UNIVERSITE DE POITIERS

FACULTE DE MEDECINE

PR J. L. SENON
CSCT
ANNEE UNIVERSITAIRE 2002-2003

LES NEUROLEPTIQUES

La chlorpromazine (Largactil°) a été synthétisée en 1950. Elle devait, dès les

premiers essais dans les psychoses aiguës en 1952 (Delay et Deniker) et dans diverses
techniques d'hibernation artificielle préopératoire (Laborit) révolutionner le traitement de
la maladie mentale et constituer les bases de la psychopharmacologie. C'est en 1957 que la
définition psychophysiologique du neuroleptique (littéralement "qui saisit le nerf") fut
proposée, reposant sur cinq critères désormais classiques:
- activité psycholeptique dénuée de composante hypnotique (indifférence
psychomotrice)
- efficacité dans les états d'excitation, d'agressivité et d'agitation
- action réductrice de certaines psychoses (action antispychotique)
- induction de manifestations secondaires neurologiques et neurovégétatives
- action sous-corticale dominante
Néanmoins, certaines molécules, dont les plus récemment découvertes, ne possèdent que
partiellement ces cinq propriétés et n'ont que peu de retentissement extrapyramidal: ces
produits sont qualifiés pour ces raisons neuroleptiques "atypiques" ou "originaux"
(clozapine, certaines benzamides). Beaucoup d'auteurs aujourd'hui préfèrent donc évoquer
le groupe des "antipsychotiques".

Classifications

1) Basées sur la structure chimique

Les neuroleptiques actuellement utilisés sont classés en trois groupes principaux

(phénothiazines, butyrophénones, anisamides ou benzamides), au sein desquels existent
des sous-groupes isostères (thioxanthènes, dibenzothiazépines, dibenzo-oxazépines, etc.).
Ces sous-groupes, différant quant à leur configuration tridimensionnelle, possèdent en
commun un motif chimique qui serait responsable des effets antipsychotiques; néanmoins,
sa présence dans la structure moléculaire de certains antidépresseurs rend cette assertion
incertaine (cf. infra, corrélations structure-activité).

- Dérivés des phénothiazines :

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Ces composés possèdent une structure tricyclique, correspondant à la fusion d'un cycle
thiazine-1,4 avec deux cycles benzéniques (fig. 1). Deux substituants se greffent sur cette
structure de base:
* R1 est une chaîne azotée, l'amine latérale étant toujours séparée par trois
carbones de l'azote intranucléaire (sinon, il s'agit de phénothiazines anti-
histaminiques ou antiparkinsoniennes) (fig. 2)
* R2 est une reste de faible encombrement: Cl, OCH3, COCH3, CF3, CN, etc.
Les phénothiazines neuroleptiques sont classées en trois groupes, les formes aliphatiques
étant les moins actives:

Phénothiazines aliphatiques
chlorpromazine Largactil°
lévomépromazine Nozinan°
acépromazine Plégicil°
cyamémazine Tercian°
Phénothiazines pipérazinées
fluphénazine Moditen, Modécate°
trifluopérazine Terfluzine°
thiopropérazine Majeptil°
prochlorpérazine Témentil°
thiéthylpérazine Torecan°
perphénazine Trilifan°
Phénothiazines pipéridinées
pipotiazine Piportil°
thioridazine Melleril°
périciazine Neuleptil°
Tableau I : Classification des phénothiazines neuroleptiques

La diversité des effets pharmacologiques pour un même type de structure peut sembler
paradoxale. Néanmoins, il faut comprendre que le squelette tricyclique prend dans l'espace
une conformation particulière et permet de définir un angle de pliage (angle d'intersection
des plans contenant les deux cycles benzéniques adjacents). Cet angle est seulement de 25°
pour les neuroleptiques, contre plus de 55° pour les tricycliques antidépresseurs. La
géométrie de la chaîne latérale conditionne pour partie la composante hypno-sédative de la
molécule. S'agissant des neuroleptiques, il importe que cette chaîne se trouve à
l'horizontale au-dessus du système polycylique.
A partir du squelette tricyclique, les recherches ont permis la synthèse d'analogues
structuraux très variés; nous citons à simple titre d'exemple:
* dérivés du thioxanthène : flupentixol (Fluanxol°)
* dérivés de la dibenzoxazépine : loxapine (Loxapac°)
* dérivés de la dibenzoazépine : carpipramine (Prazinil°)
* dérivés de la dibenzodiazépine : clozapine (Léponex°)

- Butyrophénones et dérivés :
Ce sont des dérivés de l'amino-4 fluorobutyrophénone (fig. 1), où l'azote aminé tertiaire est
engagé dans un cycle pipéridiné ou pipéraziné résultant de travaux sur les analgésiques
centraux analogues de la péthidine. le chef de file en est l'halopéridol. Ici encore, on
distinguera trois groupes :

Butyrophénones pipéridinées
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halopéridol Haldol°
triflupéridol Tripéridol°
dropéridol Droleptan°
pipampérone Dipipéron°
benpéridol Frénactil°
Dérivés pipérazinés
fluanisone Sédalande°
Dérivés apparentés
penfluridol Semap°
pimozide Orap°, Opiran°
Tableau II : Butyrophénones et apprentés.

* Benzamides substituées

Ces composés possèdent un noyau benzénique relié en C1 par une liaison amide à une
chaîne latérale et présentent en ortho un groupe méthoxy (fig. 1). Ils sont chimiquement
affiliés à la procaïnamide. Quatre molécules ont des propriétés neurolptiques:
- sulpiride Dogmatil°, Synédil°, Aiglonyl°
- amisulpride Solian
- tiapride Tiapridal°

Ces produits développent une action antiémétique supérieure à celle de la chlorpromazine.

Certains dérivés sont plus spécifiquement administrés comme antiémétiques:
métoclopramide (Vogalène°), alizapride (Plitican°). Une autre anisamide, le véralipride
(Agréal°) est utilisée pour ses propriétés antiprolactine, retrouvées comme effet latéral des
neuroelptiques de cette famille essentiellement.

- nouvelles molécules sans aucune parenté chimique avec les précédentes :

rispéridone Risperdal®
olanzapine Zyprexa®
sertindole (sortie 2000)
zotépine (sortie 2000)
seroquel (sortie 2000)

2) Basées sur le mode d'action neurochimique

Les neuroleptiques bloquent les récepteurs centraux de la dopamine mais il faut

demeurer attentif à leurs interactions avec d'autres neuromédiateurs:
- action adrénolytique (antinoradrénergique, en particulier α)
- action atropinique (anticholinergique, antimuscarinique M1 et M2)
- action antihistaminique, en particulier anti-H1
- action antisérotoninergique (5HT2 notamment)

Une classification biochimique des neuroleptiques, même ne reposant que sur l'action
dopaminergique, s'avère difficile pour deux raisons :
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- action différenciée, voire opposée selon la posologie en raison de la bipolarité

de certaines molécules (désinhibitrice à faibles doses et réductrice à fortes
doses).
- action différenciée selon le système dopaminergique considéré en raison des
taux de deopamine sécrétée qui s'avèrent différents d'un système à l'autre
(dopamine vis-à-vis de laquelle le neuroleptique doit entrer en compétition pour
se fixer sur les récepteurs).
-action sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 qui serait à l’origine d’une
activité plus antidéficitaire

On notera néanmoins, compte tenu de l'incidence clinique que:

- les neuroleptiques les plus antinoradrénergiques et antihistaminiques
possèdent des propriétés sédatives marquées; leurs effets anticholinergiques
contrebalancent l'émergence des effets extrapyramidaux (cas général des
phénothiazines)
- les butyrophénones et les phénothiazines pipérazinées, aux effets
antidopaminergiques puissants, non compensés par leurs très faibles effets
anticholinergiques, exercent des effets antispychotiques réducteurs et
neurologiques puissants
- les phénothiazines pipéridinées (exception faite de la pipotiazine) et les
benzamides (exception faite de l'amisulpride et dans les conditions d'utilisation
non desinhibitrices) possèdent des effets antipsychotiques moyens, liés à des
effets antidopaminergiques médiocres: elles sont réservées en général aux
traitements d'entretien.
- les nouvelles molécules semblent avoir comme intéret la limitation des effets
secondaires notamment neurologiques et une activité antidéficitaire plus
marquée.

3) Basées sur l'activité thérapeutique

* Classification automatique

Elle est fondée sur l'analyse factorielle de paramètres fournis par des banques
de données informatisées sur les psychotropes: les molécules s'y regroupent en
"nuages de points" selon leur spécificité d'action.

* Classifications selon l'effet de la molécule

Ces classifications reposent sur la chronologie d'apparition des effets

neuroleptiques:

- Effet sédatif initial

Cette sédation, effet le plus généralement obtenu, est le plus souvent
souhaitée face à la symptomatologie (agitation délirante ou maniaque...).
Un effet stimulant initial, généralement indésirable, a été décrit lors de
l'utilisation de certaines phénothiazines pipérazinées ou de butyrophénones à
faibles posologies.

- Effet antipsychotique
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Une réduction de la symptomatologie délirante et hallucinatoire survient

en quelques jours ou quelques semaines, s'accompagnant d'une façon
complémentaire et non contradictoire d':
- un effet sédatif secondaire
- un effet "désinhibiteur", lui aussi vraisemblablement secondaire.

- Effet antidéficitaire
Il limite l’apragmatisme et l’athymhormie souvent rencontrés dans les
psychoses chroniques

L'effet antipsychotique des neuroleptiques se prête mal à la schématisation car il est

toujours polyfactoriel. On peut citer parmi de nombreuses classifications :
- des classifications d'ensemble
- des classifications spécifiques
- des classifications portant sur la bipolarité des neuroleptiques en fonction de
la posologie.

* Classifications d'ensemble
Lambert et Revol (1960) répartissent les neuroleptiques selon un axe allant d'un
pôle sédatif, à gauche, à un pôle "incisif" (ou antipsychotique), à droite (fig. 3). La
chlorpromazine occupe une position médiane, les neuroleptiques dits "de gauche" (type
Nozinan) sont les plus actifs sur les manifestations d'anxiété et d'agitation, les
neuroleptiques dits "de droite" (type Haldol, Majeptil) sont les plus incisifs sur les
manifestations délirantes des psychoses. Ce modèle ne tient pas compte de l'effet
désinhibiteur.
Deniker et Ginestet (1975) conservent le principe d'une classification biaxiale en
opposant les effets sédatifs aux effets désinhibiteurs, tout en intégrant une corrélation aux
effets latéraux (fig.4). Les neuroleptiques "moyens" sont dotés d'une action thérapeutique
et d'effets secondaires modérés; il sont essentiellement anxiolytique et peu
antipsychotique. Les neuroleptiques "polyvalents" ont une dominante antipsychotique,
avec des propriétés sédatives (Haldol) ou désinhibitrices (Majeptil).

- Classifications spécifiques
Un regard propre sur chaque neuroleptique permet de considérer des paramètres
plus singuliers et, contrairement aux classifications bipolaires, de faire figurer
simultanément trois modalités d'action psychique de ces substances, évoquant de façon
plus suggestive le "spectre thérapeutique" des différentes molécules. Deux modèles
principaux ont été proposés.
Delay et Deniker (1961) quantifient sous forme d'"histogrammes", en les opposant
de part et d'autre d'une ligne horizontale, les effets psychiques recherchés et certains effets
latéraux.
Bobon (1972-1975) propose un modèle en étoile à six branches dont les longueurs
sont proportionnelles de 0 à 5 à l'effet observé pour un neuroleptique prescrit à une
posologie donnée (fig.5). Aux actions psychiques classiques (AD antidélirant - AA anti-
autistique - AT ataraxique, proche de l'action sédative), il ajoute quatrième propriété (AM
antimaniaque, action habituellement incluse dans les effets antipsychotiques et sédatifs) et
ne retient en revanche que deux effets latéraux (AL adrénolytiques -EP extrapyramidaux).

- Classification bipolaires
Les conditions de prescription des neuroleptiques dans des pathologies aussi
opposées que les schizophrénies paranoïdes et les schizophrénies déficitaires -avec un
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succès certes inégal mais réel - devaient conduire à l'introduction d'un paramètre
supplémentaire: la dose administrée, qui peut modifier l'activité thérapeutique.
Petit et Colonna (1978) distinguent ainsi (fig.6):
- les neuroleptiques "monopolaires", toujours sédatifs (sédation proportionnelle
à la posologie), à effets neurovégétatifs prédominants (Nozinan, Largactil,
Tercian)
- les neuroleptiques "bipolaires" possédant un effet stimulant puis désinhibiteur
à faibles doses et un effet réducteur et sédatif à plus fortes doses.
Simon, Puech et Lecrubier (1983) (fig.7), partant de la scission en molécules sédatives,
antipsychotiques et désinhibitrices et sur la théorie des schizophrénies productives
hyperdopaminergiques et des schizophrénies déficitaires hypodopaminergiques, proposent
de considérer, de part et d'autre d'un groupe médian (Largactil, Barnétil, Haldol), des
neuroleptiques :
- sédatifs à faibles doses et antiproductifs à fortes doses (Nozinan, Neuleptil
)
- antidéficitaires (au sens de désinhibiteurs) à faibles doses, antiproductifs à
fortes doses et sédatifs à très fortes doses (Moditen, Dogmatil, Terfluzine,
Majeptil).

Corrélations structure-activité
La formule des neuroleptiques ne montre pas de similitude avec la formule de la
dopamine, à l'inverse des agonistes dopaminergiques, et les structures chimiques des
différents groupes sont dissemblables. Pourtant, Paul Janssen (1970) a mis en relief un
dénominateur structural commun à l'ensemble des neuroleptiques, constitué par
l'enchaînement présenté figure 2.
Un noyau benzénique par l'intermédiaire d'un segment diatomique (pouvant être
constitué d'atomes de carbones, oxygène, soufre ou azote) est relié à un segment di-
carboné, lié lui-même à un atome d'azote comportant deux substituants. Ce module, par
ailleurs absent de quelques rares antagonistes de la dopamine, est parfois retrouvé dans la
structure primaire de certaines molécules (antidépresseurs), pourtant dépourvues de
propriétés antagonistes dopaminergiques. Ceci s'explique par le fait que cette structure
primaire n'acquière sa valeur de pharmacophore (structure chimique tridimensionnelle
porteuse de la propriété neuroleptique) que pour autant qu'elle s'organise dans l'espace
selon une conformation définie. Celle-ci serait superposable à l'une des conformations
spatiales préférentielles de la dopamine (la distance entre un noyau benzénique et un azote
de la molécule
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Pharmacologie

1) Modèles comportementaux

De nombreux tests ont été proposés pour prévoir une activité neuroleptique. Seule l'intégration de
l'ensemble des données fournies par l'expérimentateur chez l'animal pourra permettre, pour une molécule
donnée, de suspecter une éventuelle activité neuroleptique chez l'homme.
- Tests de comportement: test d'Irwin (ptôsis, diminution de l'activité motrice, catalepsie,
hypothermie chez le rat), diminution de la coordination motrice (souris), tests de
conditionnement opérant (le conditionnement est altéré par l'administration de
neuroleptiques).
- Tests mettant en jeu l'antagonisme d'effets comportementaux induits par des agonistes
dopaminergiques (antagonisme des stéréotypies de comportement induites chez le rat par
l'apomorphine ou l'amphétamine, antagonisme des effets émétisants de l'apomorphine chez le
chien).

2) Activité sur le système nerveux central

Le mécanisme d'action des neuroleptiques sur le système nerveux central demeure

actuellement mal perçu dans sa globalité à cause des régulations complexes entre les
systèmes de neurotransmission (Tableau III).

Activité Conséquences pratiques

Sédative indifférence psychomotrice avec relative conservation de la vigilance
et des facultés intellectuelles; survient en quelques jours.
Antipsychotique diminution des manifestations psycho-sensorielles (hallucinations,
délires).
Desinhibitrice amélioration de la passivité et de l'apragmatisme du schizophrène ou
de l'autiste, avec reprise progressive des activités et des initiatives,
restauration de la communication; survient seulement au bout de
plusieurs mois avec parrallèlement réactivation de l'anxiété
(dépression post-psychotique) et facilitation du passage à l'acte
suicidaire.
Extrapyramidale manifestations d'akinésie et d'hypertonie (correspondant à la
catalepsie sur modèle animal).
Hypothermisante activité sur les centres hypothalamiques.
Antiémétique activité sur la trigger-zone de l'area postrema.
Tableau III : Activité des neuroleptiques sur le système nerveux central

En ce qui concerne le seul système dopaminergique, le rôle des interactions pouvant résulter de la mise en
jeu simultanée ou séparée des différents types de récepteurs antagonisés par les neuroleptiques n'est pas
connu. Chaque molécule se caractérise par son affinité pour les divers sous-types de récepteurs et pour les
différents segments du système dopaminergique. En effet, les molécules de neuroleptiques ont des affinités
variables pour les divers types de récepteurs dopaminergiques. Sans entrer ici dans des détails fort
complexes, soulignons que, sur un plan purement conceptuel, la classification des neuroleptiques de Petit et
Colonna (1978) (fig. 6) séparant des produits bipolaires et monopolaires reposerait sur la capacité des
molécules à bloquer ou non à faible dose les autorécepteurs présynaptiques inhibiteurs de type D2 et D3.
Les données actuelles ne permettent pas de préciser avec certitude quel récepteur, à supposer même qu'il
soit unique, est spécialement impliqué dans les psychoses. Il semble néanmoins que le blocage des
récepteurs D1 ne participe pas à cette action. Le récepteur D2 est classiquement considéré comme la cible
élective des neuroleptiques, puisque son blocage induit l'action antipsychotique. Plus récemment, le
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récepteur D3 est devenu candidat pour expliquer l'activité de molécules nouvelles, dites "atypiques"
(amisulpride = Solian°). Le récepteur D4 est quant à lui cible élective de la clozapine (Léponex°).
Un traitement neuroleptique prolongé ferait augmenter la population des récepteurs dopaminergiques,
notamment des D2, pré- comme post-synaptiques striataux: c'est l'"hypersensibilité de désuétude". Ce
phénomène expliqurait la survenue des dyskinésies tardives.
Tous les neuroleptiques ayant une activité antispsychotique possèdent donc des propriétés antagonistes des
récepteurs dopaminergiques centraux. Cette activité commune interfère avec la transmission
dopaminergique dans le sens de l'induction d'une hypoactivité de certaines voies neuronales. La
confirmation expérimentale de la corrélation de ce "blocage" dopaminergique par les neuroleptiques à leur
activité antipsychotique repose sur plusieurs types d'observations:

- des composés ayant une parenté structurale avec certains neuroleptiques mais n'ayant pas
d'impact sur le système dopaminergique sont dépourvus d'activité antipsychotique
(prométhazine, isomère inactif du flupenthixol)

- des agents pharmacologiques déprimant les transmissions dopaminergiques centrales

améliorent les signes cliniques des états psychotiques; pour mémoire:

* la réserpine qui provoque une déplétion du contenu en dopamine des vésicules axonales
et possède une activité antipsychotique modérée

* l'α-méthylparatyrosine inhibe la tyrosine hydroxylase, donc la synthèse neuronale de

dopamine et, associée aux neuroleptiques, permet à ces derniers de développer une
activité antipsychotique pour des posologies plus faibles

- à l'inverse, certains agents activant la transmission dopaminergique peuvent aggraver des états
psychotiques, voire faire apparaître des troubles de novo, par exemple :

- la L-DOPA, précurseur de la dopamine, peut provoquer des décompensations

psychotiques chez des sujets soumis à une DOPAthérapie à forte dose
- l'amantadine, autre agent activateur du système dopaminergique, peut également
induire des symptômes psychotiques
- certains psychostimulants, facilitant la libération synaptique des monoamines
cérébrales (amphétamine, méthylphénidate) ou diminuant leur recapture (cocaïne),
peuvent être à l'origine d'états délirants aigus chez des sujets sans antécédents
psychotiques lorsqu'ils sont utilisés à forte dose en continu
- la bromocriptine, l'apomorphine, le lisuride et d'autres agonistes directs
dopaminergiques causent parfois des réactions psychotiques à posologie élevée.

Un dysfonctionnement de certaines des transmissions dopaminergiques corticales ou limbiques

centrales apparaît probablement comme impliqué dans la physiopathologie des psychoses. Ceci ne permet
pas de déterminer si l'anomalie primaire à l'origine des troubles est le fait du système dopaminergique lui-
même ou si elle siège en amont des neurones dopaminergiques, au sein d'un (ou de plusieurs) autre(s)
système(s) de neurotransmission le régulant:
* L'hyperactivité de diverses voies dopaminergiques est clairement en cause dans la plupart
des productions psychotiques; et dans cette hypothèse, les actions thérapeutiques inhibitrices
de la neurotransmission dopaminergique devront s'exercer en amont, au niveau ou en aval de
celles-ci.
* L'hypoactivité d'autres voies dopaminergiques semble pouvoir se surajouter et sous-tendre
les manifestations déficitaires de la schizophrénie; selon cette perspective, les actions
thérapeutiques porteront au niveau et en aval des transmissions dopaminergiques.

Il serait réducteur d'envisager les seules relations des neuroleptiques avec la médiation
dopaminergique. Leur affinité pour d'autres types de récepteurs permet de comprendre certaines nuances
d'activité et certains effets latéraux centraux comme périphériques (Tableau IV). L'argumentation
concernant l'action antipsychotique actuellement la plus étoffée demeure celle de l'antagonisme mixte des
récepteurs dopaminergiques D2 et des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2, avec une notion de synergie
entre ces deux blocages, synergie tant sur le plan de
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Neuroleptiques atypiques

Les neuroleptiques atypiques, qu'il faudrait mieux qualifier d'"originaux", ne se distinguent des
autres neuroleptiques que par une singularité de leur profil de liaison privilégiant d'autres récepteurs que les
seuls récepteurs D2. L'antagonisme des récepteurs D3 ou D4, ainsi que celui des récepteurs 5-HT2 ou 5-HT3
permet très probablement une action antipsychotique en s'affranchissant des effets latéraux neurologiques
liés au blocage D2 sur la voie nigrostriatale.
Le chef de file pharmacologique et historique de ce groupe est la clozapine (synthétisée en 1959, abandonnée
en 1975, réintroduite en 1991) qui se fixe sur les récepteurs 5-HT2, 5-HT3, D4 et accessoirement D2, mais
aussi sur les récepteurs H1, a-1 et muscariniques. Cette molécule est connue pour son action remarquable sur
les symptomatologies schizophréniques résistantes aux autres traitements, sans induire de manifestations
extrapyramidales. Son profil avantageux est probablement à relier au caractère "impur" de son action.
La rispéridone, non encore commercialisée, est un autre exemple de neuroleptique atypique, actif sur les
récepteurs 5-HT2 et D2.
L'amisulpride (Solian°) est également selon certains auteurs un neuroleptique atypique bien qu'il n'agisse
guère que sur les récepteurs D2 et D3.
La loxapine (Loxapac°), structurellement proche de la clozapine, ne bloque pas les récepteurs muscariniques,
mais antagonise les récepteurs D2, D3, 5-HT2 et 5-HT3. La puissance de l'action dopaminergique par
rapport au blocage sérotoninergique ainsi que l'absence de composante cholinergique n'écarte pas pour cette
molécule la survenue d'effets extra-pyramidaux, mais explique son action intéressante dans certaines formes
résistantes de schizophrénie.

De nombreuses molécules venant de sortir ou en cours de demande d’AMM ont ce profil :

• rispéridone : Risperdal
• olanzapine : Zyprexa
• sertindole
• seroquel
• zotépine

Les neuroleptiques, par leur action sur les récepteurs dopaminergiques, entraînent la mise en jeu de
mécanisme de régulation se traduisant par des modifications de turn over de la dopamine. Cette
augmentation a été confirmée par le dosage du taux d'acide homovanilique (HVA) dans le LCR, dont la
concentration est significativement augmentée pour tous les produits, exceptée la clozapine (Léponex°). Bien
que l'HVA plasmatique provienne du métabolisme dopaminergique central comme périphérique,
l'augmentation de sa concentration serait surtout due à une activation du métabolisme central, témoignant
d'une hyperdopaminergie locale. Les neuroleptiques engendrent une baisse des taux d'HVA plasmatique dès
la troisième semaine de traitement, cette diminution semblant corrélée à la diminution de l'intensité des
symptômes psychotiques productifs. Leur arrêt se traduirait par une élévation différée des taux d'HVA
plasmatique (à partir de la cinquième semaine de wash out).
Les neuroleptiques, en administration chronique, engendreraient par ailleurs une baisse de l'activité de la
MAO plaquettaire (supposée refléter celle de la MAO cérébrale) après un délai de quelques semaines.

Système concerné Conséquences

Dopaminergique - action antispychotique (système limbique, cortex
frontal)
- action anti-émétique (centre du vomissement et
récepteurs périphériques)
- signes endocriniens (axe hypothalamo-
hypophysaire)
Noradrénergique - hypotension orthostatique
(action essentiellement sur récepteurs a-1) - troubles de l'éjaculation
- ptôse palpébrale (?)
- corrélation avec effet sédatif, avec les altérations de
la vigilance
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Sérotoninergique - voie en cours d'évaluation mais prometteuse: de

elle concerne notamment la clozapine ainsi que de nombreux neuroleptiques, mêmes "classiques", sont
nouveaux composés en développement: des antagonistes 5-HT2
* antagonistes 5-HT2 = antipsychotiques (clozapine,
rispéridone)
* antagonistes 5-HT3 (sétrons actuellement
commercialisés comme anti-émétiques)
Histaminergique - sédation
(concerne essentiellement les phénothiazines) - action anti-allergique (faible pour les
phénothiazines neuroleptiques)
- prise de poids (avec action hormonale)
Cholinergique, avec double impact:
- clozapine, phénothiazines pipéridinées, - effets anticholinergiques (atropiniques) directs
aliphatiques, puis pipérazinées et enfin halopéridol - effets centraux antimuscariniques (impliquant la
sont des antagonistes directs des récepteurs fonction motrice et la mémorisation)
cholinergiques centraux comme périphériques

- levée du tonus inhibiteur sur les neurones - effets indésirables extra-pyramidaux imposant
cholinergiques normalement maintenu par des parfois le recours à des correcteurs
neurones dopaminergiques, d'où déséquilibre de la antiparkinsoniens (anticholinergiques)
balance dopamine/acétylcholine; avec le temps, cet
effet tend à diminuer avec le développement de
l'hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques

GABAergique - diminution du seuil épileptogène

- participation aux mouvements anormaux
Glutamatergique - données encore fragmentaires
Neuropeptides - recherches sur les deux neuropeptides colocalisés
avec la dopamine: neurotensine et cholécystokinine;
la neurotensine serait un "neuroleptique" atypique
endogène qui modulerait l'affinité des agonistes
dopaminergiques pour les récepteurs de la
dopamine.
Tableau IV : Pharmacodynamie des neuroleptiques sur les grands systèmes de
neuromédiation

* Modifications de l'EEG

Certaines modifications semblent communes à la plupart des neuroleptiques:

- ralentissement diffus du rythme α
- augmentation des ondes lentes δ et thêta
- augmentation de la synchronisation et de l'amplitude, notamment au niveau
occipital.

3) Autres actions :

* Perturbation de la neurotransmission autonome

Ses conséquences, nombreuses, sont résumées dans le tableau IV. Les

phénothiazines sont d'autant plus a-drénolytiques qu'elles sont plus sédatives
(risque d'hypotension orthostatique). La chlorpromazine a plus que d'autres des
propriétés d'a-bloquant. Certaines butyrophénones ont une action faible sur le
système nerveux autonome (halopéridol); d'autres développent un effet a-
adrénolytique non négligeable (dropéridol, fluanisone).
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* Modifications endocriniennes

La chlorpromazine diminue la production de trois releasing factors

hypothalamiques, d'où inhibition de la sécrétion de FSH et de LH (inhibition de
l'ovulation et aménorrhée) ainsi que de prolactine (galactorrhée possible).
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Interactions pharmacodynamiques

S'il n'existe en pratique, aucune contre-indication absolue d'association

médicamenteuse avec les neuroleptiques, certaines d'entre elles posent cependant des
difficultés thérapeutiques (Tableau V).

Association Effet Conduite

Alcool, opiacés, anxiolytiques, potentialisation de la sédation abstinence
hypnotiques, antihistaminiques, et
tous dépresseurs du SNC
Lait, café, thé, jus de fruits modification du pH gastrique avec laisser un intervalle de 2h entre
précipitation des phénothiazines l'ingestion des produits et la prise
des neuroleptiques
Anti-acides oraux, charbon, inhibition de la résorption par administration à distance
produits laitiers (phénothiazines, alcalinisation du bol alimentaire
butyrophénones)
Anticholinergiques - inhibition de la motilité éviter association aux
(antispasmodiques, digestive: diminution de la neuroleptiques à effets
antiparkinsoniens, résorption anticholinergiques marqués
antihistaminiques anciens) - potentialisation des effets (clozapine, phénothiazines
latéraux anticholinergiques pipéridinées et aliphatiques)
Antidépresseurs tricycliques - augmentation de l'incidence des adapter la posologie en diminuant
troubles du rythme les doses d'antidépresseurs et de
- inhibition réciproque du neuroleptiques
métabolisme (phénothiazines,
halopéridol)
Lithium diminution de la résorption de
l'halopéridol, de la
chlorpromazine et de quelques
autres molécules
Inducteurs enzymatiques induction enzymatique avec adapter la posologie
(carbamazépine, diminution des taux de
diphénylhydantoïne, neuroleptiques du fait d'un
barbituriques, phénylbutazone, catabolisme accéléré
doxycycline, rifampicine,
griséofulvine, etc.)
Inhibiteurs enzymatiques inhibition enzymatique avec adapter la posologie
(cimétidine, paracétamol, augmentation des taux sériques de
contraceptifs oraux, isoniazide, neuroleptiques
disulfirame, etc.)
Antihypertenseurs (surtout avec risque d'hypotension surveillance
phénothiazines)
IMAO (surtout avec risque d'hypotension contre-indications
phénothiazines)
L-DOPA, bromocriptine antagonisme pharmacocolgique
au niveau des récepteurs
dopaminergiques
Insuline, antidiabétiques oraux diminution de l'effet ajuster le traitement
(phénothiazines) hypoglycémiant antidiabétique
Digitaliques, médicaments à effet diminution de l'effet inotrope éviter d'associer les produits
quinidine-like (phénothiazines)
 13

Médicaments leucopéniants potentialisation des effets

(clozapine) hémotoxiques
Tableau V : Principales interactions des neuroleptiques

Pharmacocinétique

Nous résumons les paramètres cinétiques des diverses molécules dans les tableaux VI et VII.

* Résorption

Les neuroleptiques peuvent être administrés par voie orale ou parentérale (exclusivement
intramusculaire en psychiatrie, la voie intraveineuse étant réservée à l'anesthésiologie).

- Résorption par voie orale

Les neuroleptiques sont résorbés au niveau de l'intestin grêle (diffusion trans-
épithéliale passive). Cette résorption dépend de la liposolubilité du produit (les
phénothiazines les plus liposolubles sont les plus rapidement résorbées), de la fixation
protéique dans la lumière intestinale et de la dégradation éventuelle au niveau de
l'intestin grêle.
Les rendements sont variables: faible pour la chlorpromazine (10 à 30%), plus élevé
pour l'halopéridol (40 à 70%). Ils varient d'un sujet à l'autre. Les solutions sont souvent
mieux absorbées que les comprimés. Des interactions intraluminales modifiant la
résorption sont possibles avec certains aliments (Tableau V).

- Résorption par voie parentérale

La résorption après I.M. est plus rapide et les taux plasmatiques sont obtenus plus
rapidement qu'après administration per os. La résorption est totale dans un délai variant
de 3 à 4h. La biodisponibilité est généralement supérieure à 90%.

- Neuroleptiques à action prolongée (N.A.P.)

Constituant une manière d'équivalent d'implants à délitement progressif, le principe
actif possédant une fonction alcool est estérifié par un acide gras à longue chaîne
carbonée et inclus dans un soluté huileux. Une hydrolyse lente libére progressivement la
molécule mère avec une régularité présumée plus qu'établie. Les durées d'action
paraîssent sensiblement proportionnelles à la longueur de la chaîne de l'acide gras.
Certains dérivés ont des caractères cinétiques singuliers: ils diffusent de façon lente
à partir de leur zone de stockage dans le tissu adipeux. C'est le cas du penfluridol
(Semap°, butyrophénone). L'administration, orale, est réduite à une prise de 1 à 3
comprimés (20 à 60mg) par semaine.

* Distribution

- Fixation aux protéines circulantes

Cette fixation concerne l'albumine, accessoirement les lipoprotéines, dans une
proportion variable selon les produits (90% pour l'halopéridol, 90 à 99% pour la
chlropromazine); ce pourcentage est plus faible pour les métabolites. Dans diverses
pathologies, la fixation augmente du fait d'un accroissement du taux de certaines
protéines circulantes: la fraction libre devient très basse, d'où résistance possible au
traitement.
 14

La fixation aux globules rouges refléterait selon quelques auteurs la fixation dans le tissu
cérébral.

- Volumes de distribution
Les V.A.D. sont larges (5 à 20l/kg) avec diffusion dans tous les tissus. Les
concentrations sont plus importantes dans les tissus très vascularisés: cerveau, foie, reins,
coeur et poumons. Les neuroleptiques passent la barrière foeto-placentaire et se
retrouvent dans le lait maternel à des taux supérieurs à ceux du plasma.
Seuls les neuroleptiques possédant une activité thérapeutique vis-à-vis des expressions
psychotiques traversent la barrière hémato-encéphalique. leur concentration dans le LCR
est corrélée à la fraction libre plasmatique circulante. Certaines molécules comme le
sulpiride (Dogmatil°) ont, même à très fortes doses, des conccentrations centrales
modérées.
L'affinité des neuroleptiques pour le tissu adipeux étant importante, un stockage prolongé ainsi
qu'un relargage tardif sont possibles. On a pu détecter des métabolites de la chlorpromazine dans l'urine de
sujets plusieurs mois après suspension du traitement.

* Métabolisation
Le métabolisme des neuroleptiques varie quantitativement, et qualitativement selon
l'espèce, l'individu, l'âge et le contexte de l'administration (associations thérapeutiques,
pathologies intercurrentes, etc.).
Les neuroleptiques sont des molécules basiques, liposolubles, ne pouvant donc être éliminées
telles quelles dans l'urine. Leur métabolisme livre des produits hydrosolubles non liés aux
protéines plasmatiques, pouvant être rapidement éliminés par le rein.
La plupart des neuroleptiques subissent une dégradation hépatique avec effet de premier
passage important pour les substances administrées per os notamment. Néanmoins, certaines
réactions enzymatiques extrahépatiques (paroi intestinale) expliquent la faible biodisponibilité
de certains produits (fluphénazine, etc.) et la moindre efficacité, en règle générale, de la voie
orale comparée à la voie parentérale.
Les biotransformations se déroulant dans le reticulum endoplasmique des hépatocytes
comprennent des réactions d'hydroxylation (aromatique, acyclique et alicyclique), de
sulfoxyfdation, de désalkylation, de désamination, d'oxydation, de conjugaison, etc.
Plusieurs voies de dégradation peuvent concerner une seule molécule (fig. n°8), d'où une
multitude de métabolites dont certains seulement conservent une certaine efficacité, d'autres
étant à l'origine d'effets indésirables adrénolytiques ou anticholinergiques.
Par ailleurs, après un certain temps d'administration, peut apparaître une auto-induction
enzymatique expliquant la diminution de l'activité thérapeutique.
Enfin, les neuroleptiques peuvent subir un cycle entéro-hépatique, en raison de l'émonctoire
biliaire de la molécule mère et/ou de ses catabolites.
Toute altération de la fonction hépatique modifie le catabolisme, notamment l'induction ou
l'inhibition enzymatique par des médicaments associés (Tableau V).

* Elimination
Les neuroleptiques sont essentiellement éliminés par voie rénale après biotransformation en
métabolites hydrosolubles; ils le sont aussi accessoirement par voie biliaire et sont retrouvés en
faible quantité dans les fécès.
La clairance métabolique, rendant compte de la capacité de l'organisme à éliminer les
neuroleptiques, élevée pour l'ensemble de ces produits, est principalement dépendante du
catabolisme hépatique.
Les troubles fonctionnels rénaux ne retardent pas en général l'élimination des neuroleptiques
car ceux-ci apparaissent en quantité minime dans l'urine.
 15

Indications et efficacité

* Indications majeures

• L'indication élective et historique des neuroleptiques est la psychose. La schizophrénie

est l'indication de choix. La chimiothérapie associée à d'autres modalités de prise en
charge a considérablement modifié le pronostic évolutif de ces pathologies, permettant
la poursuite du traitement en ambulatoire et une relative insertion socioprofessionnelle
des patients.
• La prescription d'un neuroleptique dans une psychose paranoïaque n'engendre qu'une
diminution modérée de la sthénie revendiquante et de la réactivité de ces sujets.
• Les neuroleptiques sont particulièrement efficaces dans les états psychotiques aigus
(bouffées délirantes, poussées procesuelles d'états psychotiques chroniques et accès
maniaques, schizophrénies). Dans les bouffées délirantes aiguës comme dans les
schizophrénies aiguës, les neuroleptiques représentent précisément l'âme d'un
traitement autour duquel sont instaurées des mesures psychothérapiques et
sociothérapiques.
• Certains états confuso-oniriques idiopathiques réagiront favorablement à la
chimiothérapie neuroleptique, avec préférence pour les molécules sédatives. La
rispéridone a ici un intérêt particulier
• Les états d'agitation constituent l'indication élective des formes injectables
intraveineuses (dropéridol, loxapine) ou intramusculaires (sultopride). Le tiapride
(Tiapridal°) s'avère quant à lui intéressant dans les agitations iatrogènes ou organiques
du vieillard.
• Les accès maniaques et mélancoliques peuvent bénéficier de la prescription de
neuroleptiques, mais cette thérapeutique s'efface devant son nécessaire complément:
antidépresseurs pour la mélancolie et sels de lithium pour la cure de l'accès maniaque
ainsi que pour la prévention de l'une et de l'autre. Au cours des états mélancoliques,
l'utilisation des neuroleptiques permet d'atténuer l'anxiété réactivée par les
thérapeutiques antidépressives, de limiter le risque suicidaire et d'éviter la survenue
d'une inversion de l'humeur.
• Il est possible d'administrer des neuroleptiques lors des cures de désintoxication
(sevrage des toxicomanes ou des alcooliques).

* Indications accessoires et en extension

• Atténuation de l'expression somatique des affections psychosomatiques en

complément de la psychothérapie (Dogmatil, Risperdal°)
• Certains troubles neurologiques: chorée de Huntington, syndrome de Gilles de la
Tourette, hémiballisme, tics de l'enfant (halopéridol, pimozide), dystonies,
mouvements choréïformes, dégénérescences hépatocérébrales graves du LED ou de
la chorée de Sydenham
• Nausées, vomissements, hoquet
 16

• Vertiges
• Algies chroniques des cancéreux (lévomépromazine = Nozinan°)
• Troubles post-ménopausiques et bouffées de chaleur hormonales (véralipride =
Agréal°)
 17

Effets latéraux

* Effets psychiques

- Syndrôme d'indifférence psychomotrice

Comprenant un état de passivité, d'asthénie, de perte de l'affectivité,
de refus des contacts, de désintérêt, quelquefois même d'un certain degré
de somnolence diurne, il sera essentiellement net avec les phénothiazines
sédatives ou avec les neuroleptiques polyvalents utilisés à dose réductrice.
Il peut être réduit par une diminution de la posologie journalière, par la
répartition en une prise vespérale unique de la dose quotidienne, voire par
le choix d'une molécule plus adaptée.

- Symptômes dépressifs
Ils réalisent une éventualité fréquente au décours d'un état
psychotique traité par neuroleptiques (incidence moyenne de 25%), sans
que l'on sache de façon indiscutable s'il sont à rattacher directement aux
neuroleptiques.
Il faut dépister et traiter un éventuel syndrome extrapyramidal passé
inaperçu (réduction de la posologie ou ajout de correcteurs). Il faudra
éviter de prescrire des antidépresseurs lors d'un état psychotique aigu pour
ne pas majorer la symptomatologie productive (hallucinations, etc.). En
cas de troubles dépressifs survenant sur un terrain psychotique chronique
(en particulier schizophrénique), la co-prescription d'antidépresseurs
tricycliques peut amener un bénéfice.

- Somnolence
Les neuroleptiques sédatifs mal choisis ou prescrits à trop forte dose
induisent une diminution de la vigilance, imposant une réduction de la
dose ou une modification de la répartition des prises, voire un changement
de médicament.

- Accès d'angoisse et réactivations délirantes : effet

psychodysleptique
On les rencontre lorsqu'apparaissent des signes extrapyramidaux
intégrés par le sujet à sa symptomatologie délirante et aggravant alors
l'angoisse de dépersonnalisation, ou si l'on utilise à faible posologie un
neuroleptique bipolaire. Dans le premier cas, on administrera un
correcteur, dans le deuxième, on augmentera la posologie ou l'on
administrera une molécule plus sédative.

- Accès confuso-oniriques
Rares, ils concernent surout le sujet âgé ou le sujet traité également
par des sels de lithium. Ils imposent l'arrêt du traitement et de toute
médication potentiellement susceptible d'entraîner des épisodes de
confusion mentale.
 18

Effets latéraux Fréquenc Molécules souvent impliquées Chimiothérap

e ie corrective
Psychiques - indifférence psycho-motrice ++ ++
- dépression phénothiazines aliphatiques et
- somnolence pipérazinées, butyrophénones
- réactivation anxieuse
- effets psychodysleptiques
:accès confuso-oniriques
Neurologiques * Effets extrapyramidaux
précoces
- dystonies (dyskinésies) + phénothiazines et +++
aiguës butyrophénones
++ ++
- syndrome parkinsonien phénothiazines pipérazinées et (sauf tremor)
butyrophénones
++ b-bloquants,
- akathisie, tasikinésie, etc. idem BZD

* Effets extrapyramidaux
tardifs + 0
- dyskinésies tardives tous
- dystonies, akathisie tardives rare
* Epilepsie surtout clozapine à fortes doses
Neurovégétatif - hypotension ++ phénothiazines aliphatiques, +++
s certaines butyrophénones (non (heptaminol,
l'halopéridol) etc.)

- effets atropiniques + phénothiazines aliphatiques +

(hyposialie, constipation,
troubles urinaires et de
l'accomodation)
Hématologique + agranulocytoses avec clozapine
s essentiellement, rarement avec
molécules plus usuelles
Endocriniens hyperprolactinémie, + phénothiazines pipéridinées, +/-
dysménorrhée, syndrome éthylbenzamides bromocriptine
aménorrhée-galactorrhée
Mixtes - prise de poids + hygiène de vie
phénothiazines,
- diminution de la libido + éthylbenzamides antidépresseu
rs
Tableau VIII : Principaux effets latéraux psychiques et neurologiques des neuroleptiques.

* Effets neurologiques

- Effets extrapyramidaux précoces

* Dystonies aiguës
Survenant dans les 36 premières heures, elles sont plus
fréquentes chez les hommes jeunes. Elles pourront parfois apparaître
plus tardivement, lors d'une réduction de la posologie ou lors de
 19

l'instauration d'un traitement par neuroleptiques d'action prolongée.

Les phénothiazines pipérazinées et les butyrophénones sont
volontiers incriminées, ainsi que les molécules desinhibitrices ou
bipolaires à faible dose.
Les signes cliniques sont caractéristiques, angoissant pour le malade
comme pour son entourage, avec contractures et spasmes
musculaires soudains et prolongés, dominant dans la région bucco-
faciale. Il pourra y avoir ouverture de la bouche avec protrusion
linguale, blépharospasme, crises oculogyres, hyperextension de la
tête, plafonnement du regard, hypersalivation, troubles de la
déglutition, torticolis, opisthotonos, camptocormies, etc.
Ces manifestations, souvent accessibles à la contre-suggestion
verbale, répondent favorablement à l'administration d'un placebo.

* Syndrome parkinsonien
Il est caractérisé par une hypomimie faciale, une akinésie
d'intensité variable (le plus souvent simple difficulté à initier un
mouvement), un tremblement lent, persistant au repos, un
ralentissement moteur, une perte des mouvements automatiques
associés à la marche (balancement des bras), une hypertonie
musculaire de repos cédant par à-coups (syndrome de la roue dentée),
une rare atteinte des réflexes de posture avec chutes.
Des formes discrètes existent, associant une apathie avec incapacité
relative à entamer des activités en société (ne pas confondre avec
l'apragmatisme du schizophrène ou avec un trouble dépressif
secondaire). Ce syndrome s'observe avec les molécules puissantes
(thiopropérazine, halopéridol, etc.).

* Akathisie
Elle caractérise un sujet qui ne peut conserver une quelconque
position, même un temps très bref. Un sentiment d'inconfort avec
impatience motrice en constitue une forme mineure; la déambulation
forcée (tasikinésie) en est la forme extrême. C'est un effet indésirable
fréquent (près de 50% des patients), précoce et alors aisément
curable, ou très tardif, et inaugurant alors des dyskinésies tardives de
traitement délicat. L'akathisie est généralement aggravée par la
majoration de la posologie. Elle sera parfois confondue avec
l'agitation psychotique, mais, contrairement à celle-ci, elle
s'accompagne toujours d'un vécu désagréable exprimé par le malade.

Le traitement immédiat, symptomatique, du syndrome parkinsonien

et des dystonies aiguës implique l'administration de correcteurs
anticholinergiques (Tableau IX). Ceux-ci induisent une hypoactivité des
neurones cholinergiques postsynaptiques "libérés" du contrôle inhibiteur
dopaminergique par l'action des neuroleptiques. Ils agissent surtout sur le
tremblement et l'hypertonie ou les dystonies. Ces médicaments, contre-
indiqués en cas de glaucome à angle fermé ou de trouble urétro-
prostatique, s'avèrent légèrement sédatifs ou, parfois, stimulants de la
vigilance selon les molécules et participent éventuellement à l'installation
d'un état confusionnel. Les effets indésirables propres sont de nature
atropinique (sécheresse buccale, flou visuel, dysurie, constipation).
 20

D.C.I. Spécialités Présentations Posologie Particularités

(mg/j)
Tropatépine Lepticur° cp. 10mg 10-30 (1 à 2 prises) effets atropiniques
amp. 10mg 10-30 en IM marqués et sédation
Bipéridène Akinéton retard° cp. 4mg 4-8 (1 prise) risque confusionnel
Trihéxyphénidyl Artane° cp. 2 et 5mg 2-15 (2 à 3 prises) - effets atropiniques
e cp. 15mg LP 7,5 - 15 marqués: peut
amp. 10mg 5 - 30 en IM donner lieu à abus
toxicomaniaque
- effets stimulants
Parkinane gél. 2mg 2-6 forme LP donnant
Retard° gél. 5mg 5-10 (1 prise) moins lieu à abus
Tableau IX : Correcteurs antiparkinsoniens anticholinergiques

L'akathisie est résistante à ces produits: il faudra alors changer le

traitement ou administrer des b-bloquants qui ont, selon certains travaux,
fait la preuve de leur efficacité dans cette indication singulière. Lorsqu'ils
sont eux-mêmes contre-indiqués, on pourra recourir à des
benzodiazépines à très faibles doses.
Le traitement préventif est sujet à controverses. Un consensus est
établi en défaveur de l'emploi systématique des correcteurs, le rapport
bénéfice/risque étant jugé trop défavorable (risque de survenue de
dyskinésies tardives majoré).

- Effets extrapyramidaux tardifs

* Dyskinésies tardives
Evoquées dès que sera envisagée l'instauration d'un traitement
neuroleptique, elles sont graves, invalidantes et irréversibles. Le
tableau clinique réalise un syndrome hyperkinétique avec
mouvements involontaires, répétitifs, sans but, habituellement
décrits selon deux modèles:
- le syndrome orofacial ou bucco-lingo masticateur, fréquent,
avec mâchonnements, protrusion, mouvements vermiculaires
de la langue, grimaces, claquement de la langue et des lèvres,
soufflement, blépharospasme
- le syndrome axial et périphérique, assez rare, associé au
précédent, avec mouvements choréo-athétosiques des
membres, balancement, protrusion du bassin ou rotation du
tronc, dandinement, voire anomalies oeso-pharyngées avec
dysphagie, dysphonie, difficultés respiratoires.
Les dyskinésies tardives, permanentes ou intermittentes, diminuent
au repos et pendant le sommeil, lors de tout geste volontaire (parole,
écriture). Le sujet demeure indifférent au trouble malgré la gêne
sociale qu'il occasionne.
 21

La physiopathologie demeure méconnue: la théorie de

l'hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques D2 post-
synaptiques, consécutive à leur blocage prolongé par les
neuroleptiques au niveau nigro-striatal, s'avère insuffisante pour
expliquer l'ensemble du tableau.
Toutes les molécules pourront être incriminées, mais les
neuroleptiques sédatifs (lévomépromazine, thioridazine), les
neuroleptiques "atypiques" (clozapine) ou les benzamides (sulpiride,
amilsulpride) induiraient peu ou pas de dyskinésies tardives. Les
formes à action prolongée sont plus volontiers concernées, du fait de
l'observance "obligée" qu'elles engendrent. Les fenêtres
thérapeutiques préventives, proposées naguère, feraient surtout
peser un risque accrû. Les facteurs de risque individuel demeurent le
sexe féminin, l'âge, l'association de la pathologie psychotique à des
troubles de l'humeur, l'existence de lésions cérébrales.
L'irréversibilité de l'évolution est difficile à affirmer: un tiers des
dyskinésies tardives régresse après 3 mois d'interruption du
traitement neuroleptique, la rémission complète pouvant demander
jusqu'à 3 ou 7 ans. Certains cas évolueraient favorablement malgré le
maintien des neuroleptiques. En aucun cas, les correcteurs
antiparkinsoniens n'apportent de bénéfice thérapeutique; au
contraire, ils aggravent le plus souvent la symptomatologie.
En l'absence actuelle de traitement, la prévention conserve tout son
sens: il faut restreindre les indications des neuroleptiques aux
psychotiques susceptible d'en tirer un bénéfice réel, limiter la durée
de prescription, diminuer la posologie après la phase initiale et
dépister les dyskinésies tardives dès leur début pour arrêter, réduire
ou changer la molécule en cause.

* Autres troubles tardifs

On a décrit des dystonies tardives, des akathisies tardives,
améliorées respectivement par les correcteurs antiparkinsoniens et
par les benzodiazépines.

- Epilepsie
Bien que la plupart des neuroleptiques puisse abaisser
significativement le seuil épileptogène, la survenue de crise demeure
exceptionnelle. En pratique, elle ne s'observe guère qu'après
administration prolongée de fortes doses de clozapine (Léponex°).

* Effets neurovégétatifs

Les propriétés adrénolytiques de certaines molécules sont responsables d'une

hypotension artérielle initiale accompagnée souvent d'une tachycardie, avec renforcement
orthostatique imposant une surveillance, voire parfois un alitement en début de cure. Cette
hypotension est surtout décrite avec les formes sédatives (phénothiazines aliphatiques et
 22

pipéridinées monopolaires). Elle contre-indique chez le sujet âgé l'usage de la

lévomépromazine (Nozinan°). La symptomatologie disparaît spontanément en deux à trois
semaines. Dans le cas contraire, elle sera traitée par des analeptiques cardio-vasculaires
(DHE, heptaminol, néosynéphrine).
Les effets anticholinergiques sont essentiellement le fait des molécule sédatives,
notamment lorsqu'elles sont prescrites en association. Ils se traduisent par une sécheresse
buccale élevant le risque cariogène et aboutissant parfois à un délabrement dentaire
majeur, impliquant une surveillance stomatologique régulière ainsi qu'une correction de
l'hyposialie (Sulfarlem S25°).
La constipation sera traitée par supplémentation en son et fibres, avec hydratation
suffisante. On privilégiera au besoin les mucilages doux plutôt que les laxatifs stimulants
ou osmotiques.
Une dysurie imposera la recherche d'une co-prescription (antiparkinsoniens,
antidépresseurs tricycliques, etc.) et un bilan urologique (obstacle urétro-prostatique).

* Effets endocriniens

Ils prédominent avec les benzamides et les phénothiazines pipéridinées. Dans les
deux sexes, on retrouve souvent une anorgasmie, nécessitant une réduction de la posologie
si l'état psychique du patient le permet et, en tous cas, une aide psychothérapique. On peut
parfois tirer bénéfice de l'administration d'antidépresseurs imipraminiques à posologie
faible. Cette absence de motivation sexuelle est liée à la maladie mentale et aux effets
psychiques des neuroleptiques.
L'hyperprolactinémie engendrée par les neuroleptiques peut être à l'origine chez l'homme
de gynécomastie avec éventuelle galactorrhée, imposant un bilan et le changement de
molécule. Chez la femme, l'apparition de dysménorrhées ou d'un syndrome aménorrhée-
galactorrhée justifie un bilan gynéco-endocrinien (dosages hormonaux, cytologie vaginale,,
radiographie voire scanner de la selle turcique). La bromocriptine (Parlodel°) améliore
certains sujets, mais ses propres effets psychogènes ne sont pas négligeables.

* Prise de poids

Elle s'observe essentiellement avec les molécules sédatives, en début de traitement,

se limitant à une dizaine de kilogs et demeure généralement réversible. Elle est mal vécue
par les patients (régime hypocalorique, activité physique, réduction posologique,
changement de molécule).
 23

Incidents et accidents

* Manifestations cutanées ou oculaires

Outre des réactions parfois aiguës de photosensibilisation, on peut observer une

coloration mauve violacée en ailes de papillon de la face (purple-people), chez des sujets
traités par de trop fortes doses; ceci a surtout aujourd'hui un intérêt historique.
Des dépôts cornéens et cristalliniens ont été rapportés; un examen ophtalmologique
régulier est conseillé, notamment dans les régions à fort ensoleillement.

* Accidents hématologiques

Des agranulocytoses très rares mais graves, voire mortelles, ont été décrites avec
tous les neuroleptiques usuels (1 cas sur 40 000 environ); des atteintes plus modérées,
voire discrètes, avec leucopénie, sont par contre fréquentes et ne devront pas faire
suspendre le traitement.
Cet aspect est dominé par le cas singulier de la clozapine (Léponex°), molécule pour
laquelle le risque est important et qui doit donc faire toujours évaluer le rapport
bénéfice/intolérance. Elle peut en effet induire une granulocytopénie susceptible d'évoluer
en agranulocytose (fréquence de 1 à 2%). L'instauration d'un traitement par Léponex°
impose donc un bilan pré-thérapeutique hématologique et une surveillance de la NFS
hebdomadaire pendant 18 semaines, puis mensuelle.

* Accidents digestifs

Nausées et vomissements sont fréquents en début de traitement, ce qui peut

sembler paradoxal pour des molécules anti-émétiques. La fréquence de ces effets étant
égale à celle décrite avec placebo, l'explication est peut être essentiellement d'ordre
psychosomatique.
Des sécheresses buccales (hyposialie) auront des conséquences parotidiennes et dentaires
(caries) (molécules sédatives avec composante atropinique forte).
Les occlusions intestinales par atonie sont à redouter chez le sujet âgé traité par une
molécule à composante atropinique marquée ou auquel on administre trop de correcteurs
antiparkinsoniens.
Les complications hépatiques sont dominées par l'hépatite cholestatique (1 à 5% des
patients traités par chlorpromazine). Elle demeure souvent infraclinique et réversible. Les
formes cytolytiques sont plus rares. Une cytolyse biologique est décrite avec les
butyrophénones (20 à 30% des cas), avec constitution d'un ictère (0,2% des cas). Ces
ictères résulteraient d'une modification de la viscosité biliaire jointe à une hypertonie du
canal d'Oddi.

* Accidents cardiaques

Le risque d'hypotension, de bradycardie et de troubles du rythme est important

avec le sultopride, notamment lorsqu'il est administré par voie parentérale, sur terrain
hypokaliémique. D'importantes précautions doivent être prises au préalable.

* Accidents urinaires
 24

Une dysurie rapportée aux effets atropiniques des neuroleptiques ou des

correcteurs pourra aboutir à une rétention aiguë d'urine.

* Syndrome malin

Accident le plus redouté, son exceptionnelle gravité engage le pronostic vital

(mortalité de 20% sans traitement, de 10% avec). Son incidence est assez faible (<0,5%). Il
survient essentiellement en début de traitement, lors de l'usage de la voie parentérale, chez
un sujet jeune (20-40 ans), avec une molécule incisive ou lors de l'administration en
première intention d'une forme à libération prolongée. Il a cependant été décrit avec toutes
les molécules (y compris celles sans indications psychiatriques, comme les neuroleptiques
anti-émétiques) - la chlorpromazine semblant la moins impliquée en ce cas -, toutes les
posologies, toutes les voies d'administration.
Son expression clinique associe une hyperthermie inexpliquée avec sueurs
profuses, pâleur, troubles du tonus, rigidité extrapyramidale, hébétitude, deshydratation,
hypotension, tachycardie. Le bilan biologique montrera volontiers une élévation de la CPK
et de la LDH, des SGOT et des SGPT, une hyperleucocytose supérieure à 15000 globules
blancs par litre avec polynucléose. Des troubles de la vigilance s'installeront en 24 à 48
heures, avec ascension thermique, troubles cardio-respiratoires et neurologiques si le
traitement n'est pas suspendu à temps. Des formes plus frustres, avec simplement fièvre et
état confusionnel ne sont pas rares. D'autres types de variations thermique (notamment
une hypothermie), surven,ant fréquemment, seront en revanche sans gravité.
Toute hyperthermie inexpliquée chez un sujet neuroleptisé doit faire suspendre le
traitement immédiatement. Le sujet sera transféré en réanimation où l'on instaurera un
traitement symptomatique (réhydratation, lutte contre l'hyperthermie, administration de
dantrolène (Dantrium°) en I.V., de la bromocriptine (Parlodel°), de l'amantadine
(Mantadix°) per os, etc.). Des résultats encore incertains ont été obtenus avec des
inhibiteurs calciques ou de l'électroconvulsivothérapie.
La physiopathologie de ce syndrome demeure méconnue. Elle est de toute façon
polyfactorielle et implique:
- un trouble central de la thermorégulation par blocage des récepteurs
dopaminergiques hypothalamiques entraînant une production accrûe de
chaleur
- un blocage cellulaire dopaminergique au niveau de la jonction
neuromusculaire périphérique avec augmentation du tonus vasomoteur
inhibant la thermolyse
- une dysrégulation dopaminergique D1/D2
- des perturbations du métabolisme cellulaire du calcium et de l'AMP cyclique
dans les fibres musculaires
Une prévention systématique par surveillance quotidienne de la température du sujet et
par essai de la tolérance per os préalable de tout NAP s'impose.
A la suite d'un épisode de syndrome malin, la possibilité d'une éventuelle reprise
d'un traitement neuroleptique demeure objet de controverse (risque de récidive voisin de
50%). Certains auteurs, toutefois, initieront après un délai de deux à trois semaines, un
nouveau traitement avec une molécule appartenant à une autre famille chimique, avec
éventuelle association préventive de bromocriptine (Parlodel°) pendant quelques
semaines.
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Contre-indications

Les neuroleptiques n'ont en principe pas de contre-indications absolues, exception

faite du phéochromocytome pour les benzamides, des comas toxico-alcooliques.

* Maladies neurologiques

- antécédents d'arriération ou d'encéphalite (risque de syndrome malin accrû)

- myasthénie
- épilepsie (prudence avec certaines molécules, cf. supra)
- autres maladies neurologiques évolutives (sclérose en plaque, parkinson, sauf
impossibilité majeure)

* Porphyrie : contre-indication discutée; préférer la chlorpromazine.

* Glaucome à angle fermé et troubles urétro-prostatiques (adénome, cancer): éviter les

phénothiazines aliphatiques ou la clozapine.

* Neutropénies, antécédents d'agranulocytose toxique, d'hémopathie toxique : proscrire la

clozapine.

* Insuffisance hépatocellulaire : réduire posologie ou espacer les administrations.

* Sujet âgé : éviter les molécules trop sédatives, trop incisives ou trop anticholinergiques.

* Femme enceinte : ne pas administrer de phénothiazines aliphatiques, mais, de toute

façon, réduire au maximum la posologie des neuroleptiques durant la grossesse et
renoncer à l'allaitement maternel.

Associations médicamenteuses
Certaines associations sont impérativement surveillées, surtout s'il y a
administration concomittante de lithium. Il n'existe pas d'association formellement contre-
indiquée (Tableau V).
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Le traitement par neuroleptiques

Les spécialités actuellement commercialisées en France sont résumées dans le

tableau X.

* Instauration
On prescrit des doses progressives, rapidement augmentées pour arriver à
administrer 400mg/j de chlorpromazine ou équivalent. Lorsqu'un équilibre est atteint
entre effet thérapeutique et survenue d'effets latéraux (pouvant justifier une réduction
ultérieure de la posologie), le traitement sera maintenu pendant une période suffisante
pour que soient observés les remaiements favorables de la séméiologie ayant fait poser
l'indication.
Le traitement extra-hospitalier vise à conserver l'acquis thérapeutique avec la plus petite
dose possible. En cas de rechute, il faut souvent hospitaliser le sujet pour réadapter la
posologie.

* Surveillance
La prescription sera clairement expliquée au patient, qui sera également informé
des risques d'effets latéraux. On effectuera un examen initial (NFS, bilan hépatique, bilan
ophtalmologique, glycémique, VS, EEG, ECG) et une surveillance clinique étroite
(mouvements anormaux, galactorrhée, aménorrhée, etc;) sera instaurée. La clozapine
(Léponex°) donne lieu à une surveillance toute particulière conduite par les centres de
pharmacovigilance en raison de ses effets sur la NFS.

* Arrêt
Outre un risque grave de rechute psychotique durant les premières semaines, on
observe un syndrome général avec nausées, vomissements, insomnie, agitation (surtout
avec les molécules très cholinergiques). On décrit des manifestations neurologiques:
dyskinésies de sevrage bénignes et fugaces, dyskinésies intermédiaires, corrigées par la
réintroduction du traitement, syndrome pseudo-parkinsonien.
Les spécialistes s'accordent actuellement pour alléger le traitement progressivement, de
façon à optimiser sa tolérance. un sevrage total demeure cependant rare chez les malades
chroniques.
Dans les cures d'entretien, les neuroleptiques d'action prolongée (NAP) ont un intérêt
certain pour traiter les psychoses chroniques:
- suppression de l'astreinte de la prise quotidienne
- diminution relative de la dose mensuelle
- régularisation des taux sériques
- bonne observance même chez les sujets réticents
- moindre tentation pour le prescripteur de modifier anarchiquement la
thérapie
Mais ils présentent aussi des inconvénients:
- impossibilité de suspendre le traitement en cas de problème (essayer toujours
la molécule correspondante per os auparavant)
- fréquence des signes extra-pyramidaux
Les solvants sont l'huile de sésame ou des mélanges de triglycérides et d'acides gras
saturés. Comme avec tous les solutés injectables huileux, il est préférable d'employer des
seringues en verre ou, surtout, de ne pas laisser trop longtemps en contact le médicament
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et le plastique. Les injections s'effectuent en intra-musculaire profonde dans le muscle

fessier, en moyenne toutes les 2 à 3 semaines. Ces formes n'existent qu'avec des molécules
incisives.

* Utilisation en urgence
Le recours aux neuroleptiques peut concerner des états d'agitation passagers, soit
chez un individu atteint d'une pathologie psychique chronique, soit chez un sujet n'ayant
aucun antécédent et chez lequel cet état sera déterminé par une situation de crise
(environnement, usage de psychotropes comme l'alcool, la cocaïne ou autres). L'usage de la
voie injectable est alors habituel (Tableau XI).

Spécialit D.C.I. Indications Présentation Dose/j Particularités

és (en 3 fois
au moins)
Butyrophénones
Droleptan° dropéridol grandes milieu hospitalier
agitations du fait des
agressivité restrictions
délirante récentes d’emploi
Haldol° halopéridol agitations amp. IM 5mg 1-4 action en 15'
psychomotrices cp. 1 et 5mg 1- 8 cp. à 5mg
soluté 2%
Benzamides
Tiapridal° tiapride agitations amp. IM/IV 100mg 4 - 12 action rapide
éthyliques cp. 100mg 3-8 effet sédatif
Phénothiazines
Largactil° chlorpromazine agitations amp. IM 25 et 50mg 1-3 action très sédative
psychomotrices cp. 25 et 100mg 1-2 surveillance de la
soluté 4% 150 gouttes tension
Nozinan° lévomépromazi agitation avec amp. IM 25mg 1-4 somnolence
ne anxiété cp. 25 et 100mg 1-3 surveillance de la
soluté 4% 50 à 300 tension
gttes
Loxapac° loxapine agitations amp. IM 50mg 1-6 somnolence
psychomotrices, cp. 25 et 50mg surveillance de la
sevrage des soluté buvable tension
toxicomanes
Thioxanthènes
Clopixol° zuclopenthixol état délirant amp. IM 25 et 50 à 150mg effet rapide
(semi-prolongé) aigu 100mg
Tableau XI : Principaux neuroleptiques utilisés en urgence psychiatrique