RECEPTORES DE

SEROTONINA
DAVID E. NICHOLS AND CHARLES D. NICHOLS

Melissa Brokke
Adriana
Cordero
Karen Barquero
Serotonina
5 Hidroxitriptamina 5-HT
Neurotransmisor
monoamina
Grupo amina bsico
Ncleo aromtico
Grupo indol
Cadena aliftica (2
C)
Biosntesis
Dos pasos
enzimticos Triptofano
1. Hidroxilacin del hidroxilasa
aminocido tph1 intestino
esencial triptofano
tph2 cerebro
(Paso limitante)

2. Descarboxilacin
5-hidroxitriptofano
de la cadena
descarboxilasa
lateral
Serotonina: Sntesis
Serotonina: Degradacin
 Serotonina: Historia
Serotonina Receptores
Molcula de 700-750 millones de
sealizacin muy aos
antigua Evolucin progresiva

Paramecium Planaria Drosophila

melanogaster

Tipo A : Gran familia de

receptores acoplados a
Presente en eucariotas protenas G similares a
unicelulares la Rodopsina
 Serotonina: Descubrimiento
Clulas Sangre
enterocromafines
(mucosa GI) Provoca vasoconstriccin
en el proceso de
Extracto coagulacin

Provoca contraccin Elucida

del msculo liso Purifica y cristaliza:

Estructura

SEROTONINA
ENTERAMINA 1948
SER SERUM
TONIN TONO VASCULAR
Serotonina: Receptores
Acoplados a protenas G
7 Familias
14 Subtipos descritos
5-HT1A: primer receptor caracterizado
5- 5- 5- 5- 5- 5- 5-
HT1 HT2 HT3 HT4 HT5 HT6 HT7
A A A
B B B
D C
E
F
Gi/o Gq Canal Gs Gi/o Gs Gs
inico
Serotonina: Receptor
A partir de la
estructura
cristalizada de
receptor
2-adrenrgico y
agonista
inverso:
Orientacin de
las hlices
Acoplado a
protena G
7 dominios
transmembrana
 Serotonina: Activacin del
receptor
Unin del ligando
Movimiento Hlices
(3,5 y 6)
Libera GDP
Une GTP
Cambio
conformacional:
Disocia
Efectores
enzimticos
GTP GDP
Trmero :
 Receptor de Serotonina: Gq
5-HT2A
5-HT
2B
5-HT
2C

IP3
DAG
PKC

Ca2+
Receptor de Serotonina: 5-
HT2A
Ubicacin:
Neocorteza

Ganglios Basales

Tlamo

Interneuronas Corticales

Tejido cardiovascular

Mdula espinal, fibras C y ganglios de la

raz dorsal
Receptor de Serotonina: 5-
HT2A
Cerebro
Modula la neurotransmisin excitatoria
presinptica
Se desensibiliza con corta exposicin al
ligando
Down regulation en respuesta a agonistas y
antagonistas
Sitio de accin de halucingenos
(anfetaminas)
Activacin: Cierre canal de K+,
despolarizacin y aumento de la frecuencia
de corrientes excitatorias post-sinpticas
Receptor de Serotonina: 5-
HT2A
Polimorfismo de un solo nucletido en 5-
HT2A (9%)
Altera la desensibilizacin
Dficit atencional
Desorden de hiperactividad
Receptor de Serotonina: 5-
HT2A
Tejido Cardiovascular

Proliferacin de fibroblastos
Vasoconstriccin arterial

Ganglio de la Raz Dorsal

Activacin: Analgesia
Bloqueo: Hiperalgesia
Receptor de Serotonina: 5-
HT2B
Ubicacin:
Fondo del estmago

Intestino

Hgado

Rin

Pulmn

Tejido cardiovascular

Cerebro

Cclea
Receptor de Serotonina: 5-
HT2B
Viabilidad del embrin

Coordina la formacin de estructuras

como corazn y cerebro
Regula la proliferacin de cardiomiocitos
Al suprimirlo se genera un defecto
embriognico severo
Receptor de Serotonina: 5-
HT2B
Cerebro Baja cantidad
Su expresin se asocia a la
vulnerabilidad al abuso de drogas
Cclea
Funcin adecuada del sistema auditivo.
Se relaciona con prdida de funcin
auditiva en la edad avanzada
Receptor de Serotonina: 5-
HT2B
Tejido Cardiovascular

Agonistas: activan la proliferacin de

miofibroblastos, generan enfermedad
valvular cardaca
Fenfluramina: supresor del apetito
Valvulopatas
Antagonistas: Podran usarse para tratar

hipertrofia cardaca
Receptor de Serotonina: 5-
HT2C
Ubicacin:
Plexo Coroideo

Corteza

Amgdala

Ganglio Basal

Hipocampo

Tlamo

Hipotlamo

Ncleo Solitario
Receptor de Serotonina: 5-
HT2C
Plexo Coroideo
Regula el intercambio inico entre el
cerebro y LCR
Amgdala
Agonista: Genera estados de ansiedad
Antagonista selectivo: Ansioltico
Mecanismo de accin propuesto: Regula
la liberacin de corticotropina en
respuesta al estrs
Receptor de Serotonina: 5-
HT2C
Va Mesolmbica Dopaminrgica

Inhibe la transmisin de dopamina

Es de inters para tratar el abuso de
psicoestimulantes

Interviene en el mecanismo de accin de

ISRS
Receptor de Serotonina: 5-
HT2C
Hipotlamo y Ncleo Solitario
Regula la ingesta de comida, peso
corporal y obesidad

Antagonistas o agonitas inversos:

Aumentan de peso
Agonistas: Podran usarse como
supresores del apetito (tratar obesidad)
Receptor de Serotonina:
Gs

Receptores serotoninrgicos:
5-HT4, 5-HT6, 5-HT7
Receptores acoplados a protenas
Gs
La activacin de estos receptores permite la
estimulacin de la Adenilato Ciclasa
Conversin de ATP a AMP cclico

Fosforila la enzima proteinkinasa A (PKA).

Regulan el flujo del in calcio

 Receptor de Serotonina: 5-
HT4

Se expresa en el SNC
en:

*Ganglios basales
*Corteza
*Hipocampo
*Sustancia negra
Receptor de Serotonina: 5-HT4
Tiene un papel muy importante en el SNP,
especialmente en la funcin gastrointestinal.

Expresado en clulas enterocromafines y en

neuronas entricas.

Nervios y Msculos entricos

Estimulacin facilita la liberacin de ACh y la
relajacin del colon.
Receptor de Serotonina: 5-HT4

Agonistas
Tratamiento de la constipacin

Constipacin predominante en el Sndrome del Intestino

Irritable.

Tegaserod (Zelnorm) fue retirado del mercado por

incrementar potencialmente los eventos cardiovasculares.

Antagonistas
Pueden ser frmacos potenciales en el tratamiento de

arritmias cardacas.
 Receptor de Serotonina: 5-HT6
Mayores niveles de expresin en:

*El ncleo acumbens estriado

*La corteza
*El bulbo olfatorio

Tambin expresin en:

Hipocampo, tlamo, amgdala,

cerebelo
hipotlamo.

La expresin es postsinptica
*Procesos cognitivos mayores.
Receptor de Serotonina: 5-
HT6
El bloqueo del receptor 5-HT6 aumenta la
neurotransmisin colinrgica

En modelos animales facilita los procesos de

aprendizaje y memoria.

El receptor 5-HT6 no se expresa en neuronas

colinrgicas.
Receptor de Serotonina: 5-HT6

Niveles de glutamato son influenciados por la actividad del receptor 5-HT 6

Antagonistas: Incrementar la liberacin de glutamato en la

corteza
Agonistas: Atenan la liberacin de glutamato en cultivos del
hipocampo.

Se ha demostrado que drogas que actan en los receptores 5-HT 6

pueden alterar los niveles de dopamina

Por medios indirectos puede alterar los niveles de GABA y

Norepinefrina.

Un blanco atractivo para:

Aumentar el potencial cognitivo

Tratamiento de dficit cognitivo como: Alzheimer y Esquizofrenia.

Receptor de Serotonina: 5-HT6

En modelos animales.

Antagonistas del receptor bloquean

los efectos de los ISSR.

Agonistas pueden tener efectos

similares a los antidepresivos
 Receptor de Serotonina: 5-HT7

Presencia de ARNm del 5-HT7 en:

*Hipotlamo
*Tlamo
*Hipocampo
*Corteza

Tambin es expresado en vasos sanguneos

perifricos: produce relajacin del msculo liso
del colon humano.
Receptor de Serotonina: Gi
 Receptor de Serotonina: 5-
HT1A
Ncleo de Rafe, Hipotlamo y Corteza

Autorreceptor
Agonistas y los Agonistas Parciales:
tratamiento de la ansiedad.
Puede afectar la respuesta de los ISRS
 Receptor de Serotonina: 5-
HT1B
Vasos sanguneos cerebrales

Agonistas: Tratamiento de la Migraa

Antagonistas: Mejora la memoria y procesos
de aprendizaje
Agonistas: Disminuyen el consumo de
alcohol y potencian los efectos de la cocana
Se relaciona con comportamientos agresivos
e impulsivos
 Receptor de Serotonina: 5-
HT1D

Ganglios Basales, Sustancia Nigra, Vasos

sanguneos cerebrales

Tratamiento de la Migraa
 Receptor de Serotonina: 5-
HT1E

Corteza, Hipocampo, Amgdala

Participa en procesos cognitivos y en la

Memoria
 Receptor de Serotonina: 5-
HT1F

Corteza, Sustancia Nigra, Vasos

sanguneos cerebrales

Tratamiento de la Migraa
 Receptor de Serotonina: 5-
HT5

Neocorteza, Hipocampo, Cerebelo y Bulbo

Olfatorio

Existen dos isoformas el 5-HT5A y el 5-

HT5B
Control del Ritmo Circadiano y Humor
LSD posee alta afinidad por este receptor
Receptor de Serotonina: 5-HT3

Canal selectivo de
iones

Conduce cationes
mono y divalentes

La activacin por
serotonina permite
abrir este canal de
iones y rpidamente
activarlo
Receptor de Serotonina: 5-HT3

Se localiza en las neuronas pre y postsinpticas

tanto del SNC como en el SNP.

Se compone de cinco subunidades pseudosimtricas

que rodean el canal central.

Subunidades iguales: Homopentamrico (5-HT3A)

Subunidades diferentes: Heteropentamrico (5-HT 3B).

Slo el 5-HT3A es funcional en el SNC.

Receptor de Serotonina: 5-HT3

Altas expresiones en el SNC :

*Ncleo espinal del nervio trigmino

*rea postrema (zona gatillo de quimio-receptores)
*Ncleo del tracto solitario

Tambin se encuentra en menores niveles en:

Hipocampo, ncleo acumbens, putamen, ncleo caudado
y amgdala.
Receptor de Serotonina: 5-HT3

Se han empleado antagonistas en:

Tratamiento de las nauseas y mesis

Sndrome del intestino irritable.

No se utilizan agonistas porque inducen

nauseas y provocan ansiedad.
Receptor de Serotonina: 5-HT3

Antagonistas de 5-HT3 similares a ondansetron

(Zofran)

Los agentes quimioteraputicos inducen la

liberacin perifrica de grandes cantidades de
serotonina desde las clulas enterocromafines,
las cuales estimulan receptores 5-HT3 en las
aferencias vagales del ncleo del tracto solitario
y en la zona gatillo de qumio-receptores.
Receptor de Serotonina: 5-HT3

En el intestino receptores 5-HT3 median la

neurotransmisin rpida del sistema nervioso
entrico, estimula procesos de la mucosa de las
neuronas mientricas aferentes primarias.

Antagonistas del receptor 5-HT3 son

constipantes y han sido usados clnicamente en
el tratamiento de la diarrea en el Sd de
intestino irritable.
Receptor de Serotonina: 5-HT3

Este receptor puede estar involucrado en

procesos cognitivos superiores.

Los antagonistas podran ser usados en el

tratamiento de la esquizofrenia y en el abuso de
psicoestimulantes
Receptor de Serotonina: 5-HT3

Ensayos clnicos muestran que

antagonistas de receptores 5-HT3 tienen
efectos ansiolticos en humanos.

Por lo tanto podra ser utilizado en el

sndrome de abstinencia producido por
diazepam, alcohol, nicotina y cocana.
 Conclusiones

Los receptores de serotonina acoplados a las

protenas G son unos de los ms importantes
blancos teraputicos.

Los sistemas serotoninrgicos han sido

conservados a travs de la evolucin, porque sus
funciones estn relacionadas con la supervivencia
de las especies, como la alimentacin,
reproduccin y homeostasis.

En el progreso de la evolucin los sistemas

serotoninrgicos expandieron sus funciones en la
regulacin de los estados de nimo y
conocimientos.
 Conclusiones

los investigadores estn rpidamente desarrollando y

entendiendo los mecanismos regulatorios genticos
que provocan variabilidad en la expresin y funcin
de estos receptores.

Esos tipos de estudios pueden algn da llevar al

desarrollo de nuevas terapias ms efectivas basadas
en secuencias especificas de aminocidos de los
receptores (terapia gnica)
 Conclusiones
La serotonina ha tenido gran importancia en
investigaciones sobre la contraccin del msculo liso.

Se ha descubierto muchas funciones de la serotonina

en el SNC, incluyendo memoria, conocimiento,
regulacin del estado de animo y su papel en
desordenes psiquitricos.

Falta mucho por conocer sobre los receptores y sobre

las acciones de la serotonina. En el futuro
probablemente se elucidarn nuevas funciones
esenciales de los sistemas particulares de
sealizacin de este neurotransmisor.