FARMACOS

ANTIVIRALES

INTRODUCCION

Los virus son parsitos intracelulares.

Estn constituidos por DNA o RNA de una sola o doble hebra envueltas
por una cubierta proteica llamada cpside.

Algunos poseen una cubierta lipdica que, en forma similar a la cpside,

puede contener glicoprotenas antignicas.

La mayora de los virus contienen enzimas, esenciales para su

replicacin o codifican stas y usan la maquinaria del husped para su
sntesis.

Los agentes antivirales efectivos actan:

inhibiendo eventos replicativos propios del virus, o

inhibiendo la sntesis de cidos nucleicos o protenas en forma

preferente sobre las de la clula husped, o.

afectando molculas de la clula husped esenciales para la replicacin

viral (terapias de corta duracin).

Aunque muchos compuestos exhiben actividad antiviral in vitro, la

mayora afecta alguna funcin de la clula husped y producen
toxicidades inaceptables.

Los antivirales efectivos generalmente tienen un espectro de accin

reducido y su sitio de accin es una protena viral especfica implicadas
en la sntesis de cidos nucleicos virales (polimerasa o transcriptasa) o en
el procesamiento de protenas del virus (proteasa).

La mutacin de slo un nucletido produce sustituciones de aminoacidos

crticos en una protena diana resistencia.

Los antivirales en uso inhiben la replicacin activa, por lo que la

replicacin contina una vez que cesa su administracin esencial la
respuesta inmune para recuperarse de la infeccin.

Los fracasos clnicos de infecciones por virus sensibles pueden deberse

a inmunosupresin severa o a la emergencia de variantes resistentes.

La mayora de los virus resistentes se aislan de pacientes

inmunodeprimidos con alta carga replicativa viral y que han tenido
tratamientos repetidos o prolongados (excepcin: virus Influenza A).

Los antivirales en uso NO eliminan virus latentes (en etapa no replicativa),

aunque algunos antivirales son efectivos en suprimir en forma crnica la
reactivacin de la enfermedad..

La eficacia clnica depende de las concentraciones inhibitorias

alcanzadas en el sitio de la infeccin, por ejemplo los anlogos de
nuclesidos deben entrar a la clula husped y activarse por
fosforilacin intracelular. Para ello es crtico contar con las
concentraciones necesarias de las enzimas que lo activan o de
concentraciones adecuadas de los nucletidos celulares con los
cuales competirn esto afecta el efecto antiviral en clulas de
distintos tipos y en diferente estado metablico.

Los tests de sensibilidad in vitro no estn estandarizados, excepto

para algunos virus (virus herpes simplex), y los resultados dependen
del sistema de ensayo, tipo de clula, inculo viral, y el laboratorio
que lo realice para la mayora de los virus no existe relacin clara
entre concentracin activa antiviral con aquellas alcanzadas en
sangre u otros fluidos y la respuesta clnica.

REPLICACIN VIRAL

Absorcin
Entrada y denudamiento
Sntesis de protenas
regulatorias temprana
Sntesis de DNA o RNA
Sntesis de protenas
estructurales
Ensamblaje
Liberacin viral

Frmacos anti virus herpes: y

citomegalovirus:
Aciclovir IV, Oral, Tpico, Oftlmico
Cidofovir IV
Famciclovir Oral
Foscarnet IV, Oral

Frmacos anti influenza:

Amantadine Oral
Oseltamivir Oral
Rimantadine Oral
Zanamivir Inhalado

Fomivirsen Intravitreal

Frmacos anti hepatitis:

Ganciclovir IV, Oral, intravitreal

Adefovir Oral

Idoxuridina Oftlmico

Lamivudine Oral

Penciclovir IV

Ribavirina Oral

Trifluridina Oftlmico

Interferon alfa Pegilado SC

Valaciclovir Oral
Valganciclovir Oral

Frmacos anti virus sincicial:

Ribavirin Inhalado

Frmacos anti VIH:

INTR
INNTR
IP
Inhibidores entrada

Mecanismos Generales
Mecanismo

Principales Frmacos

Penetracin y
denudamiento

Amantadina, Rimantadina

DNA polimerasas virales

Aciclovir, Foscarnet y Ganciclovir

RNA polimerasas virales

Foscarnet, Ribavirina

Transcriptasa Reversa

AZT, Didanosina, Zalcitabina,

Estavudina, Nevirapina

Aspartato Proteasa

Indinavir, Ritonavir, Saquinavir,

Nelfinavir

Neuramidasa Viral

Zanamivir, Oseltamivir

Herpes Simplex y V. Zoster

Las infecciones por virus herpes simplex tipo 1 (VHS-1) produce
enfermedades de la boca, cara, piel, esfago y cerebro.

El virus herpes simplex tipo 2 (VHS-2) generalmente produce infecciones

de los genitales, recto, piel, manos y meninges.

Ambos producen infecciones serias en neonatos.

La vidarabina (1977) fue el primer antiviral aprobado para uso por va

sistmica en infecciones por VHS inhibe DNA polimerasas virales en
mayor grado que las mamferas.
Debido a su toxicidad, su uso estaba restringido a infecciones fatales por
VHS (encefalitis) y VZ (pacientes inmunodeprimidos).
El aciclovir (1982) constituy el primer antiviral efectivo para el tratamiento
en pacientes ambulatorios de infecciones menos severas por VHS y VZ y
inhibe DNA polimerasas virales pero no las mamferas.

Herpes Simplex y V. Zoster

ACICLOVIR:

Derivado cclico de guanosina

Mecanismo de accin
Inhibicin sntesis DNA por dos vas:
- Aciclovir timidina quinasa viral 200 veces + afn por
aciclovir aciclo GMP en clulas infectadas fosforilacin por
quinasas celulares aciclo GTP potente inh. DNA polimerasa
viral pero no de la celular.
- Aciclo GTP base anormal que se incorpora al DNA viral
detencin sntesis DNA viral.

Oral (15-20% biodisponibilidad) y E.V.

Resistencias: Timidina kinasa y DNA polimerasa
Reacciones adversas: trastornos GI, nefropata cristalina
reversible

Mecanismo

Cont.

VALACICLOVIR:

PENCICLOVIR:

L-valil ester del aciclovir aum. biodisp. oral aciclovir 3-5x

Convertido rpidamente en aciclovir
Primer episodio herpes genital
Reduce la enfermedad por CMV en rganos trasplantados.
Anlogo de guanosina de uso tpico al 1% (baja biod. oral)

FAMCICLOVIR:

Prodroga: diacetil ester de 6-desoxipenciclovir

Efecto primer paso: conversin a Penciclovir
No produce terminacin de la cadena y menor afininidad DNA
polimerasa
Efecto menos potente pero ms prolongado que aciclovir
70% biodisponibilidad y menos de 20% unin a protenas
Efectos adversos: GI, toxicidad testicular

Cont.

TRIFLURIDINA:
Tpica 1%, 1a eleccin queratoconjuntivitis
Nuclesido de pirimidinas fluorinado que inhibe la sntesis de DNA
viral y en < grado la celular
Infeccin en pctes resistentes a aciclovir
HVS-1 y HVS-2, CMV, Vaccinia y algunos adenovirus
FOSCARNET (VHS y VZ resist. a aciclovir; CMV resist.
ganciclovir)
Inhibe DNA polimerasa VHS o TR del VIH bloqueo no-competitivo
unin de pirofosfato inhibe hidrlisis pirofosfato de deoxinucletidos
trifosforados.
Inhibe 100 veces ms la DNA polimerasa de VHS que las mamferas.
Baja biodisponibilidad oral ev.
Depsito en huesos liberado lentamente.
Nefrotoxicidad e hipocalcemia.

Cont.

SNC (cefalea ~ 25 % pctes, temblor, irritabilidad, convulsiones y

alucinaciones).
Aumento o disminucin en Ca2+ y fosfato, hipomagnesemia, e hipokalemia
Rash generalizado, fiebre, nuseas o emesis, anemia, leucopenia, tests de
funcin heptica anormales, cambios electrocardiogrficos, tromboflebitis
asociada a infusin y ulceraciones genitales dolorosas.
Tpico irritacin local y ulceracin; oral alteraciones GI.
Altas concentraciones mutagnicas y anormalidades esqueleto y dientes
en fetos animales. No se conoce su seguridad en el embarazo o en nios.

Cont.
Agente

Va
Oral

Primer episodio herpes simple genital

Infeccin genital recurrente
Infeccin mucocutnea en inmunosuprimidos
Varicela y VZ

E.V.

Infeccin severa, encefalitis herptica, neonatal y

v. zoster en inmunosuprimidos

Aciclovir

Famciclovir
efecto + largo
que aciclovir

Oral

Valaciclovir
> biodisp. que
aciclovir
Foscarnet

Indicacin

Oral

E.V.

Primer episodio herpes simple genital

Infeccin genital recurente
Supresin de herpes genital y VZ
Primer episodio herpes simple genital
Infeccin genital recurente
Supresin de herpes genital y VZ
Resistencia a aciclovir en HSV y VZV

CITOMEGALOVIRUS

GANCICLOVIR:

Anlogo acclo de guanosina

Idem aciclovir, pero fosforilacin a ganciclo GMP catalizado
por quinasas virales y celularesganciclo GTP inhib DNA
polimerasa viral
Oral, e.v., implante intraocular
Retinitis por CMV y profilaxis (oral)
Mielo supresin: neutropenia 20-40% de los pctes

VALGANCICLOVIR:

Ester monovalil que funciona como profrmaco de

ganciclovir
Induccin y mantenimiento en renitinitis por CMV

Cont.
Cont
CIDOFOVIR:

Anlogo nucletido de citosina

Inhibe sntesis DNA viral por trmino de la elongacin de la cadena.

Quinasas celulares difosfato inh. competitivo de dCTP y se
incorpora como base anormal al DNA viral.
Conc. inhib. DNA polimerasa viral son 1/8 a 1/600 la conc. necesaria
para inhibir polimerasa celular.

T1/2: 2.6 hora, metabolito difosfato incrementa biodisp.

intracel 17-65 horas
VHS y CMV, ev para induccin y mantenimiento

FOMIVIRSEN:

Oligonucletido unin a mRNA diana inh. sntesis proteica

temprana inh. replicacin
Resistencia cruzada con ganciclovir, foscarnet
Intravitreal para retinitis por CMV en pctes. con HIV
Utilizado cuando hay intolerancia a otras drogas

Efectos adversos: iritis y vitreitis, aumento presin intraoc.

Virus de la Inmunodeficiencia Humana

El tropismo del VIH est controlado por la protena de cubierta gp160.

El sitio diana de unin de gp160 es el receptor CD4 en linfocitos y macrfagos.

La entrada a la clula requiere tambin la unin a un co-receptor quemoquina

CCR5 o CXCR4.

La mayora de los indiv. infectados tienen virus con tropismo por CCR5; el
CCR5 est presente en macrfagos.

Se cree que el virus CCR5 es el que produce la transmisin sexual y que este
co-receptor se expresa en las clulas inicialmente infectadas

Un cambio del uso por el virus del CCR5 por CXCR4 se asocia a progresin de
la enfermedad, e infeccin de linfocitos T.

El cambio fenotpico de CCR5 a CXCR4 pronostica prdida acelerada de clulas

CD4+ helper T y el aumento de riesgo de inmunosupresin.

No se sabe si este cambio en co-receptor es la causa o el producto de la

progresin de la enfermedad.

La regin gp41 de la cubierta controla la fusin de la capa de lpidos con

la de la clula husped entrada RNA al citoplasma replicacin a un
complejo RNA-DNA DNA doble hebra por transcriptasa reversa (TR).
La TR tiende a producir errores y no tiene una funcin que asegure una
buena lectura mutaciones frecuentes. El DNA viral es transportado al
ncleo donde se integra al cromosoma celular por la integrasa viral en un
lugar al azar.

Luego de la integracin, el virus puede permanecer en estado latente y

replicarse cuando la clula se divide.

Las protenas transmembranas y estructurales se ensamblan alrededor

del RNA y forman la nucleocpside; este provirus se ensambla cerca de la
membrana celular en lugares ricos en colesterol.

Brotan a travs de la membrana celular; la TR se incorpora a esta

partcula y el virus madura a travs de hidrlisis catalizadas por una
aspartil proteasa forma madura infectante .

Virus de la Inmunodeficiencia Humana

(VIH-1 y VIH-2)

PUNTOS DE ATAQUE AL VIH:

FUSION
TRANSCRIPTASA REVERSA: MUY CAMBIANTE!
Es posible que en un da se produzcan todas las
mutaciones posibles de todos los nucletidos

INTEGRASA S-1360 (en desarrollo)

ASPARTIL PROTEASA

3 genes mayores muy similares para ambos (Gag-Pol y

Env)
aunque inhibidores no nucleosdicos de transcriptasa
reversa
no son activos frente a VIH-2

Poliprotena Gag-Pol debe ser desdoblada por la

 Inhibidores

de la Transcriptasa reversa:

INH. NUCLEOSDICOS (INTR):

(1987)

ZIDOVUDINA (AZT),
DIDANOSINA (ddA)
ESTAVUDINA (d4T)
ZALCITABINA (ddC)
LAMIVUDINA (3TC)

INH. NO NUCLEOSDICOS (INNTR):

(1998)

NEVIRAPINA (NVP)
EFAVIRENZ (EFV)
FOSCARNET
DELAVIRDINA (DLV)

Inhibidores

de la Proteasa de HIV (IP):

(1995)
SAQUINAVIR (SQV), RITONAVIR (RTV), INDINAVIR (IDV), NELFINAVIR (NFV),
AMPRENAVIR (APV), ATAZANAVIR (ATV), LOPINAVIR (LPV)

Inhibidores

de la entrada viral:

(2003)
ENFUVIRTIDA

INTR: MECANISMO DE ACCIN

Son fosforilados por enzimas del citoplasma de la
clula husped a nuclesidos trifosforados inhibicin
competitiva de DNA polimerasa inversa.

Carecen del 3-OH : se incorporan al ADN y cortan el

crecimiento de la cadena

Pueden entrar a la clula por difusin pasiva o por un

transportador de nucleobases (segn el compuesto)

Activos contra VIH-1 y VIH-2

REACCIONES ADVERSAS INTR

ZIDOVUDINA (AZT):

Azidotimidina inhibe la TR por competencia entre los

nucletidos

Terminacin de la cadena en el DNA viral

Resistencia por mutacin

Biodisponibilidad 60-65% V.O., biodisp. con:

antimicticos, cimetidina, dometacina, TMX-SMX; con
rifampicina

Efectos adversos: Hematoxicidad, cefaleas, astenia,

mialgias, miopatas

Cont.
OTROS INTR:
Didanosina (DDI): pancreatitis y neuropata
perifrica

Zalcitabina (DDC): neuropata perifrica, distrs GI,

neutropenia

Estavudina (D4T): neuropata perifrica

Lamivudina (3TC): GI, cefalea
Tenofovir (TDF):

GI, renal

INNTR: MECANISMO DE ACCIN

Compuestos sintticos de muy distinta estructura
qumica

No son fosforilados

Se unen a una regin hidrfoba de la DNA polimerasa

inversa, distinta del sitio cataltico e inducen cambios
constitutivos en la misma

Slo actan frente a HIV-1

Son metabolizados por el CYP450 conllevando

interacciones medicamentosas

Generalmente penetran a la clula por difusin

Originan rpida resistencia por mutaciones,

especialmente en el codn 103 y tambin en el 181

REACCIONES ADVERSAS INNTR

NEVIRAPINA:

Rash, hepatotoxicidad

EFAVIRENZ:

SNC (vrtigo, psicosis), rash,

hepatotoxicidad, dislipidemia,
potencialmente teratognico

INHIBIDORES DE LA PROTEASA DE HIV

(resistencia de aparicin lenta)
Diseados a partir del conocimiento de la estructura
tridimensional de la enzima y sustrato y otros inhibidores

No interfieren con proteasas humanas

La afinidad de los inhibidores de proteasas de HIV es 1000 veces

superior para esta que para las proteasas del individuo

Inhibidores competitivos: unin reversible

Proteasa: desdobla la poliprotena GAG-POL del lado del N

terminal de residuos prolina
Enzimas: TR, PR, integrasa
GAG-POL
Protenas estructurales: p17, p24, p9, p7

Concentraciones subptimas favorecen la resistencia

Cont.
Resistencia:

mutacin de Pol.

Reacciones adversas:

nuseas, vmitos, diarrea y

parestesia

Otras:
Indinavir:

Principal nefrolitiasis (hidratar).

Menor frec. redistribucin grasa, prdida
cabello, piel seca, insomnio, cefalea

Nelfinavir:

Diabetes, intolerancia a la glucosa,

colesterol y triglicridos

Ritonavir:

colesterol y triglicridos

Amprenavir: Hiperglicemia, fatiga, cefalea

Lopinavir:

colesterol y triglicridos

Cont.

Interacciones
Todos los IP son sustratos e inhibidores de la isoforma
CYP3A4 de la enzima Citocromo P450 interacciones son
comunes.
Potencia de inhibicin CYP3A4:
ritonavir >>(indinavir, amprenavir, nelfinavir) > saquinavir
ritonavir dosis bajas efectos otros IP
clearance de deriv. ergot, cisaprida, triazolam, midazolam.
Rifampicina clearance IP
Ritonavir:

induce CYP 1A2, aumenta el efecto de

eritromicina, ketoconazol y rifampicina

INHIBIDORES ENTRADA VIH

Enfuvirtida

Pptido sinttico derivado de regin transmembrana gp41 del VIH-1.

No es activa contra VIH-2.

Inhibe selectivamente fusin de la membrana celular inducida por el

VIH.

Cara y se debe administrar 2 veces al da por va sc., lo que limita su

uso reservado a pacientes en que otras terapias han fracasado.

Mecanismo de accin nico activa contra virus resistentes a otros

anti retrovirales.

Resistencia por mutaciones especficas en el sitio gp41 resistencia

clnica requiere 2 o ms cambios de aminoacidos en regin gp41

Reaccin en sitio de inyeccin: dolor, eritema e induracin; el 98% de

los pacientes desarrollan ndulos o quistes en el sitio de la inyeccin.
Su uso se ha asociado con un aumento de linfoadenopatas y

Tratamiento antiretroviral (TAR) en Chile

En pacientes con infeccin crnica VIH que presentan algunas de las
siguientes situaciones:
Antecedente de enfermedad oportunista de etapa C (excepto TBC)

Recuento

CD4 < 200 cls/mm3; recuento CD4 entre 200-250 cls/mm3

con carga viral (CV) > 100.000 copias/mL; Candidiasis orofarngea;
diarrea crnica; fiebre prolongada o baja de peso.

La

TAR con 3 antivirales constituye el estndar de manejo para nios

y adultos infectados crnicamente con VIH.

Modelos

matemticos de la replicacin del VIH sugieren que se

requiere un mnimo de 3 agentes para garantizar supresin a largo
plazo de la replicacin del VIH sin resistencia.

Las

combinaciones con la que existe mayor experiencia clnica son:

2 INTR + 1 INNTR

2 INTR + 1 IP reforzado (adicin Ritonavir dosis baja para Cp)

3 INTR

1 INTR + 1 INNTR + 1 IP (nios)

TAR:
Esquema de 1a lnea

2 INTR + 1 INNTR

2 INTR + 1 IP reforzado
Por razones de potencia equivalente, simplicidad de adm., y menor
incidencia de reacciones adversas de largo plazo:

Zidovudina / Lamivudina coformulados + Efavirenz

Si hay contraindicacin para AZT (anemia, neutropenia,

quimioterapia por tox. hematolgica AZT ) reemplazar por
didanosina (ddI)

Si hay contraindicacin para Efavirenz (patologa psiquitrica

por tox. SNC; mujeres edad frtil por potenciales efectos
teratognicos) reemplazar por Nevirapina

En

pacientes con Sarcoma de Kaposi agresivo se recomienda

Zidovudina + Lamivudina + coformulacin Lopinavir/Ritonavir por

efecto especfico de IP en la angiognesis del Sarcoma de Kaposi

PROFILAXIS VIH
Contacto directo (sangre, semen y otras secreciones
sexuales)
Preservativos disminuyen marcadamente la probabilidad de
contraer VIH y hepatitis B

Transmisin Vertical
El VIH puede transmitirse desde la madre infectada al feto por la
placenta y al recin nacido a travs de la leche materna 90 %
responsable de los casos de SIDA infantil

TAR a partir de la semana 24 de gestacin con:

Zidovudina - Lamivudina - Nelfinavir

Zidovudina - Lamivudina - Saquinavir/Ritonavir

Cesrea electiva a las 38 semanas de gestacin, antes de una
eventual rotura de membranas o del inicio de parto espontneo.

Cont.
AZT e.v. continuo a la madre desde 4 h antes del parto o cesrea
hasta el alumbramiento o AZT - Lamivudina oral

AZT en jarabe o inyectable a partir 8-12 h y durante las primeras 6

semanas de vida en todos los RN

RN cuyas madres no recibieron TAR AZT + Nevirapina

transmisin vertical en un 80 %
Nevirapina: 1 dosis al inicio del parto y otra al neonato
transmisin
vertical en 50-87%

Suspensin completa lactancia materna

Frmacos anti influenza

AMANTADINA y RIMANTADINA:

ZANAMIVIR Y OSELTAMIVIR:

Bloquean denudamiento y ensamblaje virus influenza A

Uso profilctico principalmente; eficacia: 50-90% (similar vacuna)
Disminuye los efectos de la gripe en 1-2 das
Livedo reticularis, ICC, insomnio y convulsiones, menos frec. con
rimantadina
Utilidad contra Influenza A y B resist. a amantadina
Inhib. neuraminidasas agreg. viral en la superficie celular disminuye
propagacin virus dentro del tracto respiratorio.
Profilaxis y reducen sntomas de gripe en 2-3 das
Nuseas y vmitos (zanamivir inhalado), irritacin narz y garganta

RIBAVIRINA aerosol (Virus sincicial respiratorio, Infl A y B) :

Inhibe inosina 5 P deshidrogenasa e interfiete con sntesis de GTP.

Anemia por hemlisis extravascular, depresin de la mdula sea;
elevacin de bilirrubina, fierro y cido rico. Terapia oral prolongada

sntomas GI y del SNC

Frmacos anti hepatitis crnicas B y C

Adefovir (VHB)

Deriv. difosfato inh. comp. de deoxiadenosina trifosfato inh. la

DNA polimerasa viral y transcriptasa reversa y tb. finaliza la cadena
de la sntesis de DNA viral
Nefrotoxicidad y disfuncin tubular (azotemia, hipofosfatemia,
acidosis, glicosuria y proteinuria) gral. reversible meses
despus de discontinuado.

Ribavirina oral + Interfern im o sc (VHC)

Lamivudina (VHB)

FIN