UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE NICARAGUA,

UNAN - MANAGUA
 
FACULTAD REGIONAL MULTIDISCIPLINARIA DE
CHONTALES RECINTO UNIVERSITARIO “CORNELIO SILVA
ARGÜELLO UNAN- FAREM- CHONTALES

Tema: Trastornos Genéticos

Grupo C

Septiembre, 2022
 Genes y enfermedad humana
Los trastornos genéticos son sumamente frecuentes, esto incluye no solo los trastornos genéticos
«clásicos» sino también el cáncer y las enfermedades cardiovasculares con contribuciones multigénicas
complejas. la gran mayoría de los trastornos genéticos no dan lugar a un nacimiento viable.

Las causas de los trastornos

genéticos pueden clasificarse

Trastornos
Mutaciones en un solo
cromosómicos Trastornos multigénicos:
gen: (citogenéticos

son la causa más frecuente de

suelen ser muy penetrantes y sigue los surgen de alteraciones estructurales o trastornos gené­ticos y se deben a
patrones de herencia mendelianos numéricas en los cromosomas; suelen interacciones complejas de múltiples
clásicos. ser muy penetrantes. formas variantes
 Mutaciones
Una mutación es un cambio permanente en el ADN; pueden darse en regiones
codificadoras o no codificadoras del genoma, y pueden afectar solo a uno o unos
pocos nucleótidos o eliminar completamente un gen.

01 Mutaciones puntuales dentro de secuencias codificantes

Mutación sin sentido

Mutación de sentido erróneo (nonsense):
(missense):

las sustituciones de un solo nucleótido

sustituciones de un solo nucleó­tido podrían dar lugar a la formación de un
cambian el código del triplete de codón de terminación inapropiado; la
bases y dan lugar a un aminoácido proteína resultante puede truncarse y
diferente en el producto proteínico perder la actividad normal.
final.
 Mutaciones 02
03
Mutaciones dentro de secuencias no
Mutaciones en pautas de lectura (frameshift codificantes
mutations)
• Las mutaciones puntuales o eliminaciones en
La pérdida de uno o más nucleótidos puede regiones potenciadoras o promotoras pueden
alterar la pauta de lectura del ADN. los afectar significativamente a la regulación o al
desplazamientos de otros números de grado de transcripción del gen.
nucleótidos llevan a un producto proteínico
defectuoso (sin sentido o de sentido
erróneo). • Las mutaciones puntuales pueden provocar
escisiones defectuosas, fracasando
entonces la formación de formas maduras
de ARNrn.
04 Mutaciones
Mutaciones de repeticiones de trinucleótidos

rEsta categoría especial de mutaciones se

caracteriza por la amplificación de las secuencias
de tripletes de nucleótido (p. ej., síndrome del
cromosoma X frágil o enfermedad de
être la partie de la
Huntington). rait
présentation où vous vous
présentez, rédigez votre e-mail…
 Trastornos Mendelianos
Son consecuencias de mutaciones de
genes únicos con efectos extensos.

Autosómico Dominante
Patrones de Las mutaciones que afectan a
transmisión de los genes aislados se heredan por
Autosómico Recesivo
tratarnos uno de tres mecanismos de
monogénicos herencia
Ligado al cromosoma X
Trastornos autosómicos dominantes
Se manifiestan en estados heterocigotos, de forma que al menos
un progenitor del caso suele estar afectado. Los cuadros
autosómicos dominantes se caracterizan por:

1. En todos los trastornos autosómicos

dominantes, cierto porcentaje de los pacientes no
tienen padres afectados.

2. Las características clínicas se pueden manifestar

mediante variaciones de la penetrancia y la
expresividad.

3. En muchos cuadros, la edad de aparición se retrasa,

los signos y síntomas pueden no aparecer hasta la
edad adulta.
 Trastornos autosómicos recesivos.
Los rasgos autosómicos recesivos representan al grupo más amplio de
trastornos mendelianos. Se producen cuando mutan los dos alelos de un locus
genético determinado. Estos procesos se caracterizan por:

El rasgo no suele afectar a los padres del individuo

1 afectado; aunque los hermanos pueden sufrir la
enfermedad.

Los descendientes tienen una probabilidad del 25%

2
de presentar el rasgo.

Si el gen mutante aparece con baja frecuencia en la

3
población, existe una elevada probabilidad de que el
individuo sea hijo de una pareja consanguínea.
 Trastornos ligados al cromosoma X.
Todos los trastornos ligados al sexo se relacionan con el cromosoma X y casi todos
son recesivos. Presenta las siguientes características:

Un hombre afectado no transmite el trastorno a

sus descendientes hombres, pero todas sus hijas
son portadoras. Los hijos varones de mujeres
heterocigotas tienen una probabilidad del 50% de
recibir el gen mutante.
La mujer heterocigota no suele expresar las
alteraciones fenotípicas, porque existe un alelo
par normal. Pero en algunas mujeres existe la
posibilidad de que el alelo normal este inactivado
en la mayor parte de las células, permitiendo la
expresión plena de los trastornos heterocigotos
ligados al cromosoma X en mujeres.
 Bases moleculares y bioquímicas de los
trastornos monogénicos.
Los trastornos mendelianos se deben a alteraciones de un solo gen. El defecto genético
puede ocasionar la formación de una proteína anormal o una reducción en la fabricación del
producto del gen. Esto ira en dependencia de:

Defectos enzimáticos y sus consecuencias.

Defectos de los receptores de la membrana y los sistemas de

transporte.

Alteraciones de la estructura, función o cantidad, de las

proteínas no enzimáticas.

Mutaciones que determinan reacciones infrecuentes frente a

fármacos.
Trastornos asociados
a defectos en las
proteínas
estructurales.
 Síndrome de Marfan

La fibrilina anómala
La fibrilina es un da lugar a un
componente ensamblaje
El síndrome de glucoproteico de las defectuoso de las
Marfan es un microfibrillas que microfibrillas, lo que
trastorno autosómico proporciona soporte Por tanto, el reduce la elasticidad,
dominante debido a 1 para el depósito de trastorno afecta así como a un menor
de 600 mutaciones elastina; es sobre todo a los secuestro del factor
diferentes (la mayoría especialmente sistemas de crecimiento
de sentido erróneo) abundante en los esquelético, ocular transformante b
en el gen de la tejidos conjuntivos de y cardiovascular. (TGF-b); el exceso de
fibrilina 1 situado en la aorta, en los TGF-b reduce el
15q21.1. ligamentos y en las desarrollo normal del
zónulas ciliares que músculo liso vascular
apoyan el cristalino. y la producción de la
matriz.
 Síndrome de Ehlers-Danlos
Los síndromes de Ehlers-Danlos (SED) constituyen un grupo de trastornos
heterogéneo a nivel clínico y genético causados por defectos en la síntesis del
colágeno. Las principales manifestaciones son:

Complicaciones
Piel Articulaciones
viscerales
• Hiperextensible, • Hipomóviles y • Rotura del colon y de
sumamente frágil y tendentes a la arterias grandes, la
vulnerable a luxación. fragilidad ocular con
traumatismos; la rotura corneal y
cicatrización es muy desprendimiento de
lenta debido a una retina, y las hernias
síntesis defectuosa diafragmáticas.
del colágeno.
Trastornos asociados a
defectos en las
proteínas receptoras.
 Hipercolesterolemi
a familiar.
Se debe a mutaciones en el gen que codifica el receptor
de la lipoproteína de baja densidad (LDL). Mutaciones
que afectan a otros aspectos de la captación, el
metabolismo y la regulación delas LDL pueden causa un
fenotipo similar.
Transporte y metabolismo normal
del colesterol.

La LDL es la principal forma de transporte del colesterol en el plasma.

• Aunque la mayoría de las células poseen receptores de afinidad alta para la apoproteína B-100 de la LDL, el 70% de la
LDL plasmática es eliminada por el hígado;.

La captación por otras células, especialmente fagocitos mononucleares, puede tener lugar a través de receptores
limpiadores diferentes en el caso de la LDL que ha sufrido una alteración química acetilada u oxidada).

• El transporte y el metabolismo de las LDL en el hígado implican:

La unión a receptores específicos de la LDL en la membrana plasmática

La interiorización y la posterior disociación de su receptor en el endosoma en la fase inicial, seguidas de su

transporte a los lisosomas.

El procesado lisosómico, lo que conduce a la liberación de colesterol libre al citoplasma a través de la acción de las
proteínas NPC1 y 2 (sus defectos dan lugar a la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C [NPC]
El colesterol influye en tres procesos

Suprime
La síntesis de colesterol al inhibir
la enzima limitante Activa
hidroximetilglutaril coenzima A
reductasa. Enzimas que esterifican el
colesterol.

Suprime
La síntesis del receptor LDL,
lo que limita mas la captación
de colesterol.
 Diversas mutaciones del receptor de
las LDL.
Clase
Clase
Síntesis inadecuada del I II Plegamiento anómalo del receptor de
receptor de las LDL (raro) las LDL, conduce a su retención en el
retículo endoplásmico(frecuente)

Clase
III Clase
Reducción de la capacidad
del receptor de las LDL. IV Incapacidad de interiorizar
el receptor de las LDL.
Clase
Incapacidad de las LDL y del V 06
receptor de disociarse, con
reciclado a la superficie celular.
Trastornos asociados m ico a defectos en las
s ó
enzimas si t
o l iso

epó
d
p or
s
ade
ed
er m
f
En
Enfermedades por depósito
lisosómico
Ici commence votre
présentation
 Ouah !
Cela pourrait être la partie de la
présentation où vous vous
présentez, rédigez votre e-mail…
 Gangliosidosis GM2
Sulfatidosis Enfermedad de Tay-
Enfermedades de Niemann-
Sachs
Pick tipos a y b

Sulfatidosis Enfermedad de
Enfermedad de Niemann-Pick Tipo C
Gaucher

Mucopolisacari Por depósito de glucógeno

dosis
Enfermedades por depósito de glucógeno
(glucogenosis)
 Cariotipo normal

Como bien se sabe, las células somáticas humanas contienen 46

cromosomas, que corresponden a 22 pares de autosomas homólogos y das
cromosomas sexuales, que son XX en las mujeres y XY en los hombres. El
estudio de los cromosomas (cariotipado) es la herramienta básica del
citogenetista.

La técnica habitual para analizar los cromosomas consiste en

parar a las células en división en la metafase con inhibidores del
huso mitótico y posteriormente teñir los cromosomas. En una
extensión de metafases, el cromosoma individual adopta la forma
de dos cromátidas conectadas a nivel del centrómero .
 Alteraciones estructurales de los
cromosomas

Deleción Fusión robertsoniana

Translocación Isocromosoma

Equilibrada reciproca Inversión

Cromosoma en anillo
 Trastornos citogenéticos que afectan a los
autosomas

Trisomía 21 (síndrome de Down): Es el trastorno cromosómico

más frecuente (1 de cada 700 nacimientos) y Una causa importante
de retraso mental.
Aproximadamente el 4% de todos los
casos tienen material cromosómico Extra
derivado de un cromosoma de un
progenitor que lleva una trans-Locación
del brazo largo del cromosoma 21 al
cromosoma 22 o 14. Debido A que el
óvulo fecundado posee autosomas 21
normales, el fragmento Cromosómico
traslocado proporciona la misma dosis de
 Trastornos citogenéticos
que afectan a los autosomas

La trisomía 18 (síndrome de
Edwards) y la trisomía 13 (síndrome
de Patau) Son mucho menos
frecuentes que la trisomía 21; ambas se
asocian a un Aumento de la edad
materna. Los lactantes afectados tienen
malformaciones Graves y suelen morir
en el primer año de vida
El síndrome por la deleción del cromosoma
22q11.2: es bastante frecuente (1 de cada 4.000
nacimientos) y se debe a una pequeña deleción de la
banda 11.2 en el brazo largo del cromosoma 22. Las
características clínicas asociadas a esta deleción
constituyen un espectro que comprende:
El síndrome de DiGeorge y el síndrome
velocardiofacial: La Inmunodeficiencia de
linfocitos T y la hipocalcemia son más prominentes
En algunos casos (síndrome de DiGeorge), mientras
que la dismorfia facial Y las malformaciones
cardíacas son más llamativas en otros (síndrome
Velocardiofacial):

Defectos cardíacos congénitos

Alteraciones en el paladar
Dimorfismo facial
Retraso del desarrollo
Aumento de la incidencia de trastornos psiquiátricos
(esquizofrenia, bipolar, trastorno con hiperactividad
 Síndrome de Klinefelter

 Cariotipo 47,XXY

 Causa importante de reducción de

espermatogonenia e infertilidad masculina

 Causa mas frecuente de hipogonadismo en

hombres.

 Incidencia 1 por cada 660 hombres

 Retraso mental infrecuente

 Concentraciones bajas de gonadotropinas

 Riesgo aumentado de cáncer de mama

 Síndrome de Turner
 Monosomia parcial o completa del cromosoma X.

 Cariotipo 45,X

 Causa importante de reducción de espermatogonenia e

infertilidad masculina

 Causa mas frecuente de hipogonadismo en mujeres.

 Incidencia 1 por cada 2500 recién nacidas.

 Mal formaciones cardiovasculares causa mas frecuente de

mortalidad.

 Concentraciones bajas de gonadotropinas

 Presencia de mosaicimos en 30%

 Causa mas importante de amenorrea primaria

 Hermafroditismo y seudohermafroditismo

 El termino hermafrodita verdadero alude a

la existencia testicular y ovárica.

 Por el contrario, seudohermafrodita es un

desacuerdo entre el sexo fenotípico y
gonadal es decir la femenina tiene ovarios
y genitales externos masculinos y uno
masculino tiene tejido testicular con
genitales externos femeninos.
 Trastornos monogenénicos de herencia no clásica

Enfermedades causadas por mutaciones en secuencia repetida de nucleótidos

La mayoría de estas repeticiones contienen los nucleótidos guanina (G) y

citosina (C), y pueden aparecer en regiones no codificadoras (X frágil) o
codificadoras (enfermedad de Huntington).

Las expansiones en regiones codificadoras (habitualmente trinucleótidos CAG) llevan a la

producción de secuencias de poliglutamina en las proteínas y al plegamiento posterior aberrante con
agregación (con grandes inclusiones intranucleares), disfunción mitocondrial, respuesta de estrés
frente a proteínas sin plegar y apoptosis.

Las expansiones en regiones no codificadoras suprimen la síntesis de la

proteína afectada. Ici commence votre
présentation
La proclividad a la expansión de trinucleótidos depende del sexo del progenitor que transmite
el trastorno; en el X frágil, las expansiones ocurren en la ovogenia, mientras que en la
enfermedad de Huntington se producen durante la espermatogenia.
Enfermedades causadas por mutaciones en secuencia repetida de
nucleótidos
 Síndrome del X frágil

El síndrome del X frágil es el prototipo de

estos trastornos; es una causa frecuente de
retraso mental familiar. Desde el punto de
vista citogenético¸ se caracteriza por una
«zona frágil» en Xq27.3, que se visualiza
como una falta de continuidad en la tinción
del cromosoma cuando las células se cultivan
en un medio que carece de folato
La zona en Xq tiene múltiples repeticiones de
nucleótidos CGG en la región 5’ sin traducir
del gen del retraso mental familiar 1 (FMR.
En sujetos normales, el número medio de
repeticiones es de 29 (límites de 6 a 55),
mientras que los sujetos afectados tienen de
200 a 4.000 repeticiones; los pacientes con
premutaciones (asintomáticas) tienen de 55 a
200 repeticiones CGG.
 Temblor/ ataxia asociado al cromosoma X

Una década después del descubrimiento de que las expansiones de las repeticiones de CGG causan el síndrome de X
fragil , se confirmo que el 20% de las mujeres portadoras de permutación padecen de insuficiencia ovárica prematura

Mas del 50% de los hombres portadores experimentan un síndrome degenerativo progresivo que comienza en
la sexta década de la vida,

Dicho síndrome es conocido como de temblor/ataxia asociado al cromosoma X frágil se caracteriza

por temblores intencionales y ataxia cerebolosa y puede evolucionar a parkinsonismo

En estos paciente el gen FMR1 se sigue transcribiendo .

Los ARNm de FMR1 formados son tóxicos se acumulan en el núcleo y forman inclusiones
intranucleares
 Los ovarios contienen múltiples
mitocondrias, mientras que los
Mutaciones en espermatozoides contienen pocos;
genes por ello el contenido mitocondrial de
cigotos deriva casi por completo del
mitocondriales ovario (las mitocondrias de los
espermatozoides también tienden a
degradarse de forma selectiva
después de la formación del cigoto).
De este modo, el ADN mitocondrial
(ADNmt) lo transmiten
completamente las mujeres y las
enfermedades a las que dan lugar
las mutaciones en los genes
mitocondriales se heredan de la madre.
Las mujeres afectadas transmiten la enfermedad a su descendencia masculina y
femenina; las hijas, pero no los hijos, pasan la enfermedad a su progenie.

• La expresión de trastornos debidos a mutaciones en los genes mitocondriales es

impredecible. Cuando una célula portadora de ADNmt normal y mutado se divide,
la proporción de ADN normal y mutado en las células hija es aleatoria y muy
variable (una situación llamada heteroplasmia).

• El ADNmt codifica 22 ARNt, 2 ARNr y 13 genes de proteínas implicadas en la

fosforilación oxidativa. En consecuencia, las mutaciones del ADNmt afectan
predominantemente a órganos que dependen mucho del metabolismo energético
mitocondrial, como el sistema neuromuscular, el hígado, el corazón y el riñón.

El prototipo es la neuropatía óptica hereditaria de Leber, que da lugar a ceguera

progresiva, disfunción neurológica y defectos de conducción cardíaca.
 Impronta genomica

Es un proceso epigenético que da lugar a la

inactivación diferencial de alelos maternos o paternos
de ciertos genes. La impronta materna se refiere al
silenciamiento de la transcripción del alelo materno,
mientras que la impronta paterna se refiere a la
inactivación del alelo paterno.
La impronta ocurre en el óvulo o en el esperma antes de la
fecundación y después se transmite de forma estable a todas las
células somáticas durante la mitosis.

El proceso implica una metilación diferencial del ADN o

desacetilación de la histona H4, lo que conduce a una
inactivación génica selectiva.

Independientemente del mecanismo se cree que este marcado de

los cromosomas paternos y maternos tiene lugar durante la
gametogénesis;
 Síndromes de Prader-Willi y Angelman

Los síndromes de Prader­Willi y de Angelman

son trastornos genéticos infrecuentes causados
por la deleción de regiones adyacentes en el
cromo­soma 15 (15q12). En esta región hay
genes maternos y paternos con impronta. El
síndrome de Prader­Willi ocurre cuando se
elimina el 15q12 paterno, lo que deja detrás
solo el producto genético materno «silenciado».
El síndrome de Angelman implica la deleción
de la región 15q12 materna, lo que deja detrás
solo un gen paterno «silenciado».
Prader-Willi
Se caracteriza por retraso mental, talla baja, profunda hiperfagia,
hipotonía, manos y pies pequeños, obesidad e hipogonadismo. En
algunos casos falta todo un cromosoma 15 paterno, sustituido por dos
cromosomas 15 maternos

Angelman
Retraso mental, ataxia, convulsiones y una risa
inapropiada. Dada sus risas y su ataxia, se les suele llamar
¨payasos felices¨. También puede producirse por una
disomía uniparental

La base molecular de estos 2 síndromes es la impronta genómica. Están implicados 3 mecanismos:

Delecciones.
-Disomía Uniparental
-Impronta defectuosa.
 DIAGNÓSTICO MOLECULAR
DETRASTORNOS MENDELIANOS
Y COMPLEJOS
● En la era anterior a la disponibilidad
inmediata de los métodos de
diagnóstico molecular que hacían ● Desde entonces, varios factores han
que el diagnóstico de un trastorno permitido la rápida expansión de
genético dependiera de la estos procedimientos, desde el
identificación de productos génicos terreno de la investigación a una
anómalos presencia prácticamente universal
en los laboratorios de anatomía
patológica tanto investigadores
como comerciales.
 2) La disponibilidad de
Estos han sido: muchas pruebas comerciales
1- La secuenciación del estandarizadas de reacción
genoma humano y el en cadena de la polimerasa
depósito de los resultados (PCR) listas para usar y
en bases de datos de acceso adaptadas a necesidades del
público; cliente para identificar
trastornos genéticos
específicos;

3) La disponibilidad de micromatrices
de alta resolución («microchips de
ADN») que permiten analizar tanto al
ADN como al ARN en una escala
pangenómica, utilizando una
plataforma simple,
Alteraciones epigenéticas
Son modificaciones químicas hereditarias de ADN o cromatina (p.
ej. metilación de ADN o acetilación de histonas) que no modifican
la secuencia primaria del ADN pero que influyen en la expresión
génica. Ejemplos de ello son la impronta y la inactivación de X.

El análisis requiere el tratamiento del ADN con sustancias químicas

(p. ej., bisulfito de sodio) que convierten los nucleótidos no
metilados o metilados en formas detectables g o el uso de
anticuerpos frente a histonas modificadas precipitadas, con "'
secuenciación del ADN asociado.
 Análisis del ARN
Aunque el ARNm es, en general, menos estable que el ADN, la secuenciación de los
patrones de expresión del ARNm puede ser útil para:

• La cuantificación de ARN vírico (p. ej., hepatitis C y VIH).

• Translocaciones cromosómicas en las que el punto de rotura está disperso sobre un tramo
grande de secuencia de intrones; los reordenamientos pueden detectarse con mayor
facilidad tras el corte alternativo del ADN para producir ARNm.
 Secuenciación de próxima generación.
Secuenciación de próxima generación (NGS) es un termino que designa diversas
tecnologías de secuenciación de ADN capaces de generar un gran volumen de datos
de secuencia de forma masivamente paralela.

Los instrumentos de NGS se ajustan bien a las muestras heterogéneas de ADN

gracias a la aplicación de los siguientes pasos básicos:
 Separación espacial: Al inicio del procedimiento, las moléculas de ADN de
entrada están físicamente aisladas entre si en el espacio.
 Amplificación local: Tras la separación, las moléculas de ADN individuales son
amplificadas in situ utilizando un número limitado de ciclos de PCR.
 Secuenciación en paralelo: Las moléculas de ADN amplificadas son
secuenciados simultáneamente por adición de polimerasas y otros reactivos, con
cada molécula original separada y amplificada que ofrece una “lectura”
correspondiente a su secuencia.
 Aplicaciones clínicas de la secuencia de ADN por
NGS

Cualquier muestra de ADN puede ser analizado por NGS. Sin embargo, dicho ADN
debe ser preparado previamente para la secunciación y la elección de la técnica que
determina que datos han de obtenerse.

La mayoría de las aplicaciones de la NGS se dirigen del al diagnostico de

enfermedades genéticas y del cáncer, utilizando algunos abordaje básico
diferenciados:

 Secuenciación dirigida
 Secuenciación de exoma completo
 Secuenciación de genoma completo
 Marcadores de polimorfismos

Cuándo las variante en el genoma se presentan en

la población se denomina polimorfismo, con una
frecuencia mayor al 1%.

Los cambio fenotípicos heredable significativos son

marcadores morfológico, la variación de una solo
nucleótidos de AND es un marcador molecular.
 La detección clínica de mutaciones específicas de enfermedad

1. El gen responsable del trastorno es conocido y

se ha identificado su secuencia.

2. Cuando no se desconoce el alelo patogeno las

pruebas se centran en examinar el alelo .
Las pruebas para detección de polimorfismos
genéticos también resultan importantes en
muchos otros ámbitos de la medicina, incluida la

determinación de la familiaridad y la identidad

en el trasplante, la genética del cáncer, las

pruebas de paternidad y los estudios forenses.