RESÚMENES ESTRUCTURADOS, COMENTADOS Y EVALUADOS DE LA LITERATURA NEFROLÓGICA

¿El uso de patiromer para el control de la hiperpotasemia

crónica permite mantener el tratamiento con espironolactona
en los pacientes con hipertensión arterial resistente
con insuficiencia renal crónica e insuficiencia cardiaca?
Análisis de un subgrupo de pacientes del estudio AMBER
Rossignol P, Williams B, Mayo MR, Warren S, Arthur S, Ackourey G, et al. Patiromer versus placebo to enable
spironolactone use in patients with resistant hypertension and chronic kidney disease (AMBER): Results
in the pre-specified subgroup with heart failure. Eur J Heart Fail. 2020;22:1462-71.

Análisis crítico: Justo Sandino Pérez, Enrique Morales

Servicio de Nefrología. Hospital 12 de Octubre. Madrid

NefroPlus 2021;13(1):36-39
© 2021 Sociedad Española de Nefrología. Servicios de edición de Elsevier España S.L.U.

■ Tipo de diseño y seguimiento ■ Ámbito

Este es un análisis de un subgrupo del ensayo clíni-
co AMBER. El estudio AMBER es un ensayo clínico de  Multicéntrico e internacional, con 295 pacientes per-
tenecientes a 62 centros de 10 países.
fase 2, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, con-
trolado con placebo en pacientes con enfermedad ■ Pacientes
renal crónica e hipertensión arterial (HTA) resistente.
El estudio se llevó a cabo desde el 13 de febrero de
 Se incluyó a un total de 295 pacientes mayores de
18 años, con un filtrado glomerular entre 25 y 45 ml/min,
2017 hasta el 20 de agosto de 2018, con un segui- potasio sérico entre 4,3 y 5,1 mmol/l e HTA resistente.
miento de 12 semanas. Se establecieron 2 grupos de La HTA resistente fue definida como PA sistólica entre
pacientes en función de la presencia de insuficiencia 135 y 160 mmHg a pesar de la toma de hipotensores,
cardiaca (IC) o no y se evaluó la diferencia en la pro- incluyendo un diurético y un inhibidor de la enzima
porción de pacientes que mantuvieron tratamiento convertidora de la angiotensina o un antagonista de
con espironolactona en la semana 12, además de la los receptores de angiotensina II. De estos 295 pacien-
seguridad y la eficacia del patiromer. Registrado en tes, 132 (45%) tenían IC. Se recogió en su historial
Clinicaltrials.gov (NCT03071263). clínico el tipo de IC (fracción de eyección del ventrícu-
lo izquierdo [FEVI] preservada, reducida o desconocida)
■ Asignación según la clase de la New York Heart Association
 La asignación del tratamiento fue aleatorizada con
una relación 1:1 mediante un sistema web interac-
(NYHA) y los datos de la FEVI (si estaban disponibles)

tivo para recibir patiromer 8,4 g una vez al día o una ■ Intervención
dosis equivalente de placebo, así como espironolac- El estudio tuvo un periodo previo de selección (4 sema-
tona 25 mg una vez al día, además de la medicación nas) que permitió garantizar dosis estables de medica-
hipotensora habitual. Posteriormente se establecie- ción hipotensora y que se cumplieran los criterios de
ron los subgrupos que iban a estudiarse basándose inclusión. El estudio tuvo una duración de 12 sema-
en la existencia de antecedentes de insuficiencia nas y una visita de seguimiento posterior a las 2 se-
cardiaca o no según datos recogidos de la historia manas de finalizar el estudio.
clínica. Los pacientes fueron asignados al azar (1:1) para reci-
bir patiromer 8,4 g una vez al día o un placebo equi-
■ Enmascaramiento valente (tabla 1), además de espironolactona 25 mg
N Doble ciego: paciente y profesional médico. una vez al día y los fármacos hipotensores habituales.

Revisión por expertos bajo la responsabilidad de la Sociedad Española de Nefrología.

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La seguridad del estudio fue realizada mediante la re-

Tabla 1. Número de pacientes en tratamiento cogida de los efectos adversos, cambios en el filtrado
con espironolactona más patiromer o placebo,
glomerular hasta la semana 12 del estudio y cambios
en función de la existencia de insuficiencia
en parámetros de laboratorio (propéptido natriurético
cardiaca
cerebral [proBNP] y cociente urinario albúmina/creati-
Espironolactona Espironolactona nina). Se determinaron en los pacientes los valores de
+ patiromer + placebo calcio y magnesio debido al contenido cálcico de pati-
romer.
Pacientes 63 63
con IC ■ Estadística
Para evaluar el criterio de valoración principal de las
Pacientes 84 79
diferencias entre grupos en la proporción de pacientes
sin IC
que seguían tomando espironolactona en la semana
IC: insuficiencia cardiaca. 12, se utilizó la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel,
estratificada por la categoría de K+ inicial (de 4,3 a
< 4,7 frente a 4,7-5,1 mmol/l) y la existencia/ausencia
■ Variables del estudio de diabetes mellitus. Las variables secundarias se ana-
Este estudió evaluó las variables principales y secunda- lizaron mediante un modelo de análisis de covarianza
rias del estudio AMBER en función de la presencia o (ANCOVA), con la PA sistólica basal como covariable y
ausencia de IC. los mismos factores categóricos que para el criterio de
Variable principal valoración del objetivo primario. El tiempo hasta la in-
– Diferencia en la proporción de pacientes que se- terrupción de la espironolactona y el tiempo hasta la
guían en tratamiento con espironolactona a las hiperpotasemia (K+ sérico ≥5,5 mmol/l) se analizaron
12 semanas de seguimiento. mediante un análisis de Kaplan-Meier y la dosis media
Variables secundarias diaria y acumulada de espironolactona se analizó me-
– Diferencia entre los grupos de tratamiento en el diante métodos de ANCOVA. Los parámetros de segu-
cambio de los valores de presión arterial sistólica ridad se resumieron de forma descriptiva. Los análisis
desde su valor inicial hasta la semana 12 de segui- estadísticos se realizaron con el software SAS, versión
miento (o la última medición de presión disponible 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, Carolina del Norte,
hasta realizar cualquier cambio en el tratamiento EE. UU.).
antihipertensivo).
– Diferencias en las dosis acumuladas de espironolac- ■ Promoción y conflicto de intereses
tona. El estudio fue patrocinado por Relypsa (Redwood City,
– Tiempo hasta la suspensión de la espironolactona. California, EE. UU.), empresa integrada en Vifor Phar-
– Porcentaje de pacientes que recibieron una dosis de ma. Cinco de los 9 autores son empleados de la em-
espironolactona de 50 mg al día. presa Relypsa. Worldwide Clinical Trials fue el respon-
– Dosis diaria de patiromer. sable de la gestión y recopilación de los datos. Todos
– Porcentaje de suspensión de espironolactona por los autores tuvieron acceso a los datos del estudio, que
hiperpotasemia. fueron analizados por la empresa patrocinadora. Los
– Tiempo hasta alcanzar niveles de potasio sérico su- autores se comprometieron a compartir los datos indi-
periores a 5,5 mmol/l. vidualizados del estudio a partir de los 24 meses de la
– Niveles de potasio sérico a lo largo del seguimiento. publicación del estudio.

■ RESULTADOS PRINCIPALES

Análisis basal de los grupos

En cuanto a las variables cardiológicas basales, los grupos eran homogéneos. Los pacientes con IC presentaban mayor incidencia
previa de hiperpotasemia (el 11 frente al 4%) y fibrilación auricular (el 16 frente al 4%). La mayoría de los pacientes de ambos
grupos (placebo frente a patiromer) presentaba una IC de clase II de la NYHA (el 80 y el 65%, respectivamente) mientras que el 4 y
el 18% tenían una clase III, respectivamente. Los pacientes en el grupo placebo tenían una FEVI del 50% frente a una FEVI del 48%
en el grupo de patiromer. Los niveles de la fracción aminoterminal (NT) del proBNP eran más elevados en el grupo placebo que en
el grupo de patiromer (730 [302-1.972] ng/l y 1.062 [333-2.375] ng/l).

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Resultados de la variable principal (tabla 2)

Tabla 2. Diferencias entre los subgrupos con IC o sin IC para la variable principal (p = 0,8085)

Espironolactona + patiromer Espironolactona + placebo

Con IC 53/63 (84,1%) 47/69 (68,1%) p = 0,0504

Sin IC 73/84 (86,9%) 51/79 (64,6%) p = 0,0006

Diferencia en proporciones 16,0% 22,4% p = 0,81

IC: insuficiencia cardiaca.

Resultados de las variables secundarias (tabla 3)

Tabla 3. Diferencia entre los grupos de tratamiento en el cambio de los valores de la presión arterial sistólica
desde el valor basal hasta la semana 12 de seguimiento (o la última medición de presión disponible hasta realizar
cualquier cambio en el tratamiento antihipertensivo) en función de si existía IC o no

Espironolactona + patiromer Espironolactona + placebo

Con IC –7,8 mmHg –9 mmHg p = 0,60

Sin IC –14,4 mmHg –12,1 mmHg p = 0,36

**p = 0,2973 para interacción entre subgrupos.

IC: insuficiencia cardiaca.

– Diferencias en las dosis acumuladas de espironolactona: la dosis acumulada de espironolactona fue de 387,5 mg en los pacientes
con IC y de 398,4 mg en pacientes sin IC.
– Porcentaje de pacientes que recibieron espironolactona 50 mg al día en la semana 12: en los pacientes con IC, el 59% en el
grupo de placebo y el 76% en el grupo de patiromer recibieron una dosis de 50 mg de espironolactona una vez al día (el 44 y
el 64% en el subgrupo sin IC, respectivamente).
– Dosis diaria de patiromer: la mediana de la dosis diaria de patiromer fue de 8,5 g/día en los pacientes con IC y de 11,9 g/día en
los pacientes sin IC.
– Niveles de potasio sérico a lo largo del seguimiento: hubo mayor proporción de pacientes con unos niveles de potasio sérico
superiores a 5,5 mol/l en el grupo placebo (9%) que en el grupo con patiromer (6%) a las 12 semanas (p < 0,0001).

Efectos adversos
Los efectos adversos ocurrieron en el 48 y el 46% de los pacientes con IC aleatorizados a recibir placebo o patiromer, respectiva-
mente (el 58 y el 63% en pacientes sin IC). Los efectos adversos más frecuentes fueros los gastrointestinales, sobre todo diarrea. No
hubo cambios en los niveles séricos de calcio y magnesio. En los pacientes sin IC, la hiperpotasemia fue más frecuente, sobre todo
en los pacientes con placebo. Los niveles de NT-proBNP en los pacientes con IC fueron más elevados que en los pacientes sin IC
tanto basalmente como en la semana 12.

■ CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Al igual que los resultados obtenidos en el estudio AMBER, el análisis de este subgrupo de pacientes con IC, hipertensión arterial
resistente y enfermedad renal crónica demostró que el uso de patiromer permitió mantener un mayor porcentaje de pacientes con
espironolactona al reducir el riesgo de hiperpotasemia.

■ COMENTARIOS DE LOS REVISORES

El empleo de los antagonistas del receptor de la aldosterona se ha asociado con múltiples efectos beneficiosos cardio- y renoprotectores1.

Sin embargo, el uso de este grupo de fármacos se ve limitado en la práctica clínica habitual por el riesgo de hiperpotasemia. Esta
limitación conlleva la pérdida de los efectos beneficiosos que hemos comentado anteriormente. Por este motivo, la aparición en el

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mercado de los nuevos quelantes del potasio, como patiromer, ha permitido abrir una nueva puerta de esperanza en el manejo de
los antagonistas de los receptores de la aldosterona en diversos grupos de tratamiento (enfermedad renal crónica, IC e HTA resis-
tente). Este fue el objetivo del estudio AMBER, seleccionar pacientes con enfermedad renal crónica e hiperpotasemia y analizar el
efecto del patiromer sobre el uso de espironolactona en este grupo de pacientes2.

Este es un análisis post-hoc del estudio AMBER, un ensayo clínico multicéntrico, fase 2, aleatorizado y doble ciego, controlado con
placebo, que analizó la capacidad para mantener el tratamiento con espironolactona, administrada de forma concomitante con place-
bo o patiromer, en función de la existencia de IC o no en pacientes con insuficiencia renal crónica avanzada e HTA resistente.

Dentro de las fortalezas del ensayo se incluye el tamaño muestral del estudio, con una adecuada distribución de las comorbilidades
basales y de las características demográficas. Es un estudio que se aproxima a la práctica clínica habitual, incluyendo pacientes con
enfermedad renal crónica, HTA resistente e IC. Este estudio permite demostrar que, en el subgrupo de pacientes con IC, el uso de
patiromer permite el mantenimiento de espironolactona (incluso a dosis de 50 mg/día) alcanzando un adecuado control de la presión
arterial y evitando la aparición de hiperpotasemia, con un perfil aceptable de seguridad.

Dentro de las limitaciones del estudio, destaca el escaso tiempo de seguimiento, limitado a 12 semanas, lo que no permite hacer
una adecuada extrapolación de los datos a la práctica clínica habitual. Es importante destacar que, como en la mayoría de los en-
sayos clínicos, no se han incluido pacientes con filtrado glomerular menor a 25 ml/min o en diálisis. Tampoco se especifica qué
porcentaje de pacientes tenían tratamiento concomitante con otros bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona, bi-
carbonato oral o, incluso, el porcentaje de pacientes diabéticos insulinodependientes. Por último, es importante destacar que el
estudio fue controlado con placebo, y no con otras resinas de intercambio iónico de uso habitual en la práctica clínica.

■ CONCLUSIONES DE LOS REVISORES

Este estudio permite verificar su objetivo primario, demostrando que el uso de patiromer junto con espironolactona en pacientes
con enfermedad renal crónica e HTA resistente en función de la presencia de IC o no permite un adecuado control de la presión
arterial con un aceptable control de las cifras de potasio sérico. Sin embargo, un reducido tiempo de seguimiento limita establecer
unas conclusiones más sólidas.

■ CLASIFICACIÓN

Subespecialidad: Nefrología clínica

Tema: Enfermedad renal crónica e hipertensión arterial resistente
Tipo de artículo: Tratamiento
Palabras clave: Insuficiencia cardiaca. Hipertensión resistente. Hiperpotasemia. Patiromer. Espironolactona. Enfermedad renal cró-
nica
NIVEL DE EVIDENCIA: 1b
GRADO DE RECOMENDACIÓN: A

Conflicto de intereses
El Dr. Justo Sandino declara no tener conflictos de interés. El Dr. Enrique Morales declara que ha recibido aportaciones de Vifor
Pharma, Alexion y Celgene en concepto de ponencias en congresos, formación y trabajos de consultoría, y de Roche en concepto
de ponencias en congresos, no relacionadas con la realización del trabajo.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Struthers A, Krum H, Williams GH. A comparison of the aldosterone-blocking agents eplerenone and spironolactone. Clin Cardiol. 2008;31:153-8.
2. Agarwal R, Rossignol P, Romero A, Garza D, Mayo MR, Warren S, et al. Patiromer versus placebo to enable spironolactone use in patients with
resistant hypertension and chronic kidney disease (AMBER): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet.
2019;394:1540-50.

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