Hemofilias

Hematología Clínica
Unidad XI
Dra. Lilia Adela García Stivalet
 Grupoheterogéneo de enfermedades
hemorrágicas que afectan los diferentes
mecanismos de coagulación, se agrupan en:
• Enfermedades con tendencia hemorrágica
 Primarias (hereditarias)
 Secundarias (adquiridas)
 Coagulopatías combinadas
 Se dividen en:
• Defectos que afectan la hemostasia primaria o

púrpuras
• Defectos que afectan la hemostasia secundaria o

coagulopatías
 Púrpuras:
• Hemorragias mucocutáneas de intensidad variable:
 Involucra piel con petequias, equimosis o telangiectasia: PURPURA SECA
 Involucra mucosas con epistaxis, gingivorragias, hemorragia
transvaginal, etc.: PURPURA HÚMEDA
 Coagulopatías:
• Patrón hemorrágico caracterizado por la presencia de
hemartrosis recurrentes, hematomas diseminados,
hemorragia GI, retroperitoneal, intraabdominal, SNC,
etc.
 Coagulopatíaso defectos de la
hemostasia secundaria:
Hemofilia A y B
Deficiencia de fibrinógeno
Hereditarias Deficiencia de protrombina
Deficiencia de los factores XI, VII y V
Deficiencia de CAMP y calicreína
Cirrosis hepática
Adquiridas Fibrinogenolisis anormal primaria
Hemofilias adquiridas
Enfermedad hemorrágica, hereditaria
ligada al cromosoma X, causada debido
a la pérdida de la función del factor VIII
(Hemofilia A) o IX (Hemofilia B).
Br J. Hematol, 2002;119,310-322
 1693: Almoth E. Wright – defecto en sangre
 1739: William Hewson – Linfa coagulable
 1813: Sir William Osler – 1er Árbol Genealógico
 1858: Benjamin Richardson – TP
Hemofilia, Ed. Prado, 2001

 1936: Affhor Patek y Stetson– F. Antihemofílico
 1947: Pavlovsky – 2 tipos de Hemofilia
 1953: Lagdell Wagner y Brickhouse – TTP
 1957: Kekurk y Wolf – Concentrado FVIII
 1965: Judith Graham Pool: crioprecipitados
 1970: Concentrados liofilizados

 Hemofilia A: 1: 10,000 población general
 Hemofilia B: 1: 40,000 población general
 Hemofilia A: 1: 5,000 varones nacimientos vivos
 Hemofilia B: 1: 30,000 varones nacimientos vivos
N. Engl J. Med, 2001;344(24);1773-9

 Hemofilia A 75- 80%
 Hemofilia B 20-25%
XXh XhY
(Portadora Fem.) (Varón Hemofílico)
Femenino Xh
Portadora X
XX XY
(Femenino normal) (Varón Normal)
Hematology, Williams; McGraw Hill 2001

 Antecedentes familiares:
• 70-75%
 Mutación de novo:
• 25-30%
 De acuerdo a su forma de herencia:
1. Todas las hijas de un hemofílico son portadoras obligadas.

2. Todos los hijos de un hemofílico son normales.
3. Aproximadamente la mitad de las hermanas de un hemofílico
son portadoras.
4. Aproximadamente la mitad de los hijos de una portadora serán
hemofílicos.
5. Aproximadamente la mitad de las hijas de una portadora serán
portadoras.
 Hemofilia A:
 Reordenamiento del gen.

 Mutaciones missense
 Mutaciones sin sentido
 Escisión anormal
 Deleciones
 Inserciones
Modelo del FVIII
 Gen que codifica al FVIII:
• Se localiza en el extremo del brazo largo del
cromosoma X.
• Longitud 186Kb en 26 exones
• Sitio de síntesis celular: hepatocitos, bazo,
ganglios linfáticos, riñón
 Gen que codifica al FIX:

• Región distal del brazo largo del cromosoma X
• Longitud de 34Kb
 Reducción en la función del FVIII:
 Nivel circulante disminuido
 Presencia de proteína funcionalmente anormal
 Combinación de ambas
Tipo Nivel FVII
 Grave: < 1%
(< 0.01 U/ml)
 Moderada: 1-5%
(0.01-0.05 U/ml)
 Leve: 6-30%
(0.06-0.30 U/ml)

Hemartrosis:

 Músculos Afectados: gemelos, glúteos,
cuádriceps, bíceps y psoas-iliaco
 Tumefacción dolorosa, limitación

funcional
 Síndrome compartamental

Hematomas
 Retroperitoneales
 Subcutáneos
 Faríngeos
 Retrofaríngeos
 Musculares

 90% pacientes con hemofilia grave
 Rara antes de los 12 años
 Descartar entidades nosológicas:
• Glomerulonefritis
• Tuberculosis
• Litiasis
• Traumatismos
• Neoplasias
 Principal causa de
muerte
 2-12% de la
población hemofílica
 Mortalidad 25-30%

 Membranas y mucosas:
• Epistaxis
• Hemoptisis
• Ulcera péptica
 Asociada a Cirugía
 Dental
Pseudotumores
 Tejidos Blandos • Fémur y pelvis

 Subperiosticos • Tibia
 Yuxtaóseos • Huesos del pie
• Huesos de la mano
 Interóseos
• Húmero
• Mandíbula
• Radio
 Historia Familiar
 Estudios de laboratorio
Pruebas de pantalla: TTPa
 Cuantificación de factores
 Coagulométricos
 Cromogénicos
 Ensayos Inmunológicos.
Prueba Hemostasia A B
Plaquetas N N
Tiempo Hemorragia N N
TP N N
TTPa Prol. Prol.
TT N N
Fibrinógeno N N
FVIII Bajo N
FIX N Bajo

 Factor deficiente 50% del nivel normal
 Inmunoensayo con FvW (72-94%)
 Reacción en cadena de la polimerasa

(95%)
 Medidas higiénicas:
 Problemas específicos.
 Cuidado Dental
Tratamiento sustitutivo
 Tratamiento génico
 Plasma Fresco Congelado
 Crioprecipitados
 Liofilizados FVIII y FIX

 Factor VIII porcino
 Factores recombinantes
 Inactivación por calor
 Inactivación química
 Inactivación fotoquímica
 Nanofiltración
 Doble inactivación viral
Sitio Nivel % Dosis (U/kg) Duración
Hemartrosis 30-50 25 c/12-24h 1-2 días
Hematoma musc. 30-50 25 c/12-24h 1-2 días
H. Gastrointestinal 50 25 c/12h 7-10días
Epistaxis 30-50 25 c/12h resolución
Mucosa oral 30-50 25 c/12h resolución
Hematuria 30-100 25-50 c/12h resolución
SNC 50-100 50 c/12h 7-10 días
Retrofaringeo 50-100 50 c/12h 7-10 días
Retroperitoneal 50-100 50 c/12h 7-10 días

 Corticosterioides
 Antifibrinolíticos (amikar)
 Desmopresina
 Trombina tópica
 Fibrinas adhesivas
 Analgésicos
Thrombosis and Hemostasia
 Factores de mal pronóstico:
 Desarrollo de inhibidores
 Infección por VIH
 Infección por Hepatitis B y/o C
 Mediana de vida:
 Hemofilia + VIH: 38.7 años
 Hemofilia sin VIH: 64.1 años
 Se desarrollan en 25% de pacientes
expuestos a FVIII exogeno.
 Prevalencia:
Hemofilia A: 10%
Hemofilia B: <3%
 Desarrollo de respuesta inmune anti-FVIII
 Secreción de IL-4, IL-10, TNF-gama
 Formación de IgG
Br J. Hematol, 2002;119,310-322
 Factores de riesgo
• Severidad de la enfermedad
• Exposición a concentrados de FVIII
• Factores Genéticos:
 Historia Familiar de desarrollo de inhibidores
 Correlación negativa con HLA Cw5
 Método de purificación
Seminars in Thrombosis and Hemostasis,2002; 28 (3); 309-21

 Diagnóstico:
• Hemorragias que no ceden a pesar de la
infusión
• Nivel plasmático bajo posterior a la infusión
 Diagnóstico especifico
• Bethesda
• Nijmegen
Seminars in Thrombosis and Hemostasis,2002; 28 (3); 309-21

Tipo Respuesta Nivel H. Menor H. Mayor
Respuesta alta > 10 UB F. Recombinante VIIa, C. F. recomb. VIIa, FVIII
Complejo trombina, C. porcino, C. Complejo
Complejo protrombina protormbínico, Recambio
plasmático + altas dosis de
FVIII
Baja respuesta < 10 UB F. Recombinante VIIa, C. Altas dosis de FVIII
Complejo trombina, C. humano, FVIIa
Complejo protrombina recombinante, FVIII
porcino, C. Complejo
protrombinico

 Concentrado de complejo de protrombina:
 Hemorragias leves a moderadas
 Protrombina, FVII, FIX y FX
 Dosis: 75UI/Kg

 Factor VIIa:
 Tecnología recombinante
 Dosis 90-120 mg/kg c/2-3hrs
 Activa FX en la superficie de plaquetas
activadas
 Hepatitis:
90% de hemofílicos adultos Acs Hepatitis B
 50% desarrollan cirrosis hepática
 VIH
 80% hemofílicos graves adultos
 Primera causa de muerte en pacientes con
hemofilia

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Hematología Clínica

• Enfermedades con tendencia hemorrágica

• Defectos que afectan la hemostasia primaria o

• Defectos que afectan la hemostasia secundaria o

 1739: William Hewson – Linfa coagulable

 1813: Sir William Osler – 1er Árbol Genealógico

 1858: Benjamin Richardson – TP

Hemofilia, Ed. Prado, 2001

 1947: Pavlovsky – 2 tipos de Hemofilia

 1953: Lagdell Wagner y Brickhouse – TTP

 1957: Kekurk y Wolf – Concentrado FVIII

 1965: Judith Graham Pool: crioprecipitados

 1970: Concentrados liofilizados

Hemofilia, Ed. Prado, 2001

 Hemofilia B: 1: 40,000 población general

 Hemofilia A: 1: 5,000 varones nacimientos vivos

 Hemofilia B: 1: 30,000 varones nacimientos vivos

N. Engl J. Med, 2001;344(24);1773-9

(Femenino normal) (Varón Normal)

Hematology, Williams; McGraw Hill 2001

1. Todas las hijas de un hemofílico son portadoras obligadas.

 Reordenamiento del gen.

 Gen que codifica al FIX:

 Nivel circulante disminuido

 Presencia de proteína funcionalmente anormal

Hematology, Williams; McGraw Hill 2001

Hemofilia, Ed. Prado, 2001

 Tumefacción dolorosa, limitación

Hematology, Williams; McGraw Hill 2001

Hematology, Williams; McGraw Hill 2001

Hematology, Williams; McGraw Hill 2001

 Tejidos Blandos • Fémur y pelvis

Hemofilia, Ed. Prado, 2001

 Inmunoensayo con FvW (72-94%)

 Reacción en cadena de la polimerasa

 Liofilizados FVIII y FIX

Hematology, Williams; McGraw Hill 2001

• Exposición a concentrados de FVIII

Seminars in Thrombosis and Hemostasis,2002; 28 (3); 309-21

Seminars in Thrombosis and Hemostasis,2002; 28 (3); 309-21

Hematology, Williams; McGraw Hill 2001

 Hemorragias leves a moderadas

 Protrombina, FVII, FIX y FX

Hemofilia, Ed. Prado, 2001

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