Nº 29 | AÑO 2022

Nuestro cerebro, una máquina de alto consumo energético

/ Pág 6

Aumento del alzheimer asociado a pos-covid

/ Pág 8

La música como lenguaje

/ Pág 10

Mutación de psen1 en paciente con enfermedad de parkinson de

inicio juvenil y deterioro cognitivo tipo alzheimer
/ Pág 12

Factores inflamatorios y biomarcadores en

la enfermedad neuropsiquiátrica
/ Pág 17

Publicación oficial de
 CURSOS DE POSGRADO
100% VIRTUAL

MODALIDAD CUATRIMESTRAL

CONSTRUCCION DEL DIAGNÓSTICO EN SALUD MENTAL

FELLOW EN DEMENCIAS
FELLOW EN NEUROPSIQUIATRIA
NEUROANATOMÍA Y NEUROIMÁGENES
NEUROPSICOLOGIA APLICADA
PSICONEUROFARMACOLOGIA
PSICOGERIATRIA Y GERONTOLOGIA
PSIQUIATRIA DE ENLACE
TERAPIA COGNITIVO CONDUCTUAL INFANTO JUVENIL
TRASTORNOS DEPRESIVOS Y BIPOLARIDAD
TRASTORNOS PSICOTICOS Y ESQUIZOFRENIA
TRASTORNOS DE LA PERSONALIDAD Y PSICOPATIAS
URGENCIAS EN PSIQUIATRIA CLINICA

BREVES (1 MES)

EPILEPSIA Y PSIQUIATRIA
NEUROPSIQUIATRÍA Y PSICOSIS
INTRODUCCIÓN AL NEURODERECHO
SALUD MENTAL Y COVID - 19

Informes e Inscripción
posgradoana@gmail.com
www.campusana.org
 Nº 29 - AÑO 2022

/ STAFF /

DIRECTOR - PRESIDENTE
Prof. Dr. Luis Ignacio Brusco

SECRETARIOS CIENTIFICOS
Dra. Laura Morelli /Dr. Carlos Mangone

COMITÉ CIENTIFICO NACIONAL

Dr. Aníbal Areco / Dr. Raul Arizaga / Dr. Pablo Bagnati / Lic. Dolores Barreto / Dr. Roberto Caccuri /
Lic. Aldana Cantero/ Dr. Daniel Cardinali / Dr. Oscar Colombo / Dr. Sergio Czerwonko /
Dra. María Marta Esnaola y Rojas / Dra. Cecilia Fernandez / Lic. Sandra Germani / Dr. Ángel Golimstok/
Lic. Cecilia Graves Ozan / Dr. Salvador Guinjoan / Dr. Ramiro Isla / Dr. Guillermo Jemar /
Dr. Janus Kremer / Dr. Eduardo Kohler / Lic. Mariela Licitra / Dr. Ramiro Linares / Dr. Daniel López /
Dr. Maximiliano Luna/ Dr. Cesar Lucchetti/ Dr. Miguel Angel Martin / Dra. Marina Mercacini /
Dra. Laura Morelli / Dra. Carolina Muchnik / Dra. Natividad Olivar / Dr. Adolfo Panelo/ Dr. Edgardo Reich
Dra. Griselda Russo / Dr. Gabriel Samperisi / Dr. Diego Sarasola / Dr. Fernando Taragano /
Dr. Gerardo Tiezzi / Dr. Julio Zarra / Dr. Daniel Zuin

COMITÉ INTERNACIONAL
Brofman Gilberto (Brasil) / Rodríguez Héctor (Ecuador) / Gencon Jorge (Ecuador) / Luna José
Luna (México) / Gutiérrez Raúl (México) / Miquel Aguilar (España) / Ventura Roberto
(Uruguay) / Sarubbo Laura (Uruguay) / Gabriel De Erausquin (EEUU) / Alfredo Ramirez
(Alemania) / Satya Naslavsky Michel (Brasil)

COMITÉ DE RELACIONES INSTITUCIONALES

Dra. Andrea Pagliarulo /Dr. Matías Rojo / Dra. María Romano / Dra. Natalia Silvero / Dra. Mabel Suarez /
Dr. Fernando Carbonetti / Dra. Carolina Sylva / Dr. Gaston Díaz / Aux. Claudia Vanesa Alach

SECRETARIA DE REDACCIÓN
Dra. Natividad Olivar / Carolina León Bravo

COORDINACIÓN GENERAL Y PRODUCCIÓN GENERAL

Tomás Brusco / Luca Brusco

DISEÑO EDITORIAL Daniela Goyetche

/ SUMARIO /

Editorial: "Factores inflamatorios y biomarcadores en la enfermedad neuropsiquiatrica" / Pág 4

"Nuestro cerebro, una máquina de alto consumo energético" / Pág 6
"Aumento del alzheimer asociado a pos-covid" / Pág 8
"La música como lenguaje" / Pág 10
"Mutación de psen1 en paciente con enfermedad de parkinson de
inicio juvenil y deterioro cognitivo tipo alzheimer" / Pág 12
"Factores inflamatorios y biomarcadores en la enfermedad neuropsiquiátrica" / Pág 17

Editorial EDANA | www.edanaweb.com

ALZAR (Alzheimer Argentina)

ALZHEIMER ARGENTINA

EDITORIAL
La inflamación como proceso asociado a la depresión y los trastornos cognitivos

La depresión constituye un trastorno afectivo que atañe a problemáticas que afectan la emoción nega-
tiva de las personas. Entre las numerosas hipótesis sobre las posibles causas de depresión además de
las conocidas genéticas, neuroquímicas, medioambientales y familiares; existe actualmente la hipótesis
inflamatoria.

Existen estudios sobre grupos de pacientes que han utilizado antiinflamatorios no esteroides que ob-
servan significativa mejoría de los síntomas depresivos, no sustentables solamente por el alivio de sín-
tomas inflamatorios o el dolor crónico. Otros estudios muestran a hipótesis basada en la acción de la
serotonina y del sistema inmunológico donde ciertos tipos de estrés distorsionan la relación entre la
actividad del sistema inmunitario y el sistema nervioso afectándose sustancias inflamatorias como las
interleuquinas 6 y 1Beta.

Muchos de los problemas psicológicos que se describen en la actualidad tienen orígenes en múltiples
factores. La depresión, considerada un trastorno afectivo, no escapa a esta regla. No obstante, se piensa
que a los factores ambientales y psicológicos en esta enfermedad se le agregan influencias genéticas de
riesgo de bastante fuerza (es muy frecuente contar con pacientes que presentan familiares con trastorno
depresivo).

Existen investigaciones que estudian cómo cambia el sistema nervioso en la depresión. Una de las más
interesantes es la realizada por Scott Langenecker de la Universidad de Illinois de Chicago, quien ha
descripto a través de estudios de neuroimágenes que diferentes zonas cerebrales relacionadas con la
depresión están desconectadas. Observó que la amígdala cerebral (zona relacionada con la función
afectiva) presenta una desconexión con el sistema emocional en personas que han presentado episodios
depresivos, aúnen si se encuentra remisión. Es así que hay una persistencia del riesgo de recidiva de
este tipo de trastorno en pacientes que lo han sufrido, asociado a una probable cicatriz en la conexión
cerebral que produce una dificultad en el procesamiento emocional, generando un aumento de las emo-
ciones negativas ante ideas neutras. Aumenta así la susceptibilidad a tener una recaída, dada la alte-
ración funcional persistente. Además este autor observó un aumento en las conexiones de otras áreas
relacionadas con procesos conscientes, pudiendo ser la explicación de la concientización de las ideas
negativas reiteradas (llamada rumiación).

Estas afecciones depresivas contienen diferentes componentes biológicos. Uno de ellos es el relacionado
con el tiempo (ritmo biológico), pues en su mayoría las depresiones comienzan en primavera (a diferen-
cia de lo que podría creerse) presentando un componente circanual (cerca de un año). Los síntomas de
angustia y tristeza están mucho más presentes durante la mañana. Asimismo existe otro factor rítmico
que es el sueño-vigilia, existiendo un insomnio asociado al problema afectivo. Es decir que presentan
claros ritmos que permiten realizar acercamientos diagnósticos de certeza. Además de los síntomas
emocionales, las depresiones contienen muchos problemas corporales, como por ejemplo la deficiencia
de apetito, el dolor de pecho o disminución de la fuerza corporal.

Actualmente se le otorga gran importancia a la capacidad psicosocial de las personas depresivas y cómo
pueden soportar la depresión. En un estudio multicéntrico europeo liderado por Buist-Bouwman de
Holanda se han descripto dos de los aspectos claves para las dificultades psicosociales y laborales de
las personas depresivas. Los trastornos psicosociales como pérdida laboral y las dificultades familiares
pueden ser generados por la pérdida de voluntad, pero también —evalúan en este estudio—por dos
circunstancias claves. Una de ellas es la vergüenza de padecer depresión y la otra las dificultades de
cognitivas que la depresión genera. Se ha observado que, una vez recuperados los problemas emociona-
les, casi la mitad de las personas continúan enlentecidos, desorganizados y con alteraciones de la me-
moria de trabajo (que es la memoria inmediata relacionada con la función atencional). La continuidad

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 ALZHEIMER ARGENTINA

de estas dificultades puede conllevar al riesgo de precipitar nuevamente a otra depresión. La reiteración
los síntomas afectivos, así como la gravedad de los mismos llevan a situaciones de posibles agresiones.
Probablemente el mayor fracaso de los tratamientos de la salud mental sea el suicido de las personas.

Existen grupos de personas depresivas con mayor riesgo, es así que ancianos, hombres solos y con
estrés crónicos son los que tienen mayor riesgo de autoagresiones. Es tarea de los médicos aprender a
descubrir estos problemas a tiempo y tratarlos adecuadamente, así como reconocer a las poblaciones de
riesgo para prevenir estos fracasos y ofrecer mayor posibilidad de rehabilitación psicosocial.

Diferentes causas inflamatorias que incluyen sustancias proinflamatorias podrían estar emparentadas
con los procesos afectivos.

Este actual concepto de impacto implica incumbencias del metaboloma intestinal. De hecho, se ha des-
cripto una posible afección alterando la absorción intestinal y generando un proceso inflamatorio conse-
cuente. Entonces antibióticos, alergia al gluten, analgésicos excesivos pueden ser parte de las causas de
dichas alteraciones a partir de los cambios del intestino, llamado también segundo cerebro, claramente
comunicado el sistema nervioso central

Múltiples son los procesos que pueden conducir a un trastorno afectivo, también el inflamatorio. Esto
genera un mayor acercamiento a un tratamiento correcto.

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ALZHEIMER ARGENTINA

NUESTRO CEREBRO, UNA MÁQUINA DE

ALTO CONSUMO ENERGÉTICO

Lic. Carolina Muchnik; Dra. Natividad Olivar (1 )

(1)
CENECON - Centro de Neurología Cognitiva y Neuropsiquiatria, Facultad de Medicina UBA

El cerebro es un órgano que representa menos del 2 por cien- de China buscan descifrar un idioma que hasta ahora esta-
to del peso corporal, sin embargo, genera uno de los mayores mos muy lejos de conocer en profundidad y mucho menos
consumos de glucosa de todo el organismo humano. de imitar
Gasta así tanta energía como una computadora y genera
miles de millones de transmisiones que luego se convierten Este gran trabajo que realiza el cerebro requiere de gran ener-
en ideas, actos motores, toma decisiones hasta secreción de gía. Aunque parezca increíble la función cerebral requiere de
diferentes sustancias y la regulación de todo el organismo. aproximadamente 4000 Kcal día pasando por el 1000 litros
de sangre por día. Consumiendo oxígeno y glucosa como sis-
Su desarrollo se ha generado con mayor precisión en el ser tema de aporte energético a partir de la combustión.
humano, con un aumento de tamaño y estructuras como el
lóbulo frontal ( especialmente ) de la zona prefrontal, que Como todo sistema que oxida produce detritos, entre ellos
genera procesamiento de lo abstracto, nos permite prestar dióxido de carbono equivalente a lo produce un vehículo uti-
mucha más atención que animales que nos preceden como el litario por un kilómetro andado. Generando 2000 gramos de
chimpancé y además controla nuestro impulsos instintivos. proteínas basura por año que debe limpiarse. Es decir que
se produce por año más de lo que pesa en el mismo cerebro.
Este crecimiento del cerebro no fue solamente a expensas de
la parte anterior sino tambien de la posterior desarrollán- Existe un sistema de limpieza de los detritos del metabolis-
dose muy fuertemente el sector de la visión convirtiendo al mo cerebral llamado Sistema glinfático Durante el sueño
humano en un ser macro óptico a diferencia de la mayoría de lento se activa especialmente este sistema desechando los
los mamíferos que son macrosmáticos, en los que el olfato productos generalmente tóxicos consecuencia del gran me-
constituye el sentido. Este órgano contiene cien mil millones tabolismo encefálico.
de neuronas conectas entre diez cincuenta mil veces cada
una de ellas. Lo que da una cifra de increíbles posibilidades Sin embargo los excesos de glucosa son problemáticos, en
y variables. un estudio que aparece publicado recientemente en la revista
“Biochimica et Biophysica Acta-Molecular Basis of Disea-
Algunos se atreven a calcular que esta computadora biológi- se, estudiamos un modelo animal de hiperalimentación en
ca que presenta una importante memoria en la que.se puede animales predispuestos genéticamente a padecer Alzheimer.
incorporar numerosos programas (por ejemplo el lenguaje)
es comparable un hard al que se le incorporan diferentes En el laboratorio de fisiología de la Facultad de Medicina
softs. Por otro lado algunos la parangonar a internet; la red de la UBA, en conjunto con el grupo de la investigadora del
que nos interconecta se calcula que es equivalente a 10.000 Instituto Leloir Laura Morelli, nuestro grupo ha medido el
cerebros trabajando al unísono. consumo excesivo de hidratos de carbono en ratas mutadas
con un gen para Alzheimer.
Estamos lejos de poder copiar algo parecido a un cerebro,
como dice Konrad Kording de la Northwestern University de Realizamos experimentos con roedores transgénicos que
Chicago: “El cerebro produce en treinta segundos casi tantos recrean formas tempranas de esta enfermedad cerebral, ce-
datos como el telescopio espacial Hubble desde su puesta en didos por la Universidad McGill en Montreal, Canadá. Y
marcha”. Sin embargo, existen proyectos de los últimos años comparamos su evolución con la de otros roedores controles.
que ponen en competencia a diferentes regiones centrales del
mundo para encontrar la función de una supercomputadora Hemos observado una peor evolución en el cerebro de las
neuromorfa. El Proyecto Cerebro Humano de Europa, el Pro- mismas y mayores trastornos metabólicos que en los anima-
yecto Brain en Estados Unidos y el Proyecto “Brainnetome” les no mutados. Asimismo algunos genes relacionados con la

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 ALZHEIMER ARGENTINA

protección neuronal y la oxidación celular estaban alterados.

Esto produce la sospecha de un mecanismo de desprotección
aumentado en los animales con síndrome metabólico indu-
cido. Un estudio inverso pero que demuestra algo similar lo
realizó hace poco el biogerontólogo de la Universidad de Los
Ángeles Valter Longo, mostrando mejor evolución cerebral
de este tipo de animales mutados.

Un aporte moderado sería el recomendable. Todo este gasto

de energía se traduce en una gran cantidad de transmisiones
que procesa este órgano; generando conciencia, sensaciones,
movimientos, emociones, ideas y finalmente nuestras toma
de decisiones.

BIBLIOGRAFÌA

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ALZHEIMER ARGENTINA

AUMENTO DEL ALZHEIMER

ASOCIADO A POS-COVID

Dr. Luis Ignacio Bruco; Dr. Matias Rojo (1 )

(1)
CENECON - Centro de Neurología Cognitiva y Neuropsiquiatria, Facultad de Medicina UBA

El 21 de septiembre se conmemoró el día internacional de La neuroimagen en pacientes subagudos con COVID-19

Alzheimer, aparecieron al mismo tiempo datos preocupan- también proporcionó evidencia de compromiso regional del
tes y asertivos sobre el posible aumento de la prevalencia de bulbo olfatorio y sus proyecciones de primer y segundo or-
esta enfermedad en pacientes pos COVID-19. Dados estos den. Todos estos contribuyen a las complicaciones neuroló-
hallazgos preocupantes, corresponde a la comunidad cientí- gicas agudas de COVID-19 y pueden actuar como factores
fica y médica intentar comprender los factores moleculares predisponentes o insultos continuos para el deterioro neuro-
y/o sistémicos que vinculan al COVID-19 con la enfermedad lógico crónico o progresivo.
neurológica, tanto a corto como a largo plazo.
La idea de que los agentes infecciosos pueden contribuir al
Existen varios trabajos actuales que sugiere que la infec- riesgo de EA. Por ejemplo, algunos virus aumentan la expre-
tividad por SARS-CoV-2 deja secuelas neurocognitivas a sión de la proteína precursora de amiloide, desencadena la
mediano y largo plazo dado que es un virus neurotrópico acumulación de beta amiloide (Aβ) y tau hiperfosforilada y
que utilizan los receptores de una enzima llamada conver- altera la neurogénesis del hipocampo adulto, zona de alta
tidora de angiotensina humana 2 (ACE2) como mecanismo presencia de receptores ACE2
molecular para invadir las células. Estos receptores que son
conocidos en el sistema cardiológico también se expresan Un trabajo recientemente publicado en el que participó nues-
abundantemente en el sistema nervioso. El 20 % de las per- tro grupo presentado en el Journal de medicina translacional
sonas recuperadas de COVID-19 informaron problemas de de Alzheimer Association sobre SECUELAS NEUROPSI-
memoria. Se encontró en neuroimágenes de resonancia cere- QUIÁTRICAS CRÓNICAS DEL SARS-CoV-2, trabajado
bral reducciones en el grosor de la materia gris y el contras- en un protocolo del consorcio global de la asociación de
te del tejido en la corteza orbitofrontal y la circunvolución alzheimer muestra que la infección viral de mi propiedad
parahipocampal; cambios en los marcadores de daño tisular genera un estado proinflamatorio constante y debido a la res-
en regiones conectadas funcionalmente a la corteza olfativa puesta inmune compuesta por ciertas citoquinas, estas po-
primaria y reducciones en el tamaño global del cerebro de los drían ser factores predisponentes para el deterioro cognitivo.
participantes posteriores al COVID. Una cuestión interesante es que existen hay ciertos factores
predisponentes que comparten la severidad de la infección y
Se conoce entonces el impacto de este virus en el sistema la enfermedad de Alzheimer, como lo son la edad, diabetes,
nervioso. Síntomas de lo más comunes como son los tras- Apo E4 (apolipoproteína 4), antecedentes de enfermedad ce-
tornos del gusto y el olfato son señales de alteración de rebrovascular.
las terminales nerviosas de estos sentidos. Patologías más Apoya estos antecedentes vasculares y el Apo E 4 aumenten
graves como accidentes cerebrovasculares fueron también el riesgo la afección de la arquitectura vascular dando a lugar
observadas, sin embargo se sospecha que podrían tener un a una hipoperfusión cerebral y acelerar el deterioro cognitivo
impacto sobre el sistema nervioso central lo cual no encon- en los ancianos con susceptibilidad genética.
tramos estudiando en este momento a nivel mundial. Nuestro
grupo del Hospital de Clínicas de Facultad de Medicina de El problema sanitario de la pos-pandemia podría continuar
la Universidad de Buenos Aires y de Alzheimer Argentina como secuelas de la enfermedad por coronavirus (Covid-19),
(ALZAR) ha sido elegido para colaborar con este proyecto que provoquen discapacidad. Así se comenzó a utilizar el
internacional en Latinoamérica. término LONG-COVID;. Las secuelas a largo plazo podrían
ocurrir, afectando a ciertos grupos de personas despropor-
cionadamente. Parecería importante hacer un balance de lo
Una explicación posible de la complicación neurológica de que se sabe sobre efectos deletéreos directos de la infección
COVID-19 es que el virus causante, la enfermedad por porCovid-19 en el sistema nervioso central, especialmente
coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo, puede aquellos con factores de riesgo y/o biomarcadores positi-
entonces invadir directamente el cerebro. vos. Estos efectos pueden contribuir a la carga crónica de la
enfermedad a nivel mundial en los próximos años. Debería

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 ALZHEIMER ARGENTINA

hacer pensar socialmente esta posible pandemia, especial-

mente a largo plazo, debido al probable impacto sanitario y
socio-económico.

BIBLIOGRAFÌA

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ALZHEIMER ARGENTINA

LA MÚSICA COMO LENGUAJE

Dr. Luis Ignacio Brusco; Dra. Natividad Olivar (1 )

(1)
CENECON - Centro de Neurología Cognitiva y Neuropsiquiatria, Facultad de Medicina UBA

La música ocupa en nuestra función cognitiva un capítulo

especial, tal es así que existen problemas especiales neuro- Existe en el sistema nervioso un área musical en el lóbulo
lógicos con alteraciones en la comprensión y expresión de la temporal, equivalente a la del lenguaje, pero que inversamen-
misma llamada amusias. Existen también trastornos musica- te al hablase encuentra en el hemisferio no dominante (en los
les del lenguaje llamadas disprosodias, como por ejemplo, el diestros el hemisferio derecho). Además se ha planteado que
síndrome de acento extranjero. la lectura musical se desarrolla en el hemisferio gramatical
dominante y la apreciación musical en el contrario.
Los especialistas en musicalidad cerebral hoy no dudan que
esta función, tan asociada con el arte y los mecanismos emo- Sin embargo, varios autores piensan que la función musical
cionales, está fuertemente relacionada con el lenguaje. no es tan simple, pues existen zonas inespecíficas que entran
en juego, observadas en imágenes funcionales. Así, se des-
Y sin bien no se puede confirmar que esté emparentada con cribe actividad en zonas frontales (prefrontal) y subcortica-
la supervivencia; tampoco se puede dejar de lado, que es una les emocionales (amígdala) que se activan tanto enla emisión
actividad claramente incrementadaen el ser humano. y como en la recepción de la música.

Se duda si la musicalidad evolucionó en forma coetánea al También se prenden sectores neurológicos del placer (núcleo
lenguaje o si incluso se desarrolló previamente al mismo. accumbens) al conectarnos con la musicalidad, en especial
cuando un sonido es conocido y agradable. Sectores que se
Algunos científicos, como Steven Pinker de la Universidad encienden también cuando se siente placer; como comer algo
de Harvard, plantean que puede haber sido una vía colateral rico, en el disfrute sexual o incluso las adicciones.
a la adquisición del lenguaje, que se habría formado asociada
a la adquisición del lenguaje. Se piensa entonces, que la musicalidad puede haber nacido
con el lenguaje del homo sapiens y que puede haber acom-
Aunque sin embargo, no es tan claroque los animales no ten- pañado al mismo en la evolución cerebral. Mejorando la
gan procesos cognitivos musicales bastante desarrollados; conducta gregaria y contribuyendo a las relaciones sociales,
distinto al lenguaje gramatical, que en el hombre marca una que ayudaron a los procesos evolutivos de supervivencia hu-
evidente diferenciación con el animal. mana.

La asociación musicalidad-lenguaje permite comprender la La música generó un proceso cultural y también la entona-
impronta que la musicalidad genera en el acento regional. ción del habla, que indudablemente apoyó las estructuras
Por ejemplo, el tono que le asignamos al idioma diferencia la sociales del hombre en el paleolítico. Podría, por lo tanto,
regionalidad, así como la exclamación y la interrogación. La haber contribuido a la evolución de la personas, ayudando a
misma palabra puede significar cuestiones diferentes depen- la intersubjetividad.
diendo la entonación que se le otorgue.
Tal esentonces, la relación entre lenguaje y música que usan
Ante patologías de ciertas zonas del cerebro, podrían exis- las mismas estructuras cerebrales. En el caso del canto está
tir dificultades, tanto en el emisor cómo en el receptor de la asociación quizá tenga su máxima expresión. Así, personas
información musical de las palabras.Algo parecido a lo que tartamudas no padecen este problema cuando cantan. O para
sucede en el lenguaje, en el que pueden generar dificultades recordar una poesía de una canción, resulta mucho más fácil
tanto de expresión como de comprensión. asociarla a su música.

Así personas que presenten dificultades en la musicalidad Estas instancias asociativas también se pueden engraman en
por cuestiones neurológicas puntuales, pueden padecer alte- procesos terapéuticos, en los que se utiliza la música para
raciones de oído musical y también tener dificultades para la mejorar el lenguaje en múltiples afecciones neurológicas.
acentuación del idioma (disprosodias), tanto por región como
por intención. Lenguaje y palabras son dos instancias de un proceso em-

10
 ALZHEIMER ARGENTINA

parentado, que nace con el homo sapiens.Evolucionó así el

cerebro humano, contribuyendo con la musicalidad en el de-
sarrollo de su actividad social y cultural.
En la educación musical es clave entender el proceso hemis-
férico de la musicalidad. Ena una persona diestra que no
sabe lenguaje musical escucha música se enciende en un scan
solamente el hemisferio derecho, pero en los que estudiaron
ese lenguaje se encienden ambos hemisferios. Lo que de-
muestra lo holístico y el impacto cerebral que contiene este
proceso sonoro.

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ALZHEIMER ARGENTINA

MUTACIÓN DE PSEN1 EN PACIENTE CON

ENFERMEDAD DE PARKINSON DE INICIO
JUVENIL Y DETERIORO COGNITIVO
TIPO ALZHEIMER

Dr. Luis Ignacio Brusco; Dra. Natividad Olivar; Dr. Marcelo Sampaño; Lic.. Carolina Muchnick;
Dra. Cyntiha Dunovits; Lic. Sandra Germani Germani; Dr. Matias Rojo(1 )

(1)
CENECON - Centro de Neurología Cognitiva y Neuropsiquiatria, Facultad de Medicina UBA

Abstract
Una de las mutaciones más frecuentemente encontradas en Los estudios en portadores de mutaciones presintomáticos
la Enfermedad de Alzheimer de inicio temprano es la de pre- revelan anomalías en los biomarcadores en LCR y de imáge-
senilina 1 La presentación clínica de este tipo de mutacio- nes debido a que en la EOFAD el Aβ comienza a acumularse
nes ha sido asociada a un deterioro cognitivo temprano, con 16 años antes del inicio del DCL y hasta 21 años antes del
una evolución rápida y agresiva acompañada en ocasiones inicio de la demencia.
de convulsiones, parkinsonismo y trastornos conductuales Las mutaciones en la presenilina 1 representan la alteración
tempranos. La función de esta proteína ha sido asociada a su genética más frecuentemente encontrada en EOFAD.
participación en el complejo catalítico de la gamma secretasa Desde que se descubrieron las primeras mutaciones en el gen
y al clivaje de la proteína precursora de amiloide. La preseni- PSEN1 hace más de 25 años la mayoría de los estudios pos-
lina también participa en los procesos de endocitosis, autofa- teriores se centraron en su papel como componente catalítico
gia y en el sistema lisosomal, funciones que se ven afectadas del complejo γ-secretasa, que junto con la enzima que escin-
en diferentes proteinopatias como la enfermedad de Parkin- de la proteína precursora de amiloide en el sitio β (BACE1),
son y la enfermedad de Alzheimer. En el presente artículo liberan el péptido β-amiloide.
presentaremos a un paciente de 36 años con signosintoma- Pero la PSEN1 mutante tiene el potencial de alterar nume-
tología de Enfermedad de Parkinson y deterioro cognitivo rosas funciones celulares como tales como el flujo de calcio,
tipo Alzheimer que presenta una mutación GLY206VAL de la organización de proteínas en diferentes compartimentos,
presenilina 1. Se desarrollará como posible fisiopatología el recambio de proteínas a través del metabolismo vacuolar,
común de los síntomas extrapiramidales y el deterioro cog- la autofagia y endocitosis y el sistema lisosomal , funciones
nitivo la alteración del sistema lisosomal y la consecuente críticas para el desarrollo y la progresión de la EA.
acumulación de proteínas anómalas.
Caso clínico
Palabras claves: presenilina 1. proteinopatías. Parkinsonis- Paciente sexo masculino 36 años de edad, fotógrafo. Hasta
mo. lisosomas, demencia. el inicio de síntomas residía hacía 10 años en Milán. Casa-
do durante 10 años. Se divorcia en Febrero 2020. Durante
Introducción la pandemia y en contexto de aislamiento estricto en Italia
La enfermedad de Alzheimer familiar de inicio temprano comienza con enlentecimiento motor, rigidez, inestabilidad
(EOFAD) presenta más de 230 mutaciones autosómicas do- en la marcha. (solía caminar 20 kilometros por día). Vuelve a
minantes en genes de presenilina ( PSEN1, PSEN2) y proteí- Argentina. Es evaluado por medico neurólogo quien solicita
na precursora amiloide (APP) . una resonancia magnética con resultado dentro de paráme-
Las mutaciones dentro de estos tres genes (PSEN1 / PSEN2 tros normales y un test de levodopa que resulta positivo. La
/ APP) afectan la proteólisis de APP por presenilina 1 y 2, madre del paciente refiere evidenciar olvidos, perseverancia
conduciendo a una producción excesiva de β amiloide. Su en discurso. El paciente presenta como antecedentes clínicos
cuadro clínico se caracteriza por una edad de inicio tempra- el diagnóstico de escoliosis, niega tabaquismo niega consu-
na, antecedentes familiares positivos, una variedad de sín- mo de alcohol, niega consumo de otras sustancias. Su padre
tomas y signos neurológicos no cognitivos y un curso más fallece a los 54 años por infarto agudo de miocardio (IAM)
agresivo. en contexto de factores de riesgo como sedentarismo y obe-
Existe una gran heterogeneidad fenotípica entre las diferen- sidad. Su madre se encuentra viva y sana. Tiene una hermana
tes mutaciones de EOFAD. menor sana. Durante la entrevista, el paciente manifiesta es-

12
 ALZHEIMER ARGENTINA

casa repercusión afectiva en relación a su cuadro. En Febre- pone en discusión un modelo estrictamente monocausal de
ro del 2021 se evalúa y arroja un MMSE: 26/30. En Abril del los cuadros complejos .
2021 el paciente presenta buena respuesta al tratamiento con Deterioro cognitivo en Enfermedad de Parkinson y Enfer-
levodopa, 2 comprimidos por día. Sale a caminar, logrando medad de Alzheimer: diagnostico diferencial y posible co-
realizar 5 kilómetros por día. Se evidencia empeoramiento morbilidad.
cognitivo con un MMSE: 23/30. Refiere eutimia. Se realiza Clásicamente se agrupa a los trastornos neuropsicológicos
un SPECT cerebral con transportador de DA (02/02/2021) relacionados con las presentaciones demenciales, haciendo
donde se evidencia disminución de captación de radiotraza- una división entre las corticales y subcorticales. Dentro del
dor DOPATc en ambos estriados. En los siguientes meses grupo de las demencias tipo corticales, la Enfermedad de Al-
evoluciona con empeoramiento motor y cognitivo, mala res- zheimer es la más prevalente, y dentro de las subcorticales la
puesta a pramipexol. Se aumenta levodopa. Se solicita panel Demencia por Enfermedad de Parkinson es una de las más
genético que evidencia mutación en cromosoma 14 para pre- relevantes. Los perfiles de deterioro cognitivo, en relación
senilina 1 GLY206VAL, siendo negativo el resultado para a esta diferenciación -realizada a fines prácticos- se pueden
la búsqueda de mutaciones tipo PARK, PANK O PINK. agrupar en déficit cognitivo para Enfermedad de Alzhei-
Evoluciona con un MOCA: 22/30 con severa afectación de mer con el síndrome amnesia-afasia-apraxia-agnosia, que
memoria episódica. Presenta fluctuaciones motoras (perio- se caracteriza por una alteración de la memoria declarativa
dos off) asociados a bradikinesia marcada que requiere ayu- (inmediata y reciente), y de Funciones Ejecutivas mayorita-
da para las AVD. Se evidenció buena a levodopa (rta 79%), riamente, en etapas iniciales, con la presentación de dete-
diskinesias en tronco, cefálicas y de cuatro miembros en pico rioro cognitivo leve sin gran afectación de las actividades
de dosis. Se realiza un SPECT CON 99mTC que evidencia de la vida diaria, a medida que avanza la progresión de la
hipoflujo temporal anterobasal derecho.a predominio mesial. enfermedad el escenario demencial se va conformando abar-
Hipoflujo parietal bilateral. Asimetría lenticular y a nivel in- cando más dominios cognitivos, lo cual produce una mayor
sular con menor captación derecha. Su plan de medicación afectación de la funcionalidad cognitiva global. Además, es
actual es: Levodopa carbidopa 1comp/ 2.30 hrs, ropirinol posible que se produzcan alteraciones neuropsiquiátricas
4 mg, rasagilina 1mg, donepecilo 5 mg, escitalopram 15mg. relacionadas con el proceso neurodegerativo cortical, com-
prometiendo áreas temporoparietales y límbicas. Dentro de
Parkinsonismo vs Enfermedad de Parkinson los síntomas neuropsiquiátricos es altamente frecuente en-
Los términos enfermedad de Parkinson y parkinsonismo contrar apatía, caracterizado por un aplanamiento afectivo y
,clásicamente se han utilizado para diferenciar la llamada en- desinterés en actividades cotidianas. Alrededor del 95% de
fermedad de Parkinson idiopática o esporádica, de un con- los casos de Enfermedad de Alzheimer se relacionan mayori-
junto de cuadros de variada etimología que presentan cierta tariamente con la edad, por lo cual es a partir de los 60 años
similitud clínica.La heterogeneidad de los cuadros ,debido a que es más frecuente su presentación, y su evolución pro-
sus diferentes causas ,genéticas, tóxicas, vasculares, etc y a gresiva suele llevar años. A diferencia de las presentaciones
la propia arbitrariedad del agrupamiento ya que todo caso de asociadas a variables genéticas con una presentación tem-
parkinsonismo significaría algo parecido a la enfermedad de prana y evolución más rápida que constituyen el 5% de los
Parkinson, pero que no es la enfermedad misma, lo cual di- casos. En la Demencia por Enfermedad de Parkinson, se sue-
ficulta la definición de pautas de diagnóstico diferencial que len encontrar afectadas las Funciones Ejecutivas (síndrome
permitan una diferenciación clínica más o menos eficiente. disejecutivo), y los procesos atencionales mayoritariamente,
Los criterios habitualmente utilizados para la diferenciación además de trastornos visoespaciales y algunas alteraciones
se basan en la presentación y evolución del cuadro, la presen- de memoria, siendo poco frecuente encontrar tempranamen-
cia de signosintomatología ajena al sistema extrapiramidal te la afectación de trastornos de memoria declarativa inme-
,la existencia de neuroimágenes que confirmen otras pato- diata y reciente, típica de las demencias corticales. A nivel
logías, el uso de medicación bloqueante dopaminérgica por neuropsiquiátrico, con la afectación de los neurotrasmisores
cualquier causa y la respuesta a la medicación con levodopa y el padecimiento de una enfermedad crónica, es altamente
a dosis suficientes. En este cuadro en particular, la presenta- frecuente la aparición de síndromes depresivos, relaciona-
ción del cuadro ,más allá de la edad temprana de aparición, dos con la alteración de los niveles de dopamina y la plena
lo cual per se constituye un criterio de exclusión diagnósti- conciencia del deterioro en curso. Es necesario mencionar
ca de enfermedad de Parkinson se presentó como un cua- que inicialmente la Enfermedad de Parkinson se asocia con
dro clínico compatible con una Enfermedad de Parkinson trastornos motores preferentemente, viéndose una afectación
idiopática clásica ,con predominio unilateral de los sínto- cognitiva leve, que va incrementándose a medida que avanza
mas, y sobre todo buena respuesta a la levodopa con control la enfermedad, pudiendo conformarse un cuadro demencial.
sintomático adecuado. Ciertamente lo que domina el cuadro Inicialmente se afectan los procesos atencionales, las funcio-
posteriormente es el rápido deterioro cognitivo. Las protei- nes ejecutivas y la memoria de trabajo; particularmente se
nopatías como la enfermedad de Parkinson son un desafío evidencian problemas para recuperar información. En este
ya que cada vez queda más claro la interacción de múltiples caso en particular, se evidencia una presentación típica de
proteínas patológicas en las diferentes enfermedades lo cual la Enfermedad de Parkinson a nivel de los trastornos moto-

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ALZHEIMER ARGENTINA

res, aunque es llamativo el trastorno de memoria temprano (FTD) y 1 como demencia vascular (DV); un individuo tuvo
-referida por su entorno- y la rápida evolución del deterioro función cognitiva normal, depresión mayor y quejas cogni-
cognitivo. Por la edad del paciente y su presentación clíni- tivas a los 58 años y luego no tuvo seguimiento. La edad
ca, es necesario poner énfasis en la necesidad de un proceso media de comienzo en portadores de la mutación fue de 59,6
diagnóstico interdisciplinario, donde las variables genéticas años con un rango de 46-67, y un individuo con EDC a los 81
juegan un papel relevante, dando esta característica atípica años. La mutación G206S se describió en una paciente corea-
en la presentación y evolución del caso. na con EOFAD, con EDC a los 35 años, que presentó déficit
Mutaciones en PSEN 1 y sus diferentes funciones. de memoria y visuoespaciales, apraxia, acalculia, y afasia. El
Las variantes en PSEN1 se conocieron inicialmente por su PET mostró hipometabolismo fronto-temporoparietal, y la
asociación con Enfermedad de Alzheimer (EA) de comien- TC atrofia cerebral difusa con ventriculomegalia. Se observa
zo temprano. Desde entonces, se describieron varios otros entonces que las variantes en G206 presentan un predomino
fenotipos asociados a mutaciones en este gen incluyendo del fenotipo EA, pero no en forma exclusiva. Nuevamente,
formas hereditarias de ataxia, mioclonía, paraparesia es- considerando ahora todos los cambios descriptos en esta
pástica, distonía-parkinsonismo, parkinsonismo, y también misma posición aminoacídica, el caso que aquí describimos
fenotipos de Parkinson típico. La variante G206V fue des- es el primero que presenta síntomas de PD.Otras mutaciones
cripta inicialmente por Goldman et al., en 2002, asociada a en PSEN1 han sido descriptas asociadas a parkinsonismo,
EOFAD, en un individuo que comienza entre los 25 y los o a fenotipos de PD típico. Así, en el trabajo de Jiang et al
30 años, con pérdida de memoria de corto plazo, desorienta- se describe una familia china con varios individuos afecta-
ción y confusión, y fallece a los 39 años. Su madre, también dos en 3 generaciones portadores de la mutación G417S en
con diagnóstico de EA, tiene una edad de comienzo (EDC) PSEN1. Es interesante que 10 de los individuos presenta-
a los 30 años, y fallece a los 42. El abuelo materno fallece ron parkinsonismo y deterioro cognitivo, y 3 sólo tuvieron
con demencia a los 40 años aproximadamente. En 2019, Li síntomas cognitivos. En tanto que, Gatto, et al., reportan el
et al., encuentra la misma mutación también con fenotipo de caso de una mujer con PD de comienzo temprano (EOPD)
EOFAD, de comienzo a los 30 años, de novo. El paciente asociado a la mutación Arg41Ser en PSEN1. La EDC es a
comienza con déficit de memoria, síntomas psiquiátricos y los 35 años, y 11 años después un déficit cognitivo mínimo
epilepsia. En las imágenes presenta atrofia temporal bilateral de perfil no amnésico. Se puede observar una gran heteroge-
y atrofia del hipocampo. El caso que se describe aquí se pre- neidad en los fenotipos asociados a mutaciones en preseni-
senta inicialmente como un Parkinson típico y un deterioro lina 1, desde presentaciones de un Parkinson típico (Gatto),
cognitivo de tipo AD. La EDC es aproximadamente a los 34 hasta casos con alteración cognitiva tipo EA solamente, y
años. Las EDC de los casos descriptos con esta mutación todo un espectro de trastornos del movimiento asociados o
son similares, y también la afectación cognitiva tipo EA. Sin no con trastornos cognitivos. La enfermedad de Alzheimer
embargo, la sintomatología completa no es la misma en todos y la enfermedad de Parkinson son dos patologías distintas
los casos. El caso que describimos aquí sería el primero, se- asociadas con la edad con varias alteraciones funcionales
gún nuestro conocimiento, que presenta la mutación G206V en común. Se refiere a ellas como proteinopatías caracteri-
y un fenotipo PD/EA. Esta variación del fenotipo para una zadas por las acumulación y agregación de proteínas. Esta
misma variante genética podría deberse a un diferente con- acumulación se debe principalmente a la alteración de los
texto genético, epigenético o ambiental de los individuos procesos de clearance o eliminación a través de lisosomas y
estudiados. Otras mutaciones en este mismo sitio (G206S, proteasomas, y se acompaña generalmente de alteración del
G206A, y G206D) han sido descriptas, sugiriendo un hotspot stress de retículo endoplásmico, defectos en la autofagia y
para mutaciones en esta posición aminoacídica. El estudio mitofagia, alteraciones de la estructura y función mitocon-
de una cohorte de Serbia con EOFAD describe el caso de drial y aumento en la muerte de células neuronales. Por otro
una paciente con la mutación G206D, que es evaluada a los lado, las presenilinas (psen) actúan en la fusión de organelas
32 años, presentando olvidos, apatía, miedos inexplicables, y degradativas (ej.: autofagosomas) y lisosomas. Los estudios
pérdida de interés en las actividades de la vida diaria. Signos sugieren un rol dependiente del tipo celular para psen1 en
posteriores incluyen convulsiones y mioclonías. La paciente las etapas finales de degradación de proteínas, en un paso
evoluciona con mutismo y fallece a los 36 años. En su familia anterior a la fusión con pre-lisosomas o lisosomas. Además,
hay al menos 8 personas afectadas en 4 generaciones. Una de las psens estarían involucradas en el funcionamiento de la
sus primas con la mutación, presenta los primeros síntomas maquinaria proteasómica. La alteración de la señalización
a los 48 años y fallece a los 52. Los primeros síntomas inclu- a través del receptor del factor de crecimiento epidérmico
yen apatía, más tarde convulsiones epilépticas y mioclonías. (EGFR) en células deficientes de presenilina involucra una
Una hermana de esta prima es tratada en un hospital psiquiá- regulación negativa, independiente de gama-secretasa, de la
trico a los 42 y fallece 2 años después. La mutación G206A transcripción de ligasa E3 Fbw7 y la afectación del paso de
fue descripta en una cohorte hispánica con mayoría de indi- ubiquitinación dependiente de proteasoma esencial para la
viduos con ascendencia de Puerto Rico, donde se encontra- degradación constitutiva y estabilidad de EGFR. Lo arriba
ron 20 individuos portadores de la mutación. De éstos, 17 se mencionado podría explicar en parte porque la mutación de
diagnosticaron como AD, 1 como demencia frontotemporal PSEN1, involucrada en la degradación de proteínas en vías

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 ALZHEIMER ARGENTINA

lisosomales y no lisosomales, resulta en un fenotipo de EP del paciente cumple criterios para dos trastornos neurode-
y EA, que resultan del acúmulo de proteínas mal plegadas. generativos como Enfermedad de Parkinson y Enfermedad
Cabe mencionar, además, interacciones observadas entre de Alzheimer sin que impresione estar un perfil sintomático
proteínas que se afectan en PD, y PSENs. Así, parkina actúa en función del otro. Es decir no impresiona una Enfermedad
como activador transcripcional de PSEN1, y represor trans- de Alzheimer acompañado de síntomas extrapiramidales ni
cripcional de PSEN2. Además, en neuronas PSEN1 -/- se una Enfermedad de Parkinson con un deterioro cognitivo
observa acumulación de alfa-synucleína en organelas de- asociado. Se comportan como 2 entidades independientes de
gradativas. Finalmente, en la revisión de Checler y Alves da rápida evolución. El denominador común de estos cuadros
Costa, 2022, se sugiere a parkina como el vínculo molecular podría estar determinado por la afectación y participación de
entre AD y PD. la presenilina en la degradación de proteínas mediado por el
sistema lisosomal y la consecuente acumulación de proteínas
Conclusiones anómalas con potencial oxidativo y daño neuronal conse-
La mutación del gen de presenilina 1 genera diferentes pre- cuente. Otra correlación interesante encontrada es la función
sentaciones clínicas en pacientes afectados. Su sintomato- de la parkina como factor de transcripción de presenilina 1
logía más frencuente está dada por un deterioro cognitivo y la relación de ésta con la acumulación de alfa-synucleina.
perfil amnésico de inicio temprano y una progresión rápida y La profundización en el estudio de la relación estas proteínas
agresiva. Pero también encontramos reportes que describen podría posibilitar la búsqueda de nuevos targets terapéuti-
crisis epilépticas, movimientos anormales y trastornos con- cos.
ductuales tempranos. En el presente caso la sintomatología

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 ALZHEIMER ARGENTINA

FACTORES INFLAMATORIOS Y BIOMARCADORES

EN LA ENFERMEDAD NEUROPSIQUIATRICA

Dra. Cynthia Dunovits (1 )

(1)
CENECON - Centro de Neurología Cognitiva y Neuropsiquiatria, Facultad de Medicina UBA

Introducción
La asociación entre procesos inflamatorios y síntomas neu- los macrófagos participando de la recepción y propagación
ropsiquiátricos no es nueva. La epidemia por Covid 19 volvió de información inflamatoria. La expresión de mediadores in-
a poner como protagonista a actores inflamatorios como po- flamatorios, aumentan la permeabilidad de la BHE, con una
sibles determinantes del inicio, evolución y pronóstico de las invasión controlada de células inflamatorias periféricas con
enfermedades neuropsiquiatricas la consecuente liberación de moléculas potencialmente tóxi-
cas para las neuronas.
Los virus respiratorios como Influenza o coronavirus presen- Así, el sistema inmune y el proceso inflamatorio participan
tan un marcado neurotropismo y afectación de hipocampo de forma activa en la pérdida neuronal descrita en enferme-
generando deterioro cognitivo con afectación de la memoria dades del SNC agudas (por ejemplo infarto cerebral) y cró-
espacial . Es por eso que la infección por virus de. Influenza nicas como Esclerosis múltiple y enfermedad de Alzheimer
en segundo trimestre de embarazo ha estado asociada con (EA).
una interferencia en la neuromigracion y neurodesarrollo y Durante mucho tiempo se ha observado que la inflamación
el aumento de incidencia de esquizofrenia. sistémica, principalmente en forma de infecciones, estrés,
procesos autoinmunes induce alteraciones del comporta-
Por otro lado, la neuroinflamación se asocia a manifestacio- miento y disfunción cognitiva, lo que sugiere una estrecha
nes conductuales y / o psiquiátricas como el síndrome con- interacción de la respuesta inmune periférica con el cerebro.
fusional, pseudodemencias, síntomas psicóticos, motores y El mecanismo subyacente sería la activación microglial, la
afectivos, entre otros. producción de moléculas inflamatorias, el reclutamiento de
También resulta posible evidenciar la relación inversa, es células inmunitarias periféricas en el cerebro y su conse-
decir la esquizofrenia, la depresión presentan marcadores in- cuente impacto en la función neuronal.
flamatorios pudiendo pensarse a la neuroinflamacion como Cada vez más estudios clínicos y experimentales han pro-
factor fisiopatologico y como perfil consecuente a estos cua- porcionado evidencia significativa de que las condiciones
dros. Esto nos invita a pensar a los síndromes neuropsiquia- inflamatorias sistémicas agudas (por ejemplo, infecciones)
tricos más allá del sistema nervioso central como síndromes o crónicas (enfermedades autoinmunes como la artritis reu-
sistémicos. matoide) pueden estar asociadas con un mayor riesgo de EA
y acelerar la progresión de la EA.
El tratamiento temprano de muchos procesos inflamatorios,
endocrinológicos o infecciosos puede eliminar, reducir o de- Ritmos circadianos
tener los síntomas de la enfermedad neuropsiquiatrica. El núcleo supraquiasmatico (SPQ) en el hipotálamo cons-
Es tarea del psiquiatra conocer estos procesos, establecer sus tituye el reloj central de los ritmos circadianos modulan-
causas y diagnósticos diferenciales. do a los relojes periféricos a través del eje HPA, a través de
hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y el sistema nervioso
El enfoque sistémico de la enfermedad neuropsiquiatrica simpático (SNS) .
permite pensar nuevos y posibles abordajes terapéuticos La liberación rítmica de hormonas (glucocorticoides, adre-
nalina y noradrenalina) regula la expresiónde los genes
de los relojes internos de cada célula, como Bmal1 y Per2
Sistema nervioso central (Scheiermann, Kunisaki y Frenette, 2013).
Habitualmente se describe al sistema nervioso central
(SNC) como un órgano inmune privilegiado. Actualmente Estudios de autopsias de pacientes que murieron por SARS
se cuestiona el nivel de aislamiento que representa la barrera de 2003 demostraron la presencia de SARS ‐ Cov en glán-
hematoencefalica (BHE) que interviene en el paso de célu- dulas suprarrenales con degeneración y necrosis (Pal, 2020).
las inflamatorias y mediadores químicos entre los capilares El SARS ‐ Cov presentaría una secuencias de aminoácidos
sanguíneos al parénquima cerebral . En el SNC están pre- con homología con ACTH del huésped (Wheatland, 2004).
sentes las células inflamatorias propias como la microglía y Durante la infección el huésped produciría anticuerpos que

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también podrían atacar a la ACTH del huésped generando La lesión pulmonar, secundario a la terapia de ventilación
una insuficiencia de cortisol y afectación de la regulación de (lesión pulmonar inducida por ventilador, VILI), es una pre-
los ritmos. (Wheatland, 2004). ocupación actual para COVID-19 y otras infecciones res-
La desregulación del reloj circadiano después de la infección piratorias con impacto directo en la disrregulación de los
por SARS ‐ Cov2 puede generarse entonces a través de su ritmos circadianos centrales y periféricos que amplifican y
efecto sobre la amortiguación del eje HPA y la ACTH (Pal, complejizan el daño. Es decir, preservando los relojes centra-
2020), así como por las alteraciones del gen del reloj debido les y periféricos se puede minimizar el daño producido por
a la ventilación mecánica (Li et al., 2013). diferentes notas en distintos órganos blanco.

Inflamación e inmunidad Intestino y cerebro

Los niveles aumentados de cortisol matutino producen una El eje intestino-cerebro juega un papel importante en el man-
disminución de la síntesis de células T CD4 y CD8, aumenta tenimiento de la homeostasis. Muchos factores intrínsecos
la actividad de las células Natural Killer (NK) junto con y extrínsecos influyen en la señalización a lo largo de este
aumento del receptor CXRR4 en CD4 Y CD8 que estimula eje, modulando la función de los sistemas nervioso central y
el pasaje de estas células a médula ósea, Sin embargo, las entérico. Más recientemente, ha surgido el papel del micro-
alteraciones del ritmo circadiano pueden producir una dis- bioma como un factor importante en la modulación de la se-
minución de la citotoxicidad de las NK con un mayor riesgo ñalización intestino-cerebro y se ha establecido el concepto
de desarrollo tumoral. de un eje microbiota-intestino-cerebro. La modulación de la
El sistema inmunológico muestra ritmos circadianos. Al co- función del sistema nervioso central y entérico puede verse
mienzo de la actividad diaria, hay una mayor expresión de afectado en cuadros como el síndrome del intestino irritable
mediadores proinflamatorios como IL ‐ 1β, IL ‐ 6, IL ‐ 12, y también en los trastornos del estado de ánimo. La seroto-
TLR9 y TLR4, CCL2, CXCL1 y CCL5. así como un aumento nina desempeña un papel clave tanto en el tracto gastrointes-
de la actividad de macrófagos y leucocitos, lo que conduce a tinal como en el cerebro.
posibles daños en los tejidos lesionados. El stress aumenta la permeabilidad de la barrera intestinal
Los mediadores antiinflamatorios y otros factores de creci- con liberación de citoquinas proinflamatorias (IL 2 – IL 6 y
miento o angiogénesis, como el VEGF, alcanzan su punto TNF alfa) aumentando la permeabilidad de la barrera entéri-
máximo durante la fase de reposo. También los linfocitos T ca y permitiendo el pasaje de lipopolisacáridos bacterianos y
CD8 así como CD4, la actividad citotóxica contra los antí- otros productos proinflamatorios que generan una respuesta
genos virales alcanza los niveles más altos durante la fase de inflamatoria sistémica. Además se produce una migración
reposo (Bollinger et al., 2011; Nobis et al., 2019). Sin embar- retrograda a través del nervio vago generando un aumento
go la actividad citotóxica de las NK fue mayor al comienzo de la permeabilidad de BHE, el pasaje de citoquinas proin-
de la parte activa del día (Logan et al., 2012). flamatorias y una respuesta inflamatoria local a través de la
activación de las células de la microglia.
El sistema simpático y parasimpático juega entonces un rol
central en la regulación de este eje: el estímulo vagal esti-
mula citoquinas antiinflamatorias; el stress y la consecuente
activación sostenida del eje HPA altera la permeabilidad y
reactividad del sistema entérico aumentando el riesgo de co-
litis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino
irritable y también de trastornos neuropsiquiátricos como la
depresión.

Vías del triptofano

El triptofano es metabolizado a través de 2 vías:
Via serotonina a través de la triptofano hidroxilasa.
Via kineurina a través de la TDO enzima dioxigenasa y por
la IDO –indolamina-dioxigenasa (IDO) La actividad de la
IDO aumenta con el aumento de citoquinas proinflamatorias
como la IL 1 y 2 IF gamma y beta, el lipopolisacárido bacte-
riano (LPS) y algunos virus. Los LPS estimulan la libera-
ción de factor de necrosis tumoral (TNF) el cual a su vez, es-
timula la IDO. Los macrófagos son capaces de expresar IDO
y por lo tanto metabolizar el triptofano. En cuadros como la
infección por HIV y las demencias se evidencian niveles
descendidos de serotonina con niveles aumentados de aci-
do quinolinico el cual es neurotóxico . La administración de

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grandes cantidades de triptófano provoca un incremento de Es conocida la asociación existente entre infecciones y pro-
TDO. Un efecto similar es provocado por los niveles eleva- cesos inflamatorios perinatales y las alteraciones del neuro-
dos de los glucocorticoides que actúan induciendo la síntesis desarrollo con mayor riesgo de incidencia de esquizofrenia,
de la enzima y por lo tanto un aumento de síntesis de de aci- autismo y depresión. La infección por virus de influenza
do quineurinico en detrimento de la síntesis de serotonina. constituye uno de los principales factores perinatales asocia-
dos a un aumento del riesgo de esquizofrenia. La activación
Contaminación y neuroinflamación de la microglia fetal en estas condiciones genera un aumento
Los nuevos datos presentados en la Conferencia de la Aso- de síntesis de citoquinas, produciendo una cascada de stress
ciación Internacional de Alzheimer (AAIC) 2021 de Grecia oxidativo generando muerte neuronal y disfunción de oligo-
y Argentina sugieren que los adultos mayores con frecuen- dendrocitos.
cia sufren deterioro cognitivo a largo plazo, incluida la falta Las infecciones perinatales alteran la síntesis de serotonina
persistente de olfato, después de recuperarse de la infección placentaria y como consecuencia una alteración de la señali-
por SARS-CoV-2. zación en el neurodesarrollo.
Estos nuevos datos son los primeros informes de un consor- La infiltración de la placenta por células inmunitarias, en
cio internacional, que incluye la Asociación de Alzheimer y particular células T CD8+ y células plasmáticas maternas,
equipos de casi 40 países, que están investigando los efectos se ha relacionado fuertemente con la lesión cerebral fetal. La
a largo plazo de COVID-19 en el sistema nervioso central. infiltración neutrofílica de la placenta se asocia clásicamente
Según diferentes estudios informados en AAIC 2021 mejo- con infecciones bacterianas, como el estreptococo del grupo
rar la calidad del aire puede mejorar la función cognitiva y B, que puede causar meningitis y lesión cerebral fetal.
reducir el riesgo de demencia, Entre los hallazgos clave se
encuentran: Alzheimer y covid
La reducción de partículas finas (PM2.5) y contaminantes La inflamación sistémica crónica constituye uno de los me-
relacionados con el tráfico (NO2) durante 10 años se asoció canismos patógenos subyacentes implicados en EA (Akiya-
con reducciones del 14 % y 26 %, respectivamente, en el ries- ma et al., 2000). La inflamación de la infección viral empeo-
go de demencia y un deterioro cognitivo más lento en muje- ra la patología tau acelerando el deterioro de la memoria
res mayores de EE. UU., según los resultados del Estudio de espacial (Sy et al., 2011). El hipocampo es un área espe-
Memoria de la Iniciativa de Salud de la Mujer - Epidemiolo- cialmente vulnerable a las infecciones virales respiratorias,
gía de los Resultados Cognitivos de Salud (WHIMS-ECHO). como se muestra en modelos animales (Jacomy et al., 2006).
En un estudio francés, la reducción de la concentración de Se ha evidenciado un deterioro a corto plazo en el aprendiza-
PM2.5 durante 10 años se asoció con un 15 % menos de ries- je dependiente del hipocampo y una potenciación reducida a
go de demencia por cualquier causa y un 17 % menos de largo plazo asociada con el deterioro de la memoria espacial
riesgo de Alzheimer. en ratones infectados con el virus de la influenza (Hosseini
La exposición a largo plazo a los contaminantes del aire se et al., 2018).
asoció con niveles más altos de beta amiloide en una gran
cohorte de EE. UU., lo que muestra una posible conexión En contexto de estados inflamatorios y con la liberación
biológica entre la calidad del aire y los cambios físicos del de las citocinas proinflamatorias, las células microgliales
cerebro que definen la enfermedad de Alzheimer, según un pierden capacidad para fagocitar el β-amiloide produciendo
equipo de la Universidad de Washington. acumulación de placas amiloides,(Koenigsknecht-Talboo y
Estas partículas finas producirían una respuesta inflamatoria Landreth, 2005).
local a nivel pulmonar y en bulbo olfatorio, con la conse-
cuente liberación de citoquinas con impacto en BHE, la con- La presencia del genotipo homocigota APOE-ε4, está aso-
secuente activación de la microglia y la cascada oxidativa ciado a un mayor riesgo de infección y mortalidad por CO-
con impacto y daño a neuronal y su consecuente expresión VID-19 por mecanismos desconocidos. (Kuo et al. ., 2020).
clínica determinada en diferentes cuadros neuropsiquiátri- La expresión del receptor ACE2 (enzima convertidor de
cos como enfermedad de Alzheimer, migraña, epilepsia, angiotensina) se reduce en el tejido cerebral medio-frontal
stroke y trastornos mentales. en pacientes con EA, más en aquellos que portan un alelo
APOE ε4, y esta reducción se correlacionó negativamente
con la patología Aβ y tau fosforilada (Kehoe et al., 2016).
Sueño y neuroinflamación Los autores argumentaron que APOE-ε4 podría promover la
Las alteraciones del sueño inciden directamente en el estado vulnerabilidad a la infección viral y la neurodegeneración.
neuroinflamatorio a través de la activación del eje HPA y el
sistema simpatico. Dichos ejes alteran la respuesta inmune Posibles targets de tratamiento
innata, disminuye la respuesta a vacunas y aumenta la sus- Estudios recientes han informado que la terapia anti-TNF-α
ceptibilidad a infecciones. o la propia Artritis Reumatoide pueden modular la patología
de la EA, aunque el mecanismo subyacente no está claro. Se
Infecciones perinatales y neuroinflamación le adjudica un papel distintivo al TNF-α periférico en la mo-

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dulación del fenotipo amiloide en ratones mediante la regu- y LPS pueden promover la replicación viral y la gravedad de
lación de las poblaciones de células inflamatorias cerebrales los síntomas del huésped a través de impactos en la vía me-
locales y derivadas de la sangre involucradas en la elimina- latonérgica. Centrarse en los reguladores inmunitarios tiene
ción de β-amiloide. implicaciones en el tratamiento del covid-19 y otras infec-
ciones virales.
La creciente evidencia respalda la participación activa de la
inflamación sistémica, además de la inflamación cerebral lo- Conclusiones
cal, en la progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA). La respuesta inflamatoria gatillada desde diferentes sistemas
El TNF-α es una citocina pluripotente que se ha implicado de biológicos como el respiratorio, intestinal o autoinmune de-
forma independiente en la patogenia de la artritis reumatoide terminan una respuesta inflamatoria sistémica. Ésta tiene
inflamatoria (AR) sistémica y en la EA.La manipulación de su impacto en sistema nervioso central generando activación
TNF-α periférico en el contexto de la artritis modula el feno- microglial, una respuesta oxidativa con el consecuente daño
tipo amiloide al regular el tráfico de células inmunitarias en y muerte neuronal y la expresión de síndromes neuropsiquiá-
el cerebro del ratón. tricos.
Tres grandes estudios epidemiológicos informaron que los En esta respuesta inflamatoria juegan un papel fundamental
pacientes tratados con etanercept, que bloquea la acción del el mantenimiento de los ritmos circadianos que determinan
TNF-a tenían un 60 a un 70 % menos de odds ratio (OR) de la liberación de diferentes citoquinas y la actividad de dife-
desarrollar EA. Dos ensayos controlados aleatorios peque- rentes células en las diferentes fases del ciclo. La preserva-
ños (ECA) demostraron una mejoría en el rendimiento cog- ción del ritmo circadiano minimizará el daño producido en
nitivo de los pacientes con EA tratados con etanercept. Los diferentes órganos diana.
estudios que utilizaron modelos animales de demencia tam- Particular interés toma el eje intestino-cerebro y su relación
bién informaron hallazgos similares con agentes bloqueado- bidireccional en la generación de síndromes neuropsiquiá-
res del TNF (etanercept, infliximab, adalimumab, Theracur- tricos a partir de la alteración de la microbiota y la expresión
min), que parecían mejorar la cognición. Un pequeño ECA de enfermedades intestinales a partir de la presencia de sín-
realizado en pacientes que usó Theracurmin, una forma de dromes neuropsiquiátricos.
curcumina bien absorbida que reduce el TNF-α, mostró una Por otro lado también se evidencian factores ambientales
mejoría en el rendimiento cognitivo y una disminución de los como la contaminación y el impacto que generan sus partí-
niveles cerebrales de placa amiloide-β y ovillos tau. La tera- culas finas en el inicio y progresión de enfermedades neuro-
pia dirigida a TNF-α es un enfoque biológicamente plausible degenerativas.
para la preservación de la cognición y justifica la búsqueda Este escenario nos impulsa a buscar nuevos targets de tra-
de nuevos estudios más a fondo para evaluar los beneficios tamientos como moduladores de la respuesta inflamatoria
potenciales en poblaciones con riesgo de desarrollar EA. para el tratamiento de síndromes neuropsiquiátricos. Estos
targets incluyen inmunomoduladores pero también el uso de
Por otro lado, la melatonina induce el gen circadiano, Bmal1, prebióticos y probióticos.
que desinhibe el complejo piruvato deshidrogenasa (PDC),
contrarrestando la inhibición viral de Bmal1 / PDC. El PDC
impulsa la conversión mitocondrial de piruvato en acetil-
coenzima A (acetil-CoA), lo que aumenta el ciclo del ácido
tricarboxílico, la fosforilación oxidativa y la producción de
ATP. La supresión de la melatonina pineal atenúa esto, evi-
tando el "restablecimiento" circadiano del metabolismo mi-
tocondrial. Esto es especialmente relevante en las células in-
munes, donde el cambio del metabolismo de la fosforilación
glucolítica a la oxidativa, cambia las células de fenotipos re-
activos a inactivos. La acetil-CoA es un cosustrato necesario
para la arilalquilamina N-acetiltransferasa, que proporciona
un grupo acetilo a la serotonina y, por lo tanto, inicia la vía
melatonérgica. En consecuencia, la melatonina pineal regula
la melatonina mitocondrial y el fenotipo de las células inmu-
nes. Por lo tanto, el control de la vía melatonérgica pineal y
mitocondrial impulsado por tormentas de virus y citocinas
regula las respuestas inmunes. Los cambios provocados por
tormentas de virus y citocinas también aumentan la permea-
bilidad intestinal y la disbiosis, suprimiendo así los niveles
del ácido graso de cadena corta, butirato y aumentando el li-
popolisacárido circulante (LPS). Las alteraciones en butirato

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