Compilado Apuntes Pato

COMPILADO APUNTES
PATOLOGÍA GENERAL
TERCERO MEDICINA UDEC
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Muerte Celular y Necrosis

Dr. Rodrigo Klaassen
Cada célula es un verdadero universo, en este caso un microcosmo, en constante actividad, que
se modifica en su estructura y función según sea la necesidad, para mantener un equilibrio o
hemostasis. Si los requerimientos patológicos son mayores que la normalidad, la célula sufre
una adaptación, que puede consistir en atrofia, hiperplasia o hipertrofia. Si la célula no puede
responder a la injuria o stress mediante la adaptación se produce un daño o alteración celular,
la cual puede ser reversible o irreversible.
Un buen ejemplo de lo anterior es lo que ocurre con el corazón; cuando éste está sometido a un
stress como es la hipertensión arterial, se adapta, es decir se hipertrofia. Por otro lado, si se
produce una hipoxia parcial por una oclusión coronaria incompleta y transitoria, la célula
presentará alteraciones reversibles; o bien, si la oclusión es total y prolongada, la célula tendrá
un daño irreversible.
Las causas que producen una injuria celular son variadas, siendo las más frecuentes e
importantes la hipoxia, los agentes químicos, físicos y microbiológicos, las drogas, las reacciones
inmunológicas, los defectos genéticos y las alteraciones nutricionales.
I. ALTERACIONES CELULARES REVERSIBLES O SUBLETALES
Se refieren a lesiones celulares que no significan un riesgo vital para la célula, pero que implican
alteraciones funcionales, metabólicas y morfológicas importantes.
La alteración más común es el aumento de volumen celular o tumefacción celular, que se puede
dividir, según la extensión o grado de lesiones y según sea el compartimento citoplasmático u
organelo comprometido en tumefacción turbia, degeneración microvacuolar, degeneración
hidrópica vacuolar y degeneración hidrópica vesicular
1. Tumefacción turbia: Fue descrita por primera vez por Rudolph Virchow, para indicar
que algunos órganos como el hígado y el riñón estaban levemente aumentados de
volumen (tumefactos) y opacos (turbios), especialmente en los pacientes fallecidos por
enfermedades infecciosas graves (ver imagen Nº 1).
La tumefacción turbia se produce por una injuria que altera la regulación del volumen celular,
es decir del mecanismo que controla la concentración de iones en el citoplasma.
Esta regulación, particularmente del sodio, se produce en tres niveles:
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SECCION PATOLOGIA - FACULTAD DE MEDICINA - UNIVERSIDAD DE CONCEPCION
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(1) la membrana citoplasmática,
(2) la bomba de sodio de la membrana citoplasmática y
(3) aporte de adenosin trifosfato (ATP).
La membrana citoplasmática impide la entrada del sodio y el escape del potasio. Esta barrera es
imperfecta, y esta debilidad relativa al ion sodio permite la entrada pasiva de éste a la célula.
Para compensar esto, la bomba de la membrana citoplasmática expele el sodio fuera de la célula,
y su funcionamiento requiere de la energía de ATP.
Diversas noxas pueden alterar este delicado equilibrio, (1) aumentando la permeabilidad de la
membrana citoplasmática al sodio, excediendo la capacidad de la bomba para expeler el sodio;
(2) dañando la bomba directamente; o (3) interfiriendo con la síntesis de ATP.
Así, la acumulación del sodio dentro de la célula lleva a un aumento del contenido de agua
intracelular para mantener el equilibrio osmótico, con lo cual la célula se pone tumefacta, se
hincha, sufriendo lo que se conoce como oncosis. La acumulación de agua, en la tumefacción
turbia, se produce a nivel de las mitocondrias (ver imagen Nº 2).
Microscópicamente se observa oncosis, es decir aumento del volumen celular o tumefacción,

(ver imagen Nº 3) y opacidad o turbidez del citoplasma por la presencia de gránulos en el
citoplasma, que corresponden a las mitocondrias afectadas (ver imagen Nº 4).
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2. Degeneración microvacuolar: la persistencia de la causas de la tumefacción turbia lleva a

daños más graves en la célula, pero aún reversibles, como la degeneración microvacuolar, en
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que la acumulación de agua mitocondrial produce la rotura de las crestas mitocondriales o

cristolisis, con aumento del tamaño mitocondrial de hasta cinco veces el tamaño normal. Esta
lesión mitocondrial solo se puede observar con el microscopio electrónico; es una lesión más
grave pero aún reversible (ver imagen Nº 5).
3. Degeneración hidrópica vacuolar: Corresponde a una acumulación de agua en el retículo

endoplásmico, la que se observa al microscopio de luz en forma de pequeñas, medianas o
grandes vacuolas. En esta etapa el daño es avanzado pero aún reversible (ver imagen Nº 6).
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4. Degeneración hidrópica vesicular: cuando la noxa persiste y el daño celular es mayor, la lesión
se hace irreversible, con roturas de las membranas de organelos como mitocondrias y del
retículo endoplásmico, lo que se observa al microscopio de luz como un gran espacio vacío, es
la degeneración hidrópica vesicular, en que todo el citoplasma es una sola vesícula de agua. El
núcleo puede presentar alteraciones importantes y habitualmente hay signos de necrosis. En
esta etapa el daño es irreversible (ver imagen Nº 7).
II. ALTERACIONES CELULARES IRREVERSIBLES: MUERTE CELULAR.
1. APOPTOSIS
La apoptosis es la muerte celular programada, controlada genéticamente, que ocurre en un

organismo vivo, y que controla numerosos mecanismos fisiológicos, adaptativos y patológicos.
También se le ha denominado como muerte celular por suicidio y fue descrita por Kerr en 1972.
Esta forma de muerte celular produce la destrucción de células durante la embriogénesis
permitiendo el desarrollo y la maduración normal de los tejidos que se están formando. También
controla delicados mecanismos en el adulto, tales como la descamación del endometrio durante
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el ciclo menstrual y la involución mamaria post lactancia. Es el mecanismo que controla el activo
recambio celular de la mucosa del tubo digestivo, la necrosis de leucocitos durante una
inflamación y la muerte celular en las neoplasias, entre otros.
La apoptosis está genéticamente determinada y tiene gran importancia biológica. Es un proceso

activo en la regulación del tamaño y modelación de los órganos durante la morfogénesis y en la
remoción de células infectadas o genéticamente dañadas, cuya presencia pondría en peligro al
organismo.
La necrosis, por el contrario, es un proceso accidental que resulta en la destrucción de células
y/o tejidos después de un daño irreversible producido por isquemia, traumatismo y otras causas.
Por su naturaleza la necrosis no tiene un rol en la fisiología y desarrollo celular normal.
Las manifestaciones microscópicas de la apoptosis son mejor apreciadas con el microscopio

electrónico. Lo primero que se observa es la condensación de la cromatina con formación de
masas circunscritas y densas en forma de semilunas pegadas a la carioteca (ver imagen Nº 8).
Simultáneamente con los cambios nucleares, la célula apoptótica se desprende de las células
vecinas normales, los desmosomas se rompen y desaparecen estructuras de superficie
especializadas, como las microvellosidades. Disminuye el volumen celular, aumenta la densidad
celular, se compactan los organelos y las células se retuercen deformando su forma original, se
produce la rotura y fragmentación del núcleo, con sus semilunas de cromatina. Las alteraciones
citoplasmáticas dependen del tipo de célula afectada; es posible observar acúmulos de
filamentos del citoesqueleto, de ribosomas y formación de anillos concéntricos por el retículo
endoplásmico rugoso. Ocasionalmente se pueden observar vacuolas en el retículo endoplásmico
liso. En la superficie celular se producen vesículas y protuberancias las que se rompen y separan
del cuerpo celular para formar cuerpos apoptóticos de diverso tamaño, formados por trozos del
cuerpo celular con fragmentos del núcleo, membrana citoplasmática y citoplasma con organelos
intactos. Este tipo de lesiones es mejor observada en las células con abundante citoplasma.
Los cuerpos apoptóticos son fagocitados casi inmediatamente de formados por células
epiteliales adyacentes y/o macrófagos. Luego de su fagocitosis son degradados por enzimas
lisosomales de la célula que lo fagocitó y eventualmente son reducidos a cuerpos residuales con
material electrodenso amorfo, gotas lipídicas y figuras mielínicas.
Con microscopía de luz se observa retracción celular y aspecto en convoluto de la superficie con
protuberancias o vesículas que se desprenden para formar cuerpos apoptóticos.
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A la histología con microscopio de luz y con tinción de Hematoxilina-Eosina los cuerpos

apoptóticos aparecen como masas eosinofílicas redondeadas y ovales de citoplasma con o sin
material nuclear.
Los llamados cuerpos de Councilman en el hígado y los cuerpos tingibles en los centros
germinales de los folículos linfáticos son ejemplos de cuerpos apoptóticos.
Métodos de detección.
La morfología con sus características al microscopio electrónico y microscopio de luz es el

método característico para la identificación de apoptosis. En los preparados histológicos el
mejor marcador citológico de la apoptosis es la cariorrexis del núcleo. También puede ser
detectada mediante electroforesis del DNA en gel de agarosa, mediante citometría de flujo y
por medio de inmunohistoquímica mediante las técnicas de TUNEL (terminal deoxytransferase-
mediated bio-dUTP nick and labeling) y de ISEL (in situ end labeling). Estas dos técnicas
reconocen la cromatina fragmentada en los cuerpos apoptóticos.
Etapas de la Apoptosis:
La manera de cómo se producen las distintas etapas de la apoptosis es bastante compleja y sólo
recientemente se han conocido en detalle algunas de ellas (ver imagen 9).
La retracción celular se produce por pérdida de agua y de sodio por inhibición del sistema de
transporte de electrolitos. No se conoce el mecanismo que produce los brotes del citoplasma y
la fragmentación del núcleo, pero se ha detectado actividad intracelular de transglutaminasas.
Estas son enzimas que hacen insolubles a proteínas esenciales de la célula, las que van a situarse
como una coraza rígida en la superficie interna de la membrana celular.
La cariorrexis o fragmentación del núcleo se produce porque el ADN se fractura en segmentos

múltiples de aproximadamente 185 bp (pares de bases), debido a puntos de clivaje específicos
entre nucleosomas.
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El mecanismo celular que regula a la apoptosis es aún más complejo y es objeto de una intensa
investigación.
Gran parte del conocimiento actual acerca del programa genético comprometido en la
regulación de la apoptosis proviene de los estudios realizados en el nematode ceanorhabditis
elegans, en el cual la muerte celular programada ha sido dividida en 4 etapas diferentes, cada
una de ellas controlada por un grupo específico de genes identificados como ced (cell death
defective o muerte celular defectuosa).
Estas etapas son: señales que inician la apoptosis; control e integración en que se toman
decisiones genéticas tales como si la célula va a morir o no; ejecución de la muerte celular
propiamente tal y, fagocitosis y degradación de la célula muerta.
Las señales son estímulos externos tales como hormonas, factores de crecimiento y citoquinas
que se transmiten a través de la membrana celular hasta moléculas regulatorias intracelulares,
e internos tal como la unión de glucocorticoides a receptores nucleares. El control e integración
se realiza por proteínas que conectan las señales con el programa de ejecución de la muerte
celular, pudiendo activar o inhibir el sistema de muerte. Un grupo de estas proteínas es la
llamada familia de proteínas bcl-2, reguladas por el gen bcl-2. El bcl-2 es un protooncogén que
codifica una proteína de 26 kD asociada a membranas intracelulares, especialmente de
mitocondrias, retículo endoplásmico y membrana perinuclear; pertenece a una familia de genes
que incluyen los genes bax y bcl-x. El bcl-2 inhibe la apoptosis y promueve la sobrevida celular,
mientras que el bax acelera la apoptosis. Otros genes participantes, distintos de la familia del
bcl-2, son el p53 y el c-myc.
El p53 participa en la respuesta celular al daño del DNA. Cuando se produce este daño la
expresión de la proteína p53 induce la detención en la fase G1 del ciclo celular, permitiendo que
se produzca la reparación del daño del DNA. Alternativamente el p53 puede producir la
apoptosis cuando fallan los mecanismos de reparación del DNA, funcionando como un regulador
superior.
En el capítulo de neoplasias se tratarán mayores detalles de estos mecanismos celulares.

La activación de estas proteínas bcl-2 produce alteraciones en la permeabilidad mitocondrial
con formación de poros en la pared y reducción del potencial de membrana.
La ejecución es producida por la acción de proteasas que pertenecen a la familia de las caspasas
cuya acción catalítica simultáneamente inicia y ejecuta la muerte celular por medio de la rotura
del citoesqueleto y del núcleo.
La fagocitosis es inducida por el reconocimiento de las moléculas de superficie de la célula

muerta por parte de macrófagos y/o células adyacentes de una manera tan rápida y eficaz que
no se produce una inflamación.
En la apoptosis no hay tumefacción de las mitocondrias ni de otros organelos, a diferencia de lo

que ocurre en las lesiones celulares subletales y en las primeras etapas de la necrosis, en las que
se produce cierto grado de oncosis o tumefacción celular.
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Diferencias morfológicas y bioquímicas entre apoptosis y necrosis celular inducida:
APOPTOSIS NECROSIS
Distribución tisular Células únicas Grupos de células
Reacción tisular Fagocitosis Inflamación
Morfología Retracción celular Tumefacción
Organelos intactos Daño de organelos
Cromatina marginada y condensada Cromatina fragmentada
Brotes citoplasmáticos Citoplasma fragmentado
Membrana citoplasmática intacta Membrana fragmentada
Bioquímica Activación endonucleasas Destrucción bomba de energía
Clivaje del DNA internucleosomal Activación enzimas lisosomales
Ver imagen Nº10.
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¿Qué importancia y qué utilidad tiene todo este conocimiento acerca de la muerte celular?
El mayor impacto del estudio de la apoptosis ha sido el descubrimiento de nuevos genes y de
nuevos efectos de genes ya conocidos que regulan, modifican o sirven como efectores para este
tipo especial de muerte celular, lo que ha permitido conocer mejor los procesos de la
carcinogénesis humana.
Además, la apoptosis es actualmente motivo de grandes investigaciones en el campo del control

del ciclo celular que puedan servir como nuevas formas de tratamiento del cáncer mediante la
inducción de apoptosis de células tumorales. Es conocido, por ejemplo, que las neoplasias
malignas con un alto índice de apoptosis tienen un mejor pronóstico que aquellas que tienen un
bajo recuento de células apoptóticas.
2. NECROSIS
Durante años la patología general ha reconocido a la necrosis como una forma de muerte celular
que ocurre en un organismo vivo.
Esta necrosis tiene un aspecto morfológico bien establecido, con modificaciones nucleares y
citoplasmáticas precisas.
Este término es usado frecuente y corrientemente, pero no es del todo apropiado debido a que
no indica la forma o la etiología de la muerte celular, sino que se refiere a los cambios
irreversibles nucleares y en el citoplasma, que se producen independiente de su mecanismo o
etiología, ya sea por isquemia, calor, toxinas, traumatismos y apoptosis.
Necrosis es la muerte celular accidental, local o focal, no apoptótica, producida por una
enfermedad o injuria que ocurre en un organismo vivo. La necrosis y muerte celular son cosas
diferentes ya que, por ejemplo, en los cortes histológicos el tejido está muerto (preservado con
métodos especiales para ser examinado) pero no necrótico.
La muerte celular se produce mucho antes que los cambios de la necrosis puedan reconocerse
en el microscopio de luz.
La necrosis se caracteriza por alteraciones irreversibles en el núcleo y en el citoplasma. En el

núcleo se observa picnosis, cariolisis y cariorrexis, y en el citoplasma se observa condensación
e intensa eosinofilia, pérdida de la estructura y fragmentación.
Etiología de la necrosis
Los agentes que producen necrosis pueden clasificarse en cinco tipos:
1. isquemia o anoxia
2. agentes físicos
3. agentes químicos
4. agentes biológicos
5. hipersensibilidad
Todos estos agentes pueden producir, dependiendo de la duración y/o intensidad de su acción,
alteraciones metabólicas pasajeras que no sobrepasen la capacidad de respuesta y de
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adaptación celular, recobrándose la función celular, o bien pueden producir la necrosis celular
cuando la capacidad de la célula es sobrepasada.
La distribución de las lesiones celulares y la extensión de la necrosis producida por estos agentes
dependen de las características propias de cada agente, de la duración de su acción y de la
susceptibilidad de las células comprometidas.
La anoxia, por ejemplo, tiene acción destructora sobre las células del sistema nervioso, mientras
que los agentes químicos producen pocos efectos en el tejido nervioso, pero grandes
alteraciones en el hígado o en los riñones.
1. Hipoxia e isquemia: la disminución de la cantidad de sangre, y por consiguiente de oxígeno,

produce una necrosis isquémica o infarto, a menos que se produzca una circulación colateral
suficiente e inmediata.
2. Agentes físicos: los traumatismos, el frío, el calor y la energía eléctrica, entre otros, son
algunos ejemplos de agentes físicos que pueden causar necrosis celular.
Estos agentes pueden actuar directamente sobre la célula, o bien indirectamente, produciendo
alteraciones en el aporte de oxígeno y de nutrientes.
La energía radiante produce necrosis por ionización de los elementos celulares, con alteraciones
del equilibrio físicoquímico del citoplasma.
La energía eléctrica produce cambio de temperatura en el sitio de entrada y de salida de la

descarga, y también alteraciones de la ionización celular.
El frío produce necrosis por disminución del riego sanguíneo y por cristalización del citoplasma.
El calor produce necrosis por combustión celular, por inactivación enzimática y por
hipermetabolismo con acumulación de residuos ácidos.
El traumatismo directo destruye las membranas celulares, alterando la integridad celular.
3. Agentes químicos: las sustancias endógenas y exógenas pueden producir necrosis. Sustancias
normalmente inocuas como la sal y la glucosa pueden producir necrosis si actúan en
concentraciones elevadas, alterando la osmolaridad celular.
Los gases usados en la guerra, como la mostaza nitrogenada, producen necrosis en el tracto
respiratorio, es decir en el sitio de entrada.
El tetracloruro de carbono produce necrosis en el hígado, luego de su absorción, y otros lo hacen

durante su eliminación o excreción, como el mercurio, a nivel de los túbulos renales.
4. Agentes biológicos: las bacterias, virus, protozoos, etc, producen necrosis por elaboración de
toxinas, como en el caso de las bacterias, o por lesión celular directa como en el caso de los
virus.
5. Hipersensibilidad: es el tipo de necrosis producido por mecanismos inmunológicos de

reacción antígeno-anticuerpo como ocurre en la sensibilidad a drogas o en enfermedades como
la enfermedad reumática, periarteritis nodosa y tiroiditis, entre otras.
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Aspectos morfológicos de la necrosis
Estos son producidos por las alteraciones metabólicas y enzimáticas del medio celular como
consecuencia de la noxa recibida.
Mediante el microscopio de fase contrastada y la microcinematografía se ha podido estudiar

paso a paso el desarrollo de los fenómenos celulares después de la muerte celular.
Si nos imaginamos a una célula injuriada y dañada en sus funciones fisiológicas, desde un punto
de vista solamente práctico y con fines exclusivamente didácticos, que permitan comprender
medianamente la sucesión de eventos que ocurren desde las lesiones subletales hasta la muerte
celular, se podría, teóricamente, dividir el fin de la vida de una célula en varios períodos:
1o. período de alteraciones subletales en el cual las células presentan alteraciones reversibles
o compatibles con una sobrevida prolongada (tumefacción celular, degeneración hidrópica).
2o. período de agonía en el que el daño celular es irreversible (degeneración vesicular).
3o. período inicial de la necrosis. Este es muy difícil de determinar ya que no se reconocen
alteraciones específicas al microscopio de luz en las primeras horas.
Un criterio citológico que permite reconocer la necrosis celular es la coloración difusa del
citoplasma y del núcleo por colorantes vitales, lo cual expresa que la célula no se opone más a
la penetración de estos colorantes debido a graves alteraciones en la integridad de la carioteca
y de la membrana citoplásmática. A este período tambíen se denomina como etapa
de necrobiosis y dura entre 6 a 8 horas.
4o. período de necrosis establecida en que se reconocen alteraciones del nucleo: picnosis,
cariorrexis y cariolisis, y del citoplasma: eosinofilia intensa y pérdida de las estructuras normales,
como por ejemplo, las estriaciones transversales de las células miocárdicas. A este período se le
denomina etapa de necrofanerosis.
La picnosis (del griego pyknos, que significa grueso, denso) es la retracción del núcleo con
condensación de la cromatina. Este se ve de menor tamaño, muy denso e intensamente basófilo
o hematoxilínico (ver imagen Nº11).
La cariorrexis (del griego karyon: nucleo y rexis: romper) es la fragmentación del núcleo con
trozos pequeños de cromatina condensada (ver imagen Nº12).
La cariolisis (del griego lisis o disolución) es la disolución del núcleo (ver imagen Nº13).
11 12 13
La necrolisis es la desintegración, disolución y remoción de la célula necrótica, generalmente

mediante una respuesta inflamatoria con fagocitosis de la célula necrótica.
La autolisis es la disolución o digestión de los tejidos por acción de las enzimas intracelulares.
Después de la muerte, prácticamente todos los tejidos del organismo sufren autolisis si sus
enzimas hidrolíticas no han sido destruidas. El período de autolisis es muy variable. El tejido
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conjuntivo se autolisa muy lentamente. En el páncreas y en la mucosa gástrica en cambio, la

digestión autolítica es rápida debido a la gran cantidad de enzimas proteolíticas. En una posición
intermedia están el hígado, el bazo, el riñón y músculo esquelético.
Si los tejidos autolíticos son invadidos por bacterias, se agrega la putrefacción, que a su vez es
catalizada por enzimas bacterianas.
TIPOS DE NECROSIS
1. Necrosis de coagulación:
Este tipo de necrosis es típico de la hipoxia inducida por isquemia mantenida, como ocurre en
tejidos privados de suministro de sangre por oclusión arterial en circulación terminal, o infartos
de la mayoría de los tejidos y órganos, a excepción del infarto cerebral. También se observa en
tumores malignos de crecimiento rápido.
Ver infarto cardíaco en imagen Nº14 y en Nº15.
14 15
Al microscopio se observa picnosis nuclear o ausencia de núcleos y acidofilia o eosinofilia

citoplasmática (ver imagen Nº16 y Nº17) Se aprecia la arquitectura general del órgano por las
siluetas de las células necrosadas, por lo que a este tipo de necrosis también se le conoce como
necrosis estructurada
6 17
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(ver comparación entre miocardio normal y con necrosis estructurada en imagen Nº18).
18
Ver infarto renal en imagen Nº19 y Nº20. Al microscopio destacan la intensa acidofilia del
citoplasma, ausencia de núcleos y el característico aspecto estructurado que recuerda la
arquitectura renal (ver imagen Nº21 y Nº22).
19 20
21 22
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13
Ver infarto esplénico en imagen Nº23 y Nº24.
23 24
Se conocen, además, dos variedades de necrosis de coagulación: la necrosis de caseificación y

la necrosis cérea o de Zenker. Ambas tienen una etiología distinta de la necrosis de coagulación
isquémica, pero se consideran como variedades de esta debido a que el aspecto macroscópico
y microscópico es similar: aspecto blanquecino amarillento a la macroscopía, e intensa
eosinofilia a la microscopía, respectivamente.
- Necrosis de caseificación: es una forma de necrosis típica de la tuberculosis exudativa. El

término caseoso deriva del aspecto macroscópico del tejido, el cual es blando y blanquecino,
parecido al queso “caseum” (ver tuberculosis renal en imagen Nº25 y tuberculosis ganglionar
en imagen Nº26).
25 26
El aspecto macro y microscópico particular de este tipo de necrosis de coagulación se debe a la

mezcla de proteínas y de sustancias grasas de la pared del bacilo.
Al microscopio el tejido necrótico es amorfo, grumoso y eosinofílico. No se reconoce la

estructura del tejido afectado por lo que es una necrosis no estructurada (ver imagen
Nº27 y Nº28).
27 28
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La lesión histológica básica de la TBC es el tubérculo o granuloma tuberculoso, en cuyo centro

ocurre este tipo de necrosis, atribuída a una reacción de hipersensibilidad tardía contra
macromoléculas complejas de peptidoglicolípidos de la pared de la bacteria. A diferencia de la
necrosis de coagulación por isquemia, el producto de la necrosis no sufre lisis, y no desaparece,
sino que permanece indefinidamente como un material blanquecino amorfo grumoso y friable.
- Necrosis cérea: tiene aspecto morfológico similar a la cera, con focos amarillentos opacos y
homogéneos. La lesión se observa en la musculatura esquelética en enfermedades infecciosas
como la difteria. Al microscopio el citoplasma tiene eosinofilia intensa y el núcleo es picnótico.
Este tipo de necrosis es muy rara de observar en la actualidad ya que la difteria prácticamente
es una enfermedad del pasado.
2. Necrosis de licuefacción:
Es un tipo de necrosis frecuente de encontrar en los infartos cerebrales (ver imagen

Nº29 y Nº30). Se trata de una necrosis con digestión muy rápida de los tejidos, debido a una
actividad enzimática lisosomal e hidrolítica intensa que licua al tejido afectado.
Al microscopio, en el infarto cerebral se observan detritus celulares grumosos mezclados con

macrófagos que fagocitan mielina degradada lo que le da aspecto espumoso al citoplasma. Estas
células también fagocitan hemosiderina en el foco de necrosis.
29 30
También es el tipo de necrosis de los abscesos, en que el tejido necrótico es infectado por
bacterias generando una reacción inflamatoria supurativa (ver absceso hepático en imagen
Nº31).
3. Esteatonecrosis o necrosis grasa
Afecta específicamente al tejido adiposo, comunmente por pancreatitis o traumatismo.

Las características de este tipo de necrosis están determinadas por la presencia de triglicéridos
en el tejido adiposo. El proceso comienza cuando enzimas digestivas, normalmente encontradas
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solo en los conductos pancreáticos y en el intestino, son liberadas desde las células acinares
pancreáticas dañadas hacia el espacio extracelular. Fosfolipasas y proteasas atacan la
membrana citoplasmática de los adipocitos liberando los triglicéridos almacenados en estas
células. La lipasa pancreática hidroliza a los triglicéridos produciendo ácidos grasos libres, los
que precipitan como sales de calcio, en el proceso llamado saponificación. Macroscópicamente
la necrosis grasa se observa como áreas blanquecino amarillentas (ver imagen Nº32).
Microscópicamente se ve como depósitos basófilos amorfos en la periferie de los focos de
adipocitos necróticos (ver imagen Nº33).
32 33
En el caso del traumatismo directo del tejido adiposo se supone que triglicéridos y lipasas son
liberados desde los adipocitos alterados.
4. Necrosis fibrinoidea.
Se produce especialmente en la pared de los vasos arteriales dañados, en los cuales la

insudación y acumulación de proteínas plasmáticas produce una intensa eosinofilia del área
alterada. Este tipo de necrosis es característico de enfermedades tales como la poliarteritis
nodosa, lupus eritematoso diseminado y enfermedad reumática.
5. Gangrena
La gangrena es una forma particular de necrosis, condicionada por microorganismos que actúan
sobre algunas proteínas, especialmente la hemoglobina, lo que le da el color característico a los
tejidos. Se reconoce una gangrena isquémica y una gangrena infecciosa.
La gangrena isquémica afecta la piel y tejidos blandos de las extremidades inferiores debido a
necrosis isquémica, especialmente por obstrucción arterial por ateroesclerosis y trombosis.
En la gangrena seca no hay sobreinfección bacteriana y se produce desecación de la piel

comprometida, la cual tiene un aspecto momificado, seco, acartonado y negruzco en un área
bien delimitada que señala el nivel de la arteria afectada (ver imagen Nº34 y Nº35)
34 35
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En la gangrena húmeda sí se produce sobreinfección bacteriana, hay edema de los tejidos y

humedad de la piel, los gérmenes pueden penetrar a los tejidos adyacentes al área necrótica. El
área afectada no es bien delimitada y tiene coloración verde violácea y aspecto húmedo por la
acción de licuefacción de las bacterias e inflamación supurativa difusa (ver imagen Nº36 y N°37)
36 37
La forma de gangrena infecciosa, es altamente tóxica y es producida por microorganismos

anaeróbicos que sobreinfectan a órganos que han sufrido una inflamación necrotizante, como
el apéndice cecal, vesícula biliar e intestino. Los órganos comprometidos están reblandecidos,
friables y crepitantes por el gas producido por los gérmenes.
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INFLAMACION Y REPARACION
Dr. Jaime Madariaga B.
La condición que diferencia a los seres vivos de la materia inerte, es la capacidad de reaccionar
ante los estímulos del medio ambiente.
La inflamación es la reacción de los tejidos vivos a cualquier forma de lesión, e implica respuestas
vasculares, neurológicas, humorales y celulares, que ocurren en el sitio dañado. Su objetivo es
destruir, diluir o contener al agente causante del daño.
Si bien, se trata de una respuesta defensiva frente a la agresión, bajo condiciones

extraordinarias, también puede implicar lesión potencial para el individuo.
Junto con esta respuesta, se propicia además un segundo fenómeno desarrollado en forma
paralela: la reparación. En este proceso, las células destruidas son remplazadas por células vivas.
Históricamente, la inflamación fue una de las primeras observaciones médicas de la antigüedad.

Celso (siglo I DC) describió los 4 signos clásicos de la inflamación aguda: dolor, calor, rubor y
tumor. Virchow (siglo XIX) describió la incapacidad funcional conocida ahora como el quinto
signo.
La inflamación es un fenómeno evolutivo, que gradualmente busca cumplir su objetivo

valiéndose de recursos desde los más simples a los más complejos, de acuerdo a las
características del agresor.
Tradicionalmente se han reconocido al menos dos etapas bien definidas: inflamación aguda e
inflamación crónica. Sin embargo, la transición entre lo agudo y lo crónico ocurre en un
momento no bien definido, pudiendo sobreponerse elementos agudos en un cuadro de
evolución crónica.
INFLAMACION AGUDA
Es la reacción inflamatoria inmediata ante un agente agresor. Su duración es relativamente

corta, desde horas hasta algunos días. Su intensidad y extensión dependerán tanto de la
gravedad de la lesión, como de la capacidad reactiva del individuo. En este proceso intervienen
numerosos mediadores químicos encargados de su regulación. Independiente del agente causal,
los mediadores químicos que regulan la respuesta son los mismos, por lo tanto, inicialmente
cualquier noxa recibe la misma respuesta por parte del individuo.
El agresor externo puede ser de naturaleza biológica (bacteria, virus, hongo, protozoo), física
(calor, frío, radiación), química (ácidos y bases), o mecánico (traumatismos). En todos estos
casos, el producto de la agresión se traduce en destrucción celular y necrosis, y frente a estos,
el organismo responde con inflamación.
La necrosis es el principal estímulo para la inflamación.

MEDIADORES QUIMICOS
En la destrucción celular hay liberación de fosfolípidos de la membrana citoplasmática, que bajo

la acción de la fosfolipasa, dan origen al ácido araquidónico, elemento esencial en la producción
de prostaglandinas y leucotrienos, que van a modular la respuesta inflamatoria. Por otra parte,
la rotura de mastocitos tisulares da salida a histamina, que aumenta la permeabilidad capilar. Al
haber daño vascular, el factor de Hageman (factor XII de la coagulación) toma contacto con el
tejido conectivo, activa a la calicreina, que a su vez actúa sobre el cimógeno de alto peso
molecular para transformarlo en bradicinina. El sistema del complemento puede ser activado
directamente por polisacáridos bacterianos o endotoxinas (vía alternativa), o por complejos
antígeno-anticuerpo (vía clásica).
Prostaglandina E2 produce dolor y potencia el efecto de la bradicinina.
MECANISMOS DE LA INFLAMACION AGUDA
Una serie de eventos se desencadenan al inicio de la respuesta inflamatoria, los ordenamos en

cambios vasculares y celulares.
CAMBIOS VASCULARES
Aumento del flujo sanguíneo:
Inicialmente hay un breve intervalo de vasoconstricción, seguido de vasodilatación. La acción de

mediadores químicos tales como histamina, bradicinina, factores del complemento C3C5a,
prostaglandina E2 y prostaciclina, producen dilatación arteriolar, apertura de los esfínteres
precapilares, por lo tanto aumenta el flujo en los capilares funcionantes, se abren los lechos
capilares inactivos, se dilatan las vénulas postcapilares y se llenan de sangre (imagen 1). El
resultado es congestión de la microvasculatura, llamada hiperemia (imagen 2).
1 2
El aumento del flujo sanguíneo lleva a la lentificación del torrente, éstasis, pérdida del flujo axial
y aumento de la presión hemostática.
La cronología del cambio vascular depende de la gravedad de la lesión: dilatación arteriolar en

pocos minutos, lentitud y estancamiento en 10 a 30 minutos.
Aumento de la permeabilidad vascular:
La acción de mediadores químicos como histamina, bradicinina, C3C5a y leucotrienos C4 y D4

son responsables del aumento de la permeabilidad vascular. Producen un cambio estructural
donde las uniones interendoteliales se separan, permitiendo la salida de grandes moléculas
protéicas, tales como fibrinógeno, así como de eritrocitos. El aumento de la presión hemostática
los expulsa hacia el intersticio en forma pasiva, a través de los espacios interendoteliales (imagen
3).
Dependiendo de la gravedad de la lesión, se identifican 3 patrones de permeabilidad vascular

aumentada. Esto se ha establecido experimentalmente en cobayos sometidos a una lesión
térmica de intensidad graduada (imagen 4):
- Reacción inmediata transitoria: Lesión leve. La permeabilidad aumenta en 1 a 2 minutos y

desaparece en 15 a 30 minutos. Mediada por histamina y bradicinina. La microscopía electrónica
muestra células endoteliales venulares contraídas, con brechas de 0,5 a 1 mm, que permiten la
salida de proteínas. No hay efecto sobre capilares. La contracción endotelial sería efecto de
histamina.
- Reacción tardía prolongada: Lesión de moderada intensidad. Se inicia después de 30 minutos
a 10 horas. Alcanza un máximo entre 4 a 24 horas. Hay compromiso de capilares y vénulas. Hay
daño endotelial seguido por retracción pasiva, no mediado por histamina. El ejemplo típico es
la quemadura solar (imagen 5).
- Reacción inmediata prolongada: Lesión grave. El aumento de la permeabilidad alcanza un

máximo temprano, similar a la reacción inmediata, y permanece en una meseta alta similar a la
reacción tardía. La lesión causa muerte y disgregación de células endoteliales en arteriolas,
capilares y vénulas.
Las lesiones clínicamente importantes producen la reacción inmediata prolongada.
4 5
CAMBIOS CELULARES
En la inflamación aguda hay aglomeración de leucocitos, principalmente neutrófilos y

monocitos, en el sitio de la lesión, cuya función es fagocitar partículas de materia extraña,
bacterias y células necróticas, así como colaborar en la respuesta defensiva liberando enzimas
lisosómicas. En la acción leucocitaria se identifican 4 fenómenos:
Marginación y pavimentación:
El estancamiento del flujo produce agregación de eritrocitos, los que ocupan el centro del flujo,
desplazando a los leucocitos hacia la periferia, donde toman contacto con el endotelio, se
adhieren y pavimentan la superficie endotelial (imagen 6).
Leucotrieno B4 y factor del complemento C5a aumentan la adhesión de leucocitos al endotelio

y sirve de quimioatrayente para más leucocitos.
Los corticoides reducen o bloquean el fenómeno de pavimentación. Actúan inhibiendo la

síntesis de ácido araquidónico a partir de fosfolípidos de membranas, lo que afecta la producción
de leucotrieno B4.
Migración:
Hay salida hacia el intersticio de leucocitos y eritrocitos, por distintos medios. Los leucocitos
migran fuera de los vasos por un proceso activo, mediante movimientos ameboídeos, ya que
están dotados de microfilamentos de actina y miosina en su citoplasma. Todos los leucocitos
tienen movilidad, pero los más activos son los neutrófilos y monocitos. Esta migración ocurre
especialmente a través de las uniones interendoteliales que han sido ensanchadas por
retracción del endotelio, pero además puede ocurrir a través de uniones inalteradas (ver
microscopía electrónica de un neutrófilo migrando a través de la brecha interendotelial
en imagen 7). Los leucocitos se detienen temporalmente bajo la membrana basal y luego la
atraviesan para salir al intersticio (imagen 8).
7 8
Los más lentos son los linfocitos, quienes además pueden migrar por emperipolesis: son
englobados dentro de vacuolas citoplasmáticas del endotelio, y a través de ellas cruzan la pared
vascular (imagen 9).
Los primeros en llegar al sitio de la lesión son los leucocitos polimorfonucleares neutrófilos, que
en el intersticio pueden sobrevivir 24 a 48 hrs. y predominan en esta etapa de la inflamación.
Los monocitos, al llegar al intersticio, completan su maduración transformándose en
macrófagos, los que pueden sobrevivir desde semanas a varios meses.
Quimiotaxis:
La migración leucocitaria está mediada por factores químio-atrayentes difusibles. Los más
reactivos a este estímulo son los neutrófilos y monocitos. Los linfocitos reaccionan muy poco.
Estos factores pueden ser endógenos (factor del complemento C5a, leucotrieno B4,
fibronectina) o exógenos (productos bacterianos de St. aureus, E. Coli, etc.), pueden actuar
sobre distintos tipos de leucocitos o ser selectivos (linfocinas actúan sobre macrófagos, factor
quimiotáctico de la anafilaxia actúa sobre eosinófilos, etc.).
Los leucocitos poseen receptores de membrana para la sustancia quimioatrayente, que al unirse
con ella, producen entrada de Calcio a la célula, elemento clave para la movilización. Así, son
capaces de "percibir" la gradiente de concentración del quimioatrayente y dirigirse hasta el sitio
desde donde emana (imagen 10).
10
Fagocitosis:
Eficiente mecanismo para eliminar agresores exógenos y limpiar el sitio de la lesión de desechos
necróticos. Considera 3 etapas (imagen 11) :
11
-Reconocimiento y unión: puede ser inespecífico, pero se favorece si la bacteria o partícula

extraña está cubierta por opsoninas (ej: IgG, C3b), la que se une a los receptores de membrana
que poseen los neutrófilos y macrófagos.
-Englobamiento: la partícula extraña es englobada por invaginación de la membrana

citoplasmática, formando una bolsa profunda. La boca de esta bolsa se cierra quedando
convertida en una vacuola citoplasmática llamada fagosoma. Es un proceso activo que requiere
la presencia de Ca++ y Mg++, y de microfilamentos y microtúbulos para el cierre de la
membrana.
Los neutrófilos poseen gránulos citoplasmáticos (por esto también son llamados "granulocitos")
del tipo azurófilos o primarios. Estos son lisosomas que contienen hidrolasas ácidas, proteasas
neutras, proteínas catiónicas, mieloperoxidasa y lisozima, también hay gránulos específicos o
secundarios que contienen lisozima y lactoferrina solamente. Al formarse el fagosoma, estos
gránulos se unen a él y descargan su contenido enzimático (degranulación), para digerir al
agente extraño. Si la degranulación ocurre cuando aún no está cerrado el fagosoma, hay salida
de estas enzimas hacia el intersticio. Este fenómeno se llama regurgitación, favorece el proceso
inflamatorio por liberación de sustancias que sirven de mediadores, y también produce
destrucción de tejidos normales por liberación de enzimas lisosómicas.
- Muerte y degradación: Casi todas las partículas y microorganismos englobados son destruídos
facilmente por los fagocitos, así como células necróticas y apoptóticas (imagen 12: un macrófago
fagocita bacterias; imagen 13: un macrófago fagocita una célula necrótica).
12 13
Sin embargo, algunos microorganismos de alta virulencia pueden destruir al leucocito (ej: virus),
y otros pueden sobrevivir englobados por el macrófago en un ciclo de vida latente intracelular
(ej: micobacterias de tuberculosis y lepra). Hay diversos mecanismos para lograr la muerte y
degradación del agente extraño. Además de la acción directa de las enzimas lisosómicas, la unión
neutrófilo-agente extraño induce a la activación de la enzima NADPHoxidasa, que oxida el
NADPH a NADP+ + H+ y en el proceso reduce el oxígeno al anión superóxido. Dentro del
fagosoma el anión superóxido se convierte en peróxido de hidrógeno por dismutación.
Superóxido y peróxido de hidrógeno tienen acción microbicida moderada, pero en presencia de
mieloperoxidasa reaccionan con Cl- para formar hipoclorito, que es un poderoso
antimicrobiano.
Los neutrófilos tienen gran capacidad bactericida inespecífica, los monocitos pierden su
contenido de mieloperoxidasa al transformarse en macrófagos, por lo tanto su acción
bactericida es menor. Sin embargo, pueden ser estimulados intensamente por linfocinas, siendo
más eficaces en la depuración del sitio lesionado.
In vivo, los cambios vasculares y celulares no siguen un orden cronológico, sino que ocurren más
o menos simultáneamente.
EXUDADO INFLAMATORIO
El aumento del flujo sanguíneo, el estasis, el aumento de la presión hidrostática vascular, la

salida pasiva de eritrocitos y proteínas de alto peso molecular, la salida activa de leucocitos
neutrófilos y monocitos, finalmente origina la acumulación de un fluido denso e hipercelular que
se acumula en el intersticio: el exudado inflamatorio, que macroscópicamente es evidente en la
forma de un aumento de volumen o edema en el sitio de la lesión, con enrojecimiento, calor
local, dolor e incapacidad funcional.
RESOLUCION
La Resolución del proceso inflamatorio ocurre cuando los mecanismos defensivos logran
contener y eliminar al agente agresor, se reabsorbe el exudado, los macrófagos fagocitan los
tejidos dañados y partículas extrañas, y se restablece la estructura y función mediante
mecanismos reparativos. Si no es posible eliminar al agresor, el proceso se torna crónico.
Patrones de Inflamación aguda:
Inflamación serosa: Ocurre en lesiones leves, con exudación de bajo contenido protéico, que se
reabsorbe con lentitud. Ejemplo: la piel que sufre quemadura solar, con formación de vesículas
de contenido acuoso (imagen 14).
14
Inflamación fibrinosa: Hay una lesión más extensa, mayor daño celular, gran aumento de la
permeabilidad que permite la salida de proteínas de alto peso molecular como el fibrinógeno,
el que se fragmenta en fibrillas. Se forma fibrina, que es una red de fibrillas eosinófilas, que
engloba eritrocitos, leucocitos, partículas extrañas y sirve de base para la llegada de fibroblastos.
El proceso evoluciona hacia la resolución mediante fibrinolisis.
Si no se elimina la fibrina, ocurre la organización del proceso, con estimulación del crecimiento
de fibroblastos, vasos sanguíneos, y formación de fibrosis.
Este tipo de inflamación ocurre en las serosas pleural (imagen 15), pericárdica y
peritoneal (imagen 16). La organización de este proceso conduce a adherencias con fusión de
las hojas visceral y parietal, engrosamiento por fibrosis y formación de bridas.
15 16
Inflamación supurativa o purulenta: Este tipo de inflamación es inducido como respuesta a la

agresión de bacterias "piógenas" tales como Staphylococcus aureus, Escherichia
Coli, Klebsiellas, Pseudomonas, Proteus, etc. El exudado es característico: pus o supuración. Se
forma por un daño intenso en los tejidos con necrosis de licuefacción, gran salida de líquido rico
en proteínas, migración masiva de neutrófilos que fagocitan bacterias, bacterias muertas y
neutrófilos muertos anucleados que adoptan forma globulosa (glóbulos de pus o piocitos).
Inflamación supurativa localizada: El absceso es la acumulación localizada de pus en un órgano

sólido, con destrucción del parénquima. Vea las imágenes macroscópicas de un absceso
hepático piógeno (imagen 17), y la histología correspondiente donde se observa destrucción del
parénquima hepático (imagen 18), necrosis de hepatocitos y acumulación de pus (imagen
19 y 20).
17 18
19 20
El empiema también es una supuración localizada, pero a diferencia del absceso, es una
colección de pus en una cavidad corporal (pleural, pericárdica, peritoneal) o en un órgano hueco,
por ejemplo, el empiema de vesícula biliar (imagen 21).
21
Inflamación supurativa difusa o flegmonosa: El flegmón es un proceso supurativo difuso

infiltrativo, sin límites definidos, intensamente hiperémico y edematoso, que se desplaza a
través de los planos de declive y espacios anatómicos. Ejemplo clásico es la erisipela causada
por el Estreptococo ß-hemolítico Grupo A, que produce hialuronidasas, fibrinolisinas y lecitinas,
capaces de destruir la matriz intersticial fundamental, fibrina y membranas celular,
respectivamente (imagen 22).
Hay predisposición para afectar los vasos linfáticos con linfangitis siguiendo un trayecto hacia
los ganglios linfáticos de drenaje (imagen 22a), e invadir el torrente sanguíneo conformando
una bacteremia.
22 22a
Formas graves en que se expresa este tipo de inflamación son la fasceítis necrotizante (imagen
23) y las meningitis bacterianas (imagen 24).
23 24
La apendicitis aguda es un clásico ejemplo de inflamación supurativa difusa. Observe los cambios
macroscópicos del apéndice comenzando con edema y congestión vascular (imagen 25),
flegmón (imagen 26), rotura de la pared y colección supurada periapendicular (imagen 27). La
histología muestra necrosis de la mucosa (imagen 28), y el exudado inflamatorio supurativo que
infiltra la pared y ocupa el lumen (imagen 29, y 30).
25 26
27 28
29 30
Inflamación membranosa o pseudomembranosa: Es una reacción inflamatoria característica de
las mucosas, en que se encuentra una costra dura adherente de aspecto membranoso,
producida por la desecación de un exudado rico en fibrina, tejidos necróticos, leucocitos y
bacterias. Ocurre en bucofaringe, tráquea, bronquios y tracto digestivo. El ejemplo clásico es la
difteria, la exotoxina del Corynebacterium Diphteriae produce necrosis extensa de la mucosa
faringoamigdaliana, con pseudomembranas duras que al desprenderse obstruyen la vía
aérea (ver imagen 31).
La enterotoxina del clostridium difficile, es causante de la colitis pseudomembranosa (imagen

32).
31 32
II. INFLAMACION CRONICA:
Es la respuesta inflamatoria mantenida en el tiempo, como consecuencia de una agresión

persistente, durante semanas, meses o años. Puede ocurrir bajo 2 circunstancias:
a. Continuación de una inflamación aguda: Ocurre cuando la inflamación aguda no es capaz de
resolver la agresión, por persistencia del agente causal o por interferencia en el proceso normal
de reparación (ej.: la úlcera péptica).
b. Reacción de tipo crónico desde el principio de la agresión: En este caso se trata de agentes de
baja toxicidad, algunos de los cuales inducen una respuesta inmunológica:
- Infección persistente por microrganismos intracelulares: Tuberculosis, sífilis, micosis, etc.

- Exposición prolongada a material inerte no degradable: Silicosis, material de sutura, cuerpos
extraños diversos, etc.
- Enfermedades autoinmunes: Lupus eritematoso, artritis reumatoide, etc.
Aspecto histológico de la inflamación crónica:
Cuando se prolonga una reacción inflamatoria, los fenómenos "agudos" comienzan a atenuarse,
principalmente por inactivación de los mediadores químicos que indujeron los cambios
vasculares. Además hay una modificación en la conformación del exudado, que pasa a ser
mononuclear.
Los leucocitos polimorfonucleares disminuyen drásticamente o desaparecen después del
segundo día. Los macrófagos permanecen en alto número, en ocasiones hay fusión de varios
macrófagos para formar células gigantes multinucleadas. Además, se suma un número variable
de linfocitos y células plasmáticas (imagen 33). A esto se agregan fenómenos propios de la
reparación de tejidos, como fibrosis, por proliferación de fibroblastos que sintetizan bandas de
colágeno, y angiogénesis con formación de nuevos capilares por gemación desde el endotelio
capilar prexistente (imagen 34).
33 34
Vea el ejemplo de la colecistitis crónica litiásica (imagen 35). El traumatismo reiterado del cálculo
sobre la mucosa produce inflamación aguda sobreagregada en un contexto de inflamación
crónica con reacción frente al contacto de los tejidos con la bilis y fragmentos de cálculo. Hay
atrofia de la mucosa, fibrosis y calcificación, que deforman la pared vesicular (imagen 36).
35 36
El exudado mononuclear: Es el exudado inflamatorio formado por macrófagos, linfocitos y

plasmocélulas, independiente del predominio de cualquiera de ellos en particular. Los
macrófagos forman parte del sistema mononuclear fagocítico, disperso difusamente en el bazo,
el hígado, ganglios linfáticos, pulmones y tejidos conectivos. Tienen un precursor común en la
médula ósea, el monoblasto. En la forma de monocito circula en la sangre por 1 día, hasta que
sale al intersticio para completar su maduración. En su forma madura, como macrófago, la vida
media es de varios meses, y son susceptibles de sufrir cambios en su estructura y función,
dependiendo de la naturaleza del agente agresor que deban enfrentar (imagen 37).
37
Uno de estos cambios es la activación: Esto ocurre por acción de linfocinas (ej.: interferón
gamma) secretadas por linfocitos T sensibilizados presentes en el sitio de la lesión, también
puede ocurrir por estímulo directo de toxinas bacterianas, o por fragmentos de fibronectina.
El macrófago activado pasa a ser un organizador del proceso inflamación-reparación: aumenta
su tamaño y actividad metabólica, logrando mayor producción de enzimas lisosómicas con
mayor capacidad fagocítica. Tiene capacidad para secretar gran cantidad de sustancias
biológicamente activas con actividad bactericida (enzimas proteolíticas, metabolitos reactivos
del oxígeno), secreta mediadores de la inflamación (proteínas del complemento, interleucina 1),
y factores de crecimiento celular mediadores de fenómenos reparativos, tales como factor de
crecimiento de fibroblastos y factor de crecimiento angiogénico (imagen 38).
38
La aparición de linfocitos sensibilizados, junto con plasmocélulas que contienen vacuolas

ocupadas por inmunoglobulinas (células de Mott) y glóbulos de inmunoglobulinas (cuerpos de
Russell) de apariencia fuertemente eosinófila, son la confirmación morfológica de que los
estímulos que originan la inflamación crónica también son antigénicos y que los mecanismos de
la inflamación se entrelazan con la respuesta inmune (imagen 39).
39
PATRONES MORFOLOGICOS DE INFLAMACION CRONICA
Inflamación crónica granulomatosa
La característica distintiva de este tipo de inflamación crónica es el granuloma: una acumulación

compacta y organizada de macrófagos maduros, rodeados por linfocitos, y ocasionalmente por
plasmocélulas. En ocasiones también hay células gigantes multinucleadas de 40 a 50 micras de
diámetro. Se le considera una forma de respuesta específica y eficiente contra un determinado
agente extraño.
Formación del granuloma: La persistencia del agente agresor en altas concentraciones, que ha
tolerado la acción de los neutrófilos y macrófagos activados, induce una agregación de gran
cantidad de macrófagos alrededor del 3er a 7º día para conformar un granuloma maduro. Un
granuloma complejo es aquel que tiene necrosis central. Cuando no hay necrosis se le llama
granuloma puro (imagen 40).
40
La forma y evolución del granuloma depende del agente causante, que puede ser inerte o
causante de una respuesta inmune.
Granuloma por cuerpo extraño inerte:
Aquí pueden observarse macrófagos con el agente extraño fagocitado e incluso macrófagos
fusionados en células gigantes multinucleadas (imagen 41). Estas células contienen sus núcleos
dispersos irregularmente en todo el citoplasma, a veces adoptan la forma de la partícula que
fagocitan cuando ésta es demasiado grande.
41
Este es el caso de los granulomas de cuerpo extraño por cristales de talco (imagen 42 y con luz
polarizada imagen 43), por material de sutura (ver piel con hilos de sutura en imagen 44 y la
microscopía en imagen 45 y 46), también por fragmentos de pelo y queratina, entre otros.
Alrededor del granuloma hay formación variable de fibrosis, que encapsula la lesión.
El proceso que intenta eliminar el cuerpo extraño es lento y a veces sin éxito, sin embargo, el
agresor queda contenido dentro del granuloma y aislado del resto del organismo, como se ve
en la compresa que queda abandonada dentro de la cavidad abdominal (imagen 47).
42 43
44 45
46 47
Granuloma por microrganismos o Granuloma inmune:
Si el agente agresor es un microrganismo capaz de sobrevivir dentro del macrófago, los

antígenos que contienen son identificados por el sistema de vigilancia inmunológica (imagen
48).
48
Linfocitos T sensibilizados liberan linfoquinas que atraen, inmovilizan y activan macrófagos. A

partir del 7º día, en que se ha formado el granuloma maduro, los macrófagos comienzan a sufrir
una transformación epitelioide: el citoplasma aumenta, rico en mitocondrias y se ve rosado
pálido granular, con límites celulares mal definidos, a veces parecen fusionarse entre si, los
núcleos son ovalados y vesiculares con pliegues en la carioteca. Son poco fagocíticas, pero con
alto poder secretor y bactericida. En la 3º a 4º semana ya se disponen muy cerca unos de otros
simulando una "disposición epitelial", en esta condición se le denomina granuloma
epitelioide (imagen 49). La fusión de macrófagos epitelioides origina células gigantes
multinucleadas que concentran su citoplasma en el centro de la célula y los núcleos se desplazan
a la periferie: son las células gigantes de Langhans (imagen 50).
49 50
La necrosis que aparece en el centro de algunos granulomas epitelioides es dependiente de una

reacción de hipersensibilidad tipo IV inducida por la persistencia del agente microbiano, como
ocurre en la tuberculosis (imagen 51). Al contrario, la sarcoidosis, se caracteriza por generar
granulomas epitelioides sin necrosis (imagen 52).
51 52
Fibroblastos y bandas de colágeno comienzan a rodear el granuloma en la medida en que

perdura en el tiempo. Al envejecer, el granuloma va perdiendo celularidad que se remplaza por
fibrosis, hasta formar un nódulo fibroso que puede calcificarse.
Ejemplos de enfermedades granulomatosas:
Tuberculosis, lepra, sífilis, linfogranuloma venéreo, rasguño de gato, brucelosis, micosis

profundas, enfermedad de Crohn, toxoplasmosis.
Ulceras: Se definen como la pérdida de continuidad en la superficie de piel o mucosas, que no

muestra tendencia hacia la curación. Esta última característica la distingue de otras heridas.
Encontramos ejemplos en la úlcera péptica gástrica (imagen 53) y esofágica (imagen 54).
53 54
Clásicamente se describe cuatro capas características: capa superficial de exudado

fibrinoleucocitario, capa de necrosis, capa de tejido de granulación y capa profunda de
fibrosis (imagen 55).
55
Fístulas: Son trayectos inflamatorios que comunican vísceras huecas entre si, o con el exterior.
Por ejemplo, la fístula perianal (imagen 56 Y 56a ).
56 56a
Senos: Son trayectos inflamatorios en que uno de sus extremos termina en fondo de saco
ciego. Por ejemplo el seno pilonidal sacrocoxígeo (imagen 57).
57
III. REPARACION DE TEJIDOS
Es la sustitución de células muertas por células viables. Indispensable para restituir la estructura
dañada por la agresión y la respuesta inflamatoria. No siempre es posible restituir la función.
Comienza casi junto con la inflamación aguda, pero solo se completa cuando el agente agresor
ha sido destruido o neutralizado. La restauración de los tejidos se logra con la integración de
tres mecanismos complementarios y practicamente simultáneos: Reparación, Contracción y
Regeneración.
Reparación: Es el proceso organizado por el cual una herida es eventualmente remplazada por
una cicatriz. La estructura fundamental involucrada en el proceso es la formación del tejido de
granulación. Macroscópicamente puede identificarse como un tejido carnoso blando rosado o
rojizo brillante que llena el lecho de una herida reciente (ver tejido de granulación sobre infarto
de miocardio en imagen 58).
58
Histológicamente, se observa un tejido conectivo laxo edematoso, altamente vascularizado por

capilares finos neoformados (imagen 59). También contiene células mononucleares,
principalmente macrófagos y linfocitos, y abundantes fibroblastos (imagen 60). Está destinado
a rellenar el defecto producido por la destrucción de tejidos y servir de sostén para la reparación
definitiva. En su formación hay angiogénesis a partir de capilares cercanos al sitio de la lesión.
Los capilares neoformados crecen formando redes anastomosadas, las que son evidentes a
simple vista como "granos" intensamente rojizos (de ahí el nombre de "granulación")
59 60
En este proceso están involucrados los macrófagos que secretan factores de crecimiento. Hay
llegada y proliferación de fibroblastos, capaces de producir componentes de la matriz
extracelular, tales como fibronectina, proteoglicanos y colágeno tipos I y III. Este crecimiento
está mediado por factores de crecimiento fibroblástico (FGF) y derivados de plaquetas (PDGF),
entre otras. La síntesis de colágeno comienza dentro de las primeras 24 hrs de la lesión, aparece
el tejido de granulación después de 4 días y se hace evidente al 7°día. Inicialmente predomina
el colágeno tipo III (susceptible de ser degradado por proteasas inespecíficas), pero luego es
reemplazado por colágeno tipo I, más resistente, que dará forma a la cicatriz definitiva. La
síntesis de colágeno alcanza su máximo a los 2 a 3 meses, su fuerza tensora continúa aumentado,
aunque nunca alcanza la resistencia del tejido normal, permaneciendo como una zona de
defecto (imágenes 61 y 62). En la medida que la cicatriz madura hay involución de la red
vascular, hasta finalmente formar una cicatriz avascular.
61 62
Contracción: Es la reducción en el tamaño de la lesión que debe ser reparada, debido

principalmente a la acción de los miofibroblastos. En algunos casos esta contracción puede
reducir el tamaño del defecto hasta un 70%. Permite una cicatrización más rápida. Los
miofibroblastos son células mesenquimáticas modificadas con características intermedias entre
fibroblasto y músculo liso, ya que contienen filamentos de actina y miosina en su citoplasma,
facilmente identificados por microscopía electrónica. Estos tienen la facultad de migrar, para
formar una red de extremo a extremo en el sitio de la lesión, y contraerse, acercando los bordes
de la herida para afrontarlos y cerrarla (imagen 63).
63
Regeneración: Consiste en el remplazo de las células parenquimatosas muertas, por células

idénticas que mantengan la integridad de la función, originadas desde el parénquima vecino no
dañado. La capacidad para regenerar está relacionada a la actividad proliferativa y de remplazo
celular que ocurre en condiciones fisiológicas en cada tejido en particular. En base a estas
características se distinguen 3 grupos:
a. Células lábiles: Normalmente se encuentran en un proceso de remplazo continuo, por lo tanto

hay excelentes posibilidades de regeneración. Ej.: epidermis, epitelio de superficies mucosas, la
médula ósea.
b. Células estables: Normalmente sus necesidades de remplazo son mínimas, por lo tanto la
capacidad para reproducirse permanece latente o estable. Mantiene su capacidad para
proliferar en respuesta a una lesión. Ej.: hígado, glándulas endocrinas.
c. Células permanentes: Son células que debido a su alto grado de especialización han perdido
su capacidad para reproducirse. Por lo tanto, frente a una lesión, las células y su función no se
recuperan, y la estructura se repara solo con cicatriz. Ej.: neuronas, músculo esquelético,
miocardio (Ver imagen 64).
64
Cicatrización por primera intención (o unión primaria)
Ocurre en heridas limpias, con escasa pérdida de tejidos, y mínima destrucción de tejidos. El
ejemplo concreto es la herida quirúrgica suturada.
Inmediatamente de producida la herida quirúrgica, es llenada por sangre que coagula junto con
células muertas. A las 2 a 3 hrs. se identifica inflamación aguda en los bordes (hiperemia e
infiltrado leucocitario). A los 2 a 3 días los macrófagos se encuentran removiendo el coágulo,
comienza la actividad fibroblástica y la regeneración epitelial. Al 5º día hay tejido de granulación
laxo altamente vascularizado, con bandas de colágeno. Al final de la primera semana se
completa la reepitelización, los bordes están unidos, pero todavía es débil. Algunas semanas
después la cicatriz se mantiene levemente hiperémica, la unión fibrosa va aumentando su
tensión. Meses y años después la cicatriz es pequeña y avascular (imagen 65).
65
Cicatrización por segunda intención (o unión secundaria)
Ocurre en heridas abiertas donde ha ocurrido una gran pérdida de tejidos, necrosis, infección o
quemadura profunda.
Inicialmente el gran defecto en el tejido es ocupado por un coágulo sanguíneo que incluye gran
cantidad de células muertas, y comienza inflamación aguda en los bordes. Pocos días después,
bajo la costra formada por sangre y células muertas hay tejido de granulación que se extiende
por la base y bordes de la lesión, comenzando la contracción de la herida. Una semana después,
el epitelio regenera creciendo sobre el tejido de granulación, la contracción es mayor y se
elimina la costra. En el lecho de la lesión se observan los "granos" rojizos del tejido de
granulación. A las 2 semanas hay regeneración epitelial completa, hay bandas de colágeno y
disminuyen los vasos en el tejido de granulación. Varios meses después hay una gran cicatriz
avascular, con mayor pérdida de fuerza tensil comparada al tejido normal y mayor defecto de la
función del órgano (imagen 66).
66
Defectos de la Cicatrización
- Tejido de granulación exuberante (mal llamado “granuloma inflamatorio”): Ocurre cuando el

tejido de granulación crece sobrepasando los límites de la lesión, pudiendo emerger desde la
herida como una lesión polipoídea parcialmente revestida por epitelio regenerado. Interfiere
con el afrontamiento de los bordes, por lo tanto debe ser removido quirúrgicamente (imagen
67). Cuando se asocia a proliferación bacteriana y exudado supurativo se le llama granuloma
piógeno.
67
- Cicatriz retráctil: Cicatriz producto de una segunda intención, habitualmente por quemadura
extensa, en que el mecanismo de contracción es mantenido por bandas de colágeno engrosadas
y acortadas. Causa daño cosmético y funcional, en particular sobre articulaciones. En casos leves
se trata con medidas locales de compresión. Los casos graves requieren cirugía reparadora.
- Cicatriz Hipertrófica y Queloide: Son voluminosas, duras, causa daño cosmético y a veces daño
funcional. Hay excesiva formación de colágeno que crece desmesuradamente provocando
deformidad. En la cicatriz hipertrófica el crecimiento está limitado a los bordes de la lesión que
lo origina. Los queloides ocurren más frecuentemente en la raza negra. Hay formación excesiva
de bandas de colágeno que se entrelazan firmemente, con hialinización y expansión más allá de
los bordes de la herida, en ocasiones de aspecto pseudotumoral (imagen 68 y 69).
68 69
1
PATOLOGIA DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS

Dr. Jaime Madariaga Boero
Se denomina infección al establecimiento y proliferación de microrganismos patógenos en un

huésped, que puede desarrollar una enfermedad infecciosa o, en ocasiones, mantenerse latente
sin manifestaciones clínicas.
Los microrganismos patógenos se caracterizan por resistir la actividad fagocítica y causar un

daño tisular con reacción inflamatoria e inmunológica que llega ser clínicamente evidente.
El aislamiento de microrganismo por técnicas de Microbiología es un método sensible para

identificación y confirmación, pero tiene limitaciones para distinguir entre infección,
colonización y contaminación. La colonización es la presencia de microrganismos no asociada a
daño tisular, la contaminación es la presencia de microrganismos ajenos al tejido en estudio,
que se agregan accidentalmente al tomar o manipularla muestra.
La identificación de microrganismos en el tejido lesionado, junto con una respuesta inflamatoria

característica, constituye evidencia aceptable de su rol causal en la infección.
Reconocimiento de patrones de Infección:
El patrón morfológico que adopta una determinada reacción inflamatoria e inmunitaria frente a
la infección puede orientar hacia el reconocimiento del agente causal.
1. Respuesta Piogénica o supurativa: Se caracteriza por formación de pus, histológicamente hay

predominio de leucocitos neutrófilos y piocitos, asociado mayoritariamente a infección por
bacterias piógenas y algunos hongos.
2. Inflamación necrotizante: La presencia de necrosis es distintiva en el cuadro histológico.

Necrosis de licuefacción se asocia a Bacterias Gram (-), y a amebiasis. Necrosis caseosa se asocia
a micobacterias y micosis.
3. Inflamación granulomatosa: Se caracteriza por la organización de macrófagos en un

granuloma epitelioide, con o sin células gigantes, consecuencia una reacción inmunitaria
mediada por células frente a micobacterias, hongos y algunos parásitos.
4. Inflamación histiocítica: Predominio de macrófagos espumosos en infecciones causadas por

Legionella, Leishmania, etc. También en pacientes inmunodeprimidos con infección por
micobacterias.
5. Inflamación eosinófila: Predominio de leucocitos eosinófilos en infección por parásitos y

algunos hongos.
6. Cambios citopáticos: No es una reacción inflamatoria como tal, sino una alteración
morfológica de células infectadas por virus. Se nota presencia de inclusiones virales nucleares o
citoplasmáticas, en infección por citomegalovirus (CMV), virus respiratorio sincicial (VRS), virus
papiloma humano (HPV), etc.
2
7. Respuesta Nula: Pacientes con inmunodepresión severa, pueden mostrar ausencia de

reacción inflamatoria en presencia de crecimiento descontrolado por microrganismos
patógenos y saprófitos.
Identificación de microorganismos
La mayoría de los microrganismos pueden ser identificados con tinción H&E, incluyendo algunas
bacterias, muchos hongos, prácticamente todos los parásitos, y cambios citopáticos asociados a
infecciones virales. Como técnicas complementarias de histoquímica se emplean tinciones de
PAS (Acido Peryódico-Schiff), Giemsa, eimpregnación de Plata (Grocott, Warthin-Starry) para
identificación de bacterias y hongos. La tinción de Gram identifica bacterias no visibles con H&E,
permitiendo la distinción clásica de bacterias Gram (+) y Gram (-). Las tinciones de Ziehl-Neelsen
y Auramina son eficaces en la identificación de bacterias ácido-alcohol resistentes, como las
micobacterias causantes de tuberculosis y lepra.
Las tinciones de inmunohistoquímica permiten identificación más selectiva de microrganismos.

Se basa en la utilización de un anticuerpo que se une selectivamente a un antígeno propio del
microrganismo formando un complejo Antígeno-Anticuerpo que se hace evidente al examen
microscópico mediante una coloración distintiva. Esta técnica también se usa con mucho éxito
en la identificación de antígenos propios de distintas líneas celulares en tejidos normales y
neoplásicos.
A pesar de que estas técnicas son muy populares y de frecuente uso en los laboratorios de
Anatomía Patológica, no pueden ser considerados definitivos para un diagnóstico, ya que
existen reacción cruzadas entre distintos agentes bacterianos y micóticos que comparten
antígenos similares.
Los métodos de confirmación diagnóstica actualmente disponibles son el cultivo microbiológico

y el diagnóstico molecular por técnica de Reacción en Cadena de Polimerasa (PCR).
Infecciones Estafilocócicas:
Los estafilococos son bacterias Gram (+) piógenas, que inducen respuestas inflamatorias
supurativas focalizadas, abscesos y septicemia. Están presentes en la piel, ombligo, vestíbulo
nasal, deposiciones, etc. Tres especies son patógenas para el ser humano: Staphylococcus
aureus, St. Epidermidis y St. Saprophyticus. La mayoría de las infecciones estafilocócicas son
causadas por St. Aureus, el más conocido y virulento de ellos. Son las infecciones más
frecuentemente asociadas a resistencia a antibióticos, y causa frecuente de infecciones
asociadas a la atención de salud (IAAS) como las de heridas quirúrgicas.
Causan una amplia variedad de enfermedades supurativas, algunas de ellas son las siguientes:
-Infecciones cutáneas: Son comunes. Las bacterias se alojan en folículos pilosos y obstruyen
conductos sudoríparos y sebáceos ocasionando una foliculitis (imagen 1 y 2).
3
1 2
Al involucrar a los folículos adyacentes la lesión crece formando un furúnculo (imagen 3 y 4). El
orzuelo, que afecta a las pestañas con daño en glándulas de Zeis y Moll, es similar. En todos
estos casos la lesión supurativa es un absceso.
3 4
El impétigo es común en los escolares, se caracteriza por múltiples lesiones de la cara con costras
mielicéricas, esta lesión se debe principalmente a estafilococos, pero también puede ser
causada por estreptococos (imagen 5).
Infecciones de quemaduras y heridas quirúrgicas: Son comunes debido a contaminación por

bacterias propias del paciente, y asociadas a la atención de salud en ambientes clínicos.
-Infecciones respiratorias: Incluye faringitis, bronconeumonia y sus complicaciones. La

bronconeumonía ocurre en los extremos de la vida, recién nacidos y ancianos, en
inmunodepresión y malnutrición. También ocurre posterior a infecciones virales de la vía
respiratoria tales como influenza y sarampión. Las bacterias ingresan por inhalación desde el
exterior o desde foco nasofaríngeo. El daño se focaliza en el bronquíolo respiratorio y los sacos
alveolares dependientes, generando focos supurativos múltiples que dejan espacios de
4
parénquima sin compromiso entre ellos. Se extiende afectando uno o más lóbulos,
habitualmente los inferiores, frecuentemente llega a ser bilateral. El pulmón presenta focos
múltiples de consolidación rojizos, grises o amarillentos, centrados alrededor de un bronquíolo
(imagen 6). Histológicamente, hay daño bronquiolar agudo con exudado supurativo que ocupa
el lumen bronquial y los espacios alveolares (imagen 7).
6 7
Otro mecanismo es por diseminación bacteriana hematógena desde un foco distante,

habitualmente cutáneo. Histológicamente se observa un proceso supurativo multifocal asociado
a embolización vascular de colonias bacterianas (imagen 8).
Otros agentes importantes que también causan bronconeumonia son: Klebsiella pneumoniae,
Haemophilus influenzae, y bacilos Gram (-) como Pseudomonas y coliformes.
-Osteomielitis: Afecta más frecuentemente a escolares y adolescentes con trauma óseo,

también por diseminación hematógena de bacterias o complicación de cirugía. La infección
comienza en la metáfisis ósea con acumulación de pus en la médula, necrosis ósea, y avance
hacia el periostio en un trayecto sinuoso que compromete tejidos blandos vecinos. Fragmentos
necróticos de hueso cortical en la supuración se denominan secuestros. Otra causa importante
de osteomielitis es de origen tuberculoso.
Infecciones Estreptocócicas:
Los estreptococos son bacterias Gram (+) que generan reacciones inflamatorias supurativas
difusas y complicaciones no supurativas de carácter autoinmune. Hay numerosos grupos y
subtipos patógenos para el ser humano, entre ellos:
5
-Streptococcus pyogenes también llamado estreptococo β-hemolítico Grupo A: Causa

infecciones cutáneas y faríngeas por acción tóxica directa. Muy importantes son las
complicaciones tardías no supurativas, como la enfermedad cardíaca reumática y la
glomerulonefritis post- estreptocócica, que ocurren posterior a faringoamigdalitis y la
escarlatina epidémica.
La erisipela es una grave inflamación supurativa flegmonosa de la piel y subcutáneo, que infiltra
difusamente los tejidos y avanza por declive. Histológicamente, se observa infiltración difusa de
los tejidos por neutrófilos y piocitos, junto con edema y congestión vascular.
-Streptococcus pneumoniae también llamado neumococo. La infección respiratoria clásica es la

Neumonia lobar, esta bacteria es responsable del 90% de los casos. Es una infección propia de
la comunidad que afecta a los adultos. Consiste en el compromiso supurativo difuso que afecta
parte de un lóbulo, uno o más lóbulos completos con consolidación del parénquima. Laennec
describió una secuencia de 4 etapas progresivas de la enfermedad, las que se observan solo en
los casos no tratados con antibióticos (imagen 9):
9
6
- Fase inicial o de congestión (1 a 2 días): El lóbulo afectado se ve congestivo, rojizo oscuro y de

consistencia levemente aumentada. Microscópicamente hay congestión vascular, edema
intraalveolar y algunos neutrófilos.
- Fase de hepatización roja (2 a 4 días): El parénquima se ve rojizo y granular, de consistencia

firme, similar a la consistencia del hígado (imagen 10). Los alvéolos están difusamente ocupados
por supuración, sin dejar espacios libres. El color rojizo está dado por congestión de capilares y
hemorragia intralveolar (imagen 11 y 12). Con tinción Gram se identifica fagocitosis de bacterias
(imagen 13).
10 11
12 13
- Fase de hepatización gris (4 a 8 días): Los pulmones son muy pesados y de color gris amarillento,
de consistencia firme (imagen 14). Los alvéolos contienen abundante fibrina, y los neutrófilos
comienzan a ser reemplazados por macrófagos.
14
7
- Fase de resolución (8 a 10 días): El exudado es licuado por acción enzimática (fibrinolisis); hay
gran cantidad de macrófagos que fagocitan fibrina, neutrófilos necróticos y detritus. La
resolución completa se realiza en aproximadamente tres semanas.
El tratamiento antibiótico es muy efectivo logrando mejoría clínica en 48 a 72 hrs, por lo que la
clásica historia natural de la enfermedad ya casi no se ve.
Infecciones por bacterias Anaeróbicas:
Son bacterias que no se desarrollan en presencia de oxígeno, forman parte de la flora normal en
tejidos con baja oxigenación como la mucosa orofaríngea, mucosa vulvovaginal e intestino.
-Abscesos por Anaerobios: Estos abscesos son causados por una mezcla de bacterias
anaeróbicas y aerobios facultativos. Anaerobios comensales de la orofaringe, como Prevotella,
Porphyromonas y Fusobacterium se asocian a abscesos de cabeza y cuello. Por aspiración de
saliva pueden causar absceso pulmonar. En el tracto genital femenino las Prevotellas son causa
de abscesos tubo-ováricos y de glándulas de Bartolino.
-Clostridios: Son bacilos Gram (+) anaeróbicos, formadores de esporas. Están presentes en el
tracto digestivo de animales y humanos, las esporas sobreviven en deposiciones y material
orgánico en descomposición. Causan daño necrotizante por acción de exotoxinas. Las
enfermedades más frecuentemente relacionadas a clostridios son:
 Gangrena gaseosa: Es rápidamente progresiva y fatal. Se caracteriza por masiva necrosis

muscular por acción de miotoxinas, que en 80 a 90% de los casos son producidas por
Clostridium perfringens. Los pacientes tienen el antecedente de herida traumática o
procedimiento quirúrgico. Tras período de incubación de 2 a 4 días hay necrosis de
licuefacción del plano muscular que avanza progresivamente, con formación de gas y
olor pútrido (imagen 15 y 16). El tratamiento debe ser rápido y agresivo con cirugía y
antibióticos.
15 16
 Colitis pseudomembranosa: El uso de antibióticos orales, como clindamicina, ampicilina

y cefalosporinas, puede causar diarrea por alteración de la microbiota intestinal con
sobrecrecimiento de Clostridium difficile y producción de su toxina. La acción de la
toxina afecta segmentos de intestino delgado o grueso, produce necrosis de la mucosa
superficial con exudado denso costroso de fibrina y restos necróticos sobre las lesiones,
dando el típico aspecto de pseudomembrana, se acompaña de acentuado infiltrado por
leucocitos neutrófilos y congestión vascular (imagen 17 y 18). Otras bacterias como
estafilococos y shigellas pueden causar un cuadro similar.
8
17 18
Infecciones por Bacterias Gram (-):
Infecciones por Neisserias: Son diplococos Gram (-). Dos son causantes de enfermedad humana
la Neisseria Meningitidis causante de menigitis, y la Neisseria Gonorrhoeae causante de uretritis
supurativa en el hombre, e infecciones pelvianas crónicas en la mujer asociadas a infertilidad.
-Meningitis meninogocócica: Causada por Neisseria Meningitidis, se adquiere vía respiratoria,

coloniza la orofaringe, afectando principalmente niños y adolescentes en ambientes cerrados,
como sala cuna, colegios e internados, pudiendo generar brotes epidémicos. Induce una
respuesta inmune que controla la mayor parte de las infecciones. La meningitis se desarrolla
solo en una pequeña fracción de individuos no inmunizados previamente.
El líquido cefalorraquídeo se ve opaco por alto contenido leucocitario o francamente supurativo.

Las leptomeninges muestran exudado supurativo que inicialmente sigue el trayecto de vasos
sanguíneos para luego hacerse difuso, junto con congestión vascular y edema cerebral (imagen
19 y 20). Las bacterias Gram (-) pueden visualizarse microscópicamente en los casos no tratados
con antibióticos.
19 20
La mortalidad se ha reducido notablemente por el oportuno uso de antibióticos, sin embargo,

aún así puede ser fatal hasta en el 10% de los casos.
El síndrome de Waterhouse-Friderichsen ocurre por septicemia asociada a la meningitis,

causando infarto hemorrágico de glándulas suprarrenales y petequias cutáneas. También
pueden ocurrir, menos frecuentemente, por meningitis neumocócica.
Al resolver el episodio supurativo, las leptomeniges sufren grados variables de fibrosis lo que
puede causar hidrocefalia.
9
-Infecciones por Bordetella: La Bordetella Pertussises el agente causal de la Tos convulsiva o

Coqueluche. La bacteria coloniza los epitelios respiratorios y macrófagos, produce una toxina
que paraliza los cilios y bloquea los mecanismos de defensa, con destrucción progresiva del
epitelio respiratorio. El resultado es una laringotraqueobronquitis severa, con erosión de la
mucosa, hiperemia y abundante exudado mucopurulento. Hay predisposición a infecciones
bacterianas agregadas que agrava en cuadro. En la imagen de microscopía electrónica se
identifican bordetellas en los cilios del epitelio respiratorio (imagen 21).
21
-Infecciones por Pseudomonas. La Pseudomona aeruginosa es un importante bacilo Gram (-)

comunmente asociado a infección intrahospitalaria, a menudo fatal en infecciones del gran
quemado, de la fibrosis quística y del inmunodeprimido. Produce diversas toxinas con efecto
destructivo en los tejidos, facilitan su crecimiento invasivo y generan manifestaciones sistémicas
de septicemia y coagulación intravascular diseminada. En el pulmón hay destrucción del
surfactante, formación de neumonía necrotizante y presencia de abundantes bacterias.
Histológicamente, es posible identificar daño endotelial por toxinas, generando una imagen
característica de vasculitis con abundantes bacterias rodeando el vaso afectado (imagen 22).
22
10
Infecciones por Micobacterias
Los ejemplos más universalmente conocidos son la tuberculosis y la lepra, caracterizados por un
proceso inflamatorio crónico granulomatoso.
Tuberculosis:
Es un importante problema de salud pública en Chile. Un tercio de la población mundial está

infectada por el bacilo de la tuberculosis, asociada al subdesarrollo. En los países desarrollados
está presente como complicación oportunista del SIDA.
Es una enfermedad crónica granulomatosa transmisible, causada principalmente por

Mycobacterium tuberculosis hominis también llamado “bacilo de Koch”. Otros agentes menos
frecuentes son M. Bovis, M. Avium, M. Kansasii y M. Intracellulare.
La infección ocurre principalmente por vía respiratoria, por inhalación de gotas de la tos o
estornudo de personas enfermas. También puede ocurrir infección intestinal por deglución de
la propia expectoración o menos frecuente por MicobacteriumBovis de la leche no pasteurizada.
Estos bacilos miden de 2 a 4 micras de longitud por 0,3 micras de espesor, son inmóviles,
aerobios estrictos, resistentes a desinfectantes químicos, capaces de sobrevivir dentro de
macrófagos en tejido altamente oxigenados, como el ápex pulmonar, la corteza renal y otros. Se
identifican con tinción de Ziehl-Neelsen (imagen 23) y Auramina (imagen 24).
23 24
En cultivo de Lowenstein-Jensen son de crecimiento lento, requiriendo de 3 a 6 semanas para

formar una colonia identificable. Técnicas moleculares por PCR son de elección para
confirmación diagnóstica. No producen toxinas conocidas. El daño en los tejidos se debe a su
capacidad para inducir respuestas inflamatorias e inmunológicas. Puede afectar cualquier
órgano, pero su blanco principal es el pulmón. La lesión característica de la tuberculosis activa,
es el "tubérculo" o "granuloma tuberculoso", que es una lesión inflamatoria granulomatosa
crónica con necrosis central del tipo caseoso. Macroscópicamente el aspecto y consistencia de
la necrosis es parecida al queso, del latín caseum (imagen 22).
25
11
Microscópicamente el granuloma está formado por la agrupación de macrófagos epitelioídeos

y células gigantes de Langhans, con centro necrótico caseoso (imagen 26 y 27), además hay
linfocitos y tejido fibroso periférico. Con el tiempo evoluciona hacia la fibrosis y calcificación.
26 27
Otras enfermedades pueden simular estos granulomas, pero la presencia de caseum orienta
más hacia tuberculosis.
Los micobacterios no producen toxinas ni enzimas líticas, su patogenicidad se debe a la

capacidad para eludir la destrucción por macrófagos y producir una respuesta inmunológica de
hipersensibilidad tardía mediada por células, que eventualmente puede detener la infección.
Básicamente consiste en que el micobacterio sensibiliza a linfocitos T cooperadores (CD4) para
que secreten interferón-gamma, el cual es responsable de la transformación de los macrófagos
a células epitelioídeas, células de Langhans, y de la formación del granuloma, que engloba a los
bacilos e induce su destrucción intracelular mediante secreción de reactivos nitrogenados. Los
linfocitos T supresores (CD8) destruyen a los macrófagos infectados por bacilos, dando origen al
centro necrótico caseoso del granuloma. En este medio caseoso carente de oxígeno, de pH
menor a 6.5 y con alto contenido de ácidos grasos, los bacilos no proliferan, y se contiene la
infección. Este proceso requiere 3 a 6 semanas para ser eficiente. Eventualmente, el granuloma
es rodeado por fibrosis y se calcifica. La mayoría de los bacilos mueren, pero algunos sobreviven
y permanecen latentes por años, pudiendo reactivarse y causar tuberculosis secundaria si el
individuo cae en inmunodepresión.
Así, esta inmunidad mediada por células resulta en el desarrollo de “hipersensibilidad tisular” a
los antígenos tuberculosos. Características patológicas como la cavitación y grandes áreas de
caseificación son el resultado de hipersensibilidad tisular destructiva que es parte de la
respuesta inmune del huésped.
Infección tuberculosa: se refiere al crecimiento del bacilo dentro de una persona, independiente
de si existan o no manifestaciones de la enfermedad.
Tuberculosis activa: Se refiere al grupo de infecciones tuberculosas que se manifiestan con

enfermedad sintomática y destructiva.
Tuberculosis primaria: es el primer contacto con el bacilo, que puede seguir un curso indolente
o agresivo.
Tuberculosis secundaria: se refiere a la enfermedad que se desarrolla después de la

primoinfección. Principalmente ocurre como reactivación del foco tuberculoso antiguo, y menos
frecuentemente, por nueva exposición a bacilos exógenos. Siempre es de la forma activa.
12
Tuberculosis primaria (imagen 28)
28
Ocurre en personas que no han tenido contacto previo con el bacilo tuberculoso. En más del
90% de los casos, esta primoinfección ocurre en el pulmón. Menos frecuentemente se ubica en
el intestino, por deglución de bacilos presentes en la leche y derivados lácteos no pasteurizados.
Los bacilos llegan a las áreas mejor ventiladas del pulmón, siendo depositados en las paredes
alveolares del parénquima pulmonar subpleural del segmento superior de los lóbulos inferiores
o del segmento inferior de los lóbulos superiores. Los bacilos son fagocitados por macrófagos
alveolares, pero permanecen viables y proliferan dentro de ellos, aparentemente debido a
lípidos de la pared bacteriana que bloquean la fusión de lisosomas al fagosoma. Los macrófagos
degeneran y liberan los bacilos, potenciando la atracción de nuevos macrófagos y linfocitos, lo
que eventualmente causará una neumonitis tuberculosa localizada (Foco de Ghon) que
corresponde a una lesión granulomatosa necrotizante de 1 a 2 cm de diámetro. Desde este
punto, algunos macrófagos transportan bacilos hacia los ganglios linfáticos regionales (hilio
pulmonar y mediastino), desde donde pueden pasar a la circulación sistémica y distribuirse en
cualquier órgano, especialmente, ganglios linfáticos, riñones, meninges, huesos y áreas apicales
del pulmón. La combinación del Foco de Ghon junto con la linfoadenitis regional conforman el
Complejo de Ghon o Complejo Primario (imagen 29).
29
13
Casi el 95% de los adultos inmunocompetentes que son infectados desarrollan inmunidad
mediada por célula y hacen una enfermedad autolimitada. Las lesiones del complejo de Ghon
cicatrizan y calcifican, siendo visibles en radiografías como Complejo de Ranke (imagen 30).
30
Si la persona infectada es inmunológicamente inmadura (ej.: niños menores de 5 años no

vacunados, y grupos étnicos aislados), o inmunodeprimido (ej.: SIDA, tratamiento con
corticoides) el curso de la enfermedad es completamente diferente. No tienen capacidad para
coordinar la respuesta inmune de hipersensibilidad, y no pueden contener la infección. Los
granulomas no se forman o lo hacen en forma incompleta, sin necrosis caseosa y los bacilos
proliferan colonizando pulmón, en la forma de una bronconeumonía aguda tuberculosa con
consolidación de los lóbulos medio e inferior, adenopatía hiliar y derrame pleural, generalmente
sin cavitación. Además, pueden diseminarse a través de la circulación sistémica, manifestándose
clínicamente como tuberculosis milliar o meningitis tuberculosa, a menudo fatal.
Tuberculosis Secundaria
Ocurre por proliferación de bacilos en aproximadamente el 5% de las personas que han sido
expuestas previamente y que han desarrollado una respuesta inmunológica. Hay reactivación
de bacilos desde antiguos granulomas cicatrizados, debido a una falla inmunológica que puede
ser causada por el cáncer, tratamiento citostático, corticoides, SIDA, senilidad. También ocurre
por reinfección, debido al ingreso de nuevos bacilos desde el medio ambiente, lo que ocurre en
áreas de alta prevalencia y contagio. La forma secundaria puede aparecer varias décadas
después de la primoinfección (imagen 31).
31
14
Los pulmones son los órganos más afectados, aunque puede manifestarse en cualquier órgano.
Usualmente la lesión comienza en el segmento apical del lóbulo superior, que es el área mejor
oxigenada (foco de Simon), donde proliferan los bacilos e inducen una respuesta inflamatoria.
La lesión pulmonar apical mínima consiste en un área focal de 1 a 3 cm de consolidación caseosa,
habitualmente a menos de 1 a 2 cm de la distancia de las superficies pleurales. Menos frecuente
es que la reactivación se produzca en otras partes del pulmón. En general las lesiones
pulmonares son más propensas a permanecer localizadas o progresar lentamente (imagen 30).
Sin embargo, la caseificación se produce con mayor rapidez debido a que el mecanismo de
hipersensibilidad mediada por células actúa frente a un antígeno conocido, produciendo extensa
necrosis tisular con cavitación y formación de cavernas tuberculosas. La cavidad apical,
ampliamente oxigenada, es el sitio óptimo para la proliferación de bacilos. Cuando son
detectadas clínicamente ya miden 2 a 4 cm de diámetro, pero pueden alcanzar hasta 10 cm.
Contienen aire, caseum y bacilos, y están rodeados por una pared con respuesta granulomatosa
epitelioide y células de Langhans (imagen 32 y 33).
32 33
En general el curso de la infección apical es extremadamente variado: En la tuberculosis

progresiva, el foco de Simon crece pudiendo erosionar el árbol bronquial. Los ganglios del hilio
y mediastino aumentan de volumen, causando obstrucción bronquial por compresión
extrínseca. Un ganglio puede erosionar el bronquio y liberar bacilos hacia la vía aérea y dar lugar
a nuevas lesiones pulmonares satélites. Las lesiones activas pueden ocasionar diseminación
hematógena con tuberculosis miliar sistémica, observada a simple vista como múltiples lesiones
nodulares amarillentas de 1 a 2 mm de diámetro, dispersas en diversos órganos, o puede haber
diseminación vía linfática ocasionando tuberculosis miliar pulmonar. Este nombre se debe a la
similitud de las lesiones con las semillas de mijo. Cada una de estas lesiones corresponde a un
granuloma tuberculoso (imagen 34 y 35).
34
15
35
Los órganos más afectados son pulmones, ganglios linfáticos, riñones, glándulas suprarrenales,
médula ósea, bazo, hígado y meninges. Algunos órganos son especialmente resistentes y es raro
encontrar lesiones en ellos, por ejemplo, corazón, músculo estriado, tiroides y páncreas.
b. El proceso patológico puede experimentar curación, cicatrización y calcificación: Tuberculosis

fibrocalcificada.
c. Puede extenderse hacia la pleura para producir pleuritis tuberculosa (imagen 36), derrame
pleural, empiema tuberculoso, fibrosis y adherencias pleurales (imagen 37).
36 37
d. Las lesiones pulmonares pueden erosionar la pared bronquial (tuberculosis tráqueo

bronquial) o pueden implantarse los microorganismos en la laringe (tuberculosis laríngea).
e. Los bacilos de la espectoración pueden ser deglutidos llegando a las capas linfoides del
intestino delgado y grueso y causar tuberculosis intestinal.
f. La tuberculosis progresiva de órgano aislado puede ocurrir en cualquiera de los órganos

afectado por una diseminación miliar. Lo más probable es que los microorganismos son
destruidos con rapidez en todas las demás localizaciones a excepción del tejido concreto
afectado por el proceso tuberculoso aislado. Los lugares más comunes son ganglios linfáticos
cervicales, las meninges, los riñones (imagen 38), las suprarrenales, los huesos, trompas de
Falopio,testículo y epidídimo (imagen 39). A partir de tales lesiones puede producirse una
posterior diseminación o siembra, así por ejemplo en la tuberculosis renal es común que el
16
material infeccioso drene a través de la orina y cause cistitis tuberculosa. De la misma forma la
salpingitis tuberculosa puede ser seguida de endometritis y pelviperitonitis tuberculosa.
38 39
g. Linfoadenitis o escrófula, es la forma más frecuente de tuberculosis extrapulmonar y

usualmente ocurre en la región cervical (imagen 40 y 41). En pacientes VIH (-) tiende a ser
unifocal y sin evidencia de enfermedad extranodal. En pacientes VIH (+) tiende a ser multifocal,
con síntomas sistémicos y compromiso de pulmón u otros órganos por tuberculosis activa.
40 41
Vacunación BCG
El BCG (Bacilo de Calmette-Guérin) es un bacilo tuberculoso atenuado en su capacidad para

producir la enfermedad, es viable y mantiene su capacidad para sensibilizar inmunológicamente
al huésped. En este caso, el foco primario se desarrolla en el sitio de inoculación, habitualmente
la cara externa del tercio superior del brazo izquierdo. Los bacilos atenuados son conducidos por
macrófagos hasta los ganglios axilares, lesión que completa el complejo primario. Con el tiempo
la lesión en ganglio axilar evoluciona hacia la calcificación.
No reduce la posibilidad de la infección tuberculosa natural, sin embargo su gran aporte es que
previene el desarrollo de tuberculosis progresiva.
17
Tuberculosis Intestinal
Históricamente causada por el Mycobacterium Bovis que se transmite desde los animales
infectados, a través de la leche y derivados lácteos. La pasteurización ha reducido enormemente
la aparición de esta enfermedad. Actualmente el compromiso intestinal es más frecuente por la
ingestión de micobacterias en alimentos contaminados y por deglución de la expectoración
bacilífera.
Al ser deglutido, el bacilo elude la acción del ácido gástrico gracias a su cápsula protectora, y se
instala en el intestino, particularmente en la región ileocecal. Macroscópicamente se presenta
como enfermedad ulcerativa. Se caracteriza por úlceras ovales, de diversos tamaños, orientadas
en forma transversal al eje del intestino (imagen 42). Al cicatrizar estas lesiones pueden causar
una estrechez circunferencial o anular. La serosa está engrosada y puede presentar nódulos
amarillentos que corresponden a los granulomas (imagen 43). Los ganglios mesentéricos están
aumentados de tamaño y contienen granulomas caseosos (imagen 44).
42 43
44
Microscópicamente, se observan granulomas epitelioídeos en todas las capas de la pared

intestinal, especialmente en las placas de Peyer y folículos linfáticos, así como en los ganglios
mesentéricos.
La enfermedad de Crohn puede simular tuberculosis intestinal, ya que también es frecuente en

región ileocecal y hay granulomas, sin embargo, se diferencia en que las úlceras tienden a ser
longitudinales y microscópicamente los granulomas no presentan necrosis.
18
Espondilitis tuberculosa o Enfermedad de Pott
Invariablemente es secundaria a un foco primario prexistente. La enfermedad afecta los cuerpos

vertebrales de la columna. La llegada de bacilos induce necrosis caseosa de la médula ósea, lo
que lleva a la reabsorción del hueso trabecular. Al faltar la reparación ósea, se produce el colapso
del cuerpo vertebral y destrucción del disco intervertebral, con deformidad de la columna por
cifosis o escoliosis (imagen 45).
45
Si hay drenaje del material caseoso a través de los ligamentos espinales hasta el músculo psoas,
se forma el llamado absceso frío (sin elementos de inflamación aguda), que puede drenar por
declive a lo largo de la pelvis hasta la piel de la región inguinal.
Tuberculosis y SIDA
La epidemia del SIDA a causado una reaparición de tuberculosis activa en países desarrollados
por reactivación secundaria y también por reinfección. Puede ocurrir infección por M.
Tuberculosis en etapas tempranas de la enfermedad, o por micobacterias atípicas (M. Avium,
M. Intracellulare) en forma tardía cuando los pacientes tienen conteos bajos de linfocitos.
Se muestra un caso de tuberculosis intestinal con granulomas no reactivos, en un paciente con

depleción linfocitaria por SIDA. El granuloma no muestra transformación epitelioide ni necrosis
(imagen 44), contiene alto número de bacilos viables identificados con tinción Ziehl-Neelsen
(imagen 45).
44 45
19
Confirmación diagnóstica:
La Baciloscopía es la observación microscópica de la expectoración con tinción de Ziehl-Neelsen,

de forma rápida y barata, ayuda a detectar rápidamente los casos de tuberculosis activa
pulmonar. El tiempo de detección es de 24 a 48 hrs. Su mayor valor es en la pesquisa de casos,
pero no es método de confirmación.
El cultivo positivo de la bacteria en muestras clínicas es definitivo para hacer el diagnóstico de

tuberculosis (sensibilidad 93%). Técnicamente no es difícil pero requiere entre 3 a 6 semanas
para obtener resultados, con un “gold standard” de 21 días; lo que resulta demasiado tiempo
para un diagnóstico definitivo.
Debido al prolongado tiempo para diagnosticar tuberculosis fue necesario desarrollar nuevos
test diagnósticos con la sensibilidad y especificidad del cultivo pero con un tiempo diagnóstico
similar a la baciloscopía. Así fue como se desarrollaron métodos moleculares de amplificación
del ADN por PCR con sensibilidad de 95-96% y especificidad de 100% en casos positivos para
baciloscopía; y sensibilidad de 48-87% y especificidad de 96-99% en casos negativos para
baciloscopía, aumentando la detección de casos, especialmente en este último grupo, muchas
veces con menor cantidad de métodos invasivos disminuyendo costos y riesgos adicionales de
estos procedimientos.
Actualmente existen técnicas de amplificación del ADN por reacción de polimerasa en cadena
(PCR) en muestras clínicas de variado origen, fijadas en formalina y embebidas en parafina para
determinar la presencia de Mycobacterium tuberculosis.
Infecciones Micóticas
Del gran número de hongos conocidos solo unos pocos son infecciosos, actuando como
oportunistas por falla de mecanismos inmunitarios, tales como estados de inmunodeficiencia
congénita o adquirida, terapias inmunosupresoras y corticoides. De las más frecuentes son las
candidiasis y aspergilosis.
Candidiasis o Moniliasis: El agente más frecuente es Candida Albicans, produce infecciones

mucocutáneas en boca, esófago, vagina, uñas, piel intertriginosa, habitualmente son
superficiales, rara vez invasivas (imagen 46).
46
20
La candidiasis sistémica es rara, ocurre como evento terminal en la inmunodepresión severa.

Los hongos ingresan a través de un foco mucocutáneo ulcerativo o por instrumentalización
iatrogénica, pasan al torrente sanguíneo embolizando hacia corazón, riñones, pulmones, SNC,
etc. Histológicamente se identifican hifas septadas y conidias, junto con exudado supurativo
(imagen 47).
47
Aspergilosis: Es la micosis más frecuente de la vía respiratoria, habitualmente por Aspergillus

fumigatus. En el pulmón causa bronquitis necrotizante y aspergiloma, con respuesta supurativa.
Se ve como complicación en pacientes leucémicos, SIDA, terapia inmunosupresora. El
aspergiloma es un conglomerado de hongos en forma de bolo que ocupa cavidades pulmonares
y bronquiectasias. La diseminación hematógena puede ser masiva con trombosis oclusiva e
infarto pulmonar. Los hongos se reconocen por sus hifas septadas con ramificación dicotómica
en un ambiente de supuración y necrosis (imagen48).
48
Infecciones Virales
Los virus son esencialmente parásitos intracelulares, están dentro de las más frecuentes causas
de infección, aunque gran parte de ellas son asintomáticas y pueden pasar inadvertidas. Un
mismo agente puede causar diferentes enfermedades en el mismo huésped, dependiente de su
edad y condición inmunológica, por ejemplo, el virus varicella zoster causa varicela y herpes
zoster. Dependiendo de su composición genómica pueden clasificarse como virus ARN o ADN.
Virus Influenza: Es causa frecuente de infección transmisible de vía respiratoria alta y baja, de
incidencia estacionaria, alcanza su mayor impacto en los meses de invierno, en ocasiones
generando alarma en la población. Pertenecen al grupo de los coronavirus, con 3 tipos
21
clasificados de acuerdo a las características antigénicas de su nucleoproteína: Tipo A, B y C. Los

tipos B y C causan formas leves de enfermedad.
El tipo A causa mayor morbilidad incluso casos fatales. Se subclasifican de acuerdo a sus
antígenos de superficie Hemaglutinina (H) y Neuraminidasa (N) (imagen 49). Por ejemplo, el
virus AH1N1 causa la “gripe porcina”, el AH5N1 causa la “gripe aviar”, etc.
49
Los virus AH1N1 y AH3N2 han sido responsables del mayor número de casos de influenza en el
país los últimos años (imagen 50).
50
Causa daño leve y autolimitado en el tracto respiratorio alto, pero en ocasiones hay casos graves
con extensión al tracto respiratorio bajo y desarrollo de neumonitis intersticial. La vía aérea
muestra hiperemia con infiltrado de linfocitos y macrófagos, hay daño de la barrera mucociliar,
lo que permite sobreinfección bacteriana (la microscopía electrónica muestra virus influenza en
cilios respiratorios, imagen 51). En los casos más graves de compromiso pulmonar hay infiltrado
22
linfocitario intersticial, necrosis de neumocitos, formación de membranas hialinas y edema

alveolar difuso. No hay daño citopático.
51
La neumonitis intersticial se caracteriza por infiltrado inflamatorio mononuclear en el intersticio

de los tabiques interalveolares, a diferencia de las neumonías bacterianas en que el exudado es
intraalveolar. Numerosos virus, micoplasmas y ricketsias que causan daño pulmonar se
presentan de esta forma (imagen 52).
52
Virus respiratorio sincicial (VRS): Importante causa de infección respiratoria baja en los meses
de invierno. En imagen 53 se grafica la importancia de este virus respecto de otros causantes de
infección respiratora.
23
53
Afecta a niños menores de 2 años, pudiendo ser fatal en menores de 6 meses. Usualmente leve
y autolimitada en niños mayores. El epitelio respiratorio es infectado por los virus, ocasionando
respuesta inflamatoria aguda con desprendimiento epitelial, neumonitis intersticial y daño
alveolar agudo en los casos más graves. Hay daño citopático con presencia de células gigantes
multinucleadas que muestran inclusiones virales intracitoplasmáticas (imagen 54).
54
Virus Herpes: Son virus DNA de doble cadena, encapsulados, causantes de infecciones crónicas
latentes, vale decir, infección aguda seguida de latencia asintomática y reactivación posterior.
Se describen 8 tipos de Herpes que afectan a humanos ordenados en 3 grupos: Grupo alfa:
Herpes simplex 1 y 2, y varicela zoster, Grupo beta: Citomegalovirus, Herpes tipo 6 y tipo 7, y
Grupo gamma: virus de Epstein-Barr y Herpes tipo 8.
Herpes Simplex 1 y 2 son genéticamente similares, causan infección primaria y recurrente en

piel y mucosa orofaríngea (tipo 1) y genital (tipo 2). Los virus se replican en el punto de infección
formando lesiones eritematosas y vesiculares, asociadas a linfadenitis regional. Se diseminan
vía axonal a las neuronas sensoriales que inervan estos sitios, donde se mantienen latentes
24
evitando el reconocimiento inmune. La reactivación puede ser repetitiva con o sin síntomas por
migración de virus desde las neuronas hacia piel y mucosas. Las células infectadas muestran
cambios citopáticos con inclusiones intranucleares y fusión de células que adoptan aspecto
multinucleado sincicial (imagen 55). En ocasiones hay compromiso ocular con daño corneal
(queratitis herpética) que puede causar ceguera. En casos graves puede haber enfermedad
diseminada con neumonía, encefalitis y hepatitis.
55
Virus Varicela Zoster. En la infección aguda causa varicela, leve en niños y grave en adultos e
inmunodeprimidos.En la forma latente reactivada causa herpes zoster que afecta
particularmente al anciano y al inmunodeprimido.
Citomegalovirus: Se adquieren vía transplacentaria, en el canal del parto, por saliva, contacto
sexual, o iatrógena por transfusión y trasplante. Se mantienen latentes en los monocitos y se
reactivan en cuadros de inmunodepresión. Causan daño citopático muy característico con
crecimiento celular y nuclear. El núcleo muestra inclusión central rodeada por halo claro en
forma de “ojo de Búho” (imagen 56). Causa infecciones congénitas y perinatales, las formas de
infección diseminada causan necrosis e inflamación multifocal en practicamente cualquier
órgano. Particularmente, en inmunodeprimidos por SIDA es causa de neumonitis y colitis.
56
1
INMUNOPATOLOGIA
Dra. Carola Monsálvez Sepúlveda
El sistema inmunitario se encarga de proteger al organismo de agentes extraños, siendo efectivo

en controlar infecciones y muy importante en la respuesta contra el cáncer.
Para lograrlo, el sistema inmunitario cuenta con varias líneas de defensa de especificidad
creciente. Las más simples están incluidas en la inmunidad innata: son las barreras físicas
(barreras epiteliales: epitelio de la piel, aparato digestivo y respiratorio), que evitan que
patógenos como bacterias y virus ingresen al organismo. Si un patógeno penetra estas barreras,
el sistema inmunitario innato ofrece una respuesta inmediata, pero no específica. Las 2
reacciones celulares más importantes de la inmunidad innata son la inflamación (acción de
leucocitos fagocíticos) y defensa antivírica (mediada por células dendríticas y linfocitos NK). Sin
embargo, si los agentes patógenos evaden la respuesta innata, actúa otra barrera de protección,
que es el sistema inmunitario adaptativo (inmunidad humoral mediada por linfocitos B y la
inmunidad celular mediada por linfocitos T). Aquí el sistema inmunitario adapta su respuesta
durante la infección para mejorar el reconocimiento del agente patógeno. La información sobre
esta respuesta mejorada se conserva aún después de que el agente patógeno es eliminado, bajo
la forma de memoria inmunológica, y permite que el sistema inmunitario adaptativo
desencadene ataques más rápidos y más fuertes si en el futuro el sistema inmunitario detecta
este tipo de patógeno.
Características del sistema inmunitario
Sistema inmunitario innato

-La respuesta inespecífica.
-Tras la exposición, la respuesta es máxima de forma inmediata.
-Sin memoria inmunológica.
Sistema inmunitario adaptativo

-La respuesta es específica contra patógenos y antígenos determinados.
-Existe demora entre la exposición y la respuesta máxima.
-La exposición conduce a la memoria inmunológica.
Si por cualquier motivo hay una respuesta inmunológica exagerada o inadecuada, puede causar
daño en los tejidos propios, o condicionar diversas enfermedades.
Las enfermedades con base inmunitaria se agrupan en 3 tipos:
- Enfermedades por Hipersensibilidad.
- Enfermedades Autoinmunitarias.
- Enfermedades por Inmunodeficiencia.

2
ENFERMEDADES POR HIPERSENSIBILIDAD
Es la respuesta exagerada ante un antígeno extraño. Hay 4 formas de respuesta (ver imagen 1)
Hipersensibilidad inmediata (Tipo I):
Es una reacción inmunitaria rápida, que se produce pocos minutos después que individuos
previamente sensibilizados son expuestos nuevamente al antígeno, el cual se combina con el
anticuerpo unido al mastocito. Estas reacciones con frecuencia se denominan alergia y los
antígenos que los provocan son alérgenos. La mayoría están mediadas por la activación de
mastocitos y de otros leucocitos dependientes de IgE.
Una vez sensibilizados mastocitos y basófilos (es decir armados de anticuerpos IgE), y al entrar
en contacto nuevamente con el alérgeno específico, se produce la degranulación de mastocitos
con secreción de los mediadores preformados (mediadores primarios) que están almacenados
en los gránulos y la síntesis y liberación de mediadores secundarios (ver imagen 2).
2
3
Estos mediadores son los responsables de los síntomas iniciales de la hipersensibilidad

inmediata y también ponen en marcha los fenómenos que llevan a la reacción tardía.
Los mediadores preformados (o primarios) son:
1. Aminas vasoactivas: la más importante es la histamina.

2. Enzimas: proteasas neutras (quimasa, triptasa) e hidrolasas ácidas.
3. Proteoglucanos: heparina y sulfato de condroitina.
4. Mediadores quimiotácticos.
Mediadores secundarios:
1. Lipídicos: leucotrienos C4 y D4 (agentes vasoactivos y espasmogénicos más potentes que la

histamina), leucotrieno B4 (potente quimiotáctico para neutrófilos, eosinófilos y monocitos),
prostaglandina D2 (Broncoespasmo intenso, secreción de mucus); PAF (factor activador de
plaquetas: agregación plaquetaria, liberación de histamina, broncoespasmo).
2. Citocinas: IL-1, TNF (factor de necrosis tumoral) y quimiocinas que producen atracción de
leucocitos, IL-4 que amplifica respuesta de linfocitos TH2.
La hipersensibilidad inmediata puede presentarse como un trastorno sistémico o como una

reacción local. Generalmente la reacción sistémica se produce después de la inyección de un
antígeno en un individuo sensibilizado. En ocasiones, a los pocos minutos, el paciente entra en
estado de shock, que puede ser mortal (Anafilaxia sistémica).
Las reacciones locales son variadas y dependen del punto de entrada del alérgeno. Pueden
presentarse como aumentos de volumen cutáneos localizados, secreción nasal y conjuntival,
asma o alergias alimentarias.
Se describen 2 fases de la hipersensibilidad tipo I local:
-Reacción inmediata o inicial: caracterizada por vasodilatación, aumento de la permeabilidad

vascular y según la localización, espasmo muscular liso o secreción glandular. Estos cambios se
evidencian en los 5 a 30 minutos siguientes a la exposición y tienden a desaparecer en 60
minutos.
-Reacción tardía: en 2 a 24 horas sin exposición adicional al antígeno y puede durar varios días.
Se caracteriza por infiltración de los tejidos por neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y
linfocitos T CD4, además de destrucción tisular, típicamente en forma de lesión de las células
epiteliales mucosas.
Anafilaxia sistémica:
Se produce principalmente con la administración paraenteral del alérgeno (drogas, antisueros,

hormonas, polisacáridos, picadura de abeja o avispa, etc. ). La intensidad de la respuesta
depende de la sensibilidad hacia el alérgeno y no tanto de la dosis, ya que es posible que una
dosis mínima cause el shock. A los pocos minutos hay prurito, urticaria y eritema cutáneo, luego
sigue el broncoespasmo y edema laríngeo, obstrucción de la vía aérea, shock y muerte, dentro
de minutos a pocas horas. En la autopsia se encuentra edema laríngeo (ver imagen 3), edema y
hemorragia pulmonar (ver imagen 4), dilatación ventricular derecha, hiperemia pasiva y
microhemorragias viscerales.
4
3 4
Anafilaxia local o alergia atópica:
Atopia implica una predisposición familiar de hipersensibilidad localizada a alergenos inhalados

o ingeridos. Afecta al 10% de la población general, y se manifiesta como urticaria, angioedema,
rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, o asma bronquial. Si los dos padres tienen antecedentes
de atopía la posibilidad aumenta a 50 a 60% en los hijos, o a 30% si solo un padre es atópico.
Hipersensibilidad mediada por anticuerpos (Tipo II):
Está mediada por anticuerpos contra antígenos intrínsecos, o antígenos extrínsecos fijados
sobre la membrana celular o la membrana basal. Los mecanismos dependientes de anticuerpos
que producen lesión tisular y enfermedad son:
a.Opsonización y fagocitosis: se produce fagocitosis y destrucción de las células opsonizadas

por los anticuerpos IgG. Si además hay activación del complemento, se generan productos
intermedios (C3b y C4b) que se depositan en las superficies celulares y que además de estimular
la fagocitosis producen la formación de complejos de ataque de membrana. Estos producen
“agujeros” de la membrana produciendo lisis celular. También se puede producir destrucción
de las células mediada por anticuerpos a través de la citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos que consiste en que células efectoras como monocitos, neutrófilos, eosinofilos y
linfocitos NK destruyen a las células recubiertas por concentraciones bajas de IgG, sin
fagocitosis. Ejemplos:
-Reacciones postransfucionales: Reaccionan anticuerpos del receptor frente a antígenos de

eritrocitos del donante.
-Eritroblastosis fetal: Por incompatibilidad Rh. Reaccionan anticuerpos IgG de la madre Rh-, en
contra de antígenos de eritrocitos fetales Rh+. Hay hemolisis fetal, con circulación de
eritroblastos, e hidrops fetal secundario a insuficiencia cardíaca congestiva (ver imagen 5).
5
5
-Enfermedad de Godpasteur: Hay reacción de anticuerpos propios frente al componente

común de membrana basal de riñón y pulmón.
b.Inflamación: Se produce cuando los anticuerpos se unen a tejidos fijos. Allí activan al
complemento, se producen agentes quimiotácticos y anáfilotoxinas. Por su acción hay migración
de leucocitos, y aumento de la permeabilidad vascular. La activación de leucocitos producirá
sustancias proinflamatorias además de enzimas lisosómicas como las proteasas (que producirán
digestión de la membrana basal, la elastina y el colágeno) e intermediarios reactivos del oxígeno.
La inflamación mediada por anticuerpos es responsable de: algunas formas de glomerulonefritis

y rechazo vascular en injertos de órganos.
c.Disfunción celular: Se produce por anticuerpos contra receptores en la superficie celular, que
alteran la función, sin producir inflamación ni lesión celular. Por ejemplo: Miastenia gravis,
Enfermedad de Graves.
Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (Tipo III):
El daño tisular se produce por complejos antígeno-anticuerpo (inmunocomplejos) que se forman

en la circulación o en localizaciones extravasculares donde se encuentre el antígeno. Los
complejos antígeno-anticuerpo producen lesión tisular principalmente generando inflamación
en los lugares de depósito. El antígeno puede ser exógeno o endógeno. El daño se produce
porque los inmunocomplejos activan diversos mediadores especialmente dependientes del
complemento. El daño tisular se extiende a cualquier tejido presente en la zona, aunque no
tenga participación antigénica. Ejemplos: Enfermedad del suero, glomerulonefritis
postestreptocócica, artritis reumatoídea, panarteriris nodosa, vasculitis leucocitoclástica, etc.
Enfermedad Sistémica por inmunocomplejos: En la enfermedad del suero, los complejos se

forman en la circulación y se depositan en forma sistémica. El antígeno es un suero extraño, por
ej. suero de caballo, administrado en forma parenteral. Se forman inmunocomplejos circulantes
que se depositan en las paredes capilares y arteriolares, produciendo vasculitis necrotizante por
activación de la cascada del complemento, también hay agregación plaquetaria y activación del
factor de Hageman. Clínicamente hay fiebre, urticaria y edema. Los órganos más afectados son
los glomérulos renales, articulaciones, corazón, piel y membranas serosas. Al microscopio, se
ve vasculitis necrotizante, donde lo característico es la necrosis fibrinoídea de paredes
vasculares (ver imagen 6), hemorragia, edema e infiltrado de neutrófilos, también hay trombosis
e infartos. En un corte histológico, mediante inmunofluorescencia directa pueden identificarse
Inmunoglobulinas y complemento como depósitos granulares, y en la microscopía electrónica
como depósitos electrón-densos de las membranas basales.
6
6
Enfermedad Local por inmunocomplejos: En la Reacción de Arthus, el daño tisular está

circunscrito al área sensibilizada donde el antígeno se inocula en forma intradérmica. Los
inmunocomplejos depositados en las paredes vasculares, activan al complemento y la cascada
de la coagulación, hay vasculitis, úlceras y trombosis. Por inmunofluorescencia directa se
comprueban depósitos de Inmunoglobulinas y complemento.
Hipersensibilidad mediada por linfocitos T (Tipo IV):
Esta reacción está mediada por linfocitos T específicamente sensibilizados, e incluye los
mecanismos de tipo retardado y citotóxico.
Hipersensibilidad retardada: Es la principal forma de respuesta a las infecciones por

mycobacterium tuberculosis, hongos, protozoos y parásitos, también participa en las dermatitis
por contacto y en el rechazo de transplantes. Está mediada por linfocitos T cooperadores CD4+
que, al tomar contacto con el antígeno, secretan citoquinas específicas del tipo interferón-gama,
interleuquina-2 y factor de necrosis tumoral. Estas actúan como mediadores al atraer y activar
macrófagos para aumentar su capacidad fagocítica y secretora contra el antígeno
reconocido. En el caso de antígenos persistentes y no degradables, el infiltrado de macrófagos
sufre una transformación estructural de tipo epitelioide, se organizan en forma de granulomas,
e inducen necrosis central. Es el caso de la tuberculosis (imagen 7).
Citotoxicidad mediada por linfocitos T: La producción de linfocitos T citotóxicos CD8+, ocurre en

asociación con el complejo mayor de histocompatibilidad, como respuesta de alta especificidad
a antígenos de células infectadas por virus, células cancerosas o tejidos transplantados
incompatibles. Al indentificar la célula blanco la atacan perforándola (a través de mediadores
preformados contenidos en los lisosomas como perforinas y granzimas), esto produce lisis
celular directa y activación de la vía apoptótica (imagen 8).
7
RECHAZO DE TRANSPLANTES
La principal barrera para el desempeño del órgano trasplantado es el rechazo, proceso en el cual
el sistema inmune del receptor reconoce al injerto como extraño y lo ataca. Los antígenos de
histocompatibilidad más importantes se agrupan en el Complejo Mayor de Histocompatibilidad,
también llamado sistema de Antígeno Leucocitario Humano (HLA), codificado en el cromosoma
6, constituyen la principal barrera para la aceptación de un órgano transplantado, por lo tanto
este procedimiento debe acompañarse por terapia inmunosupresora permanente.
El rechazo es un proceso complejo de mecanismos celulares, con participación de inmunidad

mediada por células, y de mecanismos humorales por anticuerpos circulantes, cuyos efectos
entrelazados se reflejan en la histología del tejido rechazado:
1. Rechazo Celular: Reacción mediada por linfocitos T, que involucra la destrucción del
injerto por linfocitos T CD8+ y de hipersensibilidad retardada gatillada por linfocitos T
helper CD4+. Histológicamente se observa infiltrado linfocitario en el intersticio.
2. Rechazo Humoral: Reacción mediada por anticuerpos, donde actúan anticuerpos contra
aloantígenos presentes en el injerto, y las consecuencias dependerán si existe previa
sensibilización antigénica. Si el receptor está previamente sensibilizado con anticuerpos
circulantes al momento del trasplante puede ocurrir un rechazo hiperagudo. Si no hay
sensibilización antigénica previa se generan anticuerpos contra los antígenos HLA clase
I y clase II, que causan rechazo agudo, con daño al injerto por varios mecanismos,
incluyendo citotoxicidad e inflamación dirigida contra la vasculatura del injerto que se
manifiesta como vasculitis, a menudo llamado rechazo vasculítico.
Rechazo de Trasplante Renal
El trasplante de riñón es el más frecuente y mejor estudiado de los injertos de órganos sólidos
vascularizados, si bien está aumentando el trasplante de otros órganos como hígado, corazón,
pulmones y páncreas, los cambios descritos en el riñón sirven de modelo para la comprensión
del rechazo:
- Rechazo renal hiperagudo: Ocurre en los primeros minutos u horas post trasplante, a menudo
identificado por el cirujano después de realizar la anastomosis vascular. El riñón se ve cianótico,
moteado y flácido, forma pocas gotas o nada de orina. Hay depósito de inmunoglobulinas y
complemento en arterias y capilares glomerulares, con daño endotelial, formación de trombos
8
fibrinoplaquetarios y necrosis fibrinoídea. Se desarrolla hemorragia e infarto. El injerto debe

ser removido con urgencia.
- Rechazo renal agudo: Ocurre días después del trasplante en individuos sin terapia
inmunusupresora, o semanas, meses o años después en pacientes con terapia
inmunosupresora, luego de haber finalizado la inmunodepresión. El mecanismo del rechazo es
tanto celular como humoral. En el rechazo agudo celular hay gran infiltrado intersticial por
linfocitos T, daño vascular y focos de necrosis. El rechazo agudo humoral ocurre por pobre
respuesta a la terapia inmunosupresora. Se caracteriza por vasculitis necrotizante y hemorragia,
el infiltrado inflamatorio es menor predominantemente por linfocitos B (ver macroscopía en
imagen 9, e histología en imagen 10 y 11).
9 10
11
- Rechazo renal crónico: Ocurre tras episodios reiterados de rechazo agudo o por curso lento y
progresivo en el transcurso de meses o años. Hay mecanismos inmunológicos e isquémicos. Los
pacientes muestran deterioro progresivo de la función renal evidenciado por aumento de
niveles séricos de creatinina. Los vasos muestran engrosamiento de la pared por fibrosis de la
íntima que oblitera el lumen y limita la perfusión. La isquemia resultante, conduce a la atrofia
de túbulos y glomérulos, fibrosis intersticial y pérdida de la función renal (ver imagen 12 y
13). En ocasiones se reproduce la glomerulopatía propia del huésped en el injerto.
9
12 13
ENFERMEDADES POR AUTOINMUNIDAD
La autoinmunidad se define como “la pérdida de tolerancia a lo propio”, e incluye toda respuesta
inmunitaria en contra de células o tejidos propios.
Forman un grupo variado de enfermedades, desde aquellas donde hay un autoanticuerpo

dirigido contra una parte específica de un órgano, hasta aquellas donde una serie de
autoanticuerpos producen lesiones múltiples en diversos órganos y sistemas.
Existe relación con HLA y marcada predisposición familiar, lo que sugiere existencia de un
componente genético. Además, las infecciones por virus, bacterias y micoplasmas también
pueden desencadenar autoinmunidad, sugiriendo también un factor exógeno.
Tolerancia inmunitaria es la ausencia de respuesta a un antígeno luego de la exposición de los

linfocitos al mismo antígeno. Autotolerancia es la ausencia de respuesta ante antígenos propios.
Los linfocitos T cooperadores controlan las respuestas de inmunidad celular y humoral, por lo
tanto la tolerancia de estas células es un factor crucial que previene la autoinmunidad.
Los mecanismos de autotolerancia se clasifican en: tolerancia central (los clones de linfocitos T
y B inmaduros autorreactivos que reconocen antígenos propios, se destruyen durante su
maduración en los órganos linfáticos centrales) y tolerancia periférica (mecanismos
silenciadores de linfocitos en los tejidos periféricos).
- Normalmente, el estado de tolerancia se alcanza porque durante el desarrollo,
a) se eliminan linfocitos T de alta afinidad con antígenos propios por “delección clonal”,
b) se inactiva irreversiblemente la función de linfocitos T y B autosensibilizados (“anergia

clonal”), y
c) se suprimen los linfocitos autoreactivos, por acción directa de linfocitos T supresores.
- Las reacciones de autoinmunidad ocurren porque:
a) se supera la tolerancia de linfocitos T cooperadores, con activación de linfocitos B no

tolerantes,
b) hay desequilibrio de la función de linfocitos T supresores y cooperadores, y
c) aparecen antígenos previamente separados del sistema de inmunovigilancia (ej.: ADN,

espermios, cristalino, mielina).
10
Mecanismos de la autoinmunidad: se producen por una mezcla que incluye herencia de genes
de susceptibilidad, siendo la mayor parte de las enfermedades autoinmunes trastornos
multigénicos complejos; y desencadenantes ambientales como las infecciones que activan a las
células presentadoras de antígenos o por mimetismo molecular, es decir los microorganismos
expresan antígenos con secuencias aminoacídicas similares a los antígenos propios.
Enfermedades autoimunitarias órgano-específicas: Tiroiditis autoinmune de Hashimoto (ver

imagen 14), enfermedad de Graves, anemia hemolítica autoinmune.
14
Enfermedades autoinmunitarias sistémicas: Lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoídea

(ver imagen 15), esclerosis sistémica progresiva (ver imagen 16 y 17).
15
16 17
Enfermedades autoinmunitarias con anticuerpos restringidos a uno o pocos órganos: cirrosis

biliar primaria, hepatitis autoinmune.
11
Lupus eritematoso sistémico (LES):
Se caracteriza por gran número de autoanticuerpos circulantes, especialmente del tipo

anticuerpos antinucleares (ANA). Estos ANA también están presentes en otras enfermedades
autoinmunes y hasta en el 10% personas sanas. La incidencia en la población general es de 1 en
2500, con predominio femenino de 9:1.
La etiología es desconocida. La concordancia en gemelos monocigóticos de 50 a 60%, esto, junto

con marcada tendencia familiar y relación con HLA, sugieren la existencia de predisposición
genética. También están presentes factores exógenos como fármacos, radiación ultravioleta,
infecciones virales y estrógenos.
La patogenia involucra un defecto de la autotolerancia, con activación policlonal de linfocitos B,

debida a defecto hereditario del control de proliferación de linfocitos B, o bien por
hiperactividad de linfocitos T cooperadores o insuficiencia de linfocitos T supresores.
La piel y el músculo esquelético se afectan con mayor frecuencia. Todos los tejidos afectados
presentan vasculitis necrotizante con depósitos fibrinoídeos, comprometiendo arteriolas y
arterias de pequeño calibre. En los vasos se detecta ADN, inmunoglobulinas y C3 del
complemento, por inmunofluorescencia. En los casos crónicos hay engrosamiento de la íntima
de los vasos, con estenosis.
No siempre hay compromiso renal, pero cuando ocurre agrava la condición del paciente. Existen
5 patrones de glomerulonefritis lúpica:
clase I ) sin lesiones morfológicas evidentes;
clase II ) glomerulonefritis lúpica mesangial;
clase III ) GN proliferativa focal;
clase IV ) GN proliferativa difusa, que es la de peor pronóstico; y
clase V ) GN membranosa.
El compromiso va desde mínima hematuria y proteinuria hasta síndrome nefrótico e

insuficiencia renal terminal (ver macroscopia en imagen 18; e inmunofluorescencia para IgG en
imagen 19).
18 19
12
En piel hay eritema malar, a menudo con puente nasal, llamada fascie lúpica o en “alas de
mariposa” (ver imagen 20). Las lesiones aumentan con la luz solar. Aparecen lesiones
eritematosas y vesiculosas en cualquier localización. Al microscopio hay degeneración de la capa
basal de la epidermis, con depósitos de inmunoglobulinas y complemento. En la dermis hay
infiltrado mononuclear y fibrosis. Una variedad que afecta exclusivamente a la piel, sin
compromiso de otros órganos, es el lupus discoide.
En el corazón aparece una lesión típica, la endocarditis verrucosa no bacteriana o de Libman-

Sacks, de válvulas mitral y tricúspide (ver imagen 21).
20 21
Otros órganos frecuentemente afectados son: articulaciones, sistema nervioso central,

membranas serosas, bazo, y pulmones.
El curso clínico es habitualmente crónico y recurrente.
INMUNODEFICIENCIAS
Se dividen en primarias y secundarias.
Inmunodeficiencias primarias:
Suelen ser de carácter hereditario y se manifiestan entre los 6 meses y 2 años de vida, en la
medida en que desaparece la protección inmunitaria por anticuerpos maternos.
- Agamaglobulinemia de Bruton ligada al cromosoma X: Ligada al sexo, afecta solo al sexo

masculino, se manifiesta a partir de los 8 meses de edad, con infecciones recurrentes por
gérmenes piógenos. Los ganglios linfáticos carecen de centros germinales, las plasmocélulas
están ausentes. Tienen gran tendencia a hacer enfermedades autoinmunitarias.
- Síndrome de DiGeorge o hipoplasia tímica: es una deficiencia de linfocitos T, secundaria a una

falla del desarrollo de las bolsas faríngeas 3a y 4a, las que dan origen al timo, paratiroides, células
C del tiroides y cuerpo ultimobranquial. Ocurre antes de la 8a semana del desarrollo
intrauterino. Por lo tanto tienen ausencia de respuesta inmunitaria celular, hay aplasia o
hipoplasia tímica, con tetania y malformaciones cardiovasculares. Si el niño sobrevive sobre 5
años, la función de los linfocitos T tiende a normalizarse, incluso en casos de aplasia tímica
completa.
13
- Inmunodeficiencia combinada grave: Grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias

ligadas al cromosoma X o autosómicas recesivas. Se caracteriza por linfopenia, y alteraciones
de la función de linfocitos T y B. Hay virtual ausencia de tejido linfático en el timo, ganglios,
bazo, amígdalas, apéndice cecal, etc. Estos niños mueren dentro del primer año de vida por
infecciones oportunistas. Es el caso del “niño de la burbuja”. El transplante medular es el
tratamiento de elección.
Otras son: déficit aislado de IgA, Inmunodeficiencia con trombocitopenia y eccema (síndrome
de Wiskott-Aldrich), etc.
SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA (SIDA)
Es una forma de inmunodeficiencia secundaria causada por infección con el virus de la

inmunodeficiencia humana VIH. Se caracteriza por supresión severa de la inmunidad mediada
por linfocitos T, aparición de infecciones oportunistas, tumores secundarios y enfermedad
neurológica.
Se transmite por contacto sexual, inoculación parenteral, o por contagio de fetos o recién
nacidos de madres infectadas. Los 5 grupos de mayor riesgo son: homosexuales, drogadictos
endovenosos, hemofílicos, receptores de transfusiones de sangre y hemoderivados, y
heterosexuales con múltiples parejas sexuales. La transmisión varón-mujer es más frecuente
que la vía mujer-varón. Se estima que el 1% de los adultos sexualmente activos está contagiado
en el mundo, si bien la mayor parte de los casos se concentra en Africa.
La contagiosidad del VIH en el ambiente hospitalario es muy baja, ya que después de un pinchazo
accidental con una aguja contaminada, la seroconversión ocurre en aproximadamente el 0,3%
de los casos. La administración de tratamiento antirretroviral en las 24 a 48 hrs siguientes al
pinchazo puede reducir 8 veces el riesgo de infección.
El virus ha sido aislado de linfocitos, suero, líquido cefalorraquídeo, y cualquier secreción de

pacientes infectados. En un 6% de los casos no se ha establecido la vía de contagio.
Se han aislado 2 formas genéticamente diferentes, pero relacionadas del VIH: VIH-1 (más
frecuente en EEUU, Europa y África Central) y VIH-2 (África Occidental e India).
Biología del VIH-1:
El VIH-1 es un retrovirus citopático que induce inmunodeficiencia por destrucción de los

linfocitos T CD4 (ver imagen 22). Posee una cubierta lipídica derivada de la célula anfitrión, de
ella protruyen 2 tipos de glicoproteínas víricas producidas por el virus, la gp120 y la gp41 (ver
imagen 23).
14
22 23
El antígeno CD4, característico de linfocitos T cooperadores y también presente en menor

medida en monocitos y macrófagos, es el receptor de más alta afinidad para la proteína gp120
del VIH. Al fijarse, el virus se introduce en la célula huésped, hay transcripción inversa del
genoma viral, el que posteriormente se incorpora al genoma de la célula huésped (ver imagen
24). Posteriormente, el virus se replica sin control hasta agotar y destruir al linfocito (ver imagen
25).
24 25
En consecuencia hay disminución en el número de linfocitos T CD4 circulantes, hasta su

completa depleción. También hay defectos de la función de estas células y pérdida selectiva de
linfocitos T de memoria.
Los monocitos y macrófagos son resistentes al efecto citopático del VIH, pero actúan como
reservorio y como transporte, especialmente hacia el SNC. También actúan como reservorio las
células foliculares dendríticas de los ganglios linfáticos, e infectan en forma continua a los
linfocitos T que transitan por ellos.
La afección del SNC es un objetivo principal del VIH, hasta donde llega transportado por
monocitos. Estos monocitos infectados serían activados al llegar al cerebro, para liberar
citoquinas tóxicas que dañan a las neuronas.
Historia natural:
Hay 3 fases de acuerdo a la interacción del VIH con el sistema inmunitario:
1. Fase inicial aguda: 3 a 6 semanas, recuento de linfocitos T CD4 >500m/l. Hay viremia
transitoria, colonización del tejido linfático, y disminución temporal de linfocitos CD4, con
seroconversión y control de la replicación viral por linfocitos T supresores CD8. Clínicamente
15
hay enfermedad aguda autolimitada, con irritación faríngea, mialgias inespecíficas y meningitis
aséptica. En 6 a 12 semanas se produce recuperación clínica casi completa con niveles casi
normales de linfocitos T CD4.
2. Fase media crónica: 10 a 12 años, recuento de linfocitos TCD4 200-499m/l. Latencia clínica,
replicación viral solapada de escasa intensidad, especialmente en el tejido linfático. Hay
disminución lenta y gradual de linfocitos T CD4. No hay síntomas, aparece linfoadenopatía
generalizada. Al final aparece fiebre, fatiga, exantemas y viremia.
3. Fase de crisis final: Transcurridos aproximadamente 10 años sin tratamiento de la infección,

se inicia la fase final con inmunodepresión severa que conduce a la muerte. Recuento de
linfocitos T CD4 <200 m/l. Hay deterioro rápido de las defensas, con disminución del recuento
de linfocitos T CD4, e incremento de la carga viral. Clínicamente hay pérdida de peso, diarrea,
infecciones oportunistas y tumores malignos secundarios. Esta fase corresponde al SIDA
florido. Las características de esta fase son:
- Infecciones oportunistas: Es la agresión por microorganismos saprofitos. El 50% tiene

neumonia por Pneumocystis Jiroveci (ver imagen 26 y 27 con tinción Grocott).
26 27
Otras neumonias ocurren por toxoplasmas, citomegalovirus (ver imagen 28), y micobacterium
avium.
28
16
Además hay, micosis sistémicas por aspergilosis (ver imagen 29 y 30) y candidiasis (ver
compromiso esofágico en imagen 31).
29 30
31
El aparato digestivo presenta enteritis por criptosporidios, enteritis y hepatitis por

micobacterium avium (ver imagen 32, e imagen 33 con tinción Ziehl-Neelsen), y
Citomegalovirus, entre los más frecuentes.
32 33
- Infecciones por bacterias piógenas: Hay una amplia variedad de ellas, especialmente infección
sistémica por salmonellas. Es reflejo de alteraciones en la inmunidad humoral.
- Tumores malignos secundarios: El sarcoma de Kaposi aparece en el 25% de los casos, y es más
frecuente en homosexuales que en los otros grupos (ver imagen 34). Linfomas No Hodgkin de
linfocitos B y alto grado de malignidad, especialmente en localizaciones extraganglionares como
en el SNC, la incidencia es 60 veces mayor que en la población general.
17
34
- Lesión neurológica: En el 30 a 50% de los casos hay alguna forma de manifestación

neurológica. La más frecuente es la encefalopatía progresiva, denominada también complejo
Demencia-SIDA. También hay meningitis aséptica aguda, mielopatía vascular, y neuropatía
periférica.
Morfología: Con excepción de las lesiones del SNC, las alteraciones tisulares del SIDA no son
específicas ni diagnósticas. Las lesiones anatomopatológicas son las correspondientes a las
infecciones oportunistas y a los tumores malignos secundarios.
Lesiones en ganglios linfáticos: en la fase inicial hay proliferación policlonal de linfocitos B,

hiperplasia folicular con centros germinales, atenuación de la zona del manto e intensa
plasmocitosis medular. El VIH puede demostrase en los centros germinales mediante
hibridación in situ. En el SIDA florido, los folículos linfáticos involucionan, con reducción
numérica y desorganización de los linfocitos (ver imagen 35). Las respuestas inflamatorias son
escasas y atípicas, los microorganismos infectantes pueden demostrarse por tinciones
especiales. En el timo y el bazo hay una reducción de linfocitos similar.
35
Diagnóstico: La pesquisa de casos se realiza con test ELISA, los casos positivos son confirmados
por test de Western Blot. También es posible hacer diagnóstico por detección directa del virus
mediante PCR. Por citometría de flujo se realiza monitoreo del recuento de linfocitos T CD4 y
CD8.
Actualmente, el uso adecuado de terapia antiretroviral ha demostrado ser eficaz en contener la

progresión de la enfermedad, y modificar el curso natural de la enfermedad, confiriéndole el
estatus de enfermedad crónica.
1
PATOLOGIA VASCULAR
Dra. Carolina Delgado Sch.
TROMBOSIS, EMBOLIAS E INFARTOS

I. TROMBOSIS
1. Conceptos básicos y Definición: Una lesión o injuria puede producir tres tipos de problemas:
destrucción de tejidos, infección y hemorragia. Frente a estos, la naturaleza ha desarrollado tres
tipos de respuesta: regeneración, inflamación y hemostasis, respectivamente. De estos, la
hemostasis o detención de la hemorragia, es el más rápido, ya que actúa en pocos segundos y
comprende vasocontricción, coagulación y trombosis.
Un coágulo es el resultado final de la activación del mecanismo de coagulación. Este puede

producirse in vivo o in vitro.
Un Trombo es una masa sólida formada en el interior de los vasos, durante la vida (in vivo), a
expensas de los componentes de la sangre. Por esto, la trombosis ha sido definida como "la
hemostasis o coagulación en el sitio equivocado".
Es importante distinguir entre coagulación y trombosis. Coagulación puede ocurrir in vitro como
resultado de la activación de la cascada de eventos que produce finalmente un coágulo; por el
contrario, la trombosis es la formación de un coágulo in situ.
La trombosis comprende la adherencia y agregación plaquetaria, la participación de elementos

celulares del sistema monocito-macrofágico, y participación de células endoteliales.
2. Patogénesis: la secuencia de eventos que ocurren en la formación de un trombo es compleja

e involucra al sistema de coagulación, pero desde un punto de vista práctico se pueden
establecer, simplificadamente los siguientes pasos:
1. Vasoconstricción transitoria, producida por un reflejo neurogénico y por un factor

de vasoconstricción llamado endotelina, secretado por el endotelio.
2. Alteración del endotelio, con exposición de la matriz fibroelástica de la íntima a los elementos
sanguíneos lo que produce la adherencia de las plaquetas a la pared formando un tapón. Esto
ocurre en escasos minutos y se denomina hemostasis primaria.
3. Acumulación de plaquetas en el sitio alterado las que liberan tromboplastina. Esta transforma
la protrombina en trombina, la que a su vez actúa sobre el fibrinógeno y lo hace precipitar en
forma de fibrina, y sobre la fibrina polimerizada se produce más agregación de plaquetas, de
hematíes y leucocitos, constituyendo un trombo. Este mecanismo es más largo y se llama
hemostasis secundaria.
En esta etapa también actúan mecanismos para restringir y limitar la hemostasis solo al sitio
alterado.
3. Factores predisponentes: La tríada de Virchow. En 1845 Virchow estableció que la trombosis

dependía de tres factores: lesión endotelial, alteraciones del flujo (enlentecimiento o
turbulencia) e hipercoagulabilidad. Para que se produzca un trombo no es realmente necesario
que se den las tres condiciones simultáneamente, probablemente sólo se requieran dos:
2
a. alteraciones del endotelio: como ocurre por ejemplo en placas de ateromas ulcerados e
inflamaciones de la pared vascular con compromiso endotelial tales como tromboflebitis, PAN
(poliarteritis nodosa), tromboangeítis, endocarditis valvular (bacteriana y reumática), el infarto
de miocardio con compromiso del endocardio, lesiones del endotelio producidas por productos
derivados del cigarrillo, etc.
La formación de un trombo es normalmente prevenida por el mismo flujo sanguíneo y por las
propiedades antitrombóticas del endotelio. La pérdida simple de células endoteliales o la lesión
de un vaso con un buen flujo sanguíneo produce la pavimentación de la zona alterada por
plaquetas, pero no trombosis porque la corriente sanguínea arrastra a las plaquetas y a los
mediadores químicos que las activan.
b. alteraciones en el flujo sanguíneo: la turbulencia y el estasis que ocurre en los várices

venosos, aneurismas y placas de ateroma produce alteraciones en el flujo sanguíneo laminar
normal, colocando a las plaquetas en contacto con la pared vascular, desencadenando así la
secuencia de eventos ya descritos. El ejemplo más típico es la trombosis de las venas varicosas
(flebotrombosis).
Hay que recordar que las plaquetas circulan en la parte más periférica de la corriente axial
sanguínea ya que son los elementos figurados más livianos.
c. hipercoagulabilidad sanguínea: es una alteración del mecanismo de la coagulación normal

que también predispone a la trombosis, aunque no es una causa frecuente. Ocurre en
enfermedades primarias o genéticas del sistema de coagulación que afectan a una o más
proteínas, o bien puede ser adquirida o secundaria a enfermedades que cursan con postración
o inmovilización en cama, insuficiencia cardíaca, la anemia hemolítica, policitemia vera,
leucemia aguda, embarazo, algunas formas de cáncer, en el período postoperatorio y uso de
anovulatorios, entre otras.
El tabaquismo aumenta el riesgo de trombosis. Las usuarias de anovulatorios que además son
fumadoras tienen un riesgo mayor de trombosis que las que no fuman.
De todos estos, la alteración del endotelio es probablemente el factor más importante.
4. Morfología de los trombos: desde la época de Virchow se han distinguido dos formas
macroscópicas de trombos: los trombos blancos y los trombos rojos.
Los trombos blancos se observan en los sitios de daño endotelial, como por ejemplo en las
placas de ateroma ulceradas, en los velos valvulares con endocarditis, en el endocardio alterado
por un infarto cardíaco. Estos trombos blancos se presentan como masas ligeramente
solevantadas, granulosas o vellosas con aspecto coraliforme.
Los trombos rojos, por el contrario, se observan en sitios sin alteración del endotelio, como
ocurre en la venas, especialmente en sitios de disminución de la velocidad sanguínea, tales como
en los várices y en las cavidades cardíacas. El trombo tiene el aspecto de un cilindro rojo, como
de sangre coagulada, sin embargo se puede distinguir fácilmente de un coágulo cadavérico.
El coágulo es elástico, de superficie lisa y brillante, y no llena completamente el lumen de la

vena. Por el contrario el trombo rojo es quebradizo si se le tracciona, su superficie es opaca y
ligeramente irregular, y llena totalmente el vaso comprometido, incluso lo dilata (Imagen
Nº1 y Nº2).
3
1 2
Un trombo tiene alternancia de áreas rosadas pálidas constituidas por plaquetas, llamadas líneas
de Zahn, rodeadas por zonas más oscuras formadas por fibrina y elementos figurados,
especialmente hematíes. Estos elementos se disponen alternadamente como formando un
emparedado, aunque la disposición puede ser algo irregular debido a las alteraciones del flujo
sanguíneo (Imagen Nº3 y Nº4).
3 4
Los trombos arteriales son generalmente oclusivos en arterias menores como coronarias,
cerebrales y femorales; pueden ser murales en arterias como la aorta, ilíacas y carótidas. Casi
siempre hay de base una enfermedad ateroesclerótica; las arteritis son menos frecuentes.
Los trombos venosos o flebotrombosis son casi siempre oclusivos y en un 90% afectan a las
venas de las piernas
5. Evolución de un trombo: a lo largo del tiempo un trombo puede experimentar diversas

transformaciones que dependen de la localización y de las condiciones generales de la
circulación (Imagen Nº5).
5
4
a. crecimiento y propagación: inicialmente la gran mayoría de los trombos son de tipo parietal
o mural y por lo tanto no oclusivo, pero éste puede crecer por sucesiva agregación plaquetaria
como ocurre en el territorio venoso. Es frecuente observar que un trombo formado por una
pequeña cabeza crece en el sentido de la circulación, formándose una larga cola, propagándose
a gran distancia. Esto es muy peligroso porque la cola no está adherida al vaso sino que flota en
el torrente sanguíneo pudiendo haber fragmentaciones, vale decir trozos del trombo que
llevados por la sangre se transforman en émbolos.
b. calcificación: ocurre especialmente en las lesiones de los velos valvulares de las endocarditis.
c. fibrinolisis o disolución por los mecanismos fisiológicos de la hemostasis.
d. infección por microorganismos que transforman al trombo en una masa séptica capaz de dar
embolías sépticas.
e. organización: es la más importante y más frecuente de las transformaciones de un trombo.

La presencia de un trombo dentro del lumen produce una respuesta inflamatoria de la pared
con proliferación de histiocitos, de fibroblastos y de brotes capilares sólidos desde la pared
vascular que después se permeabilizan, produciéndose la recanalización del trombo con
restauración parcial del flujo sanguíneo (Imagen Nº6, y Nº7).
6 7
Se ha demostrado también que los macrófagos que se encuentran en el interior del trombo,
fagocitando el material sanguíneo, se transforman en células endoteliales formadoras de vasos
capilares. Esto explica el que se vean capilares tanto en el centro del trombo como en la periferie
del vaso.
6. Consecuencias de la trombosis: lo más importante a considerar es la disminución del calibre

del vaso afectado, con la posibilidad que se produzca un infarto, y por otra parte la posibilidad
de desprendimiento de trozos de trombo, constituyendo émbolos.
La disminución del calibre vascular depende del diámetro del vaso y del órgano afectado. La
aorta por ejemplo sólo muy excepcionalmente presentará un trombo oclusivo, en cambio sí lo
hace una coronaria. También es importante el órgano en que ocurre una trombosis. Esta es
catastrófica si ocurre en el corazón, ya que éste trabaja con casi todas sus células en cada
contracción; en cambio si se produce una trombosis de la arteria renal la consecuencia será
distinta ya que el riñón trabaja con sólo el 10 % de sus nefrones, por lo tanto la repercusión
sobre la función renal es poco importante, aunque se produzca un infarto localizado.
Un trombo venoso de la pierna, por ejemplo, produce además edema del miembro afectado, y
esto, unido al trastorno del drenaje venoso, predispone a infecciones de la piel por pequeños
traumatismos y a la aparición de úlceras varicosas.
5
Los trombos profundos de las grandes venas como poplítea, femorales e ilíacas son más graves
porque pueden causar embolías.
La trombosis arterial se puede desarrollar sobre un infarto miocárdico con compromiso

endocárdico, cardiopatía reumática, ateroesclerosis complicada y aneurismas arteriales,
especialmente arterioesclerótico.
En el caso del infarto el problema se agrava dado a que también existe turbulencia y estasis
debido a la alteración de la contractibilidad de la zona dañada.
En el caso de una estenosis mitral por lesión reumática de la válvula, también hay un doble
mecanismo trombogénico, la alteración del endotelio valvular y el éstasis en la aurícula
izquierda.
Otra consecuencia grave está dada por la producción de embolias, especialmente a partir de
trombos de la aorta y cardíacos, que migran en la circulación ocasionando infartos en cerebro,
riñones, piernas y bazo, especialmente.
II. EMBOLIA
1. Definición: embolía es la obstrucción parcial o total de una parte del lecho vascular por
cualquier material o masa llevada por la circulación; el material transportado se llama émbolo.
2. Tipos de émbolos: los hay de varios tipos: sólidos como fragmentos de trombos, de tejido, de
tumores (Imagen Nº8), etc; líquidos: glóbulos de grasa; gaseosos: aire.
8
Cáncer renal con embolía tumoral en vena renal
También se pueden dividir en émbolos asépticos o sépticos, y de acuerdo a su localización

pueden ser venosos y arteriales.
Un émbolo paradójico es aquel que se forma en el territorio venoso, pero que llega al territorio
arterial o viceversa, a través de una comunicación arteriovenosa como un foramen oval
permeable o una comunicación interventricular. Ocasionalmente émbolos diminutos pasan al
lado arterial a través de los shunt arteriovenosos de la circulación pulmonar.
El efecto del trombo dependerá de su tamaño y del estado de la circulación colateral. Cuando el
émbolo es pequeño y con una buena circulación colateral el efecto será mínimo, o bien, cuando
esto no se cumple, se producirá un infarto.
Las embolías arteriales se originan en la aurícula o ventrículo izquierdo, en vegetaciones

valvulares mitroaórticas, en placas ateromatosas o en un aneurisma aórtico, produciéndose
6
infartos renales, esplénicos, cerebrales, isquemia de extremidades inferiores, gangrena, infarto

mesentérico, etc.
Las embolias venosas se originan por trombosis de las siguientes venas, ordenadas por orden de
frecuencia: venas de extremidades inferiores, venas de los plexos perianexiales y
periprostáticos, aurícula derecha, y seno cavernoso.
La consecuencia de la embolía venosa es la embolía pulmonar.
La embolía pulmonar muchas veces es la primera manifestación de una trombosis de las

extremidades inferiores. El tamaño de los émbolos varía desde pocos milímetros hasta trombos
masivos que ocluyen el tronco de la arteria pulmonar. Las áreas más frecuentemente afectadas
son los lóbulos inferiores, especialmente el derecho (Imagen Nº9 y Nº10).
9 10
Algunos de los efectos posibles de una embolía pulmonar son la muerte fulminante, un infarto
hemorrágico y hemorragia pulmonar.
El mecanismo de la muerte es controvertido. Lo más probable es que se produzca por bloqueo

mecánico de la circulación pulmonar lo que produce asfixia y dilatación aguda del corazón
derecho, es decir un corazón pulmonar agudo, con interferencia en el retorno sanguíneo al
corazón izquierdo. Esto produce disminución acentuada del débito cardíaco, hipotensión
arterial, insuficiencia coronaria, hipoxia miocárdica, hipoxia cerebral y shock. En el caso de la
embolía pulmonar producida por émbolos de grasa, además se produce daño del endotelio por
la acción directa de ácidos grasos liberados de las gotas de grasa lo que induce la agregación
plaquetaria y la activación del mecanismo de coagulación.
El infarto pulmonar no es común en el pulmón normal debido a la existencia de una circulación

doble. El infarto pulmonar se produce cuando hay compromiso de la circulación pulmonar como
ocurre en la insuficiencia cardíaca congestiva o en la estenosis mitral.
La embolía grasa se refiere a la penetración en la circulación de pequeñas gotitas de grasa (no

de fragmentos de tejido adiposo) que determinan microembolias a nivel de las arteriolas o de
los capilares. La causa más común e importante es la fractura de los huesos largos,
especialmente de fémur y tibia, con laceración del tejido adiposo medular. Otras causas son las
contusiones de tejido adiposo subcutáneo de los traumatismos graves, o del tejido adiposo
pelviano durante el trabajo de parto. También puede haber embolía grasa en ausencia de
traumatismo óseo o de tejidos blandos, como en las quemaduras cutáneas graves, en el hígado
graso de la enfermedad hepática alcohólica por rotura de los quistes de lípidos o lipodiastemas
hacia los sinusoides.
7
El órgano más afectado en la embolía grasa es el pulmón, el cual aparece hiperémico, edematoso
y aumentado de peso. Microscópicamente hay hiperemia capilar, edema y hemorragia
intraalveolar. Las embolias adiposas miden entre 20 y 100 micrones y se encuentran por lo tanto
en las arteriolas y capilares. Las gotitas de grasa bloquean el intercambio gaseoso y alteran el
funcionamiento de la pared alveolar; hay aumento de la resistencia intravascular pulmonar con
hemorragias intraalveolares e instalación de una hipoxemia que el organismo trata de
compensarla con hiperventilación.
Mediante el mecanismo de embolía paradojal se producen embolías cerebrales con alteraciones

menos graves de tipo psíquico, hasta lesiones neurológicas graves y coma. Las lesiones
morfológicas incluyen petequias hemorrágicas leptomeningeas, hemorragias intracerebrales y
microinfartos.
En la embolía gaseosa se producen burbujas dentro de la circulación con obstrucción del flujo
sanguíneo capaz de causar la muerte.
La embolía gaseosa venosa ocurre por ejemplo en las maniobras para producir un aborto, en
que entra aire en las venas endometriales, en los traumatismos torácicos con pneumotorax, en
algunos casos de pneumoperitoneo, en la terapia intravenosa, etc. Los efectos de esta embolía
dependen de la cantidad de aire; la cantidad letal es de alrededor de 100 a 150 ml, pero esta
cantidad varía según el estado de salud de la persona. El mecanismo de muerte es el bloqueo
producido por el aire en el ventrículo derecho y en el cono de salida de la arteria pulmonar.
Un tipo especial de embolía gaseosa es la que ocurre en la enfermedad por descompresión de
los buzos. Durante el descenso y a medida que aumenta la presión atmosférica (1 atmósfera por
cada 10 metros de profundidad) se produce la disolución en los líquidos del organismo de
grandes cantidades de gas inerte, especialmente nitrógeno. Cuando se asciende lentamente el
gas pasa del estado en solución al gaseoso y es eliminado por la respiración. Cuando se asciende
muy rápidamente se forman burbujas de gas en el torrente circulatorio y dentro de los tejidos,
obstruyendo el flujo sanguíneo y dañando directamente a las células. El nitrógeno es soluble en
grasa, pero poco soluble en los líquidos corporales. De este modo se produce la persistencia de
burbujas en los tejidos ricos en lípidos, especialmente en el sistema nervioso central. Por esta
razón, desde el punto de vista clínico, las lesiones pueden variar desde dolores musculares y
articulares con necrosis ósea especialmente epifisiaria, hasta compromiso neurológico con coma
e incluso la muerte.
La embolía de líquido amniótico es muy rara y se caracteriza por la aparición brusca de disnea,
cianosis, shock y muerte durante o inmediatamente después del parto.
Dentro de los vasos pulmonares se encuentran escamas epiteliales, vérmix caseoso, mucus y
lanugo. El órgano más afectado es el pulmón, pudiendo encontrarse lesiones en vasos del
corazón, riñones, cerebro, hígado, bazo y páncreas.
Probablemente el mecanismo de producción sea la penetración del líquido amniótico en los

vasos uterinos durante el trabajo de parto debido a que las contracciones miometriales
presionan el líquido amniótico contra el miometrio. El mecanismo de la muerte no es claro ya
que la cantidad de material embolizado es más bien pequeña como para producir un bloqueo
mecánico.
Se describe una reacción de tipo anafiláctico y además hay una coagulación intravascular
diseminada porque la tromboplastina que contiene el líquido amniótico desencadena la
producción de fibrina con trombosis, consumo de fibrinógeno, aumento de la actividad
fibrinolítica y hemorragias graves en útero, piel, membranas mucosas y tracto urinario.
8
En la embolía ateromatosa o ateroembolía, el émbolo está formado por cristales de colesterol,

detritus celulares, y partículas de calcio. Se originan más frecuentemente en placas
ateromatosas complicadas de la aorta abdominal. En el vaso afectado se observa una
endarteritis granulomatosa, fibrosis de la íntima y reducción del lumen con isquemia, atrofia o
necrosis del territorio afectado.
Los órganos más frecuentemente comprometidos son el cerebro, intestino, riñón, páncreas y
bazo, pudiendo comprometer cualquier órgano y también las extremidades inferiores.
III INFARTO
1. Definición: Infarto es la necrosis del parénquima y del estroma de un órgano, producida por
isquemia. La etiología más frecuente son trombosis, embolías, arterioesclerosis y alteración de
la irrigación vascular como ocurre por ejemplo en la compresión extrínseca de tumores y en
la torción del pedículo vascular de un órgano.
2. Forma del infarto: La forma del infarto depende de la distribución del árbol vascular. En los
órganos que tienen hilio, las arterias atraviesan el espesor del órgano desde el hilio a la periferia
a medida que se van ramificando. El territorio terminal se halla en la superficie externa, donde
se producirá la base de la cuña infartada. Este modelo vale para el infarto renal, el esplénico y
el pulmonar. La posición del vértice depende del calibre de la arteria obstruida, suele estar en el
espesor del órgano, pero en los grandes infartos se encuentra cerca del hilio.
Otros órganos carecen de hilio, las arterias se distribuyen por la superficie externa y desde allí
penetran en el espesor. Este modelo se da en los órganos huecos, como el corazón y el intestino.
En el corazón la base de la cuña infartada se encuentra hacia el endocardio; el vértice, hacia el
epicardio. En el intestino el territorio terminal corresponde a la mucosa. En el encéfalo y la
médula espinal el sistema de irrigación es similar al del corazón (imagen N°11).
11
3. Tipos de infarto: los tipos morfológicos fundamentales son el infarto blanco y el infarto rojo.
Los infartos blancos se producen en los órganos con circulación terminal o arboriforme, como el
corazón, riñón (imagen Nº12) y bazo (imagen Nº13). Sin embargo, en las primeras 24 horas, el
infarto en estos órganos puede presentar un aspecto hemorrágico debido a la extravasación de
sangre contenida en los vasos necrosados.
9
12 13
Los infartos rojos tienen aspecto hemorrágico porque sigue llegando sangre a la zona necrosada,
aunque en cantidad insuficiente para mantener la vitalidad de los tejidos, tal como ocurre en el
testículo (imagen N°14 y N°15), suprarrenales (imagen N°16), y en el intestino (Imagen N°17),
en donde sigue llegando sangre al área necrótica a través de las anastomosis vasculares. Lo
mismo ocurre en el pulmón debido a la doble circulación.
14 15
16 17
4. Evolución de un infarto: el tejido necrótico del infarto desencadena una reacción

inflamatoria, que comienza aproximadamente a las 24 horas en la forma de una infiltración
leucocitaria.
En el infarto del miocardio, en las primeras 5 a 6 horas no hay cambios específicos detectables
por microscopía de luz corriente.
10
Después de este período se pueden ver los cambios típicos de la necrofanerosis, siendo
prominente la cariolisis; también se observa picnosis y cariorrexis (imagen Nº18). Se pueden ver
leucocitos, en escasa cantidad, en la parte periférica y luego en el centro del infarto a partir de
las 24 horas, aumentando progresivamente durante el segundo, tercer y cuarto día (imagen
Nº19).
18 19
Alrededor del 4º a 5º día llegan los macrófagos, los que inician la remoción de detritus.
Después de una semana aparece el tejido de granulación alrededor del infarto. A medida que
avanza el proceso de reabsorción y de reparación, la zona infartada se retrae y es reemplazada
por una cicatriz. En los infartos con necrosis de licuefacción, como en el cerebro, queda una
cavidad con material líquido.
Durante la segunda semana la remoción del tejido necrótico es evidente, con numerosos
macrófagos con pigmento de hemosiderina a partir del día 10. Aumenta el número de capilares,
de fibroblastos y se ven linfocitos, eosinófilos y plasmacélulas. Al final de la segunda semana
prácticamente todo el tejido necrótico ha sido removido en los infartos pequeños de hasta 5
mm de diámetro.
Durante la tercera semana continúa la remoción del tejido necrótico en el caso de los infartos
grandes y continúan proliferando los capilares; el exudado inflamatorio de linfocitos, eosinófilos
y plasmacélulas es prominente, al igual que los fibroblastos.
Durante la cuarta a sexta semana hay un gradual aumento del tejido fibroso de cicatrización y
remoción del tejido necrótico. Al final de la sexta semana el tejido fibroso es prominente. Hay
una disminución de la vascularización y del componente inflamatorio y comienza la contracción
de la cicatriz.
Macroscópicamente es difícil reconocer un infarto durante las primeras horas. El cambio más
precoz es el aspecto pálido, seco y con hemorragias focales del miocardio. Esto se observa a
partir de las primeras 48 a 72 horas. Con la infiltración de neutrófilos, el área se ve amarillenta.
Con la reperfusión de la zona infartada adquiere intensa coloración rojo oscuro (imagen N°20).
A los 8 a 10 días se ve un borde rojizo violáceo en la periferie, producido por la proliferación
capilar; también se puede apreciar una leve retracción del área debido a la remoción del tejido.
En la medida que progresa la cicatrización el tejido se pone grisáceo y finalmente a los 2 a 3
meses ya es una cicatriz blanquecina grisácea (imagen N°21).
La velocidad de cicatrización de un infarto en general, depende del tamaño y del estado de la

circulación colateral.
11
20 21
Como se indicó, con métodos de estudio convencionales, usualmente no es posible reconocer

macro ni microscópicamente un infarto durante las primeras 5 a 6 horas. Sin embargo, mediante
análisis bioquímico se puede reconocer el aumento del ácido láctico pocos minutos después de
una oclusión coronaria. Por otra parte, en el perro se ha demostrado depleción del glicógeno 30
a 60 minutos después de una oclusión coronaria.
En el conejo se ha demostrado desaparición del glicógeno perinuclear al microscópio electrónico

5 minutos después de la oclusión de una coronaria. La tumefacción mitocondrial aparece a los
20 - 30 minutos y la rotura mitocondrial a las 3.5 - 4 horas; después de las 4 - 5 horas se ve rotura
de los miofilamentos.
Las enzimas GOT (glutamic-oxalacetic transaminase), LDH (lactic dehydrogenase), HBD (alfa-
hydroxybutyric dehydrogenase) y CPK (creatinine phosphokinase) son liberadas durante las
primeras 24 horas de la isquemia, pudiendo ser detectadas en el suero.
5. Tipos especiales de infarto:
Infarto cerebral: produce una necrosis de licuefacción que en el largo plazo lleva a la formación
de una cavidad quística (imagen Nº22). Luego de producido el infarto hay una respuesta
inflamatoria con infiltrados de leucocitos. Luego hay una intensa actividad fagocítica de las
células de la microglia que remueven la mielina degenerada, adoptando un aspecto granular o
espumoso característico. A estas células de la microglia se les ha denominado como corpúsculos
granuloadiposos. En los márgenes del infarto hay astrocitosis reactiva.
22
12
Infarto hepático: el infarto hepático verdadero es raro, probablemente porque la oclusión

espontánea de la arteria hepática es rara y porque, al igual que el pulmón, el hígado posee una
circulación doble.
Infarto intestinal: las causas más frecuentes son mecánicas: estrangulación de una hernia,
vólvulo (torsión de un segmento intestinal) e intusucepción. Otras causas son la trombosis o
embolía de las arterias mesentéricas. Las alteraciones morfológicas dependen de la intensidad
de la isquemia, pudiendo producirse la necrosis de la mucosa, de la submucosa, o de toda la
pared con infartos transmurales. El infarto intestinal es segmentario y de bordes bien definidos,
de tipo hemorrágico (imagen Nº23). Generalmente se produce además una gangrena de tipo
infecciosa por la colonización de los tejidos necróticos por gérmenes saprófitos.
23
Infarto pulmonar: es un infarto hemorrágico debido a la doble circulación pulmonar. La oclusión

de una rama de la arteria pulmonar necrosa el tejido, pero a este continúa llegando sangre por
la circulación bronquial. La forma del infarto es piramidal con la base hacia la superficie pleural
(Imagen Nº24, y Nº25).
24 25
IV. ALTERACIONES HEMODINÁMICAS:
La homeostasis celular y tisular depende de factores tales como una circulación sanguínea
adecuada, de un suministro de oxígeno óptimo y del equilibrio de los fluídos corporales (Imagen
13
Nº26). Las alteraciones de estos factores dan origen a edema, congestión vascular, hemorragia,
trombosis, embolismo, infarto y shock.
26
Edema: es el aumento de agua en el espacio intersticial. Dependiendo del sitio de acumulación

se denomina como hidrotórax, hidropericardio, hidroperitoneo o ascitis. Anasarca es el edema
generalizado en todo el cuerpo con acumulación de agua en el tejido subcutáneo y cavidades.
El equilibrio de la cantidad de líquido en el espacio intersticial y el espacio vascular depende

fundamentalmente de la presión hidrostática y la presión coloído osmótica. La primera expele
el líquido del lecho vascular y la segunda lo retiene.
Los aspectos morfológicos del edema son más fáciles de reconocer macroscópicamente y
especialmente en el tejido subcutáneo, pulmones y cerebro. (Imagen de edema pumonar
macro N°27, y micro N°28).
27 28
El edema del tejido subcutáneo es más frecuente de reconocer en los sitios de mayor presión
hidrostática o con mayor efecto de la gravedad, tales como las piernas cuando se está de pie
(imagen N°29), o la región sacra cuando se está postrado. Este tipo de edema es prominente en
la insuficiencia cardíaca congestiva, especialmente cuando hay insuficiencia del ventrículo
derecho.
29
14
El edema también es importante cuando existe un síndrome nefrótico o insuficiencia renal, y

generalmente es más intenso y generalizado que el edema de la insuficiencia cardíaca.
Hiperemia y congestión: indican un aumento del volumen sanguíneo en un tejido.

La hiperemia es un proceso activo producido por aumento del flujo sanguíneo por dilatación
arteriolar como ocurre por ejemplo en el músculo esquelético durante el ejercicio, o en un sitio
de inflamación (imagen N°30). El tejido afectado es de color rojizo.
30
La congestión es un proceso pasivo producido por una dificultad en el flujo vascular. Ocurre en
la insuficiencia cardíaca en forma generalizada y en forma localizada por ejemplo en una pierna,
debido a obstrucción venosa. El tejido afectado tiene coloración azul violáceo (cianosis) ya que
la acumulación sanguínea induce la acumulación de hemoglobina no oxigenada.
La congestión del lecho capilar está íntimamente relacionado con el desarrollo de edema, por lo
que congestión y edema frecuentemente ocurren juntos.
La congestión prolongada se conoce como congestión pasiva crónica. En este caso la escasa
oxigenación de la sangre produce hipoxia crónica con degeneración del parénquima y de células.
Los ejemplos más frecuentes son la congestión pulmonar y cardíaca, la congestión hepática
aguda y la congestión hepática crónica que ocurre en el curso de la insuficiencia cardíaca.
3. Hemorragia: es la extravasación de sangre debido a una rotura de un vaso, por ejemplo en la

rotura de un aneurisma cerebral (Imagen Nº31).
Hematoma es la acumulación de sangre en un tejido (Imagen Nº32).
31 32
15
Petequia es una hemorragia de 1 a 2 mm (Imagen Nº33) que ocurre en la piel, mucosas y serosas
y que se produce generalmente por aumento local de la presión intravascular o disminución del
número de plaquetas (trombocitopenia).
Púrpura es una hemorragia mayor de 3 mm, generalmente producido por trauma, vasculitis y
aumento de la fragilidad capilar.
Equimosis es una hemorragia mayor de 1 a 2 cm (Imagen Nº34). Son los típicos hematomas
subcutáneos postraumáticos o debido a exacerbación de las causas ya citadas. La coloración
característica está dada por la degradación de los eritrocitos.
33 34
Las hemorragias masivas se denominan según el sitio comprometido: hemotórax,

hemopericardio, hemoperitoneo, hemartrosis, etc.
El significado clínico de la hemorragia dependerá del volumen, de la velocidad de la hemorragia

y del sitio comprometido. La complicación más grave es el shock hipovolémico.
ARTERIOESCLEROSIS
Histología y fisiología arterial normal
Una arteria normal de tipo elástico (10 o más milímetros de diámetro) posee una pared formada,
en su parte más interna por la íntima, constituída por el endotelio y un tejido subendotelial
conectivo laxo con células musculares lisas y fibroblastos; la lámina elástica interna separa a la
íntima de la túnica media, formada por fibras elásticas, células musculares lisas y colágeno; la
lámina elástica externa la separa de la adventicia formada por tejido conectivo y vasa vasorum.
Una arteria normal de tipo muscular (0.1 a 10 mm de diámetro), está formada por una íntima
en la que se reconoce sólo el endotelio, careciendo de tejido conectivo subendotelial, la lámina
elástica interna separa a la íntima de la túnica media, formada por células musculares lisas; la
lámina elástica externa la separa de la adventicia formada por tejido conectivo y vasa vasorum
(Imagen 1 y 2).
1 2
16
Las arteriolas (menores de 0.1 mm) están formadas por el endotelio, la lámina basal de este y
por células musculares lisas. Carece de las láminas elásticas.
Las células endoteliales son poligonales, elongadas y tienen vesículas pinocitóticas en su

superficie y forman una capa de células monoetratificadas: el endotelio. Tienen complejos de
unión llamados cuerpos de Weibel-Palade que contienen al factor de von Willebrand. Entre las
funciones de las células endoteliales se destacan: estructura semipermeable que regula el paso
de moléculas al interior de la pared vascular, mecanismo antitrombótico, modulación del tono
vascular y del flujo, metabolización de hormonas, regulación de reacciones inmunes e
inflamatorias, modificación de lipoproteínas en la pared arterial y regulación de células
musculares lisas parietales.
Las células musculares lisas de la pared arterial tienen variadas funciones: vasocontricción y
dilatación, síntesis de colágeno, elastina y proteoglicanos, elaboración de factores del
crecimiento y citokinas, migración desde la íntima y proliferación.
Arterioesclerosis: Es el término utilizado por Lobstein en 1833 para señalar el endurecimiento y

engrosamiento de las paredes arteriales. Hay cuatro variedades morfológicas de
arterioesclerosis:
1. Arterioesclerosis hipertensiva.
2. Esclerosis de Mönckeberg
3. Arterioesclerosis hialina, y
4. Ateroesclerosis.
Arterioesclerosis hipertensiva: el aumento sostenido en el tiempo de la presión arterial produce

inevitablemente cambios estructurales adaptativos en la pared arterial.
En la hipertensión "benigna" la presión aumenta lentamente, siendo la primera respuesta de los

tejidos una hipertrofia de las células musculares lisas de la media e íntima y aumento del grosor
de la elástica interna y externa. Luego hay reemplazo del músculo por fibras colágenas con
engrosamiento fibroso de la íntima y media. Posterior a esto puede haber degeneración hialina
y calcificación focal (imagen 3 y 4).
3 4
En la hipertensión "maligna" el aumento de la presión es mucho más rápido por lo que el tiempo
para la instalación de mecanismos adaptativos es mínimo y puede haber lesiones destructivas
como ocurre en las arteriolas en las que se observa necrosis fibrinoídea. Las arterias de calibre
mediano presentan reemplazo fibroso rápido del músculo por lo que no es común observar los
cambios reactivos de la hipertensión "benigna".
17
Esclerosis de Mönckeberg: fue descrita en 1903. Ocurre principalmente en arterias de

extremidades inferiores. Consiste en una calcificación generalmente circunferenciaal, que
puede ser focal o afectar toda la longitud del vaso (imagen 5 y 6).
5 6
La lesión se produciría por degeneración grasa de las células musculares lisas de la media, las
que se fusionan formando una masa que luego se calcifica, o por reemplazo fibroso de la media,
con degeneración hialina de ella y luego calcificación. Probablemente el mecanismo sea este
último ya que es muy difícil observar arterias con degeneración grasa de la pared.
En general la repercusión clínica es escasa porque la reducción del lumen es mínima, a menos
que se sobreinstale una ateroesclerosis.
Arterioesclerosis hialina o senil: es una lesión de las arteriolas que consiste en una reducción
del lumen y engrosamiento de la pared por depósito de sustancias glicoprotéicas en la pared
(imagen 7 y 8).
7 8
Es una lesión frecuente de observar, especialmente en órganos de personas añosas tales como
bazo, riñón, útero, ovarios y testículos. Puede ser particularmente intensa durante la
hipertensión, aunque esta no es necesaria para su producción. Esta forma de arterioesclerosis
forma parte del "aging" o envejecimiento, por lo que es considerada por algunos como algo
fisiológico.
Ateroesclerosis: es una enfermedad de arterias grandes y de tamaño mediano que consiste en

la acumulación progresiva de lípidos en la íntima con estenosis del lumen y con alteraciones de
las otras capas de la pared arterial.
Es la principal causa de infarto miocárdico, cerebral, de gangrena de las extremidades y de

pérdida de función de órganos y/o tejidos. Causa la mayoría de las muertes en USA, Europa y
Japón.
18
Las lesiones de la ateroesclerosis representarían una forma especializada, de respuesta

inflamatoria, fibroproliferativa, frente a varias formas de injurias de la pared arterial.
Dependiendo de la naturaleza y de la duración de la injuria, la respuesta inflamatoria protectora,

puede llegar a ser excesiva y transformarse en una enfermedad.
Es una enfermedad que afecta a las arterias mayores y medianas con lesiones que se hacen más
pequeñas y menos numerosas a medida que disminuye el calibre arterial, desapareciendo a
poca distancia de las arteriolas.
Las lesiones afectan principalmente a la íntima aunque también se producen alteraciones en la

elástica interna y media.
Las lesiones son focales y totalmente irregulares en su distribución, pero hay algunos órganos y
sitios anatómicos que son afectados más frecuentemente como la pared de las arterias en
contacto con estructuras rígidas y las bifurcaciones arteriales.
Las lesiones consisten en un engrosamiento localizado de la íntima por una mezcla de depósitos
lipídicos llamado ateroma.
Tipos de lesiones ateroescleróticas: se reconocen dos grandes tipos:
1.Estrías lípidicas: es el tipo de lesión más precoz y su importancia radica en su potencialidad

para progresar, bajo ciertas condiciones, hasta lesiones más severas. Se ven en todas las razas y
en todo el mundo; comienzan a temprana edad (segunda década) y son extensas en niños que
mueren por enfermedades como gastroenterocolitis, TBC o bronconeumonia.
Las arterias más afectadas son la aorta, coronarias y otras arterias de calibre mediano.
Si la aorta se abre longitudinalmente por su pared anterior, las lesiones se ven como líneas o
manchitas blanquecino-amarillentas a lo largo de la pared posterior. Miden 1 a 2 mm cada una
y producen escasa elevación en la pared (imagen 9 y 10). Están formadas por macrófagos que
contienen lípido fagocitado lo que les da el aspecto espumoso, linfocitos T, algunas células
musculares lisas y por gotitas de lípido libre extracelular.
9 10
Aparentemente estas lesiones son reversibles, sin embargo pueden aumentar de tamaño y
transformarse en lesiones más severas.
2. Placas lipídicas y fibrolipídicas: Se desarrollan desde la segunda década de la vida. Las arterias
más afectadas son la aorta, ilíacas, femorales, coronarias y del polígono de Willis.
Está formada por lípidos, macrófagos, macrófagos espumosos, células musculares lisas, algunos
linfocitos y tejido fibroso; usualmente el centro de la placa tiene un núcleo lipídico.
La placa se ve macroscópicamente como una lesión solevantada amarillenta de bordes lisos que
19
mide 5 a 15 mm de diámetro (imagen 11 y 12). El color está dado por el lípido que se trasluce a
través del endotelio.
11 12
El análisis químico del lípido que forma la placa ateroesclerótica revela que está formado por los
cuatro tipos principales de lípidos presentes en el plasma: ácidos grasos, fosfolípidos,
triglicéridos y colesterol. La proporción de estos varía según el estado de desarrollo de la placa.
La transformación de la placa lipídica en placa fibrolipídica o fibrosa se produce por proliferación
del tejido fibroelástico intimal alrededor del pool de lípido, con lo cual la placa aumenta su
diámetro y altura, perdiendo paulatinamente su color amarillento por la interposición del tejido
fibroelástico entre ésta y el endotelio. En ésta etapa se llama placa fibrosa y está formada por
numerosas células musculares lisas, macrófagos y un número variable de linfocitos T. Las placas
tienen tendencia a confluir pudiendo formar lesiones muy extensas.
Antiguamente se pensaba que las placas fibrolipídicas eran lesiones irreversibles. Sin embargo
se ha demostrado con controles angiográficos pre y post tratamiento de la hipercolesterolemia,
una disminución cuantitativa del tamaño de dichas placas. El tratamiento consistió en
disminución drástica de los niveles séricos de colesterol mediante una dieta estricta y el uso de
medicamentos.
La American Heart Association clasifica las lesiones ateroescleróticas en seis tipos más
detallados desde el punto de vista morfológico macro y microscópico y con distinta significación
clínica:
Tipo I: Lesión inicial o mínima, mancha o estría lipídica. Microscópicamente se ven aislados
macrófagos en la íntima que contienen gotitas de lípido en su citoplasma, lo que les da un
aspecto espumoso. El monocito circulante entra a la íntima cuando se ha producido insudación
de lípidos en la íntima. Se ha demostrado también, en animales de laboratorio que estos
macrófagos proliferan mostrando mitosis, especialmente en condiciones de
hipercolesterolemia. No hay lípido extracelular ni deformación del lumen ni estenosis (imagen
13 y 14).
13 14
20
Tipo II: Manchas o estrías lipídicas con acumulación lipídica intracelular en múltiples macrófagos
espumosos dispuestos en capas. Macroscópicamente forman gotas o estrías o manchas lipídicas
planas. El lípido es fundamentalmente intracelular en macrófagos y en algunas células
musculares lisas, pero también hay gotitas extracelulares en la íntima. También hay macrófagos
sin gotitas fagocitadas (imagen 15 y 16).
15 16
Las lesiones tipo I y II se conocen como lesiones precoces o mínimas; no producen síntomas ni
alteración del flujo.
Tipo III: lesión intermedia o preateroma. Es una lesión tipo II más lípido extracelular con
formación de lagos de lípido extracelular en el espesor de la pared, usualmente en la túnica
elástica, con escasa separación de las células (imagen 17). Este lípido extracelular proviene
principalmente de macrófagos necróticos.
17
Tipo IV o ateroma: se caracteriza por tener un núcleo (mayor que un lago) de lípido grande y
bien delimitado en la parte profunda de la íntima, con reemplazo de las estructuras normales
de la pared. El núcleo está formado por remanentes de macrófagos espumosos y por lípido libre
extracelular (imagen 18 y 19).
18 19
21
Este núcleo se desarrolla por aumento de la cantidad de lípido extracelular y por la confluencia
de lagos de lípido. La composición del acúmulo extracelular es idéntico en lesiones tipo III y IV,
con la diferencia de que las lesiones tipo IV tienen casi siempre también cristales de colesterol y
partículas de calcio. Esta lesión no tiene formación de tejido fibroso, disrrupción superficial,
hemorragia ni trombosis y usualmente la deformación de la pared es hacia afuera, con escasa
estenosis. Este tipo de lesión es el que mejor responde a la terapia de disminución del colesterol.
Tipo V o fibroateroma: se caracteriza porque al núcleo lipídico se le ha agregado fibrosis, a partir

de las células musculares lisas, entre el endotelio y el núcleo (imagen 20 y 21). El estímulo más
importante para la producción de tejido fibroso es la ulceración, la hemorragia y la trombosis de
la placa. La disrrupción de la matriz de la pared produce un estímulo fibrogénico menor. También
hay un aumento del número de células musculares lisas. Puede haber acumulación de lípidos en
la media y en la adventicia.
20 21
Tipo VI o lesión complicada; se caracteriza por tener alguna o todas de las siguientes lesiones:
ulceración (imagen 22 y 23), rotura, hemorragia y trombosis (imagen 24 y 25). Usualmente el
núcleo de lípido no está o es poco importante. La morbilidad y la mortalidad de la ateroesclerosis
deriva principalmente de la trombosis. Algunos factores trombogénicos sistémicos
aparentemente contribuyen a la formación de trombos, tales como niveles séricos elevados de
fibrinógeno (fumadores), niveles elevados de LDL, adhesión y agregación plaquetaria
aumentada en pacientes con hipercolesterolemia primaria.
22 23
24 25
22
Tipo VII o lesión calcificada: se puede observar grados variables de calcificación en lesiones tipo
V y mayor, pero cuando la calcificación compromete el 50% o más de la sección transversal de
la lesión se llama lesión tipo VII, esta contiene además abundante tejido fibroso (imagen 26).
26
La primera evidencia de mineralización se observa en organelos (probablemente mitocondrias)

de células musculares lisas. Esto se produce presumiblemente por la entrada de calcio
hematógeno a través de membranas celulares dañadas. Cuando la célula se necrosa, el calcio
cae a la matriz extracelular acumulándose y formando agregados mayores. La presencia de
calcio es signo de una lesión avanzada, consecuencia de una ulceración, hemorragia o trombosis.
No se debe confundir a esta lesión con la calcificación difusa concéntrica de la túnica media de
la arteriosclerosis de Mönckeberg.
Tipo VIII o lesión fibrosa: placa predominantemente fibrosa, sin núcleo de lípido o con muy
escaso lípido. Es el resultado de la organización de un trombo, de la extension de la fibrosis
desde un fibroateroma adyacente o de la reabsorción de un núcleo lipídico.
Las lesiones tipo IV a VIII se conocen como lesiones avanzadas o elevadas; todas pueden
potencialmente producir síntomas y es la lesión tipo VI la que se encuentra más frecuentemente
en los casos fatales.
Complicaciones de las placas:
Calcificación: ocurre generalmente en personas mayores de 50 años y con lesiones tipo V o más,
especialmente en aquellas placas en que ha habido trombosis y/o hemorragia. Afecta
principalmente al tercio distal de la aorta y a las coronarias.
Necrosis: es común de observar en la base del engrosamiento de la íntima; probablemente se

produce por isquemia, ya que el engrosamiento intimal altera su nutrición al no ser alcanzada
por los vasa vasorum.
Ulceración: afecta principalmente el tercio distal de la aorta, ilíacas y femorales y parece ser
producida por el reblandecimiento de la íntima que sigue a una necrosis. Muchas veces se agrega
una trombosis mural.
Hemorragia: se observa especialmente en la aorta y coronarias. Se produce por infiltración

sanguínea de una placa ulcerada o bien a partir de capilares neoformados de la íntima
engrosada. La hemorragia produce un hematoma que contribuye a la reducción del lumen.
Como ya se expresó, la ateroesclerosis es una enfermedad de la íntima, aunque las lesiones

más avanzadas se asocian invariablemente con cambios en la elástica interna y en la media, que
consisten en fragmentación y atrofia respectivamente.
23
Etiología de la ateroesclerosis:
La etiología de la ateroesclerosis es compleja y no se debe a un solo factor sino a muchos

factores, con numerosos componentes que actúan quizás sinérgicamente y que son
responsables del desarrollo de las lesiones y de su progresión al estadio capaz de producir
manifestaciones clínicas.
Edad: las estrías lipídicas comienzan a aparecer en la primera década y hombres y mujeres son
afectados por igual. Las placas abdominales se pueden ver ya en la segunda década en los
hombres y en la tercera década en la mujer, aumentando su número y su extensión con la edad.
Las mujeres son igualmente afectadas que los hombres; incluso presentan mayor cantidad de
lesiones a nivel de la aorta abdominal. Las estrías en la coronaria derecha se observan a partir
de la segunda década, y las placas a partir de la tercera.
Las razas o grupos étnicos que migran desde áreas de baja incidencia de ateroesclerosis, hacia
un área de alta incidencia, tienden a adquirir la mayor incidencia del país de adopción,
demostrando que los factores dependientes del ambiente pueden jugar un rol importante. Los
hombres y mujeres de raza negra son más afectados que los hombres y mujeres de raza blanca
en el desarrollo de estrías lipídicas y de lesiones elevadas.
Dieta: la alimentación rica en lípidos, colesterol y glucosa juega un rol muy importante, sino
decisivo, en la producción de ateroesclerosis.
La hipertensión acelera el desarrollo de ateroesclerosis. Algunas enfermedades metabólicas

están también fuertemente asociadas con desarrollo precoz y severidad de la ateroesclerosis,
como la diabetes mellitus.
El hábito de fumar está directamente relacionado con el desarrollo de lesiones

ateroescléróticas.
En un estudio realizado en 3.000 necropsias médico legales de personas entre 15 y 34 años, sin
antecedentes de enfermedad cardiovascular ni de otra enfermedad crónica, se encontraron
estrías lipídicas en la mayoría de los adolescentes, especialmente en la aorta torácica y
abdominal, y en menor grado en la coronaria derecha, a partir de los 15 años y con una
tendencia en aumento con la edad. Se encontraron también placas fibrolipídicas en la aorta y
coronarias a partir de los 15 años. La obesidad fue un factor de riesgo directo y las placas
fibrolipídicas fueron más frecuentes entre los fumadores y entre los hipertensos.
La American Heart Association, según el estudio de Framingham, clasifica los factores de riesgo
de ateroesclerosis en:
Factores de riesgo mayores:
No modificables: aumento de la edad, sexo masculino, historia familiar, anormalidades

genéticas.
Potencialmente controlables: hiperlipidemia, hipertensión, hábito de fumar, diabetes.
Factores de riesgo menores: obesidad, inactividad física, stress (personalidad tipo A),
homocisteína, deficiencia estrogénica postmenopausica, alta ingesta de carbohidratos, alcohol,
lipoproteinemia, ingesta de grasas no saturadas.
24
Patogénesis de la ateroesclerosis: ejemplos de algunas de las teorías más conocidas.

Teoría lipídica o de la insudación de la aterogénesis: sostiene que el aumento de la cantidad de
colesterol y de lípidos en la sangre, sea por la dieta o por alteraciones metabólicas, produce
insudación de estas sustancias en la íntima arterial, con acumulación de ellas y producción de
las diferentes lesiones.
El LDL (low density lipoprotein) es la forma de lípido en el plasma que ha sido mayormente
relacionado con la ateroesclerosis. El LDL es una mólecula muy grande como para atravesar el
endotelio, sin embargo este tiene receptores para LDL que permiten la incorporación del LDL al
interior de la pared arterial através de un endotelio físicamente intacto, o bien através de
canales micropinocíticos. También el LDL puede ser fagocitado por macrófagos e ingresar a la
pared arterial. Es muy poco lo que se sabe acerca de los mecanismos que controlan el flujo de
macrófagos através de la pared arterial.
Teoría monoclonal: sostiene que las placas se originarían por la proliferación de células
musculares lisas a partir de un clon celular mutante inducido por sustancias químicas o por virus.
Se demostró que en las placas de ateroma había células produciendo una sola enzima, mientras
que en áreas vecinas no afectadas normales, las células producían enzimas de varios tipos.
El estado actual del conocimiento acerca de la patogénesis de la ateroesclerosis ha demostrado,
en modelos experimentales, que el primer evento es la adherencia focal de células inflamatorias
mononucleares al endotelio, seguida de diapedesis, con incorporación de éstas al interior de la
íntima en posición subendotelial (imagen 27 y 28).
27 28
De esta observación se puede deducir que el comienzo de la ateroesclerosis tiene alguna

relación con la inflamación crónica.
Por otro lado se ha demostrado que estos macrófagos secretan PDGF (platelet derived growth
factor) el cual es un mitógeno que produce la proliferación de las células musculares lisas de la
íntima. Esto explica la formación de una placa fibrosa sin que exista alteración del endotelio, y
por lo tanto sin la participación de plaquetas.
Otro aspecto recientemente demostrado es la teoría de Palade sobre la transcytosis, vale decir
el transporte de moléculas a través de la célula.
Hoy se conoce el rol de los receptores de lipoproteínas en muchas células, incluyendo al

endotelio. Esto puede explicar el frecuente hallazgo de gotitas de lípidos en la íntima y en células
musculares lisas en la media y también de partículas libres de colesterol en el espacio
extracelular de la íntima. La transcytosis puede también explicar cómo los macrófagos pueden
acumular suficiente lípido como para transformarse en gotitas espumosas yaciendo bajo el
25
endotelio.
Los monocitos/macrófagos sintetizan lipoproteinlipasa, la cual juega un rol importante en la
ateroesclerosis facilitando la acumulación de lípidos en las lesiones ateroescleróticas. Esta
enzima transforma, además, lipoproteínas ricas en triglicéridos en fragmentos suficientemente
pequeños como para atravesar la pared arterial.
El conocimiento acumulado actualmente establece que las personas con hiperlipidemia o con
hipercolesterolemia tienen, a menudo, niveles elevados de LDL y, generalmente, niveles bajos
de HDL (high density lipoprotein). En las personas con LDL alto, este puede ser oxidado,
probablemente durante la fase de transcytosis, y estando oxidado bajo el endotelio, esta
oxidación puede inducir una interacción entre los macrófagos y las células musculares lisas de
la íntima.
Las lipoproteinas, dependiendo del grado de oxidación pueden tener numerosos y posiblemente
nocivos efectos sobre las diferentes células de la pared arterial. No solo producen
quimiotactismo sobre los monocitos, sino que también tienen efectos tóxicos sobre el endotelio
y sobre las células musculares de la íntima.
El LDL oxidado es fagocitado por el macrófago, transformándolo en una célula espumosa, dando
origen a la primera lesión morfológica: la estría lipídica. La lesión avanzada es la placa fibrosa,
culminación natural de la respuesta inflamatoria que inició la lesión.
Actualmente se considera a la ateroesclerosis como una respuesta inflamatoria crónica de la

pared arterial iniciada por una injuria sobre el endotelio. La secuencia de eventos sería la
siguiente:
1. producción de una injuria endotelial que lleva a disfunción de la célula endotelial con aumento
de la permeabilidad endotelial y aumento de la adhesión leucocitaria. Entre las injurias
endoteliales más importantes destacan la hiperlipidemia, endotoxinas, hipoxia, productos del
cigarrillo, toxinas endoteliales específicas (homocisteína), virus y otros microoganismos
(clamidia pneumoniae). El concepto de injuria endothelial no implica, necesariamente,
alteración de la integridad física del endotelio.
2. insudación de lipoproteínas dentro de la pared vascular, especialmente LDL con altas

concentraciones de colesterol y de VLDL y oxidación de estos. Esto induce fagocitosis por los
macrófagos, formándose las células espumosas, la cual produce quimiotactismo sobre
monocitos circulantes; esto aumenta la adhesión de monocitos al endotelio. Se produce
inhibición de la motilidad de los monocitos de la pared lo que induce la retención de estos en
las lesiones formadas; esto produce la liberación de factores de crecimiento y de citokinas
citotóxicas para el endotelio y células musculares lisas, perpetúandose el daño celular.
3. adhesión de monocitos y migración al espesor de la íntima con transformación en macrófagos
espumosos.
4. liberación de factores de activación plaquetaria, de macrófagos y de células vasculares con
migración de células musculares lisas desde la media a la íntima.
5. proliferación de células musculares lisas en la íntima con elaboración de matriz extracelular
con acumulación de colágeno, y
6. aumento de la acumulación de lípidos intracelular (células musculares lisas y macrófagos) y

extracelular.
COMPILADO APUNTES
PATOLOGÍA GENERAL
TERCERO MEDICINA UDEC
1
PATOLOGIA DE LAS ENFERMEDADES METABOLICAS

Dr. Santiago Martínez R.
DIABETES MELLITUS
La diabetes mellitus corresponde a un conjunto de desórdenes metabólicos que tienen como
característica la presencia de hiperglicemia. Se estima que afecta aproximadamente al 13% de la
población adulta chilena, muchos de los cuales no han sido diagnosticados aún. El estilo de vida
sedentario y los hábitos dietéticos erróneos han conducido a una especie de epidemia de la
diabetes.
DIAGNÓSTICO.
En condiciones normales, las concentraciones plasmáticas de glucosa se mantienen entre 70 mg/dL
y 100 mg/dL, dependiendo del momento en que se mida y su relación con las comidas. El diagnóstico
de diabetes se establece en las siguientes condiciones:
- Glicemia plasmática en ayuno (8 horas) mayor o igual a 126 mg/dL.
- Glicemia plasmática mayor o igual a 200 mg/dL luego de dos horas en Test de tolerancia a
la glucosa (con administración de 75 g de glucosa).
- Glicemia plasmática mayor a 200 mg/dL en cualquier momento de la medición, asociado a
síntomas clásicos de hiperglicemia y/o crisis.
- Hemoglobina glicosilada (HbA1c) mayor o igual a 6,5%, en países dónde se cuenta con
HbA1c estandarizada, no siendo el caso de Chile.
Además, consideraremos estadíos de pre-diabetes (hiperglicemia de ayunas e intolerancia a la
glucosa), cuando:
- Glicemia plasmática en ayuno entre 100 y 125 mg/dL.
- Glicemia plasmática entre 140 y 199 mg/dL, luego de test de tolerancia a la glucosa.
- Hemoglobina glicosilada entre 5,7% y 6,4%, en países con HbA1c estandarizada.
Vale la pena mencionar, en este punto, que la Hemoglobina glicosilada (HbA1c), que corresponde
al porcentaje de la hemoglobina que se encuentra unida a grupos glicol. Esta HbA1c, es utilizada en
la práctica para estimar la concentración promedio de las glicemias de los últimos tres meses, y con
esto estimar si se ha realizado un buen control glicémico en los pacientes diabéticos.
CLASIFICACIÓN.
Diabetes tipo 1 (5% de los casos): deficiencia absoluta en la secreción de insulina provocada por
una destrucción de las células beta de los islotes pancreáticos, debida principalmente a fenómenos
autoinmunes. Se presenta antes de los 20 años. Inicialmente, durante los dos primeros años, puede
no ser necesaria la administración de insulina exógena dado que aún continúa la secreción
endógena. Luego de este período, se agotan las reservas y las necesidades de insulina aumentan
rápidamente. La transición puede ser brusca, muchas veces asociado a cuadros intercurrentes,
como infecciones. El cuadro clínico inicial consta de polidipsia, polifagia y poliuria, aunque a veces
el debut puede ser con cetoacidosis. Disminuye la asimilación de la glucosa en el músculo, cesa su
almacenamiento en el hígado, y aumenta el catabolismo del glicógeno hepático. Se produce
glucosuria (por un exceso del umbral renal de absorción de glucosa), que induce una diuresis
osmótica con la consiguiente poliuria. La asociación de hiperglicemia (y su efecto osmolar) con la
poliuria lleva a sacar agua desde las células, lo que estimula los osmorreceptores de los centros de
la sed para provocar polidipsia. El catabolismo de las proteínas y las grasas lleva a un balance
2
energético negativo, lo que produce aumento del apetito (polifagia). A pesar de esto, predominan
los procesos catabólicos y el paciente “come sin engordar”. En la cetoacidosis diabética las
concentraciones plasmáticas pueden llegar alrededor de los 300 a 400 mg/dL, debido al déficit de
insulina. Se caracteriza por presentar deshidratación, cetonemia y cetonuria (ambas causadas por
los cuerpos cetónicos producidos por la oxidación de ácidos grasos libres derivados del uso de las
reservas de lípidos), además de dolor abdominal, náuseas y vómitos.
Diabetes tipo 2 (80% a 90% de los casos): combinación de resistencia periférica a la acción de la
insulina y respuesta de secreción inadecuada de insulina. Tiende a presentarse luego de los 40 años,
y en pacientes obesos. Actualmente, la mayor parte de las veces el diagnóstico se realiza en
pacientes asintomáticos mediante exámenes de sangre. Durante la descompensación, puede
producirse el coma hiperosmolar no cetósico, con glicemias superiores a 600 mg/dL, y caracterizado
por deshidratación causada por diuresis osmótica. Habitualmente son pacientes ancianos con
ingesta insuficiente de agua.
Existe un porcentaje mínimo correspondiente a tipos monogénicos y secundarios. Sin embargo, a

pesar de sus distintos mecanismos, las complicaciones a largo plazo de todos los tipos son idénticas.
PATOGENIA DE LA DIABETES TIPO 1.

Corresponde a una enfermedad autoinmune donde existe una destrucción de los islotes provocada
por linfocitos T que lleva a una reducción de su número (imagen 1). Como en otras enfermedades
autoinmunes, se ha postulado que existe susceptibilidad genética, la que se asocia a influencias
ambientales. Este tipo de diabetes se presenta más frecuentemente durante la infancia y pubertad,
y es progresiva. Los pacientes necesitan de insulina exógena como tratamiento, sin el cual pueden
presentar diversas alteraciones metabólicas, pudiendo llegar hasta el coma y la muerte. Las
manifestaciones clínicas se producen cuando existe una disminución de más del 90% de las células
beta.
Se han postulado tres mecanismos que combinados pueden llevar a la diabetes tipo 1 (daño
mediado por linfocitos T CD4 y CD8, daño producido por citoquinas como IFN-gamma y presencia
de autoanticuerpos). Además, se han identificado numerosas regiones cromosómicas posiblemente
responsables de la susceptibilidad genética. Sin embargo, también existe evidencia de la influencia
de factores ambientales, como algunas infecciones virales.
PATOGENIA DE LA DIABETES TIPO 2.

La patogenia de este tipo aún no se ha esclarecido del todo. Las influencias ambientales (como la
dieta y el sedentarismo) son relevantes, pero los factores genéticos son muy importantes,
3
encontrándose tasas de concordancia de hasta 90% en gemelos idénticos. A diferencia de la

diabetes tipo 1, en la diabetes tipo 2 no hay evidencia que sugiera un origen autoinmune. Los dos
defectos metabólicos principales son:
-Resistencia a la insulina: es la resistencia a los efectos de la insulina sobre la captación de glucosa,

su metabolismo y su almacenamiento. Es un hallazgo casi universal en diabéticos obesos. Su rol en
el desarrollo de la diabetes se ha demostrado, en parte, porque su detección precede en diez a
veinte años al comienzo de la diabetes.
- Defectos genéticos del receptor de insulina: las mutaciones puntuales del receptor de insulina
son infrecuentes (1%-5% de los casos de resistencia a la insulina). La gran mayoría no tiene
mutaciones inactivantes.
- Obesidad y resistencia a la insulina: el riesgo de diabetes se incrementa al aumentar el índice
de masa corporal. En este ámbito, se ha descubierto recientemente:
- Los ácidos grasos libres y su relación inversa con la sensibilidad periférica a la insulina.
- La función de las distintas adipocitoquinas (Leptina, Adiponectina y Resistina), que modulan
la sensibilidad periférica a la insulina.
- El rol del receptor PPAR y su efecto en la disminución de los ácidos grasos plasmáticos
(contribuye a la resistencia).
- Sirtuínas (proteínas relacionadas con el envejecimiento) mejoran la tolerancia a la glucosa
y potencian la secreción de insulina.
-Disfunción de las células beta: en situaciones de resistencia a la insulina, la secreción es inicialmente

mayor, para mantener el nivel de glucosa. Inicialmente, se produce una hiperplasia de las células
beta, que luego se continúa con una disminución de la masa de células beta. Esta disfunción
comprende:
- Disfunción cualitativa de las células beta: inicialmente se manifiesta como anomalías
sutiles, que van progresando hasta hacerse insuficientes para compensar el aumento de resistencia.
- Disfunción cuantitativa de las células beta: corresponde a una disminución por apoptosis
de la masa de células beta, con degeneración de los islotes y depósito de amiloide.
Morfológicamente, podría presentarse amiloidosis de los islotes (imagen 2 y 3).
2 3
DIABETES MONOGÉNICA.
Producidas por un único gen alterado. Son mucho menos frecuentes.
DIABETES SECUNDARIA
Son producidas por patologías que afectan el funcionamiento de la célula beta.
4
COMPLICACIONES DE LA DIABETES (imagen 4)
4
5
PATOGENIA DE LAS COMPLICACIONES DE LA DIABETES.

Son consecuencia de la hiperglicemia. Se reconocen tres vías:
-Glicosilación no enzimática: la glucosa se une a los grupos amino libres en las proteínas, sin
mediación de una enzima. Es lo que ocurre con la hemoglobina glicosilada, que refleja la
concentración plasmática promedio de glucosa dentro de los 120 días previos (tiempo de vida de
los eritrocitos). Por otra parte, el colágeno y otras proteínas de vida larga, presentes en el intersticio
y en los vasos sanguíneos, se glicosilan para producir productos finales de la glicosilación avanzada
(AGE), que se acumulan y resultan en:
- Atrapamiento en las paredes vasculares de lipoproteínas de baja densidad (acelerando la
aterogénesis), de albúmina (engrosando la membrana basal), entre otras.
- Unión de AGEs a otras proteínas circulantes, que provocarán liberación de citoquinas y
factores de crecimiento de los macrófagos, aumento de permeabilidad endotelial, aumento
de la actividad procoagulante y potenciación de la proliferación y síntesis de matriz
extracelular en exceso.
-Activación de la proteína kinasa C (PKC) intracelular: la hiperglicemia intracelular estimula la síntesis
de Diacilglicerol (DAG), que activa la PKC. Esto resulta en producción de moléculas proangiogénicas
(por ejemplo, VEGF) y profibrogénicas (por ejemplo, TGF-beta), favoreciendo la neovascularización
y el depósito de matriz extracelular y material en membrana basal, respectivamente.
-Hiperglicemia intracelular: en los tejidos que no requieren de insulina para transportar glucosa, se
produce una hiperglicemia intracelular, donde la glucosa será metabolizada por la aldosa reductasa,
produciéndose sorbitol y luego fructosa. Esto aumenta la osmolaridad plasmática y aumenta la
susceptibilidad de la célula al estrés oxidativo.
MORFOLOGÍA DE LA DIABETES Y SUS COMPLICACIONES TARDIAS
-Alteraciones pancreáticas: las lesiones tienen escasa utilidad diagnóstica, siendo más específicas
las lesiones relacionadas a diabetes tipo 1, donde puede observarse reducción en el número y
tamaño de los islotes e infiltración linfocítica de los islotes. En la diabetes tipo 2, podríamos
encontrar reducción en la masa celular de los islotes y depósito de amiloide. En los hijos de madres
diabéticas, podemos encontrar hiperplasia de los islotes.
-Enfermedad macrovascular diabética: Causa importante de mortalidad. Podemos observar

ateroesclerosis acelerada, de aparición más temprana que en no diabéticos, que afecta a la aorta y
las arterias de gran y mediano calibre. Tiene consecuencias a nivel miocárdico con infarto
miocárdico (imagen 5), encefálico con accidente vascular cerebral (imagen 6), extremidades
inferiores (gangrena de las extremidades inferiores) y renal, entre otras.
La arterioesclerosis hialina, asociada a la hipertensión, es más grave en diabéticos. Corresponde a
un engrosamiento de la pared vascular con disminución del lumen.
5 6
6
-Microangiopatía diabética: se observa engrosamiento de las membranas basales vasculares (que

se hace evidente en la piel, riñón y retina, entre otros), y no vasculares (membrana de Bowman,
nervios, placenta, entre otros). Se debe a aumento del colágeno de tipo IV. Sin embargo, y a pesar
del engrosamiento de la membrana basal, el capilar en la diabetes presenta permeabilidad
aumentada a las proteínas plasmáticas. Este fenómeno contribuye al desarrollo de la nefropatía, la
retinopatía y algunas formas de neuropatía.
-Nefropatía diabética: es la causa más importante de enfermedad renal terminal. Se manifiesta por
presencia de albúmina en la orina, inicialmente en pequeñas cantidades (microabuminuria), para
evolucionar a grandes cantidades (macroabuminuria). Se pueden observar:
- Alteraciones glomerulares: se puede observar engrosamiento de la membrana basal,

glomeruloesclerosis mesangial difusa, y glomeruloesclerosis nodular también llamada
glomerulopatía de Kimmelstiel-Wilson, presente en el 15-30% de los casos. Presenta uno o
más nódulos hialinos acelulares PAS positivos en los glomérulos, rodeados por capilares con
engrosamiento de su membrana basal (imagen 7 y 8).
7 8
- Lesiones vasculares: se combinan las lesiones macrovasculares como ateroesclerosis y

arterioesclerosis, y microvasculares como arterioesclerosis hialina (imagen 9).
9
7
- Pielonefritis (imagen 10) y necrosis papilar (imagen 11), son más frecuentes en diabéticos
que en no diabéticos, y las formas clínicas son idénticas entre ambos grupos.
10 11
-Complicaciones oculares: corresponde a la cuarta causa de ceguera adquirida en EE.UU. Puede

afectar la retina, el cristalino (cataratas) o producir glaucoma. Se estima que hasta el 80% de los
pacientes desarrollará retinopatía diabética, alrededor de 15 a 20 años luego del diagnóstico, se
detecta por examen de fondo de ojo (imagen 12).
- Retinopatía no proliferativa: se observan hemorragias intraretiniana, exudados retinianos,
microaneurismas, edema y engrosamiento de capilares.
- Retinopatía proliferativa: proceso de neovascularización y fibrosis. Puede producir ceguera
y hemorragia vítrea, entre otras.
12
-Neuropatía diabética: se observa una neuropatía periférica simétrica de las extremidades, que
afecta la función motora y, sobre todo, la sensitiva. Los cambios pueden estar causados por la
microangiopatía, aumento de la permeabilidad capilar o por daño axonal directo (debido a la
alteración del metabolismo de sorbitol). Se manifiesta por disminución de la sensibilidad en las
extremidades, con pocas manifestaciones motoras. Al estar alterada la percepción del dolor, estos
pacientes pueden presentar úlceras cutáneas que curan mal.
-Mayor susceptibilidad a infecciones (cutáneas, pulmonares y pielonefritis): pueden provocar la
muerte hasta en el 5% de los pacientes.
8
OBESIDAD
Es importante definirla, ya que está relacionada con aumento de incidencia de varias otras
enfermedades, como diabetes e hipertensión. Corresponde a un estado de aumento del peso
corporal, por acumulación de tejido adiposo, que es de magnitud suficiente para tener efectos
adversos en la salud. Para medir la acumulación de grasa, se pueden utilizar:
-El índice de masa corporal: es la expresión del peso en relación a la estatura. Es el peso (en Kg),
dividido por el cuadrado de la estatura (en m). Está claramente relacionado con la grasa corporal,
considerándose normal un IMC de 18,5 a 25 kg/m2, sobrepeso entre 26 y 29, obesidad mayor o
igual a 30.
- Medición de pliegues cutáneos.
- Perímetros corporales (como el índice de perímetro de cintura/cadera).
Los efectos indeseables de la obesidad están relacionados no sólo con el peso, sino con la
distribución de la grasa, siendo la obesidad central (acumulación en tronco y cavidad abdominal) la
que se asocia a un mayor riesgo de varias enfermedades.
Dentro de las causas se consideran factores genéticos, ambientales y psicológicos. Pero, finalmente,
corresponde a un trastorno del equilibrio energético. Este equilibrio, función de la ingesta y del
consumo, estaría regulado por un punto de base interno, capaz de regular la ingesta de alimentos y
el consumo energético. Existen genes implicados en esta regulación, siendo uno de los más
importantes el gen LEP, que codifica para Leptina, cuyo efecto es reducir la ingesta de alimento y
potenciar el consumo de energía.
Los mecanismos neurohumorales que regulan el peso pueden explicarse de la siguiente forma:
- El sistema aferente genera señales desde distintos órganos, como el tejido adiposo (leptina),
páncreas (insulina), estómago (grelina, estimula el apetito), íleon y colon (péptido YY, es una
señal de saciedad), entre otros.
- Sistema de melanocortina central.
- El sistema eferente transporta las señales del hipotálamo controlando la ingesta y el
consumo de energía.
El consumo de leptina está regulado por los depósitos de ácidos grasos. En pacientes con tejido
adiposo adecuado, aumenta su secreción. Esta sustancia actúa a nivel de hipotálamo, donde la
unión de la leptina a sus receptores estimula la producción de péptidos anorexígenos e inhibe la
producción de péptidos orexígenos, disminuyendo así la ingesta. Cuando existen depósitos
inadecuados de grasa corporal se produce el efecto inverso. Además, la leptina regula el gasto
energético mediante distintas vías. En muchos obesos la concentración de leptina es alta, por lo que
se sospecha que ocurre un mecanismo de resistencia.
Las mutaciones que afectan al sistema central de la melanocortina dan origen a obesidad masiva.
No se consigue detectar la adecuación de los depósitos grasos, por lo que se interpreta la señal
como si se estuviera desnutrido.
CONSECUENCIAS DE LA OBESIDAD (imagen 13):

La obesidad aumenta el riesgo de padecer diabetes, hipertensión y dislipidemia
(hipertrigliceridemia, asociada a HDL bajo; todos los anteriores son factores de riesgo para
9
arteriopatía coronaria. Además, se asocia a resistencia a la insulina e hiperinsulinismo, y la pérdida

de peso se asocia a una mejoría.
La obesidad, la dislipidemia, la hipertensión y la resistencia a la insulina se conocen, en conjunto,
como Síndrome metabólico, que predispone a la enfermedad cardiovascular y a la diabetes mellitus
tipo 2.
La esteatosis hepática no alcohólica se asocia a obesidad y a diabetes mellitus tipo 2, y puede
progresar a cirrosis. Está descrito que la litiasis vesicular es seis veces más común en obesos. El
síndrome de hipoventilación también aparece en personas muy obesas, y se caracterizan
clínicamente por hipersomnolencia, apneas del sueño, policitemias e insuficiencia cardíaca derecha.
Además, predispone al desarrollo de artropatía degenerativa (artrosis), la que se atribuye al efecto
de desgaste acumulativo de las articulaciones.
Se ha postulado que la obesidad se puede relacionar a algunos tipos de cáncer, como el endometrial
y el mamario, debido a que la obesidad aumenta las concentraciones de estrógenos.
13
10
GOTA
La gota es causada por la acumulación tisular de cantidades excesivas de ácido úrico y productos
finales del metabolismo de las purinas. Clínicamente se caracteriza por episodios de artritis aguda
asociados a formación de agregados cristalinos (Tofos) y deformidades articulares. La hiperuricemia
es el componente esencial de este trastorno, aunque no todos los pacientes con hiperuricemia
desarrollan gota. Se puede reconocer una gota primaria (cuando se desconoce la etiología básica o
cuando el defecto metabólico es innato, lo que ocurre en el 90% de los casos), y una secundaria (se
conoce la causa de la hiperuricemia, como asociado a leucemias, nefropatías, entre otras, lo que
ocurre en el 10% de los casos).
PATOGENIA:
La hiperuricemia puede deberse a hiperproducción de ácido úrico, a disminución de su excreción
renal, o a ambas.
-Síntesis de ácido úrico: el urato es el producto final de la vía de las purinas, por lo que su
acumulación refleja alguna anomalía en la producción de nucleótidos de purina. Esta síntesis se
puede hacer de novo (a partir de sustratos no purínicos) o por la vía de recuperación (a partir de
bases de purinas provenientes de la dieta y del catabolismo de los ácidos nucleicos).
-Excreción de ácido úrico: el ácido úrico filtra libremente por el glomérulo y es reabsorbido en el
túbulo proximal.
En la mayoría de los casos de gota primaria se desconoce la causa de la síntesis exagerada, aunque
algunos pacientes tienen defectos enzimáticos identificables (como, por ejemplo, en el Síndrome de
Lesch-Nyhan, ligado a X, donde está bloqueada la vía de recuperación e hiperactiva la vía de novo).
En la gota secundaria, la hiperuricemia puede deberse a hiperproducción de urato (casos de lisis
celular rápida secundaria a tratamientos como la quimioterapia) o a disminución de la excreción (en
insuficiencia renal crónica o en tratamientos con tiazidas).
Ambos trastornos llevan a la precipitación de cristales de urato, lo que lleva a una serie de
acontecimientos que resultan en la lesión articular (activación de la respuesta inflamatoria
inespecífica). La artritis aguda resultante puede remitir incluso sin tratamiento, pero episodios
repetidos pueden ocasionar lesiones permanentes.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS:
Es más frecuente en varones y no suele presentarse antes de los 30 años. Su etapa inicial
corresponde a una hiperuricemia asintomática, que luego de años da paso a la artritis gotosa
aguda. Esta artritis consiste en una crisis súbita de dolor articular intolerable asociado a eritema y
calor local; la gran mayoría se presenta en articulaciones del empeine, tobillo, muñeca o talón, y de
estas, la más frecuente es la primera articulación metatarso-falángica, cuadro conocido como
podagra (imagen 14). Luego de cedido el cuadro agudo (con o sin tratamiento), se presenta un
período intercrítico, donde se van presentando cuadros cada vez con mayor frecuencia. Finalmente,
los síntomas no cesan por completo luego de cada crisis, progresando hacia la gota tofácea crónica,
11
donde se pueden ver erosiones yuxtaarticulares en relación a los cristales, asociado a pérdida del
espacio articular visibles en una radiografía (imagen 15).
14 15
A nivel renal, puede manifestarse como litiasis, que luego da paso a la nefropatía gotosa. Hasta en
un 20% de los pacientes estas alteraciones renales pueden llevar a la muerte (imagen 16).
16
MORFOLOGÍA.
- Artritis gotosa aguda: infiltrado neutrofílico denso en la sinovial y el líquido articular, con
edema de la sinovial. Aquí se pueden encontrar cristales de urato.
- Artritis tofácea crónica: los cristales de urato pueden incrustarse en las superficies
articulares. La sinovial se observa hiperplásica y fibrótica, con tejido de granulación y
destrucción del cartílago articular con erosiones óseas. Estas alteraciones pueden llevar a la
anquilosis, con pérdida de función.
- Tofos: son agregados de cristales de urato de gran tamaño, rodeados de una reacción
inflamatoria con linfocitos, macrófagos y células gigantes de tipo cuerpo extraño. Pueden
aparecer en el cartílago articular, ligamentos periarticulares, tendones, cartílagos
auriculares y nasales, y en el tejido subcutáneo (imagen 17 y 17a).
- Nefropatía gotosa: corresponde a diversas complicaciones derivadas del depósito de uratos
(tofos medulares, precipitaciones intratubulares, cálculos renales, entre otras (imagen 16).
12
17 17a
ALTERACIONES CONGENITAS DEL METABOLISMO

Dr. Alvaro Herrera Lepe
Aquí se incluye un grupo muy numeroso de enfermedades de base genética caracterizados por la
carencia o alteración de una proteína de acción enzimática o reguladora importante dentro de los
procesos metabólicos. A consecuencia de esto dependerán de la fase del proceso bioquímico en que
debiera actuar la proteína en cuestión, resultando en la carencia de ciertos productos o la no
degradación y acumulación de determinados sustratos. La repercusión final, con daño orgánico,
puede verse en tejidos u órganos diferentes a aquél donde tiene lugar el proceso alterado, o bien
en las células de éste al acumularse moléculas sin degradar.
El Albinismo obedece a carencia de Fenoloxidasa lo que impide transformación de Dopa a Melanina,

que pigmenta piel, cabellos e iris. Los pacientes son de piel y cabellos blancos, estando más
expuestos a daños por radiación ultravioleta (imagen 18).
18
13
En principio, los defectos genéticos que determinan estos trastornos son detectables en el genoma
de todas las células somáticas, mediante técnicas de biología molecular, y anteriormente, con
métodos bioquímicos en cultivos de células sanguíneas, fibroblastos o células del líquido amniótico.
Esto último, en casos con antecedentes familiares, permite el diagnóstico prenatal.
La gran mayoría de estas afecciones son de herencia autosómica recesiva, con portadores sanos. A
veces, las repercusiones clínicas se ven mucho después del nacimiento, siendo aplicables algunos
tests en la fase neonatal.
Alteraciones metabólicas de sustancias oligomoleculares
Se presentan algunas escogidas:
Fenilcetonuria: En el metabolismo del aminoácido Fenilalanina (imagen 2) la carencia de la enzima

Fenilalanina-hidroxilasa en homocigotos impide la oxidación a Tirosina, con producción de
Fenilacetona y Feniletilamina. La primera se elimina por la orina, lo cual da nombre a la afección, y
la segunda causa daño cerebral al interferir con la mielinización en el sistema nervioso, causando
déficit intelectual, el cual es evidente ya a los 6 meses de edad. Si bien al nacimiento no hay
alteración del fenotipo, ya es posible detectar un alto nivel plasmático de Fenilalanina. El manejo
requiere dieta libre de Fenilalanina, la que está presente en carnes, lácteos y cereales.
Es posible daño congénito en hijos de pacientes de Fenilcetonuria que no controlan su nivel

plasmático, ya que los sustratos nocivos cruzan la barrera placentaria. El cuadro clásico con sus
secuelas se da sólo si el déficit enzimático es grave, habiendo formas más benignas.
19
Alcaptonuria: Es un desorden autosómico y recesivo, dónde la acumulación de sustratos produce

daño orgánico característico. El ácido Homogentisínico, derivado del catabolismo de la Fenilalanina
y Tirosina, no se degrada por carencia de una oxidasa, y se oxida y polimeriza dando color negruzco
a la orina. También da color negruzco a cartílagos, tendones y ligamentos debido a su afinidad por
el colágeno, lo que se denomina Ocronosis. El cartílago afectado sufre pérdida de resistencia,
14
tornándose fibrillar y quebradizo. En las articulaciones esto lleva a artrosis primariamente de

columna vertebral, y luego de rodillas, hombros y caderas, hacia la cuarta década de la vida. Sin
embargo no hay deterioro intelectual ni reducción de la esperanza de vida.
Galactosemia: En su gran mayoría se debe a carencia de galactosa-1-fosfato-uridiltransferasa, lo que

impide transformación a glucosa a la galactosa resultante de la degradación de la lactosa, el principal
carbohidrato en la leche de los mamíferos. Así, se acumula Galactosa-1-fosfato en cerebro, bazo,
miocardio cristalino, riñones, miocardio y eritrocitos, reduciéndose parcialmente a Galactitol, que
causa cataratas en el cristalino, daño hepático y del Sistema nervioso Central, por mecanismos poco
claros. Se ve esteatosis acentuada con hepatomegalia y colestasis citotóxica, con necrosis de
hepatocitos lo que puede llevar a cirrosis (ver imagen 20). En el encéfalo hay pérdida de neuronas
y gliosis especialmente en núcleo dentado del cerebelo y núcleos olivares de médula, además de
lesiones en corteza y sustancia blanca cerebral. Habría también interferencia en la formación de
lípidos cerebrales. Clínicamente se ven trastornos digestivos, hepatomegalia e ictericia, con ulterior
retardo de crecimiento y déficit intelectual, aunque más leve que en la Fenilcetonuria. Puede haber
formas más benignas. Las secuelas se evitan con dieta sin galactosa al menos en los 2 primeros años
de vida.
20
Alteraciones metabólicas de sustancias macromoleculares.
Se trata de trastornos de la degradación enzimática de moléculas complejas, con acumulación de

sustratos donde radica la fase alterada del proceso, destacando los lisosomas y sustancia
fundamental del citoplasma.
Acumulaciones de Polisacáridos
Dentro del grupo de los polisacáridos, son relevantes las Glicogenosis, que son un grupo
heterogéneo. Normalmente, el glicógeno se sintetiza a partir de la glucosa mediante la acción de
varias enzimas, resultando un gran polímero de cerca de 10.000 moléculas, almacenándose en
hígado y músculo estriado como agregados granulares o rosetas en el hialoplasma. Al requerirse
glucosa, diversas enzimas, las fosforilasas lo degradan. Además, el glicógeno contenido en los
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lisosomas es catabolizado por una glucosidasa o maltasa ácida, en forma independiente.

Resumidamente las principales formas son:
- Glicogenosis tipo I o de Von Gierke se debe a falta de glucosa-6-fosfatasa, acumulándose glicógeno

en citoplasma especialmente de hepatocitos. Estos se agrandan, semejando células vegetales en
cortes teñidos con H-E a microscopio de luz. Esto se debe a que con los procesos rutinarios se pierde
al glicógeno, lo que se evita fijando muestra en alcohol y usando tinción de PAS (imagen 21).
21
Hay hepatomegalia y además renomegalia por depósitos en células tubulares. Clínicamente hay
hipoglicemia y movilización secundaria de lípidos, con Esteatosis hepática e hiperlipidemia. Se
observa retardo de crecimiento, xantomas cutáneos y ocurrencia de convulsiones. Además hay
hiperuricemia y disfunción plaquetaria con tendencia a hemorragias, la mortalidad es de cerca de
un 50%.
- Glicogenosis tipo IV o de Andersen, se sintetiza una molécula anormal de Glicógeno, con cadenas
excesivamente largas de polisacáridos, viéndose estructuras filamentosas a la microscopía
electrónica en vez de las rosetas normales, por falta de una transglucosidasa. Se acumula en los
hepatocitos, que se destruyen conduciendo a la cirrosis hepática. Otras células donde se sintetiza
este glicógeno alterado sufren igual suerte, siendo liberado y fagocitado por macrófagos, donde se
acumula.
- Glicogenosis tipo II o de Pompe, hay acumulación de glicógeno en los lisosomas, estando normal
su degradación en el citoplasma, por lo que no hay hipoglicemia. Al faltar una alfa-glucosidasa o
maltasa ácida se acumula en estos organelos, en vacuolas revestidas por membrana. Por factores
mecánicos se produce su ruptura con daño en células musculares cardíaca y esquelética, con
cardiomegalia, insuficiencia cardíaca e hipotonía, además de hepatomegalia. El compromiso
cardíaco determina letalidad cerca de los 2 años de edad, si bien hay una forma del adulto sólo con
miopatía crónica del músculo esquelético, que es benigna.
- Glicogenosis tipo V o Síndrome de Mc Ardle, en que hay carencia de fosforilasa a nivel muscular,
comprometiendo sólo el músculo esquelético. El glicógeno se deposita principalmente a nivel
subsarcolemmal, con síntomas como calambres en relación al ejercicio. Afecta a adultos jóvenes,
con mioglobinuria en 50% de casos y falta de alza del lactato sanguíneo en relación a actividad
muscular, dado el bloqueo de la glicólisis. Es de curso benigno con buen pronóstico.
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Acumulaciones de Mucopolisacáridos.
Hay un grupo de síndromes estrechamente relacionados entre sí, por deficiencia de enzimas
lisosomales encargadas de degradar mucopolisacáridos o glicosaminoglicanos, como Dermatán
sulfato, Heparán sulfato, Keratán sulfato y Condroitín sulfato. Normalmente, las enzimas clivan el
azúcar terminal desde las cadenas de polisacáridos dispuestas a lo largo de un polipéptido o la
proteína del "core". De no realizarse esto, el resto de la cadena no se degrada y se acumula en los
lisosomas.
Clínicamente se ha descrito 7 variedades relacionadas a una alteración enzimática específica que

presenta herencia recesiva y, salvo en el Síndrome de Hunter, de tipo autosómico. Hay compromiso
progresivo de múltiples órganos, presentan en su mayoría una fascies tosca, opacidad corneal,
rigidez articular y retardo mental. A menudo hay excreción urinaria aumentada de estos sustratos,
y destaca por la acumulación de éstos células fagocíticas, en bazo, hígado, médula ósea, ganglios
linfáticos, y en los vasos sanguíneos y el corazón. Hay lisosomas distendidos por los
mucopolisacáridos, con reacción positiva para la técnica de PAS.
Clínicamente, hay hepatoesplenomegalia, deformidad del esqueleto, valvulopatías cardíacas, y

depósitos en pared arterial, incluyendo las coronarias lo que predispone a isquemia e infarto.
Destacan dos formas clínicas características: el síndrome de Hurler, y el de Hunter. El primero,
llamado también mucopolisacaridosis I o Gargolismo, se debe a falta de alfa-1-Iduronidada,
acumulando dermatan sulfato y keratan sulfato. Cursa con Hepatoesplenomegalia, enanismo,
fascies de gárgola, hipertricosis y manos en garra. Fallecen entre los 6 y 10 años de edad por
complicaciones cardiovasculares.
El Síndrome de Hunter o Mucopolisacaridosis II difiere del anterior en que es de curso más benigno
y sin presentar opacidad corneal. Además mencionaremos a la Mucopolisacaridosis III o Síndrome
de Sanfilippo, y la tipo IV o Síndrome de Morquio.
Acumulaciones de Lípidos
La acumulación lisosomal de Gangliosidos determina 3 desórdenes:
La enfermedad de Tay-Sachs, donde hay falta de hexosaminidasa A, con acumulación de sustratos

en corazón, hígado y bazo, y grave compromiso de sistema nervioso central y autónomo y de retina.
Afecta especialmente a judíos de Europa oriental, existiendo muchos portadores sanos. Las
neuronas están balonadas, con vacuolas correspondientes a lisosomas distendidos, que a la
microscopía electrónica pueden presentar depósitos de membranas en capas como telas de
cebollas. Los depósitos se tiñen positivamente para colorantes de lípidos como negro Sudán y Oil
Red O. Hay destrucción neuronal ulterior y fagocitosis de lípidos con gliosis en cerebro, cerebelo,
tronco cerebral, médula espinal y ganglios de raíces dorsales. Las células ganglionares de Sistema
nervioso autónomo y de retina también se comprometen, llevando en conjunto a incoordinación
motora, flaccidez, demencia y ceguera en las formas más graves. El cuadro se manifiesta a los 6
meses de edad y el deceso ocurre a los 2 o 3 años.
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La acumulación de esfingomielina y colesterol determina la enfermedad de Niemann-Pick, un grupo

de entidades de diferentes características genéticas, clínicas y bioquímicas. Se divide en 2 grandes
grupos según trastorno de base, predominando el tipo A o B, por carencia de esfingomielinasa,
propio de edad infantil, con grave compromiso neurológico y muerte a los 3 años de vida. La
esfingomielina es un componente esencial de las membranas celulares, aquí se acumula en
lisosomas de células fagocíticas que se distienden dando aspecto espumoso al citoplasma. Los
acúmulos se pueden demostrar con colorantes para lípidos, y al microscopio electrónico se ven
grandes lisosomas con cuerpos membranosos, a veces con franjas alternadas que se denominan
cuerpos de Cebra. Estas células fagocíticas se observan extensamente en bazo, con esplenomegalia,
hígado con hepatomegalia, ganglios linfáticos, que están agrandados, médula ósea, tonsilas, tracto
gastrointestinal y pulmones. En el cerebro hay balonamiento, vacuolización y ulterior muerte de
neuronas, con atrofia cortical. Las manifestaciones clínicas se evidencian a los 6 meses de edad, con
retardo de crecimiento, xantomas cutáneos, fiebre y vómitos, además de los signos ya reseñados.
El deceso ocurre a los 1 o 2 años de vida. Las formas tipo C y D, son de curso benigno y el defecto
radica en la esterificación y transporte intracelular del colesterol. Hay organomegalia pero no
compromiso neurológico, pudiendo alcanzar la edad adulta. Con estudios del ADN se puede
detectar portadores asintomáticos y precisar subtipo de la enfermedad.
En la enfermedad de Gaucher, hay mutaciones que afectan la enzima glucocerebridasa implicada

en la degradación de las ceramidas, que son glucocerebrósidos. Ellos se forman continuamente
debido al catabolismo de los glicolípidos, derivados principalmente de las membranas celulares de
leucocitos y eritrocitos senescentes. En este desorden se acumulan en células fagocíticas del
organismo, y, en ciertas formas, en el Sistema Nervioso Central. Hay tres subtipos de la enfermedad,
siendo muy común el tipo I, visto en el 99% de los casos, que es una forma crónica sin daño
neurológico. Destaca el compromiso del bazo, con gran esplenomegalia, y de la médula ósea con
alteraciones del esqueleto, pero la expectativa de vida está poco afectada. En el tipo II o forma
neuronopática aguda, el progresivo compromiso del Sistema Nervioso Central domina el cuadro,
ocurriendo la muerte tempranamente. El patrón tipo III es ocasional e intermedio entre las formas
I y II, afectando a jóvenes con daño neurológico en la segunda o tercera década de la vida. En todos
los tipos hay presencia de fagocitos característicos, llamados células de Gaucher, especialmente en
bazo, hígado, médula ósea, ganglios linfáticos, timo, tonsilas y placas de Peyer (ver imagen 22). El
citoplasma es más fibrillar que vacuolado, y hay 1 o más núcleos excéntricos. Suelen teñirse
positivamente con técnica de PAS, al microscopio electrónico hay lisosomas elongados y distendidos
con acumulación de lípidos en pilas de 2 capas.
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22
En la forma tipo I es posible pancitopenia o trombocitopenia secundarias a Hiperesplenismo, y si

bien es bajo, hay cierto nivel de actividad enzimática de Glucocerebrosidasa. Se ha intentado terapia
con enzima recombinante exógena (muy costosa), trasplante de macrófagos medulares e ingeniería
genética.
Finalmente, se menciona la leucodistrofia metacromática, con déficit de Acilsulfatasa A, lo que

impide degradar derivados de la destrucción de membranas celulares, lo que, al igual que en casos
anteriores, causa acúmulos lisosomales. Hay daño de las células de Schwann y de la Oligodendroglía,
y alteración de la síntesis de mielina lo que repercute en la sustancia blanca cerebral y en los nervios
periféricos, llevando a cuadro de retardo mental, paresias fláccidas y demencia progresiva.
Amiloidosis
Composición y morfología:
Corresponde a la presencia de depósitos proteicos anormales, generalmente extracelulares, de

diversos orígenes, que tienen en común la afinidad a colorantes específicos y la birrefringencia
dicroica a la luz polarizada. Comparten las características físicas y estructurales, si bien la secuencia
de aminoácidos es variable. El término de amiloide se acuñó en el siglo XIX donde se observó la
afinidad de estos depósitos por el reactivo lugol, al igual que el almidón, por lo que se planteó
erróneamente su naturaleza glucídica.
La composición de la molécula de amiloide incluye al menos tres constituyentes fijos: a) proteína

fibrilar, cuya naturaleza varía según la enfermedad de base, y es la determinante por su estructura
e interacción con otras moléculas de las características del compuesto, basándose la clasificación en
ella, b) el componente P, formado por pilas de una proteína pentagonal semejante a rosquillas. Está
presente en todas las formas de amiloide y es idéntico a una proteína sérica presente en condiciones
normales, llamada componente sérico del plasma, y c) una molécula de Glicosaminoglicano,
generalmente heparansulfato, que sería responsable de la afinidad para el yodo del lugol.
Ultraestructuralmente, el aspecto es similar en los diversos tipos de proteína fibrillar. Al microscopio

electrónico hay grupos de fibras dispuestas paralelamente, cada uno de diferente orientación, lo
que determina la birrefringencia y afinidad para el colorante Rojo Congo. Las fibrillas individuales
varían en longitud, pero tienen un diámetro constante de 7 a 10 nanometros. Cada una posee 2
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cintas entrecruzadas en forma de hélice, con cadenas moleculares perpendiculares y zigzagueantes,

de aspecto plisado. El componente P se dispone en pilas de forma radiada y perpendicular. En todos
los amiloides hay glicosaminoglicanos altamente cargados, con pattern característico a la difracción
de rayos X.
Macroscópicamente, hay aumento de volumen de los órganos afectados a pesar de la atrofia

parenquimatosa asociada, como en el hígado, bazo y riñón, además hay induración y aspecto
lardáceo o céreo.
Con la técnica histológica de rutina con H-E, los depósitos se ven como material amorfo hialino,
indistinguible de otras proteínas. Todos los amiloides se tiñen de color rojo anaranjado con el Rojo
Congo, y simultáneamente, dan birrefringencia dicroica con luz polarizada, tomando color
complementario, o sea, verde claro. Este método es el más usado, existiendo también anticuerpos
específicos para los diferentes componentes proteicos.
En los órganos afectados, los depósitos extracelulares se amoldan a la estructura del tejido donde
se depositan, sin causar reacción inflamatoria o de cuerpo extraño. En el riñón, en zona medular, se
orientan a lo largo de túbulos y vasos rectos, mientras que en los glomérulos son lobulares,
adaptándose a espacios entre asas capilares, además son visibles en paredes de arteriolas (ver
Tinción Rojo Congo imagen 22 y tinción Rojo Congo con luz polarizada en imagen 23).
22 23
En el Bazo, los acúmulos pueden comprometer el estroma de la pulpa roja, en forma difusa,
determinando el llamado bazo lardáceo, o bien localizadamente en los folículos linfáticos de la pulpa
blanca, dando el llamado bazo de Sagú (ver H&E en imagen 24, y Rojo Congo en imagen 25). En el
hígado, los depósitos siguen las arterias de los espacios portales y las venas centrales, irradiando
hacia el lobulillo.
20
24 25
Todos los amiloides ensanchan al intersticio, y el compromiso de paredes o la compresión de

estructuras vasculares interfieren con la irrigación y procesos metabólicos del órgano, alterando sus
funciones y causando pérdida de sus células. Si bien la gran mayoría de los depósitos son
extracelulares, también se ha observado manojos de fibrillas en plasmocélulas, macrófagos,
hepatocitos y neuronas, ya sea en el citoplasma o en los lisosomas.
Clasificación de las amiloidosis: se basa en criterios clínicos y/o bioquímicos.
Clasificación Clínica: se establecen 4 formas.
- Amiloidosis primaria o idiopática: se definía como la que aparece sin una enfermedad de base
conocida. Un tercio de ellas precede a la manifestación de una neoplasia de células plasmáticas,
como el mieloma múltiple, o bien un linfoma de células B. Aquí, los depósitos son de tipo AL, donde
la proteína fibrilar corresponde al producto de cadenas livianas de inmunoglobulinas producidas por
las células neoplásicas.
- Amiloidosis secundaria: suele ser una complicación tardía de alguna enfermedad inflamatoria
crónica grave, con o sin base inmunológica. Se ve en pacientes con artritis reumatoide, espondilitis
anquilosante, y, a veces, de lupus eritematoso sistémico. Por otro lado, era la secuela clásica de
enfermedades infecciosas bacterianas y consuntivas, como tuberculosis, abscesos pulmonares y
osteomielitis crónica, las cuales han dejado de ser la principal causa de amiloidosis gracias a los
actuales medios farmacológicos.
También se ha descrito amiloidosis secundaria en portadores de linfoma de Hodgkin y carcinomas

de células renales del riñón. Los depósitos son siempre de tipo AA, derivados de una proteína de
origen hepático, característica de fase inflamatoria aguda y sin relación con las globulinas.
- Amiloidosis familiares: se describen en determinadas poblaciones de ciertas áreas geográficas,

presentándose en forma hereditaria. El principal ejemplo es la Fiebre Mediterránea Familiar, vista
en judíos sefarditas, turcos, armenios y árabes. Los depósitos son del mismo tipo que los hallados
en las amiloidosis secundarias. Es el único tipo de amiloidosis que es tratable, ya que responde al
empleo de Colchicina, demostrado empíricamente. Otras formas familiares más raras se dan en
pequeños grupos de portugueses, islandeses y suecos, todos con ancestros comunes nórdicos. Se
caracterizan por manifestarse clínicamente con una polineuropatía en la adultez temprana.
21
- Amiloidosis aislada: se limita a órganos o sistemas específicos como pulmón, corazón y

articulaciones, en asociación a tumores endocrinos que secretan polipéptidos hormonales, siendo
el amiloide parte de una hormona o prohormona. Los ejemplos más comunes de este tipo son la
enfermedad de Alzheimer, con depósito en tejidos y vasos cerebrales, además de otras vísceras y
piel. También se describen alteraciones similares en el síndrome de Down, teniendo en común la
proteína AB. Además, la diabetes mellitus tipo II presenta depósitos en los islotes de Langerhans, y
los carcinomas medulares tiroideos se caracterizan por acúmulos de amiloide. La amiloidosis senil
afecta al miocardio en hombres ancianos.
Clasificación bioquímica: establece 13 subtipos de amiloide, no existiendo siempre correlación

entre el tipo químico del depósito y su clínica. Si bien la composición varía, hay propiedades
comunes estructurales y tintoriales. Se revisan sólo los más importantes:
- Amiloide AL (Amyloid light Chain) fue el primero en ser analizado, y se relaciona a neoplasias como
mielomas o linfomas B. Consiste en sección variable de cadenas livianas de inmunoglobulinas, con
secuencia de aminoácidos variable para cada paciente. Serían fragmentos de moléculas mayores,
parcialmente degradadas y producidas por células que secretan inmunoglobulinas en cantidad
anormal. Ellas circulan en la sangre y se excretan en la orina. Son detectables mediante
electroforesis, y la llamada proteína de Bence-Jones se pesquisa en la orina de estos enfermos.
Células macrofágicas y endoteliales realizarían una degradación parcial de estos compuestos en los
lisosomas, liberando sustratos que interactuarían con el componente sérico P y glicosaminoglicanos,
formando sustancia amiloide que se deposita en diferentes órganos, especialmente en el riñón.
- Amiloide AA (Amyloid A) se ha descrito tanto en las formas secundarias, como en la Fiebre

Mediterránea Familiar y ciertas neoplasias ( Carcinoma de células renales y Linfomas de Hodgkin)
Los 76 aminoácidos de la molécula corresponden a parte de una proteína normal del suero, llamada
SAA, cuya función específica no está aclarada. Este usualmente se produce en la fase aguda de
cualquier proceso inflamatorio, a nivel hepático como una apoproteína. Su estructura es constante
en diferentes pacientes, y también se relaciona con células endoteliales y macrófagos fijos. En ellas
habría degradación lisosomal parcial de la proteína, pareciendo que la ubicación de esta fase sería
determinante en la ubicación de los depósitos de amiloide de tipo AL y AA.
- Amiloide AE o Endocrino se observa en el estroma de ciertos tumores tiroideos como carcinomas

de tipo medular, donde su precursor es la Calcitonina, y en los Islotes de Langerhans del páncreas
de diabéticos tipo II. Hay depósitos de un tipo especial de amiloide derivado de un polipéptido
sintetizado normalmente por las células beta, y que tendría acción antagónica a la de la insulina en
tejidos periféricos. Con el tiempo, estos acúmulos alteran los islotes y llevarían a un componente
secundario de la diabetes.
La repercusión patológica de la Amilodosis es variable según la magnitud de los depósitos y los

órganos afectados. La principal causa de muerte es la insuficiencia cardíaca por compromiso
miocárdica, seguida por la insuficiencia renal. A pesar de que en el hígado los depósitos suelen ser
extensos, con atrofia del parénquima, es rara la insuficiencia hepática. En el tracto gastrointestinal,
se comprometen los ganglios nerviosos y los vasos de la submucosa y muscular propia, afectando el
tránsito y la absorción intestinales.
22
La amiloidosis sistémica, sea primaria o secundaria, es irreversible, y suele ser finalmente fatal, a lo
que contribuyen las enfermedades de base. Los portadores de amiloide tipo AL y AA suelen
sobrevivir 1 a 5 años, sin embargo, hay formas familiares y localizadas, de mejor pronóstico.
ALTERACIONES NO NEOPLASICAS DEL CRECIMIENTO Y DIFERENCIACION
Dr. Alvaro Herrera Lepe
El esquema 1 resume los conceptos diferenciando trastornos congénitos, adquiridos y

condiciones que simulan un crecimiento anómalo, por un lado, relacionándose por otro con los
crecimientos autónomos, propios de las neoplasias.
A. ALTERACIONES CONGÉNITAS.
En el esquema 2 se presentan las consecuencias de las fallas en las diferentes fases de la

organogénesis, cuya definición se explica enseguida:
1) AGENESIA: Ausencia de un órgano debido a la inexistencia de su esbozo orgánico y de
su vaso nutricio. Ocurre durante el desarrollo embrionario. Ej. En la agenesia pulmonar,
la tráquea termina en fondo de saco ciego (ver imagen N°1).
2) APLASIA: Falta de desarrollo de un órgano, con existencia de su esbozo orgánico, que

es rudimentario, y presencia del vaso nutricio. Ej. aplasia testicular o de un lóbulo
pulmonar. Si bien no corresponde en sentido estricto a una aplasia, este término se
aplica también a la pérdida de la población celular, en forma adquirida, de la médula
ósea.
3) ATRESIA: Falta de desarrollo del lumen en una víscera hueca. Es una forma particular de
aplasia. Ej. Esófago (imagen 2), también en vagina, segmentos intestinales, vías biliares,
etc.
4) HIPOPLASIA: Cese prematuro del crecimiento de un órgano en vías de desarrollarse

normalmente, resultando en un tamaño inferior a lo normal. Ej. Pulmón hipoplásico por
hernia diafragmática (ver imagen 3).
5) ECTOPIA: Ubicación anormal de un órgano o tejido, con desarrollo relativamente

normal, en un sitio que no es el habitual. Ejemplo típico son los testículos ubicados en
el abdomen o conducto inguinal, tiroides lingual, etc. También se usa el término
heterotopía para referirse a lo mismo.
6) HAMARTOMA: Alteración congénita donde se ha perdido la normal organización de

tejidos determinados, siendo todos de un mismo origen embriológico. Ej. angiomas,
rabdomiomas cardíacos, nevos melanocíticos, etc.
7) CORISTOMAS: Son similares a los hamartomas, pero compuestos por tejidos de origen
en diferentes hojas embrionarias. Ej. dermoide sacral.
8) TERATOMAS: Correspondería, en este contexto, a una malformación doble asimétrica,

o blastopatía. Se presenta como una formación tumoral en fetos, como el teratoma
sacral, con tejidos de diverso tipo (ver imagen 4). Además presenta otra acepción, que
se refiere a tumores o neoplasias de células germinales observados en gónadas,
formados también por diversos tejidos maduros o inmaduros, derivados de las 3 hojas
embrionarias, ecto, endo y mesodermo, combinados en diferente proporción.
3 4
B. ALTERACIONES ADQUIRIDAS DEL DESARROLLO
Las condiciones a las que se ven expuestas las células están sujetas a cambios constantes como
resultado de los procesos fisiológicos normales y de los cambios ambientales externos, incluidos
los efectos del tratamiento médico.
Si las células fueran sistemas estáticos y rígidos, los cambios de su entorno afectarían
profundamente las funciones tisulares, pero existen mecanismos homeostáticos que permiten
que las células y los tejidos afronten con éxito estos problemas (adaptación celular).
Es importante saber que estos mecanismos no entran en juego solo en situaciones fisiológicas,
sino también para limitar el daño sufrido como respuesta a procesos patológicos.
Adaptaciones metabólicas fisiológicas: Representan una regulación fina de la función

metabólica a nivel bioquímico que no se refleja en cambios estructurales fácilmente detectables
(Ej.: Durante períodos de ayuno se movilizan ácidos grasos del tejido adiposo para obtener
energía; durante períodos de falta de calcio, este se moviliza desde la matriz ósea).
Adaptaciones estructurales fisiológicas: Son debidas a un cambio del patrón normal de
crecimiento y que van acompañadas de cambios estructurales fácilmente detectables. Estos
cambios estructurales adaptativos normales, pueden dividirse en 3 grupos:
- Aumento de la actividad celular (aumento del tamaño o número de células), generalmente por
aumento de las demandas funcionales sobre un tejido o aumento del estímulo hormonal.
- Disminución de la actividad celular (reducción del tamaño o número de células), por reducción
del estímulo hormonal de un tejido o disminución de las demandas funcionales. Lo anterior se
representa en el esquema Nº3.
- Alteración de la morfología celular (cambio de diferenciación celular), se produce cuando los

cambios del ambiente que rodea la célula provocan una alteración en la estructura de ésta.
Algunos cambios ambientales quedan fuera del ámbito tolerable de la normalidad. A menudo
son debidos a una enfermedad y entonces se denominan estímulos patológicos. El límite entre
lo fisiológico y lo patológico no es rígido. Ej.: la exposición a las radiaciones UV al tomar el sol,
produce respuestas de la piel que varían desde la inducción de la producción de melanina
(fisiológica) hasta graves ampollas y el desprendimiento de la epidermis (patológica).
Las principales causas de estímulos patológicos son:
- Genéticas (defectos genéticos y cromosómicos)
- Nutricionales (déficit o exceso de sustancias)
- Inmunitarias
- Endocrinas (déficit o exceso de actividad hormonal)
- Agentes físicos (traumatismos mecánicos, térmicos, irradiación)

- Agentes químicos (intoxicación por metales pesados, fármacos)
- Infecciosas (virus, bacterias, parásitos, hongos)
- Anoxia (secundaria a alteraciones respiratorias o de circulación).
Además de producir una respuesta al estrés celular inmediata, las células pueden adaptarse a
los estímulos lesivos modificándose para alcanzar un nuevo estado constante de metabolismo y
estructura que las haga más aptas para sobrevivir en un entorno anormal.
La incapacidad para adaptarse con éxito a un cambio ambiental hace fracasar la función celular
y puede provocar una lesión subletal o la muerte celular. Esto puede deberse a que la célula
lesionada sea especialmente susceptible a ese estímulo patológico o a que el estímulo sea tan
intenso que supere a la respuesta de estrés celular y a otras reacciones adaptabas.
Los diferentes tipos celulares muestran diferentes grados de susceptibilidad a los cambios
ambientales. Algunas células como las neuronas, son muy sensibles y mueren rápidamente en
situaciones diferentes de la fisiológica. Otras células como los fibroblastos, son extremadamente
resistentes a las lesiones y pueden sobrevivir a cambios metabólicos intensos.
ATROFIA.
Disminución adquirida del volumen de un órgano o tejido que había alcanzado un desarrollo
normal, debido a la pérdida de volumen y/o nº de sus células parenquimatosas.
Mecanismos:
- Disminución del tamaño y volumen de células individuales: Asociada a la reducción del
metabolismo y a una menor síntesis de proteínas estructurales. La reducción física del tamaño
de ciertas células se logra mediante un aumento del catabolismo de las proteínas estructurales
por autofagia.
- Muerte de células propias de un órgano o tejido: Hay reducción del número de células
funcionantes. En este caso se activan genes específicos que desencadenan la apoptosis. La
involución es una forma de atrofia fisiológica de los órganos que implica apoptosis.
Clasificación:
-Atrofia fisiológica (ortoatrofia o involución).
-Atrofia patológica.
Atrofia Fisiológica: Muchos procesos fisiológicos requieren que se desactive la respuesta tisular
como parte de una reducción de la demanda funcional.
- La glándula tiroides vuelve a su tamaño normal tras la hiperplasia fisiológica inducida en la

pubertad o embarazo, el miometrio involuciona en el postparto, el testículo se atrofia con la
edad por disminución del estímulo gonadotrófico. La atrofia ocurre por pérdida del estímulo
endocrino.
- En los ancianos una combinación de factores, como una menor actividad física, el cambio en
las secreciones endocrinas, alteraciones circulatorias y nutricionales conduce a la atrofia de
muchos órganos y tejidos (atrofia del envejecimiento).
- Al disminuir la actividad física, las fibras del músculo esquelético disminuyen de tamaño
- Estructuras embrionarias como la notocorda o el conducto tirogloso sufren atrofia durante el
desarrollo fetal, el pronefros y metanefros respecto del riñón, los conductos de Wolf y Müller
en el aparato genital, vasos umbilicales, y el timo en la adolescencia.
- El cuerpo lúteo sufre regresión si no hay fecundación, así como las mamas tras la lactancia, etc.
Atrofia Patológica: Muchos procesos patológicos provocan una reducción de la demanda

funcional, la estimulación hormonal o nerviosa o la nutrición de los tejidos; como respuesta
adaptativa se produce atrofia o involución.
- Atrofia por desuso: Afecta principalmente al músculo estriado y hueso (osteoporosis). Las
fibras musculares esqueléticas de una pierna sufren atrofia celular si se inmoviliza la extremidad,
por Ej. Cuando se coloca un yeso como tratamiento de una fractura.
- Atrofia isquémica: La disminución gradual del riego sanguíneo a un tejido provoca una pérdida
de células funcionales por involución, así como por atrofia celular.
- Atrofia por denervación: Lesión de los axones que inervan un músculo produce atrofia de las
fibras musculares afectada.
- Atrofia por inanición: En cuadros de desnutrición, en que existe un bajo aporte de nutrientes a
las células por diferentes causas: ayuno prolongado, trastornos de la absorción.
- Atrofia por compresión: Órganos comprimidos por una masa expansiva (tumor, víscera hueca
dilatada u otro depósito) que interfiere en la irrigación. Ej. Riñón en caso de obstrucción del flujo
urinario con dilatación de pelvis y cálices (ver imagen 5), el endometrio bajo un mioma uterino,
los tejidos adyacentes a un aneurisma, etc.
El esquema Nº4 ilustra algunos ejemplos, como el efecto de un meningioma sobre cerebro,
diafragma hipertrófico sobre cara superior hepática, y el citado aneurisma sobre el cuerpo
vertebral vecino.
Atrofia Numérica
Se debe al predominio de la reducción del nº de células, típica de los tejidos con alto recambio
celular (tejido de tipo intermitótico). Ej. mucosa duodenal con atrofia de vellosidades en la
enfermedad celíaca (ver imagen 6), también la atrofia testicular con hipoespermatogenesis y
esclerosis de túbulos seminíferos (ver imagen 7 y 8).
7 8
Atrofia Celular
Predomina la disminución del volumen celular, típico de los tejidos con bajo recambio celular y
células de larga vida (tejido postmitótico) como la musculatura estriada, cerebro, páncreas, y
miocardio. La atrofia fusca del miocardio se caracteriza por reducción del volumen celular y
acumulación de lipofuscina, pigmento que le da coloración característica (ver imagen 9 y 10).
9 10
HIPERTROFIA
Aumento del tamaño de las células, acompañado del aumento de su capacidad funcional. Se
excluyen acumulaciones de sustancias y neoplasias.
El crecimiento celular se logra mediante una mayor síntesis de componentes estructurales,

asociado a una actividad acelerada del metabolismo celular y a la elevación de los niveles de
ARN y de los organelos necesarios para la síntesis proteica.
La hipertrofia como respuesta a una mayor demanda se observa especialmente en tejidos

formados por células incapaces de dividirse (músculo cardiaco y esquelético).
La hipertrofia y la hiperplasia pueden ocurrir de forma independiente o simultánea para
compensar la mayor demanda y habitualmente se asocian a aumento del tamaño y peso del
órgano o tejido implicado. Ver ejemplos en esquema 5.
Hipertrofia Fisiológica
- En los atletas, las fibras musculares esqueléticas aumentan de tamaño en respuesta al ejercicio
y al incremento de las demandas metabólicas.
- Bajo la influencia de la estimulación endocrina del embarazo, las células del epitelio mamario
y las células musculares lisas del miometrio aumentan de número y tamaño (hiperplasia e
hipertrofia).
Hipertrofia Patológica
Hipertrofia por sobrecarga: Si el flujo a través de una válvula cardiaca está muy reducido por
estenosis valvular, la musculatura del ventrículo va a responder aumentando el tamaño de las
células del miocardio para vencer la resistencia al flujo y asegurar una presión arterial adecuada.
Esto también ocurre en el músculo cardiaco cuando la hipertensión arterial hace que aumente
la demanda funcional del corazón (ver imagen 11 y 12).
11 12
Hipertrofia adaptativa: Hipertrofia de la musculatura lisa de la vejiga por obstrucción del flujo
urinario debido a hiperplasia de la próstata. Hipertrofia de cualquier víscera hueca frente a una
estenosis.
Hipertrofia compensadora: Un riñón se hipertrofia frente a la ausencia del riñón contralateral,

para suplir la capacidad funcional perdida.
Hipertrofia endocrina: Acromegalia.
Hipertrofia idiopática: Miocardiopatía congestiva idiopática, de causa desconocida.
HIPERPLASIA
Aumento del volumen de un órgano o tejido por incremento del número de células de un tejido
a través del incremento de la división celular.
Se excluyen los aumentos por invasión de células neoplásicas, edema o acumulaciones.
Dado que este cambio solo puede producirse en tejidos con capacidad de dividirse, la hiperplasia
es una respuesta adaptativa que no se da en el músculo esquelético, cardíaco o células
nerviosas. Ocurre por aumentos no compensados de proliferación celular más que a reducción
de su destrucción, debido a un mayor requerimiento funcional o estimulación hormonal.
La hiperplasia es una respuesta importante de las células del tejido conjuntivo en la curación de
heridas, en que los fibroblastos proliferantes y vasos sanguíneos ayudan a la reparación.
Hiperplasia Fisiológica
Hiperplasia endocrina:
- La glándula tiroides aumenta de tamaño durante el embarazo, debido al estímulo de los niveles
elevados de TSH sobre las células epiteliales tiroideas.
- Bajo la influencia del estímulo endocrino del embarazo, las células del epitelio mamario y
células musculares lisas del miometrio aumentan en nº y tamaño.
- Debido al estímulo ovárico del ciclo menstrual, las glándulas endometriales aumentan de
tamaño a consecuencia de la proliferación celular.
- El páncreas de recién nacidos, hijos de madres diabéticas, presenta hiperplasia de los islotes
de Langerhans ante la sobreoferta de glucosa.
Hiperplasia compensadora: Las células proliferan para compensar la falta de grupos celulares.
- Los hepatocitos frente a la hepatectomía parcial.
- Si un riñón es extirpado o deja de funcionar, aumenta el tamaño y peso del riñón sano para
compensar la pérdida.
Hiperplasia Patológica
Hiperplasia adaptativa: En respuesta a numerosas condiciones (infecciones, fármacos,

enfermedades, etc.)
- El tejido linfoide, como consecuencia de procesos inflamatorios localizados (linfoadenitis) o

generalizados (fiebre tifoidea)
- El tejido hematopoyético en infecciones.
- La mucosa gingival sufre hiperplasia como respuesta al consumo de medicamentos

antiepilépticos, en particular fenitoína (ver imagen 13)
13
Hiperplasia hormonal:
- Si el calcio sérico esta anormalmente bajo, las glándulas paratiroides aumentan él número de
células secretoras de paratohormona.
- La hiperplasia endometrial es muy frecuente y se asocia a un estímulo estrogénico mantenido

(imagen 14 y 15).
14 15
- La hiperplasia prostática también es muy frecuente, por acción de la dihidrotestosterona en el

hombre mayor. La próstata crece con patrón multinodular (imagen 16 y 17), causando
obstrucción del flujo urinario con retención de orina e hipertrofia muscular de la vejiga (imagen
17a)
16 17
17a
Un rasgo típico de la hiperplasia es que el patrón de crecimiento alterado termina cuando cesa
el estímulo ambiental causante y el tejido regresa a su estado normal. Esta característica
distingue a la hiperplasia de la neoplasia, en la cual existe un crecimiento celular excesivo que
no regresa al eliminar el estímulo causal.
MIGRACION Y HETEROTOPIA
Migración: Corresponde al traslado de un tejido, generalmente epitelial, a zonas adyacentes.

Es típica la extensión de epidermis a trayectos fistulosos, y al oído medio en casos de otitis
crónica, sin carácter neoplásico. Es más bien un fenómeno reparativo, adquirido.
Heterotopía: Presencia de un tejido fuera de su sitio normal. Puede ser secundaria a siembras
de tejido maduro tras cirugía o trauma, como endometrio en abdomen tras una cesárea, piel en
quistes epidérmicos, o bien congénita. En la última corresponden más bien a coristomas o
ectopías, como corteza adrenal en riñón, páncreas en yeyuno, etc. Ver esquema N° 6.
METAPLASIA.
Reemplazo de un tejido adulto por otro igualmente diferenciado, pero menos especializado que
el tejido inicial.
Ciertos estímulos ambientales de larga data hacen el ambiente inadecuado para algunos tipos
celulares especializados y, como respuesta adaptativa, las células que proliferan modifican su
patrón de crecimiento y diferenciación.
Estas células pueden adaptarse a un cambio en su entorno diferenciándose hacia un nuevo tipo
de célula, madura y estable, que está mejor adaptada para resistir el estrés ambiental, pero con
cierto deterioro de las capacidades funcionales del tejido, y en ciertos casos, con predisposición
a la neoplasia.
Metaplasia escamosa:
- En los bronquios, bajo la influencia de la irritación crónica por el humo del tabaco, el epitelio
respiratorio normal cilíndrico ciliado y secretor de mucus, es sustituido por un epitelio escamoso
(ver imagen 18).
- En el cuello uterino, el epitelio cilíndrico de la porción inferior del endocervix se transforma en

escamoso como respuesta a su exposición al ambiente vaginal ácido (imagen 19).
- En la vejiga, el epitelio transicional puedes transformarse en escamoso como respuesta a una

irritación crónica por cálculos o infecciones vesicales.
18 19
- Los cálculos en los conductos excretores de las glándulas salivales, páncreas o conductos
biliares pueden causar sustitución del epitelio cilíndrico secretor normal por uno escamoso
estratificado no funcionante.
Metaplasia cilíndrica o columnar:
- El epitelio escamoso esofágico se transforma en epitelio cilíndrico de tipo intestinal como

respuesta a su exposición al ácido clorhídrico en casos de reflujo gastroesofágico, dando origen
a la entidad conocida como Esófago de Barrett (ver imagen 20).
20 21
- También es frecuente la metaplasia intestinal en mucosa gástrica, asociada a gastritis crónica
y atrofia glandular (imagen 21).
22
Metaplasia ósea, cartilaginosa y adiposa:
- Zonas de tejido fibroso expuestas a traumatismos crónicos pueden formar hueso.
- Formación de hueso en el músculo (miositis osificante).
Causas:
1. Irritativas (litiasis)
2. Químicas (fumadores)
3. Estrógenos.
4. Déficit de vitamina A.
Patogenia:
Metaplasia indirecta: Hay proliferación de las células de reserva en el caso de los epitelios, las
que maduran y se diferencian hacia un nuevo tipo celular. En el tejido conectivo se postula al
fibroblasto como célula de reserva en metaplasia ósea o condroide.
Metaplasia directa: Hay transformación de la célula misma, es excepcional.
ANAPLASIA.
Estado caracterizado por la pérdida parcial o total de la diferenciación de un tejido, junto a una
gran actividad proliferativa celular.
Puede ser reversible y transitoria, como en procesos regenerativos muy activos con alta
proliferación y migración celular y falta de maduración, o ser propia de las neoplasias malignas
con perdida irreversible de la diferenciación.
Morfológicamente encontramos:
- Alteración de la estratificación (perdida de la polaridad).
- Basofilia celular.
- Pérdida de la relación núcleo / citoplasma.

- Núcleo grande.
- Nucléolo prominente.
- Aumento del número de mitosis.
- Mitosis atípicas.
- Pérdida de la producción de sustancias específicas (queratina, mucus).
- Tejidos alterados suelen recordar los embrionarios.
DISPLASIA.
Alteraciones estructurales de los tejidos donde hay además un grado de anaplasia.
En el epitelio se observa un nº variable de cambios celulares, manteniéndose indemne la
membrana basal. Constituye un estado premaligno, es decir sugiere en grado variable tendencia
a desarrollar cáncer (ver esquema Nº7 e imagen 23). Es frecuente en epitelios de mucosas,
generalmente metaplásicos como en el cuello uterino, mucosa bronquial, gastrointestinal y
endometrio.
23
En otro contexto, también se utiliza este término para denominar a alteraciones congénitas que
afectan el desarrollo de ciertos tejidos (riñón poliquístico).
NEOPLASIAS I
Dr. Francisco Mucientes
Definición de neoplasia
En sentido literal neoplasia significa un crecimiento nuevo. En el lenguaje médico se denominan

tumores. La definición señala que se trata de una proliferación celular persistente, anormal,
relativamente autónoma y cuyo defecto celular se transmite a la progenie. El defecto inducido
por el factor o los factores, una vez instalado, se hace independiente.
Restricciones a la definición
A veces la proliferación celular anómala produce un tejido muy semejante al normal. La

autonomía puede ser relativa debido a la necesidad de irrigación u hormonas por parte del
tumor. La proliferación a veces puede regresar espontáneamente. Algunos tumores mantienen
el genoma viral inductor del tumor en sus células.
Epidemiología
Es variable según el sitio geográfico, el tipo de población y de los factores involucrados en la

patogénesis de la neoplasia. Así para cada tumor en particular se deberían considerar estos
factores a fin de programar las medidas de control más adecuadas y eventualmente reconocer
factores etiológicos. Se debe considerar la incidencia y las tasas de mortalidad. En nuestro país
los datos que se manejan proceden de las tasas de mortalidad porque no hay un registro
nacional de incidencia de cáncer coordinado por regiones, situación que se está intentando
revertir.
La mortalidad general por cáncer en nuestro país se debe principalmente a cánceres de

estómago, vesícula biliar, cuello uterino, mama, esófago, próstata, leucemias y linfomas. En USA
y en hombres el cáncer broncopulmonar, próstata y colorectal figuran en los primeros lugares.
En mujeres el cáncer broncopulmonar, mama y colorectal ocupan los niveles más altos de
mortalidad.
Clasificación
Existen diversas clasificaciones como la etiológica, embriológica e histogenética. Esta última que
se basa en el tejido de origen del tumor y es la más usada ya que tiene relevancia en el
tratamiento clínico y en el pronóstico.
Nomenclatura
Al tipo celular del que procede la neoplasia se le agrega el sufijo "oma".
Para los benignos el sistema es más simple. Por ejemplo un tumor originado en el tejido fibroso
será fibroma, en el cartílago será condroma, en un epitelio glandular será adenoma.
Para los tumores malignos se procede en forma semejante con algunas excepciones o adiciones.
En general se separan en grandes grupos: los originados en epitelios son llamados carcinomas y
los originados en el mesénquima sarcomas.
Nombres de Neoplasias frecuentes: Se presentan en la siguiente Tabla.

TEJIDO TUMOR BENIGNO TUMOR MALIGNO
Epitelios
1. Escamoso Papiloma escamoso Carcinoma escamoso
2. Transicional Papiloma transicional Carcinoma transicional
3. Glandular Adenoma Adenocarcinoma
4. Hepático Adenoma hepatocelular Carcinoma hepatocelular
5. Neuroendocrino Adenoma neuroendocrino Carcinoma neuroendocrino
Conjuntivo
1. Fibroso adulto Fibroma Fibrosarcoma
2. Fibroso embrionario Mixoma Mixosarcoma
3. Cartílago Condroma Condrosarcoma
4. Hueso Osteoma Osteosarcoma
5. Adiposo Lipoma Liposarcoma
6. Sinovial Sinovioma Sarcoma sinovial
7. Mesotelial Mesotelioma Mesotelioma maligno
Musculatura
1. Lisa Leiomioma Leiomiosarcoma
2. Estriada Rabdomioma Rabdomiosarcoma
Endotelios
1. Linfáticos Linfangioma Linfangiosarcoma
2. Sanguíneos Hemangioma Angiosarcoma
Linfocitos - Linfoma/Leucemia
Melanocitos Nevo Melanoma
Neural
1. Célula de Schwann Schwanoma/Neurilemoma Neurofibrosarcoma
2. Vaina nerviosa Neurofibroma Neurofibrosarcoma
3. Célula nerviosa Ganglioneuroma Neuroblastoma
4. Glía - Glioma
5. Meninges Meningioma Meningioma maligno
Germinal
1. Trofoblasto Mola hidatidiforme Coriocarcinoma
2. Totipotencial Teratoma maduro Teratoma inmaduro

Tumor benigno, maligno y de pronóstico incierto.
En definitiva es el comportamiento biológico lo que permite saber la naturaleza de una

neoplasia. Las benignas se mantienen localizadas en el sitio de origen. No tienen capacidad de
infiltrar, invadir ni dar metástasis. La mayoría forma una cápsula fibrosa que los rodea y los
separa del tejido vecino. Lo opuesto ocurre para una neoplasia maligna, esto es infiltran, invaden
y dan metástasis.
Para tener un enfoque genérico sobre la naturaleza de una neoplasia existen dos criterios
generales que son de gran utilidad en la práctica clínica, estos son la invasión local y la metástasis
Primer criterio: la invasión local. El tumor maligno en general tiene un crecimiento localmente
infiltrativo con destrucción de los tejidos adyacentes normales. El neoplasma invade por los
planos que ofrezcan menor resistencia, penetra por la vecindad de nervios, vasos sanguíneos,
vainas aponeuróticas, glándulas nativas etc. Ejemplos: fijación a aponeurosis o piel en tumores
mamarios; invasión local y de órganos adyacentes en tumores del tubo digestivo. Sin embargo
hay que ser cauteloso ya que algunas entidades benignas como la fibromatosis músculo
aponeurótica, pueden infiltrar y aún recidivar localmente sin ser malignas.
Segundo criterio: la metástasis. Su presencia es signo categórico de malignidad, sin embargo se

debe tener cautela en su evaluación clínica. Por ejemplo un tumor mamario puede presentarse
con secreción hemorrágica por el pezón y con nódulos linfáticos aumentados en la axila. En la
mayor parte de los casos plantearse el diagnóstico de carcinoma será lo correcto, pero no hay
que olvidar que algunas entidades inflamatorias benignas como la comedomastitis pudieran
tener la misma forma de presentación clínica.
Observe estos criterios en las imágenes siguientes 1, 2, 3 y 4.
1 2
3 4
Estos dos criterios mencionados deben ser corroborados con observación microscópica. No
siempre es fácil la distinción de lesiones malignas bien diferenciadas con su contrapartida
benigna. Existen tumores altamente diferenciados al microscopio, lo que hace pensar en que la
neoplasia es benigna, sin embargo dan metástasis a órganos lejanos. Este es el caso del
adenocarcinoma de desviación mínima del cuello uterino. Otro ejemplo es la existencia de
inclusiones epiteliales benignas en ganglios linfáticos. Este es el caso de mujeres con inclusiones
epiteliales Müllerianas en ganglios linfáticos pélvicos o presencia de epitelio tiroídeo en ganglios
linfáticos cervicales o células névicas en los ganglios linfáticos que drenan nevos. Estas
inclusiones no representan metástasis, pero pueden ser erróneamente considerados como tal
al no estar advertidos de esta situación.
Los tumores de pronóstico incierto son aquellos en los que, a pesar de todos los parámetros
estudiados, no es posible anticipar con seguridad como será su comportamiento biológico.
Puede que sea de tipo benigno o puede que sea de tipo maligno y sólo el curso clínico lo
determinará.
Es el caso de algunos tumores de musculatura lisa del útero que muestran un aumento en la
celularidad y grados de atipía pero sin un conteo de mitosis suficiente para catalogarlo como
leiomiosarcoma.
En este caso se habla de tumor de musculatura lisa de pronóstico incierto. Otro ejemplo clásico
es el GIST (tumor del estroma gastrointestinal) en que según sea la localización a lo largo del
tubo digestivo, el tamaño y el conteo de mitosis se podrá sugerir la naturaleza real de la
neoplasia.
MACROSCOPIA
En general los tumores de órganos sólidos se presentan como nódulos sólidos o

esporádicamente como quistes. En algunos casos como aumento de volumen global, como es el
caso de los ganglios linfáticos. En las superficies mucosas se presentan como pólipos, úlceras o
formas infiltrativas difusas. La palabra pólipo sólo indica una lesión elevada que hace
prominencia al lumen, pero nada dice sobre la naturaleza misma de la proliferación.
El aspecto del tumor, a simple vista y en la mayor parte de los casos, permite una orientación
bastante creíble sobre la naturaleza benigna o maligna de un tumor. No son criterios absolutos,
ya que hay tumores malignos con aspecto benigno y viceversa. En general el diagnóstico
diferencial más importante de una neoplasia es con lesiones inflamatorias
No debemos olvidar que aquí no se están considerando algunos aspectos clínicos como es el
caso de un meningioma de la base del cerebro, que siendo un tumor histológicamente benigno,
puede terminar con la vida del paciente debido a su particular localización y a que,
eventualmente, no pueda ser resecado en forma adecuada.
Los siguientes aspectos macroscópicos permiten una buena orientación para sugerir que un
tumor pueda ser benigno o maligno.
Benigno versus maligno
- Para un tumor sólido benigno: si es esférico u ovoídeo, de bordes expansivos, encapsulado,

móvil, firme o elástico, homogéneo al corte (Ver imágenes 5, 6, 7 y 8).
5 6
7 8
- Para un tumor sólido maligno si tiene forma irregular, de bordes infiltrativos, no encapsulado,
blando y friable, con necrosis y hemorragia, dando una superficie de corte heterogénea (Ver
imágenes 9, 10, 11 y 12).
9 10
11 12
- Para un tumor polipoídeo benigno: la superficie es lisa, sin erosiones ni ulceración,
habitualmente con pedículo fino (Ver imagen 13).
13
- Para un tumor polipoídeo maligno se debe considerar la presencia de erosiones, ulceraciones

y superficie irregular (ver imágenes 14 y 15).
14 15
- Para un tumor ulcerado maligno se observa destrucción de pliegues y bordes infiltrativos (ver
imágenes 16 y 17). En una úlcera benigna el fondo es limpio, sin destrucción de pliegues y de
bordes regulares.
16 17
- Para un tumor quístico maligno el que tenga un tumor friable, necrótico y hemorrágico en el
lumen y mejor aún que este tumor infiltre la pared del quiste (imagen 18).
18
- Para tumores infiltrantes difusos como mesotelioma maligno y carcinomas indiferenciados

gástricos, la neoplasia destruye las estructuras normales e infiltra tejidos adyacentes (imágenes
19 y 20).
19 20
Los criterios mencionados son buenos pero de aproximación solamente. Algunos fibroadenomas
de la mama y lesiones adenomiomatosas de la próstata que pueden infartarse y mostrarse
necróticas y hemorrágicas. Hay papilomas intraquísticos de la mama que pueden tener necrosis
e imágenes de pseudoinvasión. Ganglios linfáticos inflamados podrían infartarse. Hay muchos
otros ejemplos donde estas situaciones pueden ocurrir.
MICROSCOPIA
Diagnóstico Histogenético
La gran mayoría de las neoplasias muestran estructuras y características histológicas que

permiten una clasificación histogenética segura sólo con la tinción clásica de Hematoxilina-
Eosina (H&E) y sin aplicación de ninguna otra técnica especial.
Sin embargo, un grupo minoritario de tumores, requiere de la aplicación de otras técnicas para
poder identificarlos plenamente. Estos tumores son llamados indiferenciados o anaplásicos.
Entre estas técnicas especiales se incluyen la histoquímica, la inmunohistoquímica con
anticuerpos monoclonales, microscopía electrónica y técnicas de biología molecular que se
comentarán.
Histoarquitectura
La neoplasia benigna tiende a imitar en buena forma al tejido del cual se originó.
La neoplasia maligna tiende a imitar al tejido de origen, pero en general lo hace en forma
primitiva y atípica. En casos de adenocarcinomas se suele observar diferenciación de estructuras
tubulares o papilares primitivas, irregulares y tortuosas. En caso de sarcomas se observan
fascículos de células fusadas y pleomorfas.
Muchas son las estructuras microscópicas que se pueden observar en los tumores y se recurre
a éstas por un lado y a las características citológicas por otro, para hacer la clasificación
histogenética del tumor.
Ejemplos de algunas estructuras histológicas mostradas por neoplasias:
- Carcinoma escamoso: epiteliofibrillas intercelulares, acidofilia intensa del citoplasma y perlas

córneas (imagen 21).
- Adenocarcinoma tubular: estructuras glandulares tubulares irregulares (imagen 22).
21 22
- Adenocarcinoma mucinoso: lagos de mucus con células epiteliales (imagen 23)
- Carcinoma papilar tiroídeo: estructuras papilares (imagen 24)
23 24
Adenoma del colon: estructuras tubulares bien definidas y sin cribas (imagen 25).
Neurilemoma o Schwanoma: con formación de palizadas de núcleos (imagen 26)
25 26
Carcinoma Hepatocelular: estructuras acinares y bilis (imagen 27).
27
Citología
En general, las células de una neoplasia benigna son muy semejantes o iguales a las del tejido
de origen y no muestran atipía significativa. A diferencia as células de una neoplasia maligna son
diferentes a las del tejido de origen aunque raramente pueden ser parecidas, especialmente en
algunos tipos histológicos bien diferenciados.
Las células malignas tienen núcleos grandes con disrelación núcleo-citoplasma en favor del
núcleo. Los núcleos suelen ser irregulares y de formas distintas (anisonucleosis). La carioteca es
irregular. La masa cromatínica es mayor lo que produce núcleos densos (hipercromasia). La
cromatina es irregular en grumos gruesos (heterocromatina) y a veces sólo localizada en la
periferia produciendo núcleos vesiculosos. Los nucléolos son prominentes y a veces múltiples.
Las figuras mitóticas son frecuentes y ocasionalmente aparecen figuras de mitosis atípicas. Este
último hallazgo cobra gran valor en favor de neoplasia maligna, ya que indica un gran desorden
genético en la célula. Así como la neoplasia maligna prolifera también muestra abundancia de
cuerpos apoptóticos (imágenes 28, 29, 30 y 31).
28 29
30 31
Estroma
El estroma tumoral es parte activa de la neoplasia y se estudiará en detalle en el próximo

capítulo. La observación de este tejido permitirá estudiar la interfase del tumor y analizar el
borde. Al microscopio se certificará la expresión macroscópica del borde neoplásico. Así se
observará cápsula en los de tipo benigno e infiltración neoplásica a los planos adyacentes en los
de tipo maligno.
El tumor maligno tiende a infiltrar las estructuras normales y a penetrar por espacios tisulares
como perineurales, perivasculares, separación entre fascias y músculos, áreas periglandulares,
etc.
En el estroma además se puede observar acúmulos de células inflamatorias que tienen

funciones antineoplásicas y proneoplásicas y proliferación vascular (angiogénesis tumoral).
Es posible a veces observar productos elaborados por el neoplasma como mucus, bilis, perlas de
queratina, etc.
1
NEOPLASIAS II
Las neoplasias son entidades vitales, activas, funcionales y que cambian en el tiempo. Esta
funcionalidad puede que tenga o no una expresión clínica. Es posible encontrar algunas
substancias producidas por las células tumorales y en cantidad suficiente para que sean usadas
como marcadores tumorales en la sangre de esos pacientes. Estos marcadores pueden ser
específicos o inespecíficos. El marcador tumoral ideal es el que permita la distinción inequívoca
entre un tumor maligno y uno benigno, pero tal marcador aún no existe. Sin embargo se
cuenta con marcadores de cierta especificidad y que son usados permanentemente en la
práctica clínica como BHCG, CEA, CA125, CA19.9, AFP entre otros.
Algunas substancias producidas por las células tumorales pueden ser detectadas en el tejido
de la biopsia pero en cantidad insuficiente para ser encontradas en la sangre periférica o para
producir un síndrome clínico paraneoplásico.
Anticuerpos monoclonales
Se trata de clones celulares (híbridos) obtenidos a partir de la fusión de dos líneas celulares
diferentes. Teniendo aislado un antígeno, se lo puede inocular a un animal de
experimentación, el cuál producirá una respuesta inmune ligada a linfocitos. Al mezclar estas
células con una población de células tumorales que tienen capacidad de dividirse
indefinidamente (ejemplo células de mieloma múltiple), se obtiene un híbrido que retiene las
dos propiedades mencionadas. Estas son la de dividirse indefinidamente y la de producir el
anticuerpo específico. Este anticuerpo es el que se aplica al tejido tumoral y la expresión
positiva o negativa se usa como método auxiliar de diagnóstico.
Los anticuerpos monoclonales se usan para apoyar el diagnóstico histológico convencional

basado en la correcta interpretación del tejido con tinción básica de Hematoxilina-Eosina
(H&E). El anticuerpo monoclonal usado adecuadamente puede ser de gran utilidad, pero de
ninguna manera viene a reemplazar el método clásico. Se debe recordar que los anticuerpos
monoclonales están en permanente evolución, algunos dados inicialmente como específicos
con posterioridad resulta que no lo son, por lo que hay que ser muy cuidadosos en su
aplicación e interpretación. Se debe también señalar que el uso de esta técnica es bueno pero
tiene sus bemoles que dependen de las condiciones de fijación, concentraciones y métodos
usados.
Hay varias técnicas de inmunohistoquímica que usamos y que han evolucionado en el tiempo,
como las técnicas ABC (complejo avidina-biotina), LAD (enzyme-labelled avidin D) o Envision.
Los procedimientos se pueden hacer en forma manual o automatizada Estas técnicas tienen un
esquema general común. Una primera etapa de preparación de la muestra, fijación del tejido,
inclusión en parafina y recuperación antigénica. Luego se continúa con la aplicación el
anticuerpo monoclonal primario y posteriormente una cadena de anticuerpos secundarios que
reaccionan con el anticuerpo primario. Finalmente se aplica un revelador que actúa bajo una
reacción química simple. Su uso está en expansión, la técnica es válida y es un arma muy
sensible si está bien realizada. Además permite localizar la célula y el sitio dentro de ella donde
se produce la expresión positiva y cuantificarla ( imagen 1 ).
2
A continuación se muestran algunos ejemplos de neoplasias donde estos marcadores suelen

ser usados. Lo que se hace de rutina es aplicar un panel básico de anticuerpos para ser
analizados en conjunto. Esto se hace ya que hay tumores malignos que pueden tener
expresión aberrante de marcadores que no se expresan clásicamente.
CARCINOMAS
De mayor importancia es la expresión positiva de Citoqueratina, que son filamentos

intermedios de una familia multigénica de proteínas, que permite identificar carcinomas y
adenocarcinomas (imágenes 2 y 3). Otros marcadores epiteliales son EMA (Antígeno de
Membrana Epitelial) y el Ber-EP4 (Antígeno Epitelial).
2 3
La metástasis de adenocarcinoma de origen desconocido (sin que se tenga un primario a la

vista) es un gran desafío al diagnóstico histológico.
Se cuenta con dos marcadores órgano específico que son PSA y PSAP (Antígeno Prostático
Específico-Fosfatasa Acida Prostática Específica) para adenocarcinoma próstata (imágenes 4 y
5) y Tiroglobulina para carcinoma de la tiroides (imagenes 6 y 7). Con estos marcadores y para
estos casos solamente es posible determinar el órgano de origen de la metástasis.
3
4 5
6 7
TUMORES NEUROENDOCRINOS
Comparten expresión positiva para citoqueratina (naturaleza epitelial) y expresión positiva

para marcadores neuroendocrinos como Enolasa neuronoespecífica (NSE), cromogranina y
sinaptofisina ( imágenes 8 y 9 ) Este hecho es característico de este grupo de neoplasias.
También es posible detectar en ellas una serie de péptidos como gastrina, somatostatina,
insulina, glucagón, serotonina entre otros, y que permiten una clasificación más específica.
8 9
MELANOMA MALIGNO
La producción de pigmentos de melanina es un rasgo característico de esta neoplasia, sin

embargo existen formas no pigmentadas que constituyen un desafío diagnóstico, pudiendo
simular cualquier otro tumor maligno de estirpe diferente. Son positivos para la proteína S-
100, antígeno asociado a melanoma (HMB-45), Tirosinasa y Vimentina ( imágenes 10, 11 y 12 ).
Son generalmente negativos para citoqueratina.
4
10 11 12
12
SARCOMAS
Expresan positividad para el filamento intermedio vimentina. Como la vimentina es expresada

por muchos tumores mesenquimáticos, esta positividad tiene valor en un panel junto a otros
marcadores como por ejemplo desmina, actina, caldesmon, calponina, mioglobina que
permiten demostrar diferenciación muscular lisa o estriada o la expresión positiva para
proteína S-100 como marcador neural.
TUMORES NEURALES Y GLIOMAS
Neurofilamento es positivo en neuroblastomas. Proteína gliofibrillar (GFAP) es positiva en

astrocitomas y glioblastomas cerebrales. La S-100 es positiva en tumores neurales como
neurilemomas y sarcomas neurales ( imágenes 13 y 14 ).
13 14
5
LINFOMAS
Expresan positividad para antígeno leucocitario común (LCA o CD45). Los marcadores para
linfoma-leucemia se denominan en forma genérica sistema CD. Hay más de 100 de éstos, los
que permiten clasificar y subclasificar linfomas T, B, Null y diversas leucemias. La diferenciación
entre hiperplasia ganglionar reactiva versus linfoma folicular puede ser a veces difícil. En este
caso se usa expresión del Bcl-2 y restricción monoclonal para cadenas kappa o para lambda
( imágenes 15 y 16 ).
15 16
TUMORES VASCULARES
Existen marcadores endoteliales como Factor VIII, Ulex europeus, CD31 y CD34 que son
positivos en hemangiomas y otros tumores vasculares benignos y malignos como
hemangiomas y angiosarcomas.
OTROS MARCADORES
Receptor Estrogénico, Receptor de progesterona, Cerb-2: marcadores de pronóstico y terapia

para carcinomas mamarios.
Ki67, Proex, p16 son marcadores de proliferación y de diferenciación de neoplasias in situ del
cuello uterino versus lesiones reactivas del epitelio cervical producto de la inflamación en ese
mismo sitio.
TTF-1(+), Napsina (+), CDX-2 (-), Queratina 20 (-), marcadores que ayudan a diferenciar
adenocarcinomas primarios del pulmón versus metástasis de adenocarcinoma de otros sitios.
Glipican y Hepar: ayudan a diferenciar carcinoma hepatocelular versus adenocarcinoma

primario (colangiocarcinoma) y metástasis de adenocarcinoma de otros sitios al hígado.
CD117 (c-kit) y DOG-1 permiten diagnosticar Gist versus otras neoplasias fusocelulares como
leiomiosarcoma, sarcomas neurales, fibromatosis y otras neoplasias.
WT1 permite una aproximación diagnóstica para reconocer los carcinomas serosos del ovario
versus otras neoplasias similares. Este producto se expresa también en una variada gama de
tumores por lo que no es muy específico.
6
INMUNOHISTOQUIMICA EN NEOPLASIAS INDIFERENCIADAS
En general los sarcomas tienden a tener células fusadas y los carcinomas células poligonales o
redondeadas. Existen neoplasias indiferenciadas, en general un 5% de los tumores malignos,
en que no es posible determinar solo por morfología el origen histogenético. En este caso se
aplicarán métodos auxiliares como inmunohistoquímica y microscopía electrónica. El siguiente
panel de inmunohistoquímica es útil para el diagnóstico de neoplasias indiferenciadas,
permitiendo reconocerlos como carcinoma, sarcomas, linfomas o melanoma. Se debe tener
en cuenta que estos marcadores permiten solo orientación hacia el origen histogenético de la
neoplasia, pero no hacen diagnóstico de malignidad.
NEOPLASIA CITOQUERATINA LCA/CD45 S-100 VIMENTINA
Carcinoma X
Linfoma X
Melanoma X
Sarcoma X
Microscopía Electrónica
Tuvo su época de oro en el diagnóstico de tumores indiferenciados y en gran medida ha sido

remplazado por los anticuerpos monoclonales ya que su aplicación necesita menos
infraestructura. Sin embargo, por un lado, su aplicación es aún necesaria como complemento a
las técnicas de inmunohistoquímica y por otro, todavía hay tumores que sin la microscopía
electrónica no pueden ser diagnosticados correctamente. Bajo el microscopio electrónico de
transmisión se pueden visualizar estructuras celulares que permiten un diagnóstico preciso
como: epiteliofibrillas en carcinomas escamosos, vellosidades y lúmenes intracelulares en
adenocarcinoma, bandas densas en rabdomiosarcoma; gránulos neuroendocrinos en
paragangliomas, carcinoides o carcinomas neuroendocrinos, premelanosomas en melanomas,
componenentes mitocondriales en oncocitomas y carcinomas renales cromófobos, etc. Este
instrumento es de gran ayuda en la investigación y para complementar el conocimiento de la
neoplasia. También se puede mezclar su uso con anticuerpos monoclonales y realizar
inmunoelectronmicroscopía para visualizar el sitio ultraestructural exacto en donde se observa
la positividad en la célula tumoral. Esta técnica que requiere de gran rigurosidad y experiencia.
Diagnóstico Molecular
Se está aplicando un número creciente de técnicas moleculares a los tumores. Algunas son
diagnósticas y otras de valor pronóstico. Se usa con frecuencia la técnica de reacción en
cadena de la polimerasa (PCR). La transcripción de BCR-ABL en leucemia mieloide, la
monoclonalidad, expresión de Bcl2 y mutaciones específicas en linfomas, amplificación de gen
7
HER-2 y N-MYC en cáncer de mama y neuroblastomas, mutaciones específicas para sarcomas

de partes blandas son algunos ejemplos emergentes. Se cuenta ya con numerosos chips de
sondas moleculares, lectores láser automatizados que permiten en 1 cm cuadrado, la lectura
de miles de genes simultáneamente. La técnica de Hibrización in situ con fluorescencia (FISH)
es de utilidad para determinar el HER-2 en cáncer mamario. Se espera que estas técnicas sean
complementarias al diagnóstico histológico convencional aunque algunos han pronosticado
que la huella dactilar molecular de los tumores (fingerprints) estará disponible en los próximos
años y que influirá notablemente en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento del cáncer.
Diferenciación (Grading)
Como la neoplasia tiende a imitar al tejido de origen, es posible reconocer estructuras

microscópicas que permitirán la clasificación histogenética de un tumor. En general, la mayor
parte de los tumores corresponden a carcinomas, sarcomas, linfomas y melanomas. Estos
grupos tumorales muestran patrones arquitecturales distintivos.
Según las células neoplásicas se asemejen o no al tejido de origen se ha propuesto cuatro

grados I, II, III, IV según sea el orden creciente de anaplasia: bien diferenciado,
moderadamente diferenciado, poco diferenciado e indiferenciado (imágenes 17 y 18).
17 18
Para establecer esta gradación se considera el porcentaje de células diferenciadas, el

pleomorfismo celular, la presencia de células tumorales bizarras, la celularidad y las mitosis. Es
importante hacer gradación de los tumores ya que por un lado se relaciona con el pronóstico y
por otro con el tratamiento a efectuar. El grado varía según los diferentes tumores. Así en la
piel hay un acuerdo tácito para hacer sólo tres grados en los carcinomas escamosos (bien,
moderado y poco diferenciado). Algunos sarcomas se gradúan en alto grado en forma
automática según resulte el subtipo histológico, ejemplo el rabdomiosarcoma pasa a ser
inmediatamente un sarcoma de alto grado.
En general se dice que los tumores poco diferenciados e indiferenciados tienen un peor
pronóstico. Esto se relaciona por una parte con la velocidad de duplicación de la población
tumoral, capacidad de permeación linfovascular, potencial de invasión y metástasis y por otro
con la sensibilidad que tenga la neoplasia frente a tratamientos radiantes o de quimioterapia.
Sin embargo no se debe olvidar que hay neoplasmas bien diferenciados pero que pueden
tener un comportamiento biológico agresivo.
8
Etapificación ( Staging )
Se refiere hasta donde se ha extendido un tumor localmente y si ha dado metástasis

ganglionares o metástasis a órganos distantes. Existen dos sistemas. El sistema TNM : T tumor
primario, N: ganglios linfáticos regionales, M: metástasis a distancia.
La letra T: considera el tamaño progresivo del tumor primario de un órgano sólido o la

profundidad de invasión progresiva en víscera hueca (T1, T2, T3, T4).
La N: número y distribución de metástasis ganglionares linfáticas (N0, N1, N2, N3).
La M: presencia o ausencia de metástasis a distancia (M0, M1).
El otro es el sistema AJC (American Joint Commitee) donde los cánceres se dividen en estadíos
de 0 al IV teniendo en cuenta la clasificación TNM. El sistema varía según el órgano afectado.
La valoración se hace clínicamente incluyendo la etapificación quirúrgica, estudio de imagen
TAC y RNM y los datos aportados por la biopsia.
En algunos órganos el T cobra mucha importancia. En algunos tumores adrenales y en tumores

del estroma gastrointestinal, el tamaño de T puede ayudar a predecir el comportamiento
biológico y ayudar al cirujano a decidir la aplicación de una conducta quirúrgica oncológica
amplia. En tumores del tubo digestivo, mientras más profunda es la invasión de la pared, peor
es el pronóstico. Para estas mismas neoplasias existen barreras ganglionares linfáticas cuyo
compromiso tiene valor pronóstico. Si mayor es el número de ganglios linfáticos
comprometidos, o si el tumor ha comprometido más barreras o simplemente se ha saltado
alguna de estas barreras ganglionares, peor es el pronóstico.
Invasión y Metástasis
El cáncer tiene dos propiedades que lo caracterizan, invadir localmente y dar metástasis. El
proceso depende sobre todo de las siguientes seis capacidades adquiridas por la célula
neoplásica.
1. Continuidad de señales positivas de proliferación por activación de oncogenes.
2. Pérdida de señales negativas de crecimiento por inactivación de genes supresores.
3. Escape de la apoptosis por producción de factores de sobrevida IGF
4. Inmortalización atribuible a la activación de la telomerasa.
5. Angiogénesis sustentada por factores angiogénicos
6. Alteración de las moléculas de adhesión celular.
Invasión Local
La mayor parte de los carcinomas se inician en un estado neoplásico limitado al epitelio del
que se originan. Este estado se llama carcinoma in situ. Los epitelios están limitados por una
lámina basal que los separa del estroma. En este estado son silentes y curables. Cuando el
carcinoma in situ adquiere propiedades invasoras y se extiende al estroma, puede dar
metástasis e infiltrar órganos y estructuras adyacentes. En el proceso de invasión directa, la
9
neoplasia se puede extender por planos naturales de clivaje, a través de vainas, nervios y
rodeando a vasos sanguíneos o glándulas preexistentes. El tumor va comprometiendo así las
diferentes estructuras y planos anatómicos. Un glioma cerebral puede invadir el tronco
cerebral y los acueductos cerebrales. Un cáncer puede ocupar todo un órgano produciendo
insuficiencia como ocurre con el carcinoma hepatocelular del hígado. Algunos tumores pueden
erosionar grandes vasos sanguíneos y producir hemorragia masiva. Un cáncer de cuello uterino
puede invadir los ureteres y producir insuficiencia renal.
En neoplasias que se originan en tejidos no limitados por láminas basales como hepatocitos,
tejido linfático y tejido conjuntivo, no se ha definido el estado de neoplasia in situ. Sin
embargo, a veces, es posible identificar nódulos displásicos y neoplasias pequeñas iniciales
originadas en estos tejidos.
Invasión desde Carcinoma in situ (imágenes 19, 20, 21, 22, 23 y 24):
19 20
21 22
23 24
10
Se define una población celular genéticamente transformada. La lámina basal es formada por
la célula epitelial. La célula epitelial transformada tiene tres opciones: la de producir
normalmente la lámina basal, no producirla o producirla en forma defectuosa. Esto último es
lo que ocurre con frecuencia. La lámina basal está formada por laminina, glicoproteínas,
proteoglicanes y tipos de colágena).
Pérdida de Cohesión Celular y Unión a la matriz extracelular
La Cadherina-E actúa como adhesivo intercelular y su porción citoplásmica se une a la Catenina

Beta intercambiando y transmitiendo señales de anti crecimiento. En casi todos los tumores
epiteliales malignos, se pierde la función de la Cadherina-E por una mutación de los genes
correspondientes o por activación de los genes de la Catenina Beta. Así la catenina Beta libre,
activa la transcripción de genes que estimulan el crecimiento celular.
Lo primero que hace la célula neoplásica es unirse a la matriz extracelular por medio de
receptores celulares para laminina. La célula epitelial normal tiene receptores para laminina
orientados hacia la lámina basal. Las células neoplásicas tienen más receptores y orientados en
toda su superficie. Otras moléculas de unión importantes son las integrinas. La unión a la
matriz extracelular en la célula tumoral es varias veces más fuerte que la que ocurre en un
tejido normal.
Degradación de la matriz extracelular.
Luego se produce una disolución enzimática de la matriz y lámina basal generalmente

defectuosa, a través de metaloproteinasas: colagenasas, trombinas, tromboplastinas,
plasminas, estromelisinas, Catepsina D y varias proteasas producidas por las células tumorales
y por las células del estroma. Además las células tumorales tienen movimientos con formación
de pseudopodios producidos por un factor autocrino de movilidad y se introducen en el
estroma subyacente. La célula neoplásica tiene movimiento en el tejido estromal con uniones
repetidas a la matriz extracelular y disolución enzimática de la misma. Como los sarcomas son
originarios de esta zona, las células de estos tumores siguen el proceso de invasión y
metástasis a partir de esta etapa.
Estroma tumoral
Por décadas la atención se centró en la célula neoplásica. El estroma quedó olvidado.

Actualmente es considerado parte integral de la neoplasia, en especial en los procesos de la
invasión y metástasis. El estroma juega dos roles:
1º Rol en la Angiogénesis
La mayoría de los tumores debe inducir su propia vascularización para asegurar su

crecimiento. Excepcionalmente este fenómeno no es del todo necesario como es el caso de la
propagación neoplásica en las membranas serosas y en el epéndimo. El proceso parte por
degradación de la membrana basal de los vasos existentes, proliferación y migración dirigida
de células endoteliales por estímulos angiogénicos y diferenciación final de asas capilares
maduras con establecimiento de una circulación funcional.
En las primeras etapas de crecimiento, la mayor parte de los tumores no inducen angiogénesis
y permanecen in situ hasta que aparecen factores que terminan con la fase de reposo vascular.
11
Para esto o bien aparecen factores angiogénicos o bien se frenan los antiangiogénicos o ambos
hechos simultáneamente. Los procesos moleculares a este nivel son poco conocidos.
Las neoplasias no superan 1 a 2 mm de diámetro sin tener angiogénesis para asegurar su

nutrición. Superado este tamaño se produce hipoxia, hecho que a su vez gatilla la apoptosis vía
p53. La neoangiogénesis tiene un doble efecto. Por un lado la perfusión aporta nutrientes y
oxígeno y por otro, las células endoteliales neoformadas estimulan la proliferación de las
células neoplásicas vía secreción de factores de crecimiento tipo insulínicos, PDGF, GM-CSF,
IL1, VEGF (factor de crecimiento endotelial), FGF (factor de crecimiento fibroblástico).
Además del efecto estimulante sobre la proliferación y migración de las células endoteliales,
estos factores muestran un efecto semejante a la histamina con extravasación de proteínas
plasmáticas incluyendo fibrinógeno, produciendo un fenómeno semejante a la formación del
tejido de granulación. Así el estado final vascular de un tumor resulta del equilibrio o
predominio entre estos factores.
2º Rol en la invasión
a) la degradación de la matriz extracelular. El miofibroblasto estromal produce la mayor

cantidad de enzimas comprometidas en la degradación de la matriz extracelular aunque en
menor grado también lo hacen las células neoplásicas. El Ets1 ha sido implicado en la
mediación de las señales en este proceso. Las proteasas de degradación (colagenasa 1,
colagenasa 4, estromelisina 1 y 3) se secretan como proenzimas que deben ser activadas
localmente por el sistema UPA (urokinasa plasminogen activator). La activación de
plasminógeno a plasmina y las diferentes metaloproteinasas degradan finalmente la matriz
extracelular.
b) Migración de células neoplásicas: La célula tumoral necesita de movilidad y de cambios en la

adhesión a la matriz extracelular. Varios complejos han sido involucrados en la inducción de
migración de las células neoplásicas, entre los que se cuentan SF/HGF (scatter hepatocyte
growth factor), integrinas, tenascina y CD44, entre otros.
3º Rol en la proliferación: Se ha establecido la existencia de estímulos para la proliferación de

la neoplasia desde el estroma. La matriz extracelular puede traducir señales que modifican la
proliferación celular neoplásica además de servir de reservorio para factores de crecimiento.
A modo de ejemplo se usa el Carcinoma Escamoso Esofágico para explicar el proceso de

invasión (imágenes 25, 26, 27, 28, 29 y 30), permeación tumoral linfovascular y metástasis.
25 26
12
27 28
29 30
Permeación Tumoral Linfovascular (imágenes 31, 32, 33 y 34)
El ataque neoplásico a los vasos sanguíneos y linfáticos ocurre en el estroma y es de

importancia mayor. Por eso que en etapa de carcinoma in situ no ocurren metástasis. El
proceso se llama permeación tumoral linfovascular o embolización neoplásica. Se trata de la
presencia de células neoplásicas en el lumen vascular, usualmente adheridas al endotelio.
El proceso es característico de los tumores malignos aunque con algunas restricciones.

Debemos recordar que el trofoblasto intermedio permea las paredes vasculares como un
hecho fisiológico.
Desde el punto de vista de la biología tumoral, la presencia de permeación tumoral

linfovascular puede significar a lo menos recidiva local y a lo más buena probabilidad de
metástasis. Si tomamos como ejemplo un carcinoma escamoso del esófago que ha sido
resecado, al quedar células neoplásicas dentro de vasos linfáticos en sitios adyacentes al
tumor, los microémbolos tumorales se van anclando en la pared cercana a la anastómosis y
pueden producir una recidiva tumoral.
31 32
13
33 34
Metástasis ( imágenes 35 y 36)
Se trata de la transferencia de células neoplásicas malignas desde un sitio a otro no conectado

directamente e identifica a un tumor como maligno. A partir de la permeación tumoral
linfovascular, la célula neoplásica puede diseminarse a sitios u órganos distantes.
Ocasionalmente la metástasis puede ser la primera manifestación de un tumor maligno.
Desde el estroma las células tumorales disuelven enzimáticamente la lámina basal del capilar,
se hacen espacio entre las células endoteliales sin necesidad de lisarlas y llegan al flujo
sanguíneo o linfático. La célula neoplásica trata de escapar rápidamente de este medio ya que
le es muy desfavorable, puesto que aquí ocurre la mayor respuesta celular antitumoral. La
mayoría de las células tumorales circulan solas en forma aislada pero también pueden formar
émbolos tumorales junto a plaquetas circulantes. A distancia, por medio de mecanismos muy
semejantes a los de entrada al capilar y mediada por receptores, la célula tumoral se adhiere al
endotelio. La célula endotelial, por mecanismos no muy bien conocidos, se encoge y le da
paso. Así penetra la pared disolviendo enzimáticamente la lámina basal del capilar del órgano
blanco y llega al intersticio donde puede producir metástasis. En este nuevo ambiente es
necesario que las células neoplásicas tengan nueva irrigación para la formación de la llamada
microesfera tumoral que es un microconjunto de células tumorales rodeando a un capilar de
nutrición. Aquí intervienen factores angiogénicos, factores de crecimiento y factores
autocrinos.
Si se hace un resumen de las barreras físicas que debe atravesar la célula neoplásica desde un
carcinoma in situ son: Lámina basal epitelial - estroma - lámina basal capilar - célula endotelial
- flujo vascular - endotelio - lámina basal endotelial - estroma órgano blanco.
35 36
14
Organos blanco de metástasis
Se sabe desde hace más de un siglo que ciertos tumores dan metástasis preferentemente a
determinados órganos. Cánceres gastrointestinales dan con frecuencia metástasis hepáticas.
Cánceres de tiroides, renal, próstata y mama dan metástasis al hueso. Cánceres de pulmón dan
metástasis cerebrales y adrenales. Se ha intentado explicar y demostrar este hecho
involucrando al flujo sanguíneo anatómico, lo que en algunos casos es incuestionable, pero no
explica totalmente el proceso. Por ejemplo el músculo estriado y el bazo, sitios de gran flujo
sanguíneo no reciben muchas metástasis. Así se han propuesto factores específicos en estos
órganos blanco, como son los receptores de integrinas y quimocinas, que hacen de nexo para
producir la metástasis. Se sabe también que hay tumores que preparan el sitio de metástasis
para tener un territorio más favorable donde proliferar.
Se dice clásicamente que los carcinomas dan metástasis por vía linfática y que los sarcomas lo
hacen por vía sanguínea. No se debe confiar mucho en esta aseveración ya que hay múltiples
anastómosis entre los sistemas vascular y linfático y es posible encontrar lo opuesto. La
importancia de este concepto es para conocer los sitios clásicos de drenaje de metástasis y por
ejemplo resecar apropiadamente barreras linfáticas o buscar un cáncer primario desconocido
a partir de la metástasis.
PRECANCER
Son lesiones morfológicamente identificables que preceden a cánceres invasores. En teoría la

identificación y eliminación de estos precursores debería llevar a la erradicación de la mayoría
de los cánceres humanos. En USA, la introducción del Papanicolaou con coberturas adecuadas,
ha llevado a una reducción del 70% de la mortalidad ajustada por edad del cáncer de cuello
uterino. Ningún otro esfuerzo en el tratamiento de este tipo de cáncer puede mostrar tales
logros (imagen 37).
El rango de estas lesiones es amplio. Los adenomas de colon y el nevo atípico pueden ser
removidos efectivamente. Sin embargo otros como la leucoplaquia displásica de la mucosa
oral, esófago de Barrett con displasia de alto grado (imagen 38) y la anemia refractaria con
exceso de blastos son un gran desafío.
37 38
En estos momentos hay un amplio interés por el estudio de estas lesiones. Un punto
interesante es que estas lesiones precancerosas pueden regresar. Generalmente son más
15
frecuentes que los cánceres invasores. El estudio de inhibidores de estas lesiones puede
hacerse con más facilidad en estas precancerosis. Además, las nuevas técnicas de imagen
tienen el potencial de llegar a un nivel molecular y por otro las técnicas de biología molecular
están caracterizando perfiles los moleculares. Estos hechos que hacen promisoria una mezcla
de técnicas que pueden ser aplicadas a la investigación de los estados pre neoplásicos y
planear terapias para su eventual erradicación.
EDAD, HERENCIA y CANCERES FAMILIARES
En general el cáncer aumenta con edad probablemente por la acumulación de mutaciones

somáticas asociadas a cáncer y por otro a la baja de la inmunocompetencia que ocurre con la
edad. En muchos cánceres es muy importante la influencia medioambiental a lo que se suma
la predisposición hereditaria. Es el caso del cáncer de pulmón entre parientes cercanos de
fumadores con este tipo de cáncer y que tienen una mortalidad cuatro veces mayor por cáncer
pulmonar que los controles.
Síndrome de Cáncer Hereditario: Se produce por transmisión hereditaria de un único gen

mutante por patrón autosómico dominante. Tienen un fenotipo marcador específico. El
retinoblastoma infantil tiene un 40% de formas hereditarias. En los portadores de este gen el
riesgo es de diez mil veces mayor que la población general y con frecuencia muestras formas
bilaterales. Además estos pacientes tienen mayor riesgo de tener un segundo cáncer como
osteosarcoma.
Otro tipo es la Poliposis Adenomatosa Familiar del colon. Las personas que heredan esta
mutación autosómica dominante del gen APC hacen precozmente adenomas poliposos del
colorecto y luego cáncer colorectal a edad muy temprana.
Cáncer Familiar: Hay ejemplos de aparición espontánea para casi todos los tipos de cánceres
frecuentes. Lo que define a este grupo es la edad temprana de aparición, tumores que afecten
a dos o más parientes del caso que se presentó y a veces presencia de tumores bilaterales o
múltiples. No tienen un fenotipo marcador específico, probablemente sea una herencia
multifactorial. En casos particulares se asocian con herencia de genes mutantes como el BRCA1
y BRCA 2 en cáncer familiar de mama y ovario.
Síndrome autosómico recesivo de reparación defectuosa del DNA: Se caracterizan por

inestabilidad de DNA cromosómico y reparación defectuosa del DNA. El caso del xeroderma
pigmentosum.
Cerca de un 5-10% de los cánceres humanos entran en las categorías antes mencionadas. El
resto, la mayoría, tienen una herencia indirecta o sutil. En estos tumores, el genotipo puede
influir en el desarrollo de cánceres a los que se suman los factores ambientales.
FACTORES CLINICOS ADQUIRIDOS
Son asociaciones que pueden verse con mayor o menor frecuencia. Carcinoma escamocelular
en los bordes de una fístula o en zonas de quemadura. Carcinoma hepatocelular en cirrosis.
Hiperplasia endometrial atípica y adenocarcinoma endometrial. Displasia broncogénica en
fumador y carcinoma broncogénico. Gastritis crónica atrófica tipo A con tumores carcinoides y
16
adenocarcinoma gástrico. Colitis ulcerosa idiopática y carcinoma colorectal. Leucoplaquia de

mucosa bucal, vulvar o del pene con carcinoma escamocelular.
ORIGEN MONOCLONAL DEL CANCER
Estudios en humanos y en modelos de experimentación entregan fuerte evidencia para decir

que la mayoría de los cánceres parten de una célula única transformada. La evidencia más
fuerte es aportada por neoplasias de plasmacélulas (plasmocitoma-mieloma múltiple) que
producen una inmunoglobulina monoclonal. Este pique monoclonal es evidencia conclusiva de
enfermedad neoplásica. En linfomas B la expresión exclusiva monoclonal de cadenas kappa o
lambda en la superficie celular es otra evidencia clásica del origen monoclonal. En leiomiomas
del útero se ha evidenciado la expresión de isoenzimas A o B de la glucosa 6 fosfatasa
dehidrogenasa pero no ambas, en mujeres heterozigotas para estas dos isoenzimas. Esto
indica que cada tumor se originó de una sola célula progenitora (imagen 39).
39
Se debe recordar que a pesar del origen monoclonal del cáncer, las neoplasias a medida que
progresan tienen una tremenda inestabilidad genética. Las células neoplásicas son más
susceptibles que la población celular normal de hacer roturas cromosómicas, no disyunciones,
intercambio de cromátides hermanas etc. Esta inestabilidad genética se asocia a la progresión
del cáncer a fenotipos más agresivos con propiedades invasoras.
A pesar que el cáncer puede ser causado por muchos agentes, químicos, físicos y virales o
bacterianos, todos tienen una vía final común, el DAÑO DEL DNA CELULAR.
17
BASES MOLECULARES DEL CANCER y ONCOGENES
Las alteraciones genéticas no letales son la base de la carcinogénesis. En general se trata de

mutaciones que pueden ser adquiridas por diversos factores ambientales tales como virus,
sustancias químicas, radiación o bien pueden heredarse en la línea germinal.
La hipótesis genética propone que un tumor se debe a la expansión clonal de una sola célula
progenitora que ha sufrido una lesión genética. Es decir los tumores son de origen monoclonal.
Esta hipótesis ha sido confirmada en la mayoría de los tumores. La carcinogénesis es un

proceso que incluye varias etapas en el plano fenotípico y en el genotípico. Las características
de proliferación excesiva, la infiltración local y la capacidad de dar metástasis se adquieren en
forma gradual y es lo que se denomina progresión tumoral.
La lesión genética se debe a tres clases de genes reguladores:
1. Los protooncogenes que estimulan el crecimiento (los alelos mutantes de los

protooncogenes se llaman oncogenes).
2. Los genes supresores del cáncer (antioncogenes).
3. Los genes que regulan la muerte celular programada o apoptosis.
4. Una cuarta categoría interviene en la carcinogénesis y es la de genes que regulan la

reparación del DNA.
La célula humana normal tiene secuencias de DNA que intervienen en el crecimiento y

diferenciación. Estas secuencias potencialmente oncogénicas son denominadas oncogenes.
Cuando estas secuencias son transformadas en tumorigénicas se las llama oncogenes
activados. En la célula normal la expresión de estas secuencias está altamente controlada o
reprimida y la pérdida de este control resultaría en la transformación neoplásica.
En los virus de transformación aguda se producen tumores en corto tiempo debido a

transducción de genes virales y que son llamados oncogenes virales ( v-onc) y los genes
celulares de donde se han derivado se llaman oncogenes celulares (c-onc) o proto-oncogenes.
Se ha establecido que, los virus en su paso por el ser humano y debido a infecciones
ancestrales, se llevaron consigo la copia de estos oncogenes celulares humanos. Los virus de
transformación lenta no poseen oncogenes y al integrar el provirus (copia DNA del genoma
viral RNA) en sitios críticos del genoma desregulan oncogenes celulares.
Activación y mecanismos de acción de oncogenes
Los oncogenes celulares se activan por: 1. alteración estructural del proto-oncogene lo que da
origen a un producto génico anormal. Aquí se han descritos puntos de mutación en la
secuencia, deleciones, translocaciones cromosómicas. 2. Sobreexpresión del proto-oncogene
con sobreproducción del producto génico. Aquí se ha descrito transcripción aumentada por
mutagénesis insercional, translocación cromosómica, amplificación, deleción de secuencias,
promoción alterada de RNA polimerasa.
18
Los oncogenes se clasifican según su función en la contrapartida celular normal en cuanto a la

señal de transducción que regule el crecimiento y la diferenciación celular (proto-oncogenes).
La unión de un factor de crecimiento a su receptor activa a ese receptor.
Oncogenes y Factores de Crecimiento
La célula tumoral requiere de factores ambientales para sobrevivir. Muchos de estos factores
actúan vía receptores celulares (Rc). Estos se localizan en la membrana celular, núcleo y
citosol. Grandes ligandos como péptidos, lipo y glicoproteínas, virus y agentes farmacológicos
son reconocidos por Rc de superficie. Ligandos pequeños como hormonas esteroidales,
tiroídeas, aminoácidos son reconocidos por Rc del citosol y del núcleo.
Cinco hechos son necesarios para que esto ocurra: 1 Unión de un factor de crecimiento a su
receptor específico en la membrana celular. 2. Activación transitoria y limitada del factor de
crecimiento, que a su vez activa proteínas de señales en la parte interna de la membrana. 3
Transmisión de señales por el citosol hasta el núcleo por medios de segundos mensajeros. 4.
Inducción y activación de factores reguladores nucleares que inician la transcripción del ADN.
5. Entrada y progresión de la célula al ciclo de división.
Transformación Inducida Autocrina (imágenes 40 y 41)
"La célula neoplásica secreta sus propios factores de crecimiento, los que estimulan el propio
crecimiento celular actuando sobre Rc específicos". Los factores de crecimiento pueden
generar señales mitóticas potentes. Ellos tienen un potencial oncogénico porque cuando se
activan pueden sobrepasar los mecanismos de control normal de las señales de división
celular.
40 41
Receptores de superficie. Intervienen proteínas de membrana como adenilciclasa,

proteínquinasa, fosfodiesterasa, calcio y proteínas de unión. Se produce así un proceso
llamado endocitosis mediada por Rc y que consume mucha energía celular. La mayor parte de
los ligandos son destruidos en los lisosomas. La proteína Rc es reciclada para ahorrar energía.
El pre requisito es que la célula exprese su receptor Rc. Este proceso de endocitosis vía
receptor se ha demostrado por inmuno electrón microscopía (imágenes 42, 43, 44 y 45).
19
42 43
44 45
El número de señales mediadas por Rc vía humoral o local es muy alto. Hormonas de la
hipófisis, hipotálamo, insulina, hormonas gastrointestinales, calcitonina, PTH, ACTH entran en
este grupo. Sin embargo hay regiones del DNA que no son transmitidas en las células normales
y que pueden activarse en la célula tumoral y que inducen síntesis de hormonas Rc que no
estaban presentes en la célula madre. Esto se llama "expresión Rc paraneoplásica".
Por otro lado la célula neoplásica puede sobreexpresar receptores para factores de
crecimiento, lo que la hace muy sensible a pequeñas concentraciones de estos factores. Es el
caso de la sobreexpresión del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y cuyo gen ERBB1 se ha
encontrado aumentado en una mayoría de los carcinomas escamosos del pulmón. Lo mismo
sucede con el HER2 (HRBB2 CerbB2) que se encuentra amplificado en un 30% de los cánceres
de la mama, adenocarcinomas del pulmón, ovario y glándulas salivales. Un buen ejemplo de la
importancia de estos mecanismos es la terapia actual con anticuerpos anti-HER2 en el
carcinoma de la mama (imágenes 46 y 47).
46 47
20
Receptores del citosol y nucleares
Este tipo de Rc une ligandos pequeños. RC-ligando se une el citosol y activa la proteína G,
luego se mueve hacia el núcleo y se une a la proteína Rc-cromosómica. Esto induce activación
de las regiones transcriptoras del DNA.
El estrógeno y la progesterona tienen actividad estimulante en carcinomas endometriales,

mamarios y tumores hepáticos (imágenes 48 y 49). Sucede lo mismo con los andrógenos para
el cáncer de próstata; glucocorticoides en la leucemia; vitamina D3 en el melanoma; carcinoma
bronquial, osteosarcoma y tumores paratiroídeos. Antiestrógenos como el tamoxifeno se ha
usado como terapia antineoplásica en cáncer de mama, bloqueando los Rc a nivel nuclear.
48 49
PROTEINAS TRANSMISORAS DE SEÑALES
Las células tumorales también adquieren autonomía por mutaciones de genes que codifican
componentes de señalización celular. Muchas de estas proteínas se encuentran en la capa
interna de la membrana celular donde reciben señales de los factores de crecimiento para ser
enviadas al núcleo celular. Entre estos se cuentan al RAS y el ABL. Otros se encuentran en el
núcleo como el MYC, MYB, JUN, FOS.
Oncogen RAS: un 30% de los cánceres humanos tienen formas mutadas del RAS. La proteína
RAS se une al GTP, GDP y proteína G. El RAS varía de un estado excitado a uno de reposo.
Cuando la célula es estimulada por un factor de crecimiento, el RAS se activa cambiando el
GDP a GPT y también estimula la cascada mitógena RAF-MAP-Quinasas, enviando cortas y
múltiples señales de división al núcleo. La acción del RAS activado también aumenta el efecto
de las proteínas activadoras GAP. Las proteínas RAS puntualmente mutadas pueden unirse a
GAP y quedar atrapadas en estado activo haciendo que la célula continúe proliferando (imagen
50).
50
21
ABL: el proto-oncogen ABL tiene actividad tirosina-quinasa suave por dominios reguladores
negativos. Cuando el gen ABL ha tenido una translocación desde el cromosoma 9 al 22, como
es el caso de la Leucemia mielocítica crónica, se produce fusión BCR-ABL. El gen híbrido tiene
potente actividad Tirosina-Quinasa activando las vías mitóticas RAS-RAF. La importancia de
estos eventos ha sido demostrada por el éxito de la terapia anti ABL quinasa llamado ST1571
(Glivec). Otro hecho importante es que el ABL tiene una función nuclear semejante al TP53. Al
producirse la mutación, el ABL se queda secuestrado en el citoplasma y pierde su capacidad
apoptótica. Este evento también se corrige con la terapia anti ABL.
MYC: El proto-oncogen MYC se encuentra en casi todas las células y la proteína MYC aparece al
momento que la célula recibe una señal de división. La proteína MYC se une al ADN activando
la transcripción de varios genes del crecimiento dependientes de la ciclina CDK. En células
normales, el MYC disminuye a valores basales cuando se inicia el ciclo celular. La forma
oncogénica del MYC muestra una expresión persistente o una sobre expresión que contribuye
a mantener la proliferación celular. En el linfoma de Burkitt se ve una translocación t(8;14) que
altera la regulación del MYC. En el cáncer de mama, colon y pulmón se encuentra una
amplificación del MYC (imagen 51).
51
CICLINAS Y CINASAS
Las células normales tienen una familia de ciclinas dendientes de Quinasas (CDK) que actúan
como cascadas regulando el ciclo celular en forma positiva o negativa. Una familia inhibidora
es la formada por el p21, p27 y p57. Mutaciones que alteran la regulación de las ciclinas y las
CDK favorecen la proliferación celular como es lo habitual con la ciclina D en la transformación
neoplásica. Cánceres de la mama, hígado, linfomas, esófago e hígado tienen expresión
aumentada de los genes ciclina D. Glioblastomas, melanomas y sarcomas muestran
amplificaciones del gen CDK4 (imágenes 52 y 53).
22
52 53
GENES SUPRESORES TUMORALES
Existen cerca de 50 genes supresores tumorales. Su importancia es principalmente en tumores

hederitarios pero también comienzan a ser importantes en tumores esporádicos. En algunos
tumores hereditarios como el retinoblastoma, tumor de Wilms y la adenomatosis familiar del
colon se han encontrado genes supresores específicos. Se entiende actualmente que la
deleción o la mutación somática del alelo remanente normal predispone al desarrollo del
tumor.
GEN RB y CICLO CELULAR
Fue el primer gen supresor de cáncer conocido. Tiene un estado activo hipofosforilado y un
estado desactivo hiperfosforilado. En este último estado el RB actúa como freno celular entre
G1 y S de ciclo celular por secuestro a la familia E2F de factores de transcripción. Por estímulos
de crecimiento se fosforila la proteína Rb, se desactiva, se libera el freno y las células pasan el
punto de control G1 a S. En fase S las células están obligadas a dividirse sin necesidad de otro
estímulo de crecimiento. Tiene además una interacción con los complejos ciclinas D y E.
Cuando no existe proteína RB o no tiene capacidad para secuestrar los factores de
transcripción debido a mutaciones, se pierden los frenos moleculares. Se asocia a la aparición
del retinoblastoma en niños tanto en su forma esporádica como en la forma hereditaria.
También se lo encuentra en un alto porcentaje de cánceres pancreáticos, glioblastomas y
cánceres de esófago (imágenes 54 y 55).
54 55
23
FACTOR TRANSFORMADOR DEL CRECIMIENTO BETA (TGF-B)
Miembro de una familia de factores de crecimiento. En la mayoría de las células epiteliales,

endoteliales y hematopoyéticas normales actúa como un gran inhibidor de la proliferación
mediado por tres receptores. Ejerce su acción regulando las vías RB a través de ciclinas A, D y
E. Detiene el ciclo celular en G1. En varios cánceres la mutación de TGF-B altera la inhibición
del ciclo celular. La mayoría de los cánceres de páncreas y del colon muestran mutaciones en al
menos un componente de esta vía.
VIA APC-CATENINA BETA
Ejerce funciones antiproliferativas en forma inusual. El producto del gen APC es una proteína
citoplasmática que regula las funciones intracelulares de la Catenina Beta que tiene funciones
múltiples. Por un lado se une a la Cadherina E involucrada en la adhesión celular. Por otro
pude pasar al núcleo y activa la proliferación celular. La Catenina Beta es un componente
importante en la vía de señalización WTN. Este factor desencadena proliferación celular
transmitiendo señales que evitan la degradación de la Catenina Beta, así esta proteína pasa al
núcleo y activa la transcripción. En las células en reposo no expuestas al estímulo WTN, la
catenina B se degrada vía APC. Al perderse el APC en las células malignas, la catenina beta no
se degrada y la señalización WTN se mantiene abierta en forma permanente ( imagen 56 ).
56
La pérdida del APC es habitual en cáncer colorectal. Las personas que nacen con un alelo
mutante hacen poliposis adenomatosa del colon a edades muy tempranas y varios de estos
adenomas se malignizan. Como pasa con otros genes supresores, es necesario que ambos
genes se encuentren mutados dando origen a adenomas. El carcinoma aparecerá con
mutaciones adicionales.
Gen TP53 ( p53)
Este gen se localiza en el brazo corto del cromosoma 17 y su producto proteico está presente
en prácticamente todos los tejidos normales. Su vida media es muy corta por eso no se
24
evidencia en los cortes de tejidos normales. Está implicado en la proliferación y diferenciación

celular, reparación y síntesis del DNA y en la muerte celular programada. Es un regulador
negativo de la división celular. Frente a un daño del DNA, el TP53 nativo actúa deteniendo el
ciclo en fase G1 y dando tiempo para que el DNA se repare antes de entrar en fase S. Es un
guardián del genoma restringiendo la proliferación celular descontrolada donde una anomalía
del DNA pudiera propagarse. La pérdida de este punto de control podría resultar en replicación
de DNA dañado, generar inestabilidad genómica, fijación de las mutaciones a las células en
división y entrar en un camino unidireccional de transformación maligna.
El TP53 es reconocido como gen supresor de tumores y cuya deleción y/o mutación es
oncogénica. La mayor parte de las mutaciones del p53 son de tipo ¨mutaciones point¨ Este
hecho alarga la vida media de la proteína siendo posible detectarla por inmunohistoquímica,
indicando frecuentemente mutación aunque no siempre es así. A veces sólo se trata de una
sobre expresión. Para estar seguros de la existencia de una mutación del p53 se debe aplicar
técnicas adicionales de biología molecular, las que requieren de mayor infraestructura y son
más costosas. La mutación de p53 lleva a una sobreproducción de proteína mutada y a formar
complejos con la proteína normal inactivando su función supresora. Es decir el TP53 mutado
hace lo contrario de su función normal y se lo encuentra en la mayoría de los cánceres
humanos como pulmón, mama y colon. En algunos es considerado un factor pronóstico
adverso.
En cuanto a la herencia, en la mayoría de los casos, es necesario que los dos alelos del TP53
adquieran mutaciones desactivadoras en las células somáticas. Con menor frecuencia, algunos
heredan un alelo TP53 mutado, lo que predispone a la aparición de tumores malignos, porque
solo hace falta un golpe adicional para desactivar el segundo alelo normal, que puede ser dado
por virus DNA como HBV,EBV, HPV.
ESCAPE DE LA APOPTOSIS y Bcl-2
El índice de crecimiento de un tumor es generalmente menor que el esperado al considerar la

cinética celular. La apoptosis o muerte celular programada viene en parte a explicar este
hecho. Al igual que en las células normales, se han identificado genes que estimulan o inhiben
la apoptosis. Las células apoptóticas pueden ser reconocidas bajo el microscopio y también
evidenciadas con marcadores monoclonales. El fenómeno de apoptosis es regulado por
eventos moleculares. Entre estos se destacan el receptor FAS CD95, la familia de Caspasas, la
interacción de la familia Bcl2 / Bax y el citocromo c. El oncogene Bcl-2 inicialmente clonado
desde el breakpoint de la translocación t(14:18), es el más estudiado y su acción bloquea la
muerte celular apoptótica. Se ha determinado que se trata de una familia de proteínas que
incluyen Bax, Bcl-x, Bag, Bak, Bad, Bcl-xl, en que unos promueven la apoptosis y otros frenan
este mecanismo. Altos niveles de Bcl-2 favorecen la sobrevivencia celular es decir tiene una
acción antiapoptótica. La interacción con el p53 es importante ya que altos niveles de p53
nativo producen aumento del Bax y disminución del Bcl-2 empujando el reostato celular hacia
la muerte apoptótica.(imágenes 57, 58, 59 y 60)
25
57 58
59 60
MULTIPLICACION CELULAR ILIMITADA y EROSION DE TELOMEROS
La mayor parte de las células humanas normales pueden duplicarse 60 a 70 veces luego de lo
cual pierden su capacidad de dividirse y pasan a un estado de senescencia sin nuevas
multiplicaciones. Múltiples mecanismos parecen gatillar el envejecimiento celular. Una de
estas vías es el acortamiento de los telómeros. Los telómeros son elementos genéticos
localizados en los extremos de los cromosomas. Son replicados por la enzima telomerasa, que
se encuentra activa en las células germinales y pluripotenciales normales y está reprimida en la
mayoría de los tejidos somáticos. Cuando la célula se divide, una parte pequeña del telómero
no es copiada, por lo tanto, los telómetros se acortan progresivamente con las divisiones
celulares. De alguna forma este acortamiento irreversible induce inhibición de la síntesis de
DNA y envejecimiento celular. A partir de cierto punto el acortamiento de los telómeros
induce aparición de anomalías cromosómicas masivas y muerte celular. Las células tumorales
conservan sus telómeros por activación de la telomerasa. La mayoría de los cánceres humanos
muestra este mecanismo aunque no es el único observado. Se ha postulado por un lado que la
erosión de los telómeros, y por otro las lesiones genómicas espontáneas son detectadas como
señales de daño del DNA, lo que activa al p53 nativo, el que frena el crecimiento celular hasta
que el daño se repare. Si se produce mutación del p53 se altera este mecanismo de control de
la proliferación celular.
En resumen hay una enorme cantidad de factores que intervienen en la histogénesis, invasión
y metástasis, lo que hace sostener que se trata de eventos multifactoriales en la permanencia
de un tumor maligno.
26
MEDICION DE LA PROLIFERACION CELULAR
Se ha mencionado que la clasificación de los tumores debe incluir la mayor cantidad de

parámetros pronósticos. Se cuenta con el TNM y el grado de diferenciación del tumor. Estos
parámetros son muy sólidos y deben ser usados. Sin embargo se hacen necesarios otros
parámetros que indiquen el grado biológico de la neoplasia y su comportamiento clínico.
1. Conteo de mitosis. Es una técnica simple y económica pero hay problemas en hacer el
conteo mismo. Se debe recordar que la figura mitótica corresponde a una parte pequeña del
ciclo celular. La automatización del conteo de mitosis ofrece avances en éste tópico. El número
de mitosis por campo mayor sigue siendo de valor pronóstico en varios tumores.
Especialmente en leiomiosarcomas y leiomiomas uterinos permite decidir si el tumor en
cuestión es benigno o maligno
2. Detección celular en metafase. Requiere exposición in vitro a la Vincristina con cultivo in

vitro de las células tumorales. Al detener la célula en metafase se logran algunas ventajas para
la evaluación del ciclo pero el método es complicado y caro.
3. Incorporación de nucleótidos al DNA. Se usa timidina tritiada o bromodeoxiuridina u otros.

Se puede incorporar estos marcadores in vivo pero algunos los cuestionan por posibles efectos
adversos en los pacientes. Se los detecta luego en el tumor con autoradiografía o anticuerpos
monoclonales. El análisis es complejo y dependiente de varios parámetros. No es un método
de uso habitual.
4. Antígenos asociados a la proliferación celular. Se usa Ki 67, p 105, DNA-DNA polimerasa alfa
etc. Indican la activación del ciclo celular y permiten evaluar la fase más larga del ciclo celular y
poder así correlacionar la cantidad de células biológicamente activas con el pronóstico.
Aparecen muy promisorios para estimar el comportamiento biológico de los tumores. El
método es sencillo y de relativo bajo costo. También se puede automatizar el conteo de los
núcleos positivos logrando mejores resultados (imagen 61).
61
5. Antígenos de las regiones del organizador nucleolar (Ag NOR). El RNA ribosomal es transcrito
desde genes localizados en los brazos cortos de los 5 cromosomas acrocéntricos humanos.
Estos genes y sus proteínas forman el AgNOR. Requiere tinción de plata que es delicada y
ofrece problemas de interpretación.
6. Citometría de flujo. Se usa en tejidos frescos o en material infiltrado en parafina. Los núcleos
son teñidos con colorantes fluorescentes que se unen al DNA en forma estequiométrica. Se
27
mide el DNA de cada núcleo. La fracción de crecimiento S + G2M permite construir un

histograma del DNA. Aparecen dificultades al existir muchas células no tumorales y
poblaciones aneuploides. El costo del equipo es alto y la interpretación puede ser variable. La
gran contribución es la objetividad y el gran número de núcleos que son medidos en un tiempo
muy corto. Sin embargo no ha contribuido como se esperó a separar neoplasias de pronóstico
incierto y a predecir con la misma seguridad el comportamiento biológico de los tumores. El
estudio de aneuploidía y porcentaje de la fase S comienza a aparecer en algunos protocolos
como significativo en el pronóstico.
1
NEOPLASIAS 3
Agentes Cancerígenos
Aunque se sabe de agentes que son capaces de producir tumores malignos, estamos lejos de
saber con certeza los factores etiopatogénicos de esta enfermedad. Algunas asociaciones
etiológicas son establecidas por estadística. Otras por la identificación de agentes virales en las
neoplasias. Otros por factores genéticos, hormonales, ambientales. Así para algunas neoplasias
conocemos factores etiológicos. Ejemplo, cáncer broncopulmonar y hábito de fumar; cáncer
colorectal y factores dietarios; el cáncer de la piel y radiación ultravioleta, cáncer de cuello
uterino y virus papiloma humano. A pesar de la falta de conocimiento en este campo, el estudio
de los factores conocidos como agentes físicos, químicos, virales y bacterianos, permitirá buscar
mecanismos oncogénicos para los tumores en que estos factores son desconocidos.
1. Carcinogénesis Química
Se sabe desde muchos años la asociación de cáncer con agentes químicos. Así se demostró el
cáncer del escroto en los deshollinadores y el cáncer en los conejos al pintarles la oreja con
alquitrán. Muchos agentes químicos se han demostrado como potentes cancerígenos, pero
estos son relativamente inertes en cuanto a su reactividad química. Esta paradoja se explicó en
la década de los sesenta cuando se demostró que una mayoría aunque no todos los agentes
carcinógenos químicos requieren activación metabólica antes que puedan reaccionar con los
constituyentes celulares (agentes de acción indirecta). Es el caso del benzopireno formado en la
combustión a altas temperaturas del tabaco de los cigarrillos o de los hidrocarburos policíclicos
que se forman a partir de las grasas animales al cocinar la carne o ahumar el pescado.
Estos agentes actúan con diferencias en sexo, edad, dosis, forma de exposición y muchas otras
incluyendo la idiosincrasia de la persona. Son importantes las vías enzimáticas que actúan en la
activación metabólica de los diferentes agentes. La de mayor importancia es la monooxigenasa
dependiente del citocromo p450 que genera mutágenos intermedios a partir de numerosos
carcinógenos. La susceptibilidad a la carcinogenia química dependería en parte de la forma
alélica heredada de esta enzima.
Un ejemplo clásico a citar es la carcinogénesis en el ratón. Al aplicar en la piel un agente

carcinógeno, no se produce carcinoma. Pero si se aplica luego un segundo agente irritante
químico no carcinógeno, se producirá el tumor. El primer paso es un proceso irreversible pero
no detectable donde la población celular ha sido sometida al proceso de INICIACION. La acción
del segundo agente se llama PROMOCION (las células de alguna manera permanecen
dependientes del factor promotor). Luego viene la PROGRESION (células autónomas del
promotor) y finalmente CANCER (células con capacidad de invasión y metástasis). Este proceso
que tiene al menos dos pasos, se ha extendido a múltiples pasos dependiendo del tumor y de
los agentes químicos involucrados.
Algunos agentes químicos actúan directamente y no necesitan una conversión metabólica para
actuar como cancerígenos (agentes de acción directa), son carcinógenos débiles pero su
importancia radica en que algunos de estos agentes son usados como fármacos antineoplásicos.
Es el caso de los agentes alquilantes que pueden producir más tarde una segunda forma de
cáncer, en general leucemias.
2
Agentes Químicos
De acción directa:
Alquilantes: antineoplásicos como ciclofosfamida, clorambucilo, nitrosoureas. Se asocian a

producción de leucemias.
De acción indirecta:
Hidrocarburos policíclicos aromáticos: Benzantraceno, Benzopireno, 3-metilcolantreno,

dibenzantraceno. Producen cáncer en el sitio de aplicación. El tipo específico de cáncer varía
según vías de administración. Incluyen tumores de piel, mama y partes blandas. También
probablemente en cáncer de pulmón. El cloruro de vinilo usado en la síntesis de plásticos como
polivinilo se metaboliza a epóxido. Trabajadores expuestos al monómero cloruro de vinilo
tardíamente pueden hacer angiosarcoma hepático (imagen 1).
Productos de microorganismos y plantas naturales (aflatoxina, griseofulvina, Nuez de betel). La

Aflatoxina es un componente natural del hongo aspergillus flavus que se encuentra con
frecuencia se encuentra en cereales y frutos secos húmedos mal almacenados. Es un potente
carcinógeno hepático especialmente asociada al virus de la hepatitis B. Se lo relaciona con el
carcinoma hepatocelular (imagen 2)
1 2
Aminas, amidas y colorantes azoicos aromáticos: No son muy cancerígenos en el punto de

aplicación. Producen tumores hepáticos y vesicales (exposición laboral a aminas aromáticas en
la forma de anilinas produce cáncer vesical). Ambas aminas son metabolizadas en el hígado.
Anilinas aminoazoicas son agentes cancerígenos que se encuentran en el amarillo de
mantequilla, usada para colorear la margarina. Las cerezas marrasquino son coloreadas con rojo
escarlata que contiene 0-aminoazotolueno.
Nitrosaminas: conocidos carcinógenos gastrointestinales en animales de experimentación. Los

nitritos usados como fertilizantes y preservantes se descomponen por acción bacteriana a
3
nitrosaminas. Dietas altas en nitrosaminas como las usadas en algunas partes de China, explican
la gran cantidad de cáncer esofágico en algunas provincias de ese país. Lo mismo se ha
considerado en el cáncer gástrico.
Metales: Níquel, cadmio, plomo, cobalto son metales electrofílicos y pueden reaccionar con
macromoléculas. El arsénico se ha asociado con cáncer de la piel.
Cada día hay nuevos agentes químicos siendo necesario saber su potencial cancerígeno. El poder
mutágenico de los agentes químicos permite estimar su capacidad cancerígena. Para este fin se
usa el test de Ames que permite estudiar la aparición de mutaciones en un cultivo bacteriano
de Salmonella sp.
2. Carcinogénesis física
Radiación ultravioleta
Es la porción de onda corta el espectro electromagnético adyacente a la región violeta de la luz

visible. No sólo produce deterioro físico de la piel sino que induce cáncer. La era del dorado solar
pos vacaciones como señal de salud va en franca retirada, más aún si se considera la menor
protección actual por la disminución de la capa de ozono.
El carcinoma basocelular, el carcinoma escamoso y el melanoma, atribuídos a la exposición

solar, son cánceres principalmente de la gente de piel blanca. Las personas de piel negra están
protegidas por el pigmento melánico que absorbe la luz ultravioleta. Las ondas entre 290-320
nm se asocian con daño tisular. El efecto incluye desactivación enzimática, inhibición de la
división celular, mutagénesis, muerte celular y cáncer. El mecanismo bioquímico más
importante es la formación de dímeros de pirimidina en el DNA relacionados con la reparación
de esta estructura. Esto se hace muy evidente en el xeroderma pigmentosum, que es una
enfermedad autosómica recesiva con falla en la reparación del DNA dañado por la luz
ultravioleta y que muestra alta incidencia de cáncer a la piel.
Radiaciones Ionizantes
Se mencionan por separado las radiaciones de alta energía como rayos X y rayos gamma. El daño
celular genético es causado por la absorción directa de la energía por el DNA (teoría blanco) o
por mecanismo indirecto por la reacción del DNA con los radicales libres generados por la
radiación (imagen 3). Se expresa como mutación o falla reproductiva. Altas dosis de radiación
producen cáncer: Ej: cáncer de piel, cáncer hematológico, cáncer de mama, pulmón, tiroides,
gastrointestinales etc. Las dosis bajas son cuestionables. Ej. Las personas expuestas a una
mamografía o radiografía de tórax probablemente tendrían un leve riesgo de hacer neoplasias.
3
4
Asbestos
Se puede inhalar fibras de asbestos en las minas y áreas de elaboración de materiales usados
como aislantes. En el aire vecino a las fábricas de asbestos, edificios sometidos a reparaciones o
demoliciones, en la ropa aislante al fuego de los trabajadores. Las fibras grandes de asbesto se
quedan el tracto respiratorio más alto, las fibras pequeñas en los alvéolos y atrios aéreos. Se
cubren con complejos de fierro formando cuerpos ferruginosos, sin embargo la mayor parte
permanecen no cubiertos y por lo tanto invisibles al microscopio convencional. Se asocia a la
aparición de mesotelioma pleural con períodos sobre 20 años de latencia. Las fibras son
transportadas a las cavidades serosas por vía linfática. El mecanismo tumoral es oscuro y tiene
relación con el tamaño de las fibras. Recientemente se ha establecido también una fuerte
asociación del cáncer pulmonar, asbestos y el hábito tabáquico.
Cuerpos extraños y parásitos
El ser humano es altamente resistente a la aparición de cáncer asociado a cuerpo extraño. A

diferencia, la sólo implantación de discos de carbón en ratas produce sarcomas. Esto tiene
relación con alta especificidad-especie.
Algunos informes han mencionado aparición de tumores en vecindad de un cuerpo extraño,

pero se ha dicho que se debería a la cicatriz fibrosa. No hay tampoco evidencia que un simple
traumatismo lleve a la aparición de cáncer. Muy actual es la asociación de implantes de silicona
en prótesis mamarias y la aparición de cáncer en el sitio.
La asociación de cáncer vesical escamoso con Schistosoma haematobium se ha asociado con la

metaplasia escamosa que produce el parásito. Cáncer de vía biliar se ha asociado a clonorchis
sinensis. La asociación con estos parásitos puede deberse a fenómeno de cuerpo extraño o
efecto carcinógeno del parásito.
3. Carcinogénesis viral
En animales existen varios tipos virales asociados a especies diferentes y que producen
neoplasias. El Linfoma-leucemia en aves fue resuelto con la primera vacuna anti viral que
permitió erradicar este tipo de cáncer que tuvo en jaque a este sector económico. Virus del
Sarcoma de Rous, Shope papiloma, Pox Virus DNA, Bitter virus RNA, DNA Virus polioma, SV-40
DNA, son virus productores de sarcomas y carcinomas en ratas.
En humanos son cinco virus los asociados con neoplasias, cuatro de tipo ADN y uno ARN. Aunque
no están totalmente aclarados los mecanismos, existe fuerte evidencia de su participación en la
oncogénesis humana.
Virus papiloma humano (HPV): Se reconocen muchas cepas diferentes. Es un virus DNA de
doble hélice circular con 8000 pares de bases. En el cuello uterino las cepas 6 y 8 se han asociado
con lesiones preneoplásicas de bajo riesgo mientras que las cepas 16,18 se asocian con lesiones
de alto riesgo y carcinoma invasor. También se asocia al carcinoma anal, vulvar y del pene. El
potencial oncogénico se asocia a dos genes víricos precoces el E6 y E7. Produce efectos similares
a la pérdida de genes supresores de cáncer, activa ciclinas, inhibe la apoptosis y activa la
telomerasa.
Virus Epstein-Barr (EBV): Es virus DNA de doble cadena linear con 170 mil pares de bases.
Presente en un 90% de la población. Infecta a linfocitos B y a epitelios. El virus inmortaliza a los
linfocitos y probablemente a las células epiteliales. Se lo asocia a diversas neoplasias linfáticas
5
como el linfoma de Burkitt, enfermedad linfoproliferativa post transplante, linfoma primario del
SNC en SIDA, un subgrupo de Hodgkin, carcinomas linfoepiteliales de localización variada que
incluyen el nasofaríngeo en particular y recientemente al carcinoma gástrico convencional. El
virus a través de sus proteínas de membrana LMP1 y el gen EBNA-2 frena la apoptosis. Este virus
tiende a esconderse de la respuesta inmune normal. Al parecer necesita de otros elementos
para producir la neoplasia como falla en la inmunidad o infecciones de otra naturaleza.
Virus Hepatitis B: Se ha establecido su asociación con carcinoma hepatocelular (HCC). El

mecanismo de este virus DNA podría ser por su capacidad de inducir daño hepático crónico o su
expresión genética que puede alterar la orquesta genética de los hepatocitos. El genoma viral
no codifica ninguna proteína transformadora y no existe un patrón constante de integración a
los hepatocitos. Sin embargo el virus está integrado en el 90% de los pacientes con HCC y los
tumores son clonales respecto a estas inserciones. Hay tres mecanismos involucrados: la
necrosis y regeneración constante predispone a mutaciones; el elemento HBx altera la
transcripción de varios genes de crecimiento; la activación de vías citosólicas de transmisión de
señales. El carcinoma hepatocelular se entiende actualmente como la etapa final de la historia
natural de la infección por virus B. Se piensa también que el virus de la hepatitis C (HCV) pudiera
estar involucrado en la génesis del HCC.
Virus Herpes Humano tipo HHV-8: Virus DNA asociado al Sarcoma de Kaposi en su forma
esporádica y en el SIDA. De allí su denominación con la sigla KSHV. Es el tumor más frecuente en
esta población, siendo más frecuente entre homo y bisexuales que entre drogadictos. Puede
aparecer en etapas iniciales o tardías de la enfermedad. También se lo ha asociado a linfomas B
de cavidades serosas. Se postula una fuerte interacción al virus herpes tipo 8, expresión y
respuesta alterada a las citoquinas, modulación del crecimiento celular por productos del virus.
HTLV-1: Este es el único virus RNA asociado con leucemia-linfoma T en Japón y región del Caribe.
Esto se explica por la demostración de transcriptasa reversa, que es una enzima viral que
sintetiza DNA a partir del genoma RNA viral. Infecta a linfocitos T CD4+. Se transmite por vía
sexual, hemoderivados y leche materna. La leucemia aparece el 1% de los infectados y con
períodos de latencia de 20-30 años. Se ha propuesto la existencia de proto-oncogenes que
juegan un rol crítico en la génesis de esta neoplasia. El HTLV-1 no tiene oncogenes conocidos y
no se integra a sitios específicos del genoma del huésped. La proteína TAX esencial para la
replicación viral, también participa en los procesos de transformación neoplásica inhibiendo
genes supresores de cáncer como el p16 y p53 (imagen 4 ).
4
6
4. Carcinogénesis bacteriana
El Helicobacter Pylori se ha estableciendo como agente etiológico en el linfoma y

adenocarcinoma gástrico diferenciado. Esta bacteria, a través de linfocitos T, estimula la
aparición y proliferación policlonal de linfocitos B. De esta población reactiva de linfocitos B, con
el tiempo y por la aparición de mutaciones en genes reguladores del crecimiento y la
translocación t(11;18), se genera un tumor monoclonal asociado al tejido linfático de la mucosa
(MALTomas o linfoma B de las células de la zona marginal). Se ha logrado la desaparición de
MALTomas pequeños, de bajo grado, de formas incipientes con la terapia antibiótica
antihelicobacter.
Para el adenocarcinoma gástrico se ha involucrado a la producción de gastritis crónica por parte

del Helicobacter, luego la aparición de gastritis atrófica y metaplasia intestinal. En este ambiente
aparece la displasia glandular y luego adenocarcinoma. Este proceso ocurre en décadas y en un
porcentaje bajo de la población general infectada por Helicobacter.
INMUNOVIGILANCIA ANTITUMORAL
El cáncer es heterogéneo en todas sus facetas. Esto en parte se explica por la inestabilidad
genética y la selectividad clonal. La célula neoplásica es genéticamente más inestable que la
célula normal. La palabra variabilidad ilustra sin duda la característica más importante del
cáncer. Este hecho también involucra a la parte antigénica, el tumor cambia todos los días y es
una de las razones del escape tumoral a la defensa inmune. Se ha establecido que
frecuentemente se producen en el humano células transformadas. La mayor parte de estos
microtumores son eliminados en forma rápida antes de su detección clínica mediante
mecanismos de vigilancia inmunológica.
Es conocido que los pacientes con inmunocompetencia baja como en la deficiencia congénita o
asociada al SIDA, hacen tumores con mayor frecuencia que la población normal. Por otro lado
la mayoría de las neoplasias afectan a personas sin una franca inmunodeficiencia. Dado la
existencia de la inmunovigilancia antitumoral se han propuesto vías de evasión que permitan al
tumor seguir proliferando.
La célula tumoral modifica, bloquea, enmascara y modula la expresión de sus antígenos a fin de
frenar la respuesta antitumoral. Entre las vías de escape se ha propuesto el crecimiento selectivo
de clones variantes sin antígenos, pérdida de expresión de antígenos de HLA, falta de
coestimulación en el linfocito T que impide la sensibilización o simplemente causan anergia o
apoptosis, inmunodepresión directa inducida por el tumor (Ej. TGF secretado por la neoplasia
es un fuerte inmunodepresor).
Antígenos Tumorales
Se han descrito varios antígenos que producen respuesta inmune. Existen los antígenos
específicos que sólo se encuentran en las células tumorales y los antígenos asociados a tumores
que aparecen en células tumorales y normales. Los linfocitos T citotóxicos CD8+ reconocen estos
antígenos presentados por moléculas clase I del complejo de histocompatibilidad.
Los antígenos MAGE (se encuentran aunque sin expresión en el testículo) si bien no son
indicadores de ningún tumor en particular, son antígeno-específico de tumores y se lo encuentra
en el melanoma, cáncer de hígado, pulmón y estómago.
7
Las Proteínas MART-1, gp100 y tirosinasa son específicos de la diferenciación y se expresan en

las células tumorales y en su contrapartida no transformada. Este hecho ocurre en los
melanocitos y en los melanomas. Así los linfocitos citotóxicos dirigidos contra estas proteínas
pueden destruir las células normales y las tumorales.
Antígenos de proteínas mutadas de tumores como productos de la catenina B, RAS, TP53, CDK4
pueden inducir respuesta inmune aunque no se observa una respuesta espontánea a estos
agentes. El HER-2 (neu) que suele sobre expresarse en algunos tumores, no tiene una
concentración adecuada para ser reconocido por linfocitos T citotóxicos.
A continuación se estudian las células de acción antitumoral más importantes y que interactúan
en forma compleja en la acción antineoplásica (imagen 6).
Linfocitos T citotóxicos CD8+: Se los ha vuelto a considerar como células de función protectora,
especialmente en neoplasias asociadas a agentes virales como el Burkitt, Usualmente los
linfocitos T CD8+ no se forman espontáneamente y requieren que sean sensibilizados. Por esta
razón se intenta desarrollar estas células con fines antitumorales inmunizando con células
dendríticas estimuladas con antígenos tumorales.
Linfocitos citolíticos naturales (natural killer cells NK): es un grupo de linfocitos periféricos (1-
2% de esa población) que tienen actividad antitumoral importante, inespecífica, citolítica. No es
necesario que el huésped haya sido expuesto a antígenos tumorales. Constituyen la primera
defensa antineoplásica. Su producción está mediada por interferón e interleuquina 2 (IL-2).
Macrófagos: son células activadas del sistema retículo-endotelial. Tienen acción antitumoral
específica con efecto citolítico y citotóxico. Deben ser expuestas previamente al tumor. Su
acción es fuerte en cuanto a lisar la célula tumoral pero débil en cuanto al número de células
tumorales sobre las que puede actuar. Funcionan independiente de los linfocitos T aunque
también funcionan asociadamente, ya que el interferón gama secretado por Linfocitos T y NK es
un potente activador de macrófagos.
Anticuerpos naturales: algunos individuos tienen anticuerpos antitumorales. Su valor no es

importante en la lucha antitumoral. Probablemente se debe a sensibilización frente a antígenos
fetales u otros. Pueden actuar por activación del complemento o inducir citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos por parte de NK.
8
Vigilancia antitumoral no inmunológica: hay glicoproteínas que impiden a la célula tumoral

entrar en fase S. Hay lipoproteínas y antioxidantes que mediadas por reacciones químicas de
peróxido y superóxido de Hidrógeno tienen acción antitumoral por acción química simple.
En las siguientes cuatro figuras (imágenes 6, 7, 8 y 9), se muestra la interfase de un melanoma

maligno de la piel con la dermis subyacente. Se aprecia pigmento melánico fagocitado, células
tumorales rodeadas por gran cantidad de células mononucleares y abundante capilares de
neoangiogénesis. Se debe recordar que no todas estas células mononucleares que rodean al
tumor tienen una acción defensiva sino que algunas son reclutadas por el tumor en apoyo de
sus acciones invasoras.
6 7
8 9
TUMOR DORMIDO
Es un estado en el cuál las células tumorales persisten en un huésped clínicamente normal, por
un período de tiempo prolongado, bajo control de crecimiento y con escaso o sin aumento del
tamaño tumoral en ese período.
Uno de los grandes problemas para curar el cáncer es la frecuente incapacidad para destruir
todas las células tumorales del tumor primario o sus metástasis. Las células tumorales que
sobreviven pueden crecer rápidamente o quedar en estado de tumor dormido por un período
largo de remisión clínica. Luego de un tiempo pueden proliferar nuevamente y dar lugar a un
tumor recurrente. Este estado puede ser explicado debido a control inmunológico celular y
humoral o por ausencia de factores necesarios para la proliferación como son factores
angiogénicos, hormonas etc. El estado de tumor dormido puede terminar con la destrucción
total de las células neoplásicas o pasar a un proceso proliferativo.
9
REGRESION ESPONTANEA
Se entiende por reducción de la talla o la desaparición completa de un tumor histológicamente

identificado y sometido al análisis de un grupo de patólogos expertos, en ausencia de terapia
que podría ser considerada adecuada o que altere en forma significativa el curso natural de la
enfermedad. Algunos casos han sido precedidos por infección bacteriana o viral pero en la
mayor parte no ha existido una asociación significativa. Son casos muy raros y esporádicos entre
los que se cuenta:
Melanoma maligno: es el tumor que regresa con mayor frecuencia y este proceso se asocia a
defensa inmunológica y endocrina (imágenes 10 y 11).
10 11
Carcinoma renal: se han reportado regresiones del tumor primario o a veces de las metástasis
pulmonares luego de la nefrectomía debido a respuesta celular antitumoral (imágenes 12 y 13).
12 13
Coriocarcinoma: usualmente no se encuentra tumor en el útero en pacientes fallecidas por

coriocarcinoma. Los casos de regresión pudieran ser homologados a rechazo similar al
transplante. Probablemente la regresión esté mediada por respuesta a antígenos HLA
paternos (imágenes 14 y 15)
Neuroblastoma: probablemente se trata de una regresión vía maduración tumoral. Se

transforma en ganglioneuroblastoma o ganglioneuroma (imágenes 16 y 17).
10
14 15
16 17
Linfoma: El tipo de Burkitt es el linfoma que regresa con más frecuencia. Sin embargo la
regresión ha sido documentada en casi todos los tipos de linfomas y leucemias y se la ha
explicado por respuesta inmunológica (imágenes 18 y 19).
18 19
Carcinoma de la mama: la regresión tiene que ver con dependencia constitutiva a hormonas y
otros nutrientes (imágenes 20 y 21).
11
20 21
PATOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER

Dra. Sonia Montenegro
BASES MOLECULARES DEL CANCER.
Hanahan y Weinberg proponen que para que el proceso oncogénico ocurra tendrían que
alterarse 6 funciones esenciales de la fisiología celular:
1. La capacidad de regular las señales de crecimiento (proto-oncogenes).

2. Falta de respuesta a las señales inhibitorias de crecimiento celular (genes supresores
de tumor).
3. Evasión de la muerte celular (apoptosis).
4. Potencial replicativo ilimitado.
5. Fomento sostenido de la angiogénesis.
6. Alteraciones en la adhesividad celular que permiten invasión tisular y metástasis.
Cada uno de estos cambios obedece a un conjunto de alteraciones genéticas, muchas de las
cuales aún no están dilucidadas. Estos seis eventos generalmente tienen lugar en una célula que
presenta cierto grado de inestabilidad genética. Estas alteraciones aparecen correlativamente
en el tiempo, y no siempre en el mismo orden, aunque algunas predisponen a la aparición de
otras. Además de la alteración de estas funciones, para que se desarrolle una neoplasia, el tumor
debe escapar del sistema inmune.
El proceso oncogénico es un fenómeno abierto que está sometido, por su propia naturaleza, a
constantes cambios moleculares tanto de naturaleza genética (alteraciones de la secuencia del
ADN) como epigenética (conjunto de reacciones químicas especialmente a nivel de la cromatina
que modifican la actividad del ADN pero sin alterar su secuencia). Los cambios epigenéticos más
importantes son metilación del ADN, modificación de las histonas y el efecto de los ARN
pequeños no codificantes.
Con toda probabilidad en cualquier tipo de cáncer, sea cual fuere su clasificación histológica,
ocurre la secuencia de fenómenos oncogénicos mencionados. Sin embargo aún no se ha podido
12
establecer cuáles son las bases moleculares que conducen a la aparición de los diferentes
fenotipos celulares, ni qué cambios genéticos pueden condicionar la evolución hacia un patrón
de indiferenciación celular.
Actualmente el foco de la investigación está en el análisis de los cambios en la expresión génica

de las células tumorales mediante técnicas de microarray, con el objetivo de buscar la asociación
entre un patrón de expresión génica y los diferentes perfiles oncológicos de las células
tumorales.
El proto-oncogen RAS es uno de los más analizados y las mutaciones que presenta se han
implicado en las fases iniciales de desarrollo de diversos tipos tumorales lo que ocurre en
aproximadamente el 10-15% de todos los carcinomas humanos. Existen tres tipos de
protooncogenes RAS (H-RAS, K-RAS y N-RAS).
Probablemente la mutación activadora del RAS es un fenómeno temprano en la evolución de las

neoplasias y propicia la predisposición de anormalidades genómicas a gran escala. Existe cierta
correlación entre la presencia de la mutación del RAS y la edad de presentación, pues son menos
frecuentes en neoplasias de personas más jóvenes, mientras que su prevalencia aumenta
conforme avanza la edad. En el caso de cáncer de tiroides por ejemplo, dicha mutación es más
frecuente si ha existido el antecedente de radiación.
El proto-oncogen BRAF codifica una kinasa tipo serina-treonina que media la transducción de
señales en la ruta MEK/ERK, una vía importante para la regulación celular, el crecimiento, la
diferenciación y la promoción de la apoptosis. Esta mutación somática puntual se observa en
alrededor del 7% de los canceres humanos presentándose con mayor frecuencia en el
melanoma (70%), en carcinoma papilar-tiroideo (35%-70%) y cáncer de colon.
Desde el punto de vista clínico se prioriza el análisis de alteraciones en genes que estarían
asociados a mayor malignidad o a un tipo de terapia específica.
CARCINOMA DE TIROIDES Y MUTACIONES DE GEN BRAF
El cáncer de tiroides constituye el 1% de todas las neoplasias que se diagnostican cada año, y se
estima que en Estados Unidos y en Europa existen alrededor de 26.000 y 16.000 casos por
100.000 habitantes/año, respectivamente. Aunque ésta es una enfermedad relativamente
infrecuente, representa el tumor más común del sistema endocrino, siendo la histología
dominante el carcinoma papilar que se encuentra en el 80% de los casos y con predominio en
mujeres. En terminos generales, tiene un buen pronóstico y alta tasa de supervivencia después
del tratamiento quirúrgico inicial; sin embargo, se ha estimado que alrededor de un 30% de los
pacientes desarrollan una recaída local o a distancia y con frecuencia hay metástasis a los
ganglios linfáticos. El carcinoma papilar de tiroides puede ser consecuencia de mutaciones
puntuales en el gen BRAF y los genes RAS y de reordenamientos en los genes RET y TRK1 que
causan una activación desregulada de la ruta de señalización de proteinas kinasas activadas por
mitógenos (MAPK). Estas alteraciones genéticas son mutuamente excluyentes y se encuentran
en el 80-90% de carcinomas papilares de tiroides. Las mutaciones en el gen BRAF prevalecen en
el 45% de los casos, las mutaciones en el gen RAS en el 10-20%, los reordenamientos del gen
RET en el 20% y los reordenamientos en el gen TRK1 en el 5-10% (ver tabla 1 y tabla 2).
13
14
El gen BRAF se encuentra en el brazo largo del cromosoma 7(7q34) y codifica una kinasa
serina/treonina citoplasmática de la familia RAF que, al igual que RAS, RET y TRK es un
componente esencial de la ruta de señalización de proteínas kinasas. Más del 95% de las
mutaciones en el gen BRAF ocurren en el nucleótido 1.799 y resultan en la sustitución de una
valina por glutamato en el residuo 600 (V600E) (imagen 1). Esta mutación en el gen BRAF
destruye el dominio kinasa, lo que se traduce en una activación constitutiva de la proteína
activada por mitógenos que explica el potencial oncogénico. La proteína resultante de esta
alteración genética tiene 10 veces más actividad kinasa que la proteína normal.
La importancia de esta mutación en cancer de tiroides es porque numerosos estudios evidencian

una asociación de la mutación BRAF V600 con cancinoma más agresivo: extensión extratiroidea,
metástasis ganglionar, estadíos más avanzados en TNM e incluso mayor mortalidad. Esta
mutación estaría asociada al subtipo de células altas y columnares y menos a la variante folicular.
El análisis de esta mutación sería un marcador molecular de agresividad y recidiva.
Las mutaciones puntuales en los genes RAS no quedan restringidas a carcinoma papilar de
tiroides. Es decir, generan el 10-20% de los carcinomas papilares de tiroides, pero también
pueden ser causa de carcinomas foliculares (40-50%) y adenomas foliculares (20-40%). La
mutación BRAF se detecta mediante PCR a tiempo real alelo específico (imagen 2).
2
15
CARCINOMA DE MAMA /AMPLIFICACION GEN HER2/NEU POR HIBRIDACIÓN FLUORESCENTE

IN SITU (FISH)
La amplificación del gen HER 2 está bien documentada en cáncer de mama y se encuentra en el
10 a 30 % de los carcinomas invasores. Se asocia a un fenotipo de tumor agresivo, con
características histológicas definidas (como alto grado nuclear, actividad mitótica aumentada y
ausencia de receptores hormonales), mayor resistencia a los tratamientos convencionales de
quimioterapia y terapia hormonal y una menor tasa de supervivencia. Sin embargo, responden
mejor al tratamiento con trastuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado específico que
se dirige contra el dominio extracelular del receptor HER2/neu de las células cancerígenas e
impide que éstas reciban señales de crecimiento; desacelerando o interrumpiendo el
crecimiento celular.
Gen HER2/neu
El oncogen Her2/neu (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2) conocido

también como ErbB2 es un protooncogen que codifica una glicoproteína de transmembrana con
actividad tirosina kinasa. Puede activarse por dimerización debido a sobreexpresión del receptor
o por transactivacion por un receptor homologo. Luego de la dimerización se activa la función
tirosin-kinasa que esta mediada por las proteínas Ras, Raf, MEK, MAPK; esto causa una cascada
de señales de transducción intracelular, que estimulan la actividad mitogenica importante para
regular la proliferación, diferenciación, supervivencia celular y la angiogenesis (imagen 3). El gen
Her2/neu cumple la función de regular el crecimiento, la proliferación, grado de invasividad y
diferenciación en el cáncer de mama.
La sobreexpresion del gen Her2/neu da como resultado anormalidades en la amplificación del

gen y un incremento en el número de copias; en las células epiteliales normales hay entre 20.000
y 50.000 receptores Her2/neu de membrana, mientras que en la células tumorales se
encuentran sobreexpresadas hasta 2 millones de receptores de membrana Her2/neu. Se estima
16
que se sobreexpresa en aproximadamente 25-30% de las pacientes con cáncer de mama.

Mediante la técnica FISH o hibridación in situ fluorescente y el uso de una sonda específica que
hibride con el locus respectivo se puede determinar el número de copias que posee la paciente
a partir de una biopsia de tejido.
Algoritmo diagnóstico para la detección de la sobreexpresión Her2/neu.
Tamizaje inicial con prueba de inmunohistoquímica (IHQ) que mide sobreexpresión de la

proteína. Todas las pacientes con un puntaje de 2+ y 3+ deben confirmarse con FISH. Las
pacientes confirmadas con amplificación mediante FISH son elegibles para tratamiento con
trastuzumab.
Hibridación fluorescente in situ (FISH)-Sondas para el oncogén HER2/neu
FISH es un método molecular citogenético que permite cuantificar el número de copias de un

gen, incluyendo amplificaciones, traslocaciones, deleciones y reordenamientos, los cuales
pueden estar asociados con leucemias, tumores sólidos y otros desórdenes genéticos. Una
célula normal en reposo contiene dos copias de cada gen y cuando se está dividiendo puede
tener cuatro copias de un mismo gen. FISH es considerada el estándar de oro para evaluar la
amplificación del HER2/neu, para predicción de respuesta al trastuzumab (sensibilidad 98% y
especificidad 100%).
Debido a que es crítico evaluar solo carcinoma invasivo es necesario realizar el test de FISH en
tejidos fijados a fin de preservar la arquitectura del tejido. El patólogo marca las áreas de
carcinoma invasivo en la lámina de HE que se usa de guía para identificar el área de lesión. Se
usa una sonda locus específica para el locus del gen HER2/neu (localizado en el cromosoma
17q11.2-q12) y una sonda centromérica del cromosoma 17 que permite valorar el número de
copias de este cromosoma con independencia del estado de amplificación. Este sistema de dos
sondas permite detectar la posibilidad de polisomía del cromosoma 17 y, por lo tanto, el
resultado se expresa como una proporción del total de señales HER2/neu sobre el número de
señales detectadas del centrómero del cromosoma 17 (imagen 4).
4
17
CARCINOMA COLORRECTAL Y MUTACIONES EN GENES RAS
La formación de un tumor se produce por el acúmulo de múltiples alteraciones en el genoma de

las células neoplásicas que causan dos tipos de cambios:
1. Cambios epigenéticos, que afectan, no a los propios genes, sino a la expresión de los mismos.
Existe por ejemplo el silenciamiento (ausencia de expresión) de genes debido a hipermetilación
de las islas CpG localizadas en sus promotores.
2. Cambios a nivel de la secuencia del ADN:
- 2.1 Deleciones de regiones cromosómicas, que implican pérdida de genes que pueden estar
relacionados con la regulación negativa del ciclo celular (genes supresores de tumores).
- 2.2 Mutaciones génicas que pueden activar o inactivar distintas proteínas.
- 2.3 Amplificaciones génicas que causan la sobreexpresión de genes específicos.
- 2.4 Pérdidas o ganancias de cromosomas enteros.
Uno de los cánceres más estudiados del punto de vista molecular es el cancer colorectal (CCR)
debido a su creciente incidencia en todo el mundo, donde ha llegado a alcanzar una tasa de
mortalidad específica cercana al 33% en los países desarrollados. Esto ha hecho que el concepto
actual de CCR no sea el de una única enfermedad, sino que el de un grupo heterogéneo de
enfermedades causadas por un sustrato genético/epigenético diferenciado. El CCR surgiría de
una progression guiada a través de multiples pasos que darán lugar a la transformación de la
célula normal en neoplásica, causada por la acumulación de los cambios mutacionales que darán
el fenotipo final.
Hay diversas clasificaciones del CCR: por localización tumoral, según evaluación
anatomopatológica, pero cada vez con mayor frecuencia se clasifica en diferentes fenotipos,
según sus perfiles moleculares. La clasificación molecular del CCR se realiza a partir de los
eventos celulares predominantes:
1. Inestabilidad Cromosómica (IC); factor iniciador de la vía supresora.

2. Inestabilidad de Microsatélites (IMS); factor iniciador de la vía mutadora.
3. Fenotipo metilador de islotes CpG (FM); factor iniciador de la vía metiladora.
Se considera que los tumores con IC y aquellos que presentan IMS serían mutuamente
excluyentes. En este grupo de CCR (CCR con IC) se encontrarían la mayor parte de los casos de
CCR esporádicos (cerca del 85%), pero también aquellos casos de Poliposis Adenomatosa
Familiar (PAF) que presentan mutaciones a nivel germinal del gen APC como base genética.
Utilidad Clínica de los marcadores moleculares KRAS en CCR.
Existen otras alteraciones que son útiles para clasificar los CCR con el objetivo de predecir
respuestas a terapias dirigidas (presencia de KRAS mutado o nativo en la respuesta al
tratamiento con anticuerpos monoclonales frente a receptores del Factor de Crecimiento
Epidérmico, cetuximab); la identificación de biomarcadores de utilidad clínica en relación al
pronóstico o marcadores genéticos en casos de CCR hereditarios.
Las alteraciones genéticas determinan un fenotipo específico, que se acompaña de diferente

comportamiento del cáncer en referencia al pronóstico (mayor o menor supervivencia) y con
diferente respuesta ante ciertos tratamientos.
18
Vias de señalizacion de gen KRAS.
La familia de proto-oncogenes Ras tiene tres isoformas H- , N- y K-Ras, donde se encuentran

mutaciones activantes en alrededor del 25% de los canceres humanos. La gran mayoría ocurre
en K-Ras y N-Ras. Las mutaciones activantes de Ras impiden su function correcta al hidrolizar el
GTP a GDP, causando una permanente activación de la proteína. Las vias de señalizacion que
activan a Ras incluyen principalmente receptores tirosina kinasas, como EGF y PDGF. Las
proteínas oncogénicas Ras se alteran de tal modo que estimulan señales mitogénicas en las
células afectadas sin necesidad de activar los receptores de membrana más arriba en el proceso
de señalización. Esta independencia de las señales exógenas del crecimiento confiere a las
células cancerosas una autonomía que rompe el control de la proliferación celular. A su vez, las
proteínas Ras activan múltiples rutas de señales, siendo las de Raf-MEK-MAPK las más conocidas
y relevantes en los procesos tumorales (imagen 5).
La identificación de las mutaciones del gen KRAS, ha sido el desarrollo más importante de los
últimos años en el tratamiento del CCR metastático, ya que sería un factor predictivo de la
respuesta a terapias específicas al EGFR (imagen 6).
6
19
Cerca de un 40% de los pacientes con CCR metastático presentan una mutación somática de
KRAS, que indicaria falta de respuesta a los inhibidores de EGFR, como el cetuximab, por lo que
es necesario realizar la determinacion de las mutaciones del gen KRAS antes de iniciar la terapia.
El 60% restante de los pacientes tendría, KRAS no mutado. Hay otras alteraciones moleculares
que también determinan falta de respuesta al cetuximab, como la presencia de mutaciones en
el gen BRAF, que está mutado en el 8-10% de los CCR metastáticos. En forma menos frecuente
han aparecido mutaciones en el gen NRAS que causaría el mismo efecto de falta de respuesta a
la terapia anti-EGFR. Estas mutaciones son mutuamente excluyentes. La Sociedad Americana de
Oncología Clínica (ASCO) ha recomendado que los pacientes que vayan a recibir terapia anti-
EGFR, debieran previamente ser tamizados para la presencia de mutaciones en el gen KRAS,
BRAF y NRAS (imagen 7).
La determinación de las mutaciones de los genes RAS se reconoce actualmente como un

biomarcador de pronóstico en pacientes con CRC y como un factor de resistencia a la terapia
anti-EGFR, es decir es un biomarcador predictivo negativo, al predecir cuando la terapia anti-
EGFR es poco probable que funcione. La frecuencia de las mutaciones más comunes ya se ha
determinado (ver tabla 3).
20
Los genes RAS (HRAS, KRAS y NRAS) codifican proteínas que intervienen en la transducción de
señales de crecimiento y diferenciación de los receptores tirosina kinasa. El gen NRAS se localiza
en el brazo corto del cromosoma 1 (1p22-p32), mientras que los genes HRAS y KRAS se
encuentran en el brazo corto de los cromosomas 11 (11p15.1-p15.5) y 12 (12p12.1),
respectivamente. La secuencia codificante de los tres genes RAS está igualmente distribuida en
cuatro exones.
En condiciones normales, las proteínas RAS se encuentran en equilibrio entre la forma activa
(unida a GTP) y la forma inactiva (unida a GDP). Las formas mutadas de RAS pierden la capacidad
de hidrolizar GTP y permanecen siempre en su forma activa. Las mutaciones más frecuentes en
los genes RAS se localizan en los codones 12 y 13 (incrementan la afinidad por GTP) y en los
codones 59 y 61 (inactivan la función autocatalítica GTPasa). Como consecuencia de estas
mutaciones, aparece una proliferación celular descontrolada mediada por un ciclo celular en
estado de síntesis permanente, favoreciendo el desarrollo tumoral.
Existen kits comerciales que determinan la presencia de las mutaciones más frecuentes para el
gen KRAs y la mutación V600 para el gen BRAF que se basan en un PCR a tiempo real alelo
específico (imagen 8).
Estos kits usan sondas de hidrólisis acopladas a fluorocromos complementarios a las regiones
de interés y que usan primers que son 100% complementarios a las variantes mutadas del gen
en estudio. La Taq polimerasa solo amplifica el ADN que contienen un blanco complementario
a la mutación. La mayor parte de los tumores contiene una mezcla de variantes mutadas y
silvestres del gen, pero el ensayo está diseñado para amplificar preferentemente el ADN
mutado, por lo que su sensibilidad es mayor que el de la secuenciación (imagen 9).
21
CARCINOMA ESCAMOSO DE CABEZA Y CUELLO Y SU ASOCIACIÓN CON HPV
El virus papiloma humano (HPV) no solo causa cáncer genital y anal sino que también causa un
tipo de carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC). Esta neoplasia corresponde alrededor
del 8% de los nuevos canceres diagnosticados a nivel mundial, que tendrían una tasa de
sobrevida de alrededor de 5 años en el 40-50% de los pacientes. El HPV es un agente etiológico
importante del CECC en particular de la orofaringe, donde es detectado entre el 45-90% de los
casos. La presencia de HPV hace que los tumores tiendan a ser no-queratinizantes, con menos
anormalidades cromosómicas, rara vez con mutaciones en el p53, es decir que serían
genéticamente menos complejos. La presencia de HPV en tumores CECC es más común en
personas más jóvenes y con mayor número de parejas sexuales (imagen 10).
10
22
Los CECC de la orofaringe que presentan los genotipos de alto riesgo oncogénicos HPV-16 y HPV-
18, tendrían una carcinogénesis diferente comparada con CEEC que son HPV negativos.
Existe evidencia clínica que el status de HPV positivo sería un importante factor pronóstico
asociado con un desenlace favorable en pacientes que tienen ese tipo de cáncer. Además se ha
encontrado que la expresión de p16 se correlacionaría con la presencia de HPV
transcripcionalmente activos, localizados en el núcleo de la célula tumoral y no en el tejido
benigno cercano. El HPV expresa las oncoproteínas virales E6 y E7 que se unen a las proteínas
p53 y pRb, supresoras de tumores. En los tumores CECC-HPV positivos, el gen E7 expresa la
proteína E7 y regula a la baja la expresión de la ciclina D1 y de pRB, lo que a su vez, regularía al
alza la expresión de p16. (imágenes 11 y 12).
11
12
23
Estos tumores se presentan no solo como el típico CEEC queratinizante, sino que también del
tipo no queratinizante, basaloide, papilar y carcinoma indiferenciado. Se considera importante
saber cuál es el comportamiento de esos tumores cuando son HPV positivos a genotipos de alto
riesgo. Un estudio reciente postula que la infección y persistencia del HPV en la orofarige es un
hecho incidental frecuente en carcinoma de cabeza y cuello y que no tendría implicaciones
pronósticas, en cuanto la infección de HPV oncogénica transcripcionalmente activa si la tendría
pero es más rara y se limitaría a los canceres orofaríngeos.
Diagnóstico convencional de HPV:
Observación de coilocitos en biopsia (HE) por microscopia directa. Histológicamente se

caracteriza por la presencia de células epiteliales con atipía nuclear y presencia de vacuola
perinuclear (imagen 13).
13
Diagnóstico molecular de HPV:
1.Hibridación in situ (ISH) en muestras fijadas, frescas o citológicas para detección de secuencias
del HPV dentro de las células. Se basa en la producción de híbridos entre la sonda específicas
marcada y la secuencia complementaria de HPV presente en el núcleo de las células tumorales.
Los híbridos se visualizan mediante utilización de conjugado y substrato cromogénico que
precipita en la célula que contiene secuencias del HPV (imagen 14).
14
24
2. PCR a tiempo real oncogenes virales E6/E7. Utiliza primers de secuencias de los oncogenes
virales E6/E7 dirigidos a regiones específicas de genotipos de alto o bajo riesgo oncológico en
biopsias de tejido fresco o fijado. Criterio de positividad: Curva de amplificación con Ct <30 y
verificación del producto en gel de agarosa que se compara con los controles de genotipos de
HPV de alto y bajo riesgo (imagen 15)
15
TUMORES ESTROMALES DEL TRACTO GASTROINTESTINAL (GIST).
GIST es un sarcoma poco frecuente, sin embargo la mayoría de los sarcomas del tracto
gastrointestinal son GIST. Algunos hechos importantes:
1. Su incidencia es mucho más elevada de lo estimado y ninguno puede considerarse benigno.
2. La mutación del gen KIT es un evento oncogénico precoz y la presencia del gen mutado per se
no tiene importancia pronóstica.
3. Existen GIST c-KIT negativos, la mayoría de los cuales tiene mutaciones del gen PDGFR-A.
4. En caso de un cuadro morfológico de GIST y negatividad para CD117, es necesario investigar

las mutaciones de KIT y PDGFR-A.
5. Tratamiento con Glivec® es efectivo en el tratamiento de los tumores GIST metastásicos e

irresecables.
Aproximadamente el 85% de los GISTs son dirigidos por mutaciones activantes que ocurren en
variados grados y de manera mutuamente excluyentes en dos receptores de transmembrana
tirosina kinasa: c-kit y PDGFR-A (platelet-derived growth factor receptor–alpha), que están
activamente involucrados en vías de señalización. Estos receptores luego de la unión con el
ligando dimerizan y se activa la tirosina kinasa. Esta activación produce el desarrollo del tumor.
La importancia de detectar estas mutaciones ha significado poder confirmar el diagnóstico de
GIST y predecir la respuesta al tratamiento. En GISTs avanzados se recomienda el uso de imatinib
mesilato u otros inhibidores de la actividad de los receptores de tirosina kinasa asociados a GIST.
Los tumores GIST primarios presentan mutación en uno de los dos genes de tirosina kinasa pero
no en ambos, ya que cada uno es una ruta alternativa de desarrollo del tumor. Las mutaciones
en el gen PDGFR se producen casi exclusivamnete en GIST del estómago y a menudo siguen un
curso clínico más indolente.
25
Las mutaciones del gen c- kit (4q11-12) se encuentran en los exones 8,9,11,13 y 17 y las del gen
PDGFR (4q12) en los exones 12,14 y18 (imagen 16).
16
La mutación D842V en el exón 18 es responsable del 60% de las mutaciones del gen PDGFR y
confiere resistencia primaria a los inhibidores de la tirosina. Esta mutación es análoga a la
mutación D816V en el gen c-kit, sin embargo la mutación D816V del c-kit no se presenta en los
tumores GIST primarios sino que surgiría durante el curso de la terapia como una mutación
secundaria adquirida, causando resistencia a imaitinib. Las mutaciones KIT ocurren
tempranamente en el desarrollo de los GIST pero no son suficientes por sí solas para inducir
malignidad. GIST recurrentes e inoperables, requieren terapia sistémica de fármacos inhibidores
de la tirosina kinasa, sin embargo los pacientes con GIST y presencia de mutación D842V en el
gen PDGFR presentarán resistencia al tratamiento.
Existen kits comerciales para realizar la detección de las mutaciones más relevantes, como la
D842V y la D816V para el gen PDGFR y c-kit respectivamente; mediante PCR a tiempo real alelo
específico (imagen 17).
17
26
SARCOMA SINOVIAL (SS)
El sarcoma sinovial es una neoplasia morfológicamente bien definida, localizada en los tejidos
blandos de la vecindad de las grandes articulaciones. El espectro morfológico es amplio, con
cuatro variantes o fenotipos principales: bifásico, fibroso monofásico, epitelial monofásico y el
poco diferenciado. La técnica de IHQ no es específica para este tumor.
El diagnostico de sarcoma sinovial es compleja especialmente para poder diferenciarlo de

algunos tipo de sarcoma de células fusiformes. El diagnóstico molecular es el más preciso ya que
más del 90% de los casos presenta la translocación t(X;18) (SYT;SSX) específica para este tipo de
tumor (imagen 18).
18
Las técnicas a utilizar son mediante RT-PCR y FISH. La translocación produce 3 tipos de genes de
fusión formados en parte por el componente SS18 del cromosoma 18 y por los componentes
SSX1, SSX2 y raramente SSX4 del cromosoma X. Existe una clara correlación entre el tipo de gen
de fusión, el subtipo histológico y el pronóstico del paciente.
Para realizar el RT-PCR se requiere de una muestra congelada para obtener RNA de calidad. Es
por eso que se usa también el test de FISH como una alternativa de marcador cromosómico,
para diferenciar entre los genes de fusión más frecuentes SS18–SSX1 and SS18–SSX2. El análisis
se realiza en la metafase e interfase de las células (imagen 19).
27
19
Tratamiento y selección de terapia para target moleculares
El tratamiento del SS consiste en resección quirúrgica amplia, asociada a terapias adyuvantes

(quimioterapia). Además actualmente se está experimentando con nuevas modalidades
terapéuticas en concordancia con dianas terapéuticas. Al ser sobreexpresada Bcl2 (proteína
antiapoptótica) en la mayoría de los casos, terapias destinadas a su bloqueo (G3139)
favorecerían la apoptosis de las células neoplásicas. Algo similar ocurriría con el uso de Gefitinib
contra EGFR, expresado en más de la mitad de los casos de sarcoma sinovial. Por último, podría
incluso valorarse el uso de Trastuzumab siempre que se demostrara la sobreexpresión de HER-
2, presente en algunos casos.
TECNICAS MOLECULARES PARA LA DETECCION DE MUTACIONES.
1.PCR a tiempo real alelo especifico con sondas Taqman®
Definicion. Monitorea el progreso del PCR en cuanto ocurre (tiempo real), a diferencia del PCR
convencional, productos de PCR se observan a lo largo del proceso, lo que permite cuantificar el
ADN o ARN .Utiliza los mismos reactivos que el PCR convencional, pero además se agrega una
molécula fluorescente intercalante de ADN que permite su visualización en el momento que
ocurre. La especificidad de la reacción la confiere el uso de sondas. Las sondas Taqman® son
oligonucleótidos de hidrólisis de secuencia complementaria al ADN a amplificar, marcadas con
un fluorocromo reportero o donador de fluorescencia en el extremo 5’ y uno aceptor de
fluorescencia o quencher en el extremo terminal 3´. Mientras la sonda no hibridiza, la presencia
del quencher reduce la fluorescencia emitida por el reportero por el proceso FRET (fluorescence
resonance energy transfer).Si la sonda se hibridiza con el blanco por la actividad 5’ nucleasa de
la Taq polimerasa, se corta (cleavage) cuando el primer se extiende. El cleavage de la sonda hace
que el fluorocromo reportero se separe del quencher, aumentando la señal de fluorescencia. El
aumento de intensidad de la fluorescencia es proporcional a la cantidad de producto de PCR
producido, representado en la curva que indica el Ct. (imagen 20)
28
20
PCR a tiempo real alelo específico. Utiliza secuencias de primers que amplifican un tipo
específico de alelo, ej el mutado, por lo que se obtiene solamente producto amplificado si existe
una mutación detectable en el ADN del paciente. El PCR alelo específico se dirige a mutaciones
somáticas claves en el oncogén.
Cada ensayo alelo específico contiene:
• un partidor específico de alelo que detecta el alelo mutante.
• un bloqueador oligonucleótido MGB que suprime el alelo no mutado (wild).
Este tipo de PCR a tiempo real tiene una enorme sensibilidad de detección de 0.1-1% de alelos
mutados entre alelos no mutados, por lo que se utiliza preferentemente para análisis clínico de
mutaciones (imagen 21).
21
29
2. SECUENCIACION SANGER POR ELECTROFORESIS CAPILAR (electroferograma). ABI PRISM®

BigDye® Terminator v3.1 CycleSequencing Kit.
La secuenciación del ADN tiene la finalidad de determinar el orden de los nucleótidos (A, C, G y
T) en un fragmento de ADN La sensibilidad es menor que la del PCR a tiempo real requiriendo al
menos la presencia de 5% de alelos mutados, pero es el gold standard ya que permite detectar
mutaciones que están poco representadas en la muestra. La secuenciación por término Sanger
se basa en el uso de dideoxinucleótidos trifosfato (ddNTPs) como terminadores de la cadena de
ADN. Requiere de una hebra molde sencilla de ADN, un primer de secuenciación, DNA
polimerasas, nucleótidos regulares ( dNTPs) y nucleótidos modificados( ddNTPs) que terminan
la elongación de la cadena de ADN. La molécula de dideoxinucleótido, al no tener un grupo - OH
unido al carbono 3' de la ribosa, no permite que la polimerasa pueda añadir un nuevo nucleótido
y por lo tanto la síntesis de ADN tiene un término. Cada reacción contiene uno de los 4
dideoxinucleotidotrifosfatos (ddNTP) que terminan la síntesis selectivamente en G, A, T, C.
La imagen 22 muestra una representación de secuenciación dideoxi (Sanger) de termino. En la
parte superior se observa el templado y el primer. La DNA polimerasa se une y añade nucleótidos
al primer utilizando los nucleótidos dNTPs y ddNTPs presentes en la reacción.
En la imagen 20 el primer nucleótido para detener la síntesis con la adición de un ddNTP será un
ddATP (dideoxyadenine) el producto generado será el más corto y avanza más rápido en el gel.
22
Se observa como una barra verde. Las siguientes tres adiciones de dideoxinucleótidos, que
detendrán la síntesis será ddCTP (dideoxicitocina), ddTTP(dideoxitimidina) y ddGTP
dideoxiguanina. La secuencia puede ser leída de abajo hacia arriba y es ACCCTTGG.
El secuenciador ABI 310 no utiliza gel de poliacrilamida, sino que capilares llenos de un polímero
que actúa de una manera similar al gel. La muestra entra en los capilares y fluye a través de ellos
y finalmente pasa por un láser y se registra la señal de secuencia. Cada nucleótido
dideoxitrifosfato está marcado con un tipo diferente de molécula fluorescente para su
visualización (imagen 23).
30
23

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COMPILADO APUNTES

Muerte Celular y Necrosis

I. ALTERACIONES CELULARES REVERSIBLES O SUBLETALES

(1) la membrana citoplasmática,

(2) la bomba de sodio de la membrana citoplasmática y

(3) aporte de adenosin trifosfato (ATP).

Microscópicamente se observa oncosis, es decir aumento del volumen celular o tumefacción,

2. Degeneración microvacuolar: la persistencia de la causas de la tumefacción turbia lleva a

que la acumulación de agua mitocondrial produce la rotura de las crestas mitocondriales o

3. Degeneración hidrópica vacuolar: Corresponde a una acumulación de agua en el retículo

II. ALTERACIONES CELULARES IRREVERSIBLES: MUERTE CELULAR.

La apoptosis es la muerte celular programada, controlada genéticamente, que ocurre en un

La apoptosis está genéticamente determinada y tiene gran importancia biológica. Es un proceso

Las manifestaciones microscópicas de la apoptosis son mejor apreciadas con el microscopio

A la histología con microscopio de luz y con tinción de Hematoxilina-Eosina los cuerpos

La morfología con sus características al microscopio electrónico y microscopio de luz es el

La cariorrexis o fragmentación del núcleo se produce porque el ADN se fractura en segmentos

En el capítulo de neoplasias se tratarán mayores detalles de estos mecanismos celulares.

La fagocitosis es inducida por el reconocimiento de las moléculas de superficie de la célula

En la apoptosis no hay tumefacción de las mitocondrias ni de otros organelos, a diferencia de lo

Diferencias morfológicas y bioquímicas entre apoptosis y necrosis celular inducida:

Distribución tisular Células únicas Grupos de células

Reacción tisular Fagocitosis Inflamación

Morfología Retracción celular Tumefacción

Organelos intactos Daño de organelos

Cromatina marginada y condensada Cromatina fragmentada

Brotes citoplasmáticos Citoplasma fragmentado

Membrana citoplasmática intacta Membrana fragmentada

Bioquímica Activación endonucleasas Destrucción bomba de energía

Clivaje del DNA internucleosomal Activación enzimas lisosomales

Ver imagen Nº10.

Además, la apoptosis es actualmente motivo de grandes investigaciones en el campo del control

La necrosis se caracteriza por alteraciones irreversibles en el núcleo y en el citoplasma. En el

Los agentes que producen necrosis pueden clasificarse en cinco tipos:

1. Hipoxia e isquemia: la disminución de la cantidad de sangre, y por consiguiente de oxígeno,

La energía eléctrica produce cambio de temperatura en el sitio de entrada y de salida de la

El traumatismo directo destruye las membranas celulares, alterando la integridad celular.

El tetracloruro de carbono produce necrosis en el hígado, luego de su absorción, y otros lo hacen

5. Hipersensibilidad: es el tipo de necrosis producido por mecanismos inmunológicos de

Aspectos morfológicos de la necrosis

Mediante el microscopio de fase contrastada y la microcinematografía se ha podido estudiar

2o. período de agonía en el que el daño celular es irreversible (degeneración vesicular).

La necrolisis es la desintegración, disolución y remoción de la célula necrótica, generalmente

conjuntivo se autolisa muy lentamente. En el páncreas y en la mucosa gástrica en cambio, la

Ver infarto cardíaco en imagen Nº14 y en Nº15.

Al microscopio se observa picnosis nuclear o ausencia de núcleos y acidofilia o eosinofilia

Ver infarto esplénico en imagen Nº23 y Nº24.

Se conocen, además, dos variedades de necrosis de coagulación: la necrosis de caseificación y

- Necrosis de caseificación: es una forma de necrosis típica de la tuberculosis exudativa. El

El aspecto macro y microscópico particular de este tipo de necrosis de coagulación se debe a la

Al microscopio el tejido necrótico es amorfo, grumoso y eosinofílico. No se reconoce la

La lesión histológica básica de la TBC es el tubérculo o granuloma tuberculoso, en cuyo centro

Es un tipo de necrosis frecuente de encontrar en los infartos cerebrales (ver imagen

Al microscopio, en el infarto cerebral se observan detritus celulares grumosos mezclados con

3. Esteatonecrosis o necrosis grasa

Afecta específicamente al tejido adiposo, comunmente por pancreatitis o traumatismo.

Se produce especialmente en la pared de los vasos arteriales dañados, en los cuales la

En la gangrena seca no hay sobreinfección bacteriana y se produce desecación de la piel

En la gangrena húmeda sí se produce sobreinfección bacteriana, hay edema de los tejidos y

La forma de gangrena infecciosa, es altamente tóxica y es producida por microorganismos