Les impuretés dans les Substances actives

pharmaceutiques
et les Produits finis Pharmaceutiques:
Aspect pratique et théorique

Date 22-23/12/2021
Formateur :Dr F.EL MAOUHAB

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 PRÉSENTATEUR DE L’ANIMATEUR

• Dr Farida El maouhab
• MAT pharmacienne spécialiste
• Formatrice, experte
• Experte ANPP commission de l’enregistrement
• Présidente de la section pharmacie industrielle FAP
• Formatrice et consultante industrie pharmaceutique
 INTRODUCTION

• une impureté dans une substance médicamenteuse telle que

définie par la conférence internationale sur l'harmonisation
(ICH) est tout composant de la substance médicamenteuse
qui n'est pas l'entité chimique définie comme la substance
médicamenteuse et affecte la pureté de l'ingrédient actif ou
des substances médicamenteuses.
4
 INTRODUCTION

• de même, une impureté dans un produit pharmaceutique est tout

composant du produit médicamenteux qui n'est pas l'entité chimique
définie comme la substance médicamenteuse ou un excipient dans le
produit médicamenteux2.
• par conséquent, toute matière étrangère présente dans la substance
médicamenteuse doit être considérée comme une impureté même si
elle est totalement inerte ou possède des propriétés pharmacologiques5

supérieures.
 INTRODUCTION

• la plupart des ingrédients pharmaceutiques actifs (API) sont produits

par synthèse chimique organique.
• divers composants , dont des solvants résiduels, des traces de
composants inorganiques et organiques peuvent être générés au cours
d'un tel processus.
• ces composants qui restent dans le final sont considérés comme des
impuretés. 6
• les sources et les voies de formation des impuretés dans l les
génériques sont les mêmes que celles du médicament de référence
*starting matérials,
*sous-produits et solvants résiduels de la synthèse de l‘API
*dégradants formés au cours du processus et du stockage à long terme
*les contaminants provenant des composants de l'emballage et d'autres
produits pharmaceutiques fabriqués dans la même installation
7
• les impuretés peuvent être formées par l'impact/
• de la chaleur,
• de la lumière,
• et des oxydants (y compris l'air) sur le produit pharmaceutique et pourraient être
catalysées ou accélérées par des impuretés métalliques à l'état de traces, des
changements du pH de la formulation, des interactions avec les composants de
l'emballage, les excipients et d'autres principes actifs, dans le cas des produits
combinés.

8
Par conséquent, l'identification, la quantification et le contrôle des
impuretés dans la substance médicamenteuse et le produit
pharmaceutique sont une partie importante du développement des
médicaments et de l'évaluation réglementaire.

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 QU’EST CE QU’UNE IMPURETE?
• les impuretés peuvent avoir des effets pharmacologiques ou
toxicologiques indésirables qui peuvent avoir un impact sérieux sur
la qualité des produits et la sécurité des malades.

• les sources potentielles et les mécanismes de formation

d’impuretés sont discutées pour les deux produits: API et PF.

• la conférence international sur l’harmonisation (ICH) a formulé une

directive exploitable concernant le contrôle des impuretés.
 QU’EST CE QU’UNE IMPURETE?
• les impuretés dans les produits pharmaceutiques sont les produits
chimiques indésirables qui restent avec les ingrédients
pharmaceutiques actifs (api) ou se développent pendant la
formulation ; ou lors du vieillissement de l’api et des api formulés
en médicaments.

• la présence de ces produits chimiques indésirables, même en petite

quantité peut influencer la qualité ,l’efficacité et la sécurité des
produits pharmaceutiques
 QU’EST CE QU’UNE IMPURETE?
• selon l'ich, une impureté dans une substance médicamenteuse est
définie comme « tout composant de la nouvelle substance
médicamenteuse qui n'est pas l'entité chimique définie comme la
nouvelle substance médicamenteuse ».

• • il y a un intérêt toujours croissant pour les impuretés présentes

dans les api récemment, non seulement le profil de pureté mais
aussi le profil d'impureté est devenu essentiel selon diverses
exigences réglementaires.
 QU’EST CE QU’UNE IMPURETE?
• la présence de produits chimiques indésirables, même en petite
quantité, peut influencer l'efficacité et la sécurité des produits
pharmaceutiques.

• « dans le monde pharmaceutique, une impureté est considérée

comme toute autre matière organique, en plus de la substance
médicamenteuse ou des ingrédients, résulter de la synthèse ou de
produits chimiques indésirables qui restent avec apis"
 NOMS COMMUNS DES IMPURETÉS

• ✓ sous -produit ;
• ✓ produit de dégradation ;
• ✓ produit d'interaction ;
• ✓ intermédiaires ;
• ✔ produit apparentés ;
• ✓ produit de transformation ;
• avant-dernier produit(intermédiaires) ;
• le but des substances médicamenteuses et des formulations médicamenteuses (produits
pharmaceutiques) est principalement pour le bien-être des humains.

• ✓ ils guérissent les patients de maladies, troubles ou déficiences.

• ✓ ils guérissent en raison de leur puissance et de leur efficacité thérapeutique.

• ✓cependant, ces propriétés sont également liées à un autre caractéristiques; et c'est la

pureté.

• ✓ un composé est dit impur s'il contient des matières étrangères/impuretés. ces
impuretés affectent sa puissance.
 EFFETS DES IMPURETÉS SUR LES PRODUITS PHARMACEUTIQUES :

• certaines impuretés, si elles sont présentes au-delà de certaines

limites de tolérance, peuvent provoquer des effets secondaires
indésirables pouvant entraîner des réactions désagréables.

• certaines impuretés peuvent être capables de catalyser la

dégradation, raccourcir la durée de vie de la substance
médicamenteuse.
 EFFETS DES IMPURETÉS SUR LES PRODUITS PHARMACEUTIQUES :

• certaines impuretés de par leur nature chimique peuvent interagir

avec le médicament substance pour affecter sa pureté et sa
puissance.

• certaines impuretés, en raison de leur nature instable, associent la

nature hygroscopique, la nature oxydable, etc., peuvent entraîner
des modifications des propriétés physiques telles que l'apparence,
le goût, l'odeur, la stabilité, etc. difficulté dans son utilisation ainsi
que dans sa formulation
 SOURCE D’IMPURETÉS DANS L’API
• ✓ des impuretés peuvent pénétrer ou se former dans une
substance médicamenteuse au cours de l'une des trois étapes
suivantes :

1. pendant la fabrication.

2. pendant la purification et le traitement.

3. pendant le stockage
 SOURCE D’IMPURETÉS DANS L’API
PENDANT LA FABRICATION

 matières premières utilisées : les impuretés présentes dans les

matières premières peuvent être véhiculées tout au long du
processus de fabrication pour contaminer le produit final

• ex. : métaux lourds, chlorures associés au composé na, h2so4,

avec cuso4, et hci avec fecl3,
 SOURCE D’IMPURETÉS DANS L’API
PENDANT LA FABRICATION:

 réactifs utilisés dans le processus de fabrication : la qualité et la

pureté des
• les réactifs utilisés pour fabriquer les substances médicamenteuses
sont très importants. s’ils contiennent des impuretés ,ces dernières
peuvent se retrouver dans le produit fini

• ex. : l'acide sulfurique est utilisé dans de nombreux procédés

chimiques.
 SOURCE D’IMPURETÉS DANS L’API
PENDANT LA FABRICATION:
 solvants utilisés dans le processus de fabrication : les processus de
fabrication peuvent impliquer une seule étape ou plusieurs étapes
(opérations unitaires). naturellement, les solvants jouent un rôle important
à côté des principaux réactifs car la plupart des réactions chimiques
impliquées dans ces processus sont à base de solvants. si la qualité/pureté
appropriée des solvants n'est pas assurée, ils peuvent s'ajouter aux
impuretés.

ex. : les solvants alcooliques peuvent également être contaminés par de

l'eau et l'acétate d'éthyle peut contenir de l'acide acétique en petites
quantités. ainsi, la qualité des solvants doit être assurée et contrôlée.
 SOURCE D’IMPURETÉS DANS L’API
PENDANT LA FABRICATION:
 récipients de réaction : les récipients de réaction utilisés dans le
processus de fabrication peuvent être métalliques (fonte, acier
doux, acier inoxydable) ou en acier doux avec revêtement en
verre.
de nos jours, les récipients en bois ou autres récipients métalliques
ne sont pas utilisés dans l'industrie pharmaceutique.
certains solvants et réactifs réagissent avec le métal des réacteurs,
provoquant une corrosion et laissant passer des traces d'impuretés
métalliques dans la solution, contaminant les produits finaux.
 SOURCE D’IMPURETÉS DANS L’API
PENDANT LA FABRICATION:
 produits intermédiaires dans le processus de fabrication : sont
utilisés pour construire la forme finale d’une api
certains intermédiaires qui sont produits pendant la fabrication
peuvent passer dans le produit final sous forme d'impuretés.

les intermédiaires sont les produits de conversion incomplète des

réactifs en produits finaux ou réactions secondaires ou concurrentes
ou décomposition des produits formés en raison d'un mauvais
contrôle du processus.
 SOURCE D’IMPURETÉS DANS L’API
PENDANT LA FABRICATION:
 SOUS -PRODUITS DANS LE PROCESSUS DE FABRICATION :
Des reactions Les sous produits peuvent
Les réactions chimiques
paralleles sont être engendrés dans les
ne sont pas selective à
fréquentes lors de réactions secondaires telle
100%
la synthèse des API que:

Réactions incomplétes,isomérisation,dimérisation,rearrangement……..
 SOURCE D’IMPURETÉ DANS L’API
PENDANT LA FABRICATION:
 défauts dans le processus de fabrication : des défauts comme un
mélange imparfait, le non-respect des conditions de réaction
optimales (température, pression et ph appropriés) peuvent
entraîner des impuretés.

 ex. : un chauffage inapproprié (ne pas atteindre les températures

rouge vif) dans le processus de fabrication de l'oxyde de zinc peut
conduire à du zn métallique non oxydé sous forme d'impuretés.
2 zn +0₂ 2 zno + zn (impureté)
 SOURCE D’IMPURETÉ DANS L’API

PENDANT LA FABRICATION:
risques de fabrication : dans la zone industrielle, l'atmosphère est
contaminée par des particules de poussière (verre de silice, carbone,
gaz comme H₂S, CO₂. S02, etc.). lors de la fabrication des produits
finaux, ces impuretés peuvent entrer dans les produits finaux.
 SOURCE D’IMPURETÉ DANS L’API

PENDANT LA PURIFICATION ET LE TRAITEMENT :

souvent si cette étape n'est pas correctement contrôlée. des
impuretés sont également ajoutées au cours des processus de
purification, principalement par les réactifs de purification, les
solvants ou les récipients utilisés.
 SOURCE D’IMPURETÉS DANS L’API
PENDANT LA PURIFICATION ET LE TRAITEMENT :
 réactifs utilisés pour éliminer d'autres impuretés : parfois certains
produits chimiques sont ajoutés pour éliminer ou précipiter une
autre substance. cela peut être aussi donner lieu à une source
d'impuretés.

ex. : du chlorure de baryum (BaCl₂) est ajouté pour éliminer l'excès

de sulfate dans le chlorure d'aluminium (AlCl,), donc AlCl, est
susceptible de contenir du baryum (Ba) comme impureté.
 SOURCE D’IMPURETÉS DANS L’API
PENDANT LA PURIFICATION ET LE TRAITEMENT :

solvants utilisés dans le processus de purification : souvent le

solvant utilisé pour l'épuration peut être source d'impuretés.
ces solvants vont des solvants organiques aux acides (organiques
ainsi que minéraux) et bien sûr à l'eau.

ex. : l'eau est le solvant le moins cher et le plus utilisé. c'est

pourquoi il est connu comme solvant universel.
 SOURCE D’IMPURETÉS DANS L’API
PENDANT LA PURIFICATION ET LE TRAITEMENT :

Pendant la purification et le traitement :

Solvants utilisés dans le processus de purification : Souvent le solvant

utilisé pour l'épuration peut être source d'impuretés.
Ces solvants vont des solvants organiques aux acides (organiques ainsi
que minéraux) et bien sûr à l'eau.

Ex. : L'eau est le solvant le moins cher et le plus utilisé. C'est pourquoi il
est connu comme solvant universel.
 SOURCE D’IMPURETÉS DANS L’API
PENDANT LA PURIFICATION ET LE TRAITEMENT :

Solvants utilisés dans le processus de purification :

Eau adoucie : Elle contient des ions sodium et calcium en tant

qu'impuretés qui, lorsqu'elles sont utilisées, peuvent
apparaissent comme des impuretés dans les produits finaux.
 SOURCE D’IMPURETÉS DANS L’API
PENDANT LA PURIFICATION ET LE TRAITEMENT :
solvants utilisés dans le processus de purification :

eau déminéralisée : elle est exempte de toutes les impuretés

ioniques inorganiques ci-dessus qu'elle contient encore impuretés
organiques comme les sels d'acide carboxylique, etc. eau distillée :
considérée comme la meilleure. c'est de l'eau pure et est exempte
de tout inorganique et les impuretés organiques mais le coût de sa
production est très élevé.
 SOURCE D’IMPURETÉS DANS L’API
PENDANT LA PURIFICATION ET LE TRAITEMENT :
Contamination due aux récipients et équipements utilisés pour la
purification :
Pendant les processus de purification, si les récipients sont défectueux ou
non. parfaitement nettoyés et séchés, ils peuvent ajouter des impuretés
comme des ions métalliques, de la rouille, des particules de verre, de
l'humidité, etc.

Les autres équipements, principalement les filtres, les centrifugeuses, le

séchoir, etc., devaient également être propres et secs.
 SOURCE D’IMPURETÉS DANS L’API
Pendant le stockage et l'emballage :
Erreurs dans l'emballage ou l'utilisation de matériaux d'emballage de qualité
inférieure :
pendant le processus d'emballage ou de remplissage et de scellage, qu'il
s'agisse de formes posologiques solides ou de formes posologiques liquides ou
d'API, un matériau approprié qui peut garantir un emballage complet à toute
épreuve sans accès à l'atmosphère et la lumière assurera la stabilité des
produits. Ainsi, la qualité et la résistance des matériaux d'emballage sont très
importantes.

Ex. : La feuille d'aluminium pour la bandelette ou le bouchon d'un flacon de

formulation liquide est de qualité inférieure et peut ajouter des impuretés..
 SOURCE D’IMPURETÉS DANS L’API
Pendant le stockage et l'emballage :
Processus d'emballage :
La plupart des processus d'emballage pharmaceutique sont des processus
automatisés d'assemblage, impliquant généralement le pressage et le
scellage à la chaleur.

Ex. : De nos jours, la plupart des produits parentéraux sont dans des
récipients en polymère utilisant des procédés FFS (Form-Fill-Sealing) qui
impliquent un chauffage et un remplissage appropriés. cycles de
scellement et de congélation. Toute modification des paramètres de
processus peut être dangereuse...
 SOURCE D’IMPURETÉS DANS L’API
Pendant le stockage et l'emballage :
contamination microbienne :
les contaminations microbiennes, principalement sous forme de
croissance fongique et bactérienne, peuvent être dues à des
conditions de stockage inappropriées ainsi qu'à des emballages de
facultés. les produits pour administration parentérale et préparation
ophtalmique doivent subir des tests de stérilité
 SOURCE D’IMPURETÉS DANS L’API
impuretés provenant de la dégradation de la substance
médicamenteuse

 des impuretés peuvent également être formées par la dégradation

du produit final pendant la fabrication de médicaments en vrac.
 produits de dégradation résultant du stockage ou de la formulation
à différents dosages, formes ou le vieillissement sont des
impuretés courantes dans les médicaments.
 SOURCE D’IMPURETÉS DANS L’API
impuretés provenant de la dégradation de la substance
médicamenteuse

la définition du produit de dégradation dans les lignes directrices de

l'ich est une molécule résultant d'un changement chimique de la
substance provoqué par le temps supplémentaire ou sous l'action de
la lumière, de la température, du ph/de l'eau ou par réaction avec
excipient et/ou le système de fermeture du récipient intermédiaire.
 SOURCE D’IMPURETÉS DANS L’API
impuretés provenant de la dégradation de la substance
médicamenteuse
exemple:
dans le cas de l'aspartame, en présence d'humidité, une hydrolyse se
produit pour former les produits de dégradation l-aspartyl-l phenyalanine
benzyl-6-carboxyméthyl 2, 5-dicétopierazine.

et un troisième produit de dégradation, l'ester méthylique de b-l-aspartyl-

l-phénylalanine, est également connu pour se former.
la dégradation de l'aspartame se produit également lors d'un traitement
thermique prolongé.
 SOURCE D’IMPURETÉS DANS L’API
impureté enantiomerique
 la majorité des médicaments chiraux thérapeutiques utilisés comme
énantiomères purs sont des produits naturels
 le haut niveau de sélectivité enantiomérique de leur biosynthèse exclut
la présence d'impuretés énantiomères
 dans les médicaments chiraux de synthèse, les racémates qui sont
habituellement commercialisés, si l'énantiomère pur est administré,
l'antipode est considéré comme une impureté.
 la raison de sa présence peut être soit la sélectivité énantiomérique
incomplète des synthèses, soit la résolution incomplète des
énantiomères du racémate.
 SOURCE D’IMPURETÉS DANS L’API
DES EXEMPLES DE MÉDICAMENTS CONTENANT DES
IMPURETÉS ÉNANTIOMÈRES SONT :
maléate de dexchlorophénarmine (impureté énantiomère r autorisée
<0,5%)
✓maléate de timolol (impureté énantiomère r autorisée <1%) ✓sulfate de
clopidogrel (impureté énantiomère r autorisée <1%)

*en général, une api individuelle peut contenir tous les éléments
mentionnés ci-dessus
*types d'impuretés organiques variant du niveau négligeable au niveau
significatif.
 REGULATORY GUIDELINES

ICH GUIDELINES "IMPURITIES IN NEW DRUG SUBSTANCES"-Q3A

ICH GUIDELINES "IMPURITIES IN NEW DRUG PRODUCTS"- Q3B
ICH GUIDELINES "IMPURITIES: GUIDELINES FOR RESIDUAL
SOLVENTS"-A3C
US-FDA GUIDELINES « NDAS-IMPURITIES IN NEW DRUG
SUBSTANCES«
 Terminologie
Intermédiaires: Les composés produits pendant la synthèse de la
matière désirée ou faisant partie de la voie de synthèse

pénultième intermédiaire : Il s'agit du dernier composé dans la

chaîne de synthèse avant la production du composé final souhaité

Sous-produits(by product) : Les composés produits dans la

réaction autres que l'intermédiaire requis

Produits de transformation: Il s'agit de produits théoriques ou non

43

théoriques qui sont fabriqués.

Produits d'interaction : Ces produits sont formés par l'interaction de
produits chimiques, intentionnellement ou non.

Produits apparentés : Ils sont chimiquement similaires à la

substance médicamenteuse et peuvent même posséder une activité
biologique similaire à celle des substances médicamenteuses.

Produits de dégradation : Composés qui sont produits par

dégradation sous l'influence de facteurs externes tels que la
44
lumière, la chaleur et l'humidité.
 CLASSIFICATION DES IMPURETÉS

selon les définitions du conseil international d'harmonisation (ICH),

FDA et USP, les impuretés sont classées en DRI, PRI, solvants
résiduels et métaux lourds.

DRI= degradation related impurity: impuretés liées à la dégradation

PRI= process related impurity: impuretés liées au process

 CLASSIFICATION DES IMPURETÉS

Deux types d'impuretés peuvent être liées aux IPA.

*Le premier type d'impuretés liées aux API est généré par la
dégradation de l'IPA lui-même dans des conditions de stockage
spécifiques, par exemple, l'oxydation, la déshydratation, l'élimination
du dioxyde de carbone, etc.
*L'autre type d'impuretés est dû à l'interaction entre l'IPA et les
excipients, le contenant ou les impuretés résiduelles dans les
excipients. les réactifs ou les solvants
 CLASSIFICATION DES IMPURETÉS

Les impuretés Apparentées liées aux IPA sont potentiellement

génotoxiques, mutagènes et cancérigènes en raison de leur relation
structure-activité.
il est bien connu que les excipients ou les impuretés résiduelles
dans les excipients peuvent être très susceptibles de provoquer
l'instabilité de l'api et du produit pharmaceutique.
beaucoup d'impuretés dans les excipients, comme la présence
*de peroxydes réactifs ou
*une forte teneur en eau dans la povidone ou
*polyéthylèneglycols (peg),
*antioxydants dans le stéarate de magnésium,
*aldéhydes dans le lactose,
*benzaldéhyde dans l'alcool benzylique,
*formaldéhyde dans l'amidon,
* la lignine et les hémicelluloses dans la cellulose microcristalline.
démontrer comment les entités chimiques réactives sont courantes
dans les excipients et incompatibles avec les ipa.
 Quelles impuretés potentielles
pourraient être présentes sur
la base de toutes les
informations disponibles

C’est Cette étape est souvent mal

quoi une realisée par les demandeurs
impureté
potentielle?
ON A TENDANCE À SAUTER CETTE
ÉTAPE DANS LES DISCUSSIONS ET À
ADOPTER SIMPLEMENT LES SPÉCIFICATIONS
DE LA PHARMACOPÉE S’IL EXISTE UNE
MONOGRAPHIE
IL EST ESSENTIEL D’AVOIR UNE CONNAISSANCE DÉTAILLÉE DE
LA PRÉPARATION DE L’API ET DES CONTRÔLES MIS EN PLACE EN
FONCTION:

Produits de
Intermédiaires
départ de
de réaction
l’API

solvants réactifs
 Impuretés organiques
- Les impuretés organiques apparaissent au cours des processus de fabrication
et du stockage des substances pharmaceutiques ou des produits
pharmaceutiques.
Elles comprennent principalement les sous-impuretés suivantes :
o produits de départ ou impuretés intermédiaires : Apparaissent
généralement dans tous les produits pharmaceutiques, que nous ayons pris
les précautions nécessaires lors de la synthèse multiple du produit
pharmaceutique.
Exemple : Le baclofène produit une impureté potentielle, l'acide p- 53

chlorophényl glutarique, qui doit être évaluée.

 Impuretés organiques

oSous-produits : Il est très difficile d'obtenir un seul produit final avec un

rendement complet en chimie organique. Il y a toujours une chance d'avoir
des sous-produits en même temps que les produits finaux souhaités.

- Exemple : Le paracétamol diacétylé peut se former comme un sous-produit

dans le cas de la production de paracétamol.

54
 Impuretés organiques

o Produits de dégradation : Se produisent pendant la fabrication de

médicaments en vrac( bulk ).

- Exemples d'impuretés provenant de produits de dégradation : pénicilline et

céphalosporine.

55
 Impuretés inorganiques
- Les impuretés inorganiques peuvent également provenir des processus de
fabrication et se réfèrent aux impuretés constituées d'ions majeurs comme le
nitrate, le phosphate, etc. qui sont normalement connus et identifiés comme
des réactifs, des ligands et des catalyseurs.

- Cela se produit au cours du processus de fabrication si la procédure n'est pas

suivie correctement.
o.
56
 Impuretés inorganiques
- Métaux lourds: L'eau est généralement la principale source de métaux
lourds tels que le sodium (Na), le magnésium (Mgl.) et le plomb (Pb). Le
magnésium (Mg). Le chrome (Cr), le cadmium (Cd) et l'arsenic (Ar) utilisés
pendant les processus de fabrication où l'acidification ou l'hydrolyse acide a
lieu.

. Ce problème peut être facilement évité en utilisant de l'eau déminéralisée et

des réacteurs revêtus de verre.
57
 Impuretés inorganiques
- Autres matériaux (adjuvants de filtration, charbon de bois) Les adjuvants
de filtration et les filtres comme le charbon de bois, les tubes de
centrifugation sont généralement utilisés dans la fabrication de médicaments
en vrac et, dans certains cas, le charbon actif est également responsable de la
source d'impureté.

. Il est donc conseillé d'éviter la contamination en contrôlant régulièrement les

fibres et les particules noires dans les médicaments en vrac.
58
 Impuretés résiduelles

• les impuretés résiduelles provenant des réactifs utilisés et non

complètement enlevées au cours des étapes de purification.
• parmi cette dernière catégorie, outre les traces en métaux et catalyseurs, il
faut considérer les solvants résiduels (sr) provenant des processus
d’obtention des principes actifs, excipients et produits pharmaceutiques
eux-mêmes.
59

o.
 Introduction aux solvants residuels

Des lignes directives ( ICH, FDA, EMA, BPL…) recommandent:

- Utilisation des solvants les moins toxiques

- Indication pour certains solvants résiduels les quantités considérées
comme admissibles sur le plan toxicologique.

60
 Solvants residuels
-Les solvants résiduels sont des substances potentiellement indésirables. Ils
modifient les propriétés de certains composés ou peuvent être dangereux
pour la santé humaine.

 Les solvants résiduels affectent également les propriétés physicochimiques

des substances médicamenteuses en vrac telles que la cristallinité de la
substance médicamenteuse en vrac, ce qui peut à son tour affecter les
propriétés de dissolution, les modifications de l'odeur et de la couleur des
produits finis.

 Les solvants résiduels sont les solvants utilisés comme véhicules pour la
61

préparation de solutions / suspensions lors de la synthèse d’une nouvelle

substance médicamenteuse ou le produit fini.
 Définition
-

-Substances chimiques organiques volatiles

-- utilisées ou produites dans le cadre de la fabrication de substances
médicamenteuses ou d’excipients ou lors de la fabrication des produits
finis.

62
 Intéret
-Aucun Avantage thérapeutique mais le solvant peut parfois être un
élément crucial du procédé de synthèse.

En choisissant un solvant approprié dans la synthèse d’une

substance pharmaceutique, on peut:
-- Améliorer le rendement ;
--- Produire des caractéristiques comme la forme cristalline, la pureté
et la solubilité.

63
 Classification des Solvants residuels

-Conformément aux directives ICH, les solvants utilisés dans la fabrication de

substances médicamenteuses classées en quatre types selon l’évaluation du
risque

a) Solvants de classe I: solvants à éviter Les solvants de la classe 1 ne

doivent pas être utilisés pour la fabrication de substances
médicamenteuses, d'excipients ou de médicaments. produits en raison de
leur toxicité inacceptable ou de leur effet environnemental nocif.
Toutefois, si leur utilisation est inévitable pour produire un produit
médicamenteux présentant un progrès thérapeutique significatif, vous devez
en limiter la concentration:
64
 Solvants residuels classe 1
-
Aussi ,ils ne doivent pas être employés
dans la fabrication de substances actives,
d’excipients ou de médicaments, à moins
que leur utilisation ne puisse être
justifiée par une analyse satisfaisante du
rapport risques/bénéfice

65
 Solvants residuels classe 2
- Les solvants du tableau 2 doivent être limités dans les produits
pharmaceutiques en raison de leur toxicité inhérente.
Les PDE sont données à 0,1 mg/jour près, et les concentrations à 10
ppm près
valeurs indiquées ne reflètent pas la précision analytique nécessaire de
la détermination. La précision doit être déterminée dans le cadre de la
validation de la méthode

PDE= EJA
Permitted Daily Exposure = Exposition Journalière Admissible
66
67
SOLVANTS CLASSE 3

Classe 3 : Solvants à faible potentiel

toxique
Solvants à faible potentiel toxique pour
l’homme ; aucune limite relative à
l’exposition n’est exigée.

68
SOLVANTS CLASSE 4
Il existe un 4° groupe de solvants qui
intéressent les fabricants de SA,PF,et
excipients : ceux pour lesquels les
données toxicologiques font
défaut et ne permettent pas de déterminer
une EJA. Lorsque ceux-ci sont utilisés,
les fabricants doivent fournir les
justifications relatives aux teneurs
résiduelles de ces solvants
dans les produits à usage
pharmaceutique..
69
 Limites d’exposition de la classe 2

les limites ont été définies grâce à deux méthodes différentes,

Option 1 :
Il s’agit simplement de vérifier que chaque constituant du médicament, ainsi
que le médicament lui-même, répond aux limites de concentration en ppm
fournies dans le tableau des solvants de classe 2. Cette limite a été obtenue
grâce à l’équation donnée ci-dessous, en prenant un traitement administré à
10g/jour comme référence :

avec EJA en mg/jour et dose en g/jour.

70
 Description Des Limites Des Solvants Classe 2

• cette limite est utilisable sans calcul supplémentaire pour tout

médicament dont la dose journalière est inférieure ou égale à 10g.

• si un médicament doit être administré à plus de 10g/jour, le taux

limite de solvant résiduel sera alors obligatoirement régi par l’option
2.
71
 Description Des Limites Des Solvants Classe 2
option 2 :
• en cas de dépassement des limites fixées par l’option 1, il est toujours possible
de calculer la limite de concentration autorisée du solvant résiduel en question
à partir de l’EJA et de l’équation (1) proposée ci-dessus.
• il est possible d’utiliser l’option 2 en additionnant les quantités de solvants
résiduels présentes dans chacun des constituants du médicament.

• la somme des quantités de solvants admissibles par jour doit être inferieure à
celle indiquée par l’EJA.
72
 EXEMPLE D’APPLICATION
considérons l’application des options 1 et 2 à l’acétonitrile contenu dans un
médicament.
l’exposition journalière admissible est de 4,1 mg/jour, par conséquent la
limite préconisée par l’option 1 est de 410 ppm.
la quantité maximale de médicament administré par jour est de 5,0 g
et ce médicament contient deux excipient

73
 la composition du médicament et le calcul
de la teneur maximale en acétonitrile résiduel sont indiqués dans le
tableau suivant :
C ppm= 1000X0.24/0.3= 800 ppm

L'excipient 1 respecte la limite de l'option 1,

mais la substance médicamenteuse, l'excipient 2
et le produit médicamenteux ne respectent pas
la limite de l'option 1.
Néanmoins, le produit respecte la limite de
l'option 2 de 4,1 mg par jour et est donc
conforme aux recommandations de cette
directive.
est conforme aux recommandations de cette
ligne directrice
74
• considérons un second exemple d’acétonitrile résiduel. la quantité maximale d’un
médicament administrée par jour est de 5,0 g et ce médicament contient deux
excipients. La composition du médicament et le calcul de la teneur maximale en
acétonitrile résiduel sont indiqués dans le tableau suivant

75
• dans ce cas, il apparaît que par la sommation des teneurs de chaque constituant, le
médicament ne respecte ni la limite de l’option 1, ni celle de l’option 2. le fabricant peut
alors analyser le médicament en vue de déterminer si le procédé de fabrication du
médicament a permis de réduire le taux d’acétonitrile. si le taux d’acétonitrile n’a pas été
ramené à la limite autorisée au cours de la fabrication, il appartient au fabricant
d’engager d’autres mesures pour réduire la quantité d’acétonitrile contenue dans le
médicament.
• Si toutes ces opérations ne permettent toujours pas de réduire le taux de solvant résiduel,
le fabricant peut, à titre exceptionnel, faire état des mesures qu’il a prises en vue de
réduire le taux de solvant jusqu’à la limite préconisée et fournir une analyse évaluant les
risques et les bénéfices en faveur de l’utilisation d’un médicament dont la teneur en
solvant résiduel est supérieure à la limite autorisée.

76
 déclaration des niveaux de solvants résiduels

• les fabricants de produits pharmaceutiques ont besoin de certaines

informations sur la teneur en solvants résiduels dans les excipients ou
les substances médicamenteuses afin de répondre aux critères de la
directive ICHQC3.

77
 déclaration des niveaux de solvants résiduels
Seuls les solvants de classe 3 sont susceptibles d'être présents. La perte à la
dessiccation est inférieure à 0,5%.

Seuls les solvants de classe 2: X, Y, ... sont susceptibles d'être présents. Tous sont
inférieurs à la limite de l'option 1. (Ici, le fournisseur nommerait les solvants de
classe 2 représentés par X, Y, ...)

Seuls les solvants de classe 2: X, Y, ... et les solvants de classe 3 sont susceptibles
d'être présents. Les solvants résiduels de classe 2 sont inférieurs à la limite de l'option
1 et les solvants résiduels de classe 3 sont inférieurs à 0,5 %.

78
 déclaration des niveaux de solvants résiduels
Si des solvants de classe 1 sont susceptibles d'être présents, ils doivent
être identifiés et quantifiés.
L'expression "susceptible d'être présent" fait référence au solvant utilisé
dans la dernière étape de fabrication et aux solvants qui sont utilisés dans
les étapes de fabrication antérieures et qui ne sont pas éliminés
systématiquement par un procédé validé.
Si des solvants de classe 2 ou de classe 3 sont présents à des taux
supérieurs à leurs limites de l'option 1 ou à 0,5%, respectivement, ils
doivent être identifiés et quantifiés.
79
 Impuretés élémentaires ICHQ3D

il s'agit du nouveau type d'impuretés défini dans les directives de l‘ICH.

comme nous savons que les métaux sont très toxiques et n'apportent
aucun bénéfice thérapeutique, ils doivent être examinés correctement à
des niveaux spécifiques.

80
 Impuretés élémentaires ICHQ3D
• cette ICH établit une méthodologie qui vise à limiter la présence d’impuretés
élémentaires potentiellement toxiques dans les produits pharmaceutiques destinés
à l’homme.
• la ligne directrice se divise en trois parties :
• l’évaluation des données de toxicologie pour chaque impureté élémentaire
potentielle ;
• le calcul de la PDE(permitted daily exposure), qui correspond à l’exposition
journalière jugée acceptable pour l’utilisateur (pour chaque impureté) ;
• l’analyse du risque pour contrôler les impuretés élémentaires.

81
 Impuretés élémentaires ICHQ3D
cette directive établir une liste de 24 éléments répartis en quatre catégories en fonction de
leur toxicité et de leur probabilité d’occurence et de l’exposition journalière maximale
autorisée :
1. groupe 1 (éléments hautement toxiques pour l’homme) : As, Cd, Hg, et Pb ;
2. groupe 2a (éléments toxiques pour l’homme avec une probabilité élevée de
présence dans les produits pharmaceutiques) : Co, Ni, V
3. groupe 2b (éléments toxiques pour l’homme ayant une probabilité réduite de
présence dans les produits pharmaceutiques) : Ag, Au, Ir, Os, Pd, Pt, rRh, Ru,
Se, Tl ;
4. groupe 3 : toxicités relativement faibles par voie d’administration orale mais il
faut en tenir compte dans l’évaluation des risques pour l’administration par
inhalation et par voie parentérale : Ba, Cr, Cu, Li, Mo, Sb et Sn.
82
Impuretés potentielles

Il est important
de savoir
Comment l’API
se dégrade?
83
Impuretés potentielles

De même le mode de
préparation du PF est
important
Y’a t-il des solvants impliqués de la
chaleur, eau ……..?

84
 Impuretés potentielles
Le focus sur les impuretés
La plupart des impuretés du PF est généralement
limité aux produits de
potentielles surviennent
dégradation ou
lors de la préparation de occasionnellement aux
l’API et de sa dégradation interactions API –excipient
et API -API

En règle générale ,le

spécifications d’impuretés
dans le produits finis ne
contrôlent que les produits 85

de dégradation de l’API
 Impuretés potentielles
Parconséquent;l'accent est mis sur le contrôle des
impuretés dans l’API

Impuretés Produits de Réaction de

introduits lors de dégradation l’API par les
la fabrication des API sous produits

86
 Quelles sont les impuretés de dégradation possibles?

Celles-ci peuvent être déterminées à partir des résultats des études de stress
Les produits de dégradation importants doivent être identifiées et traités
comme des impuretés potentielles
Les impuretés génotoxiques doivent être considérées avec soin en raison de
toxicité même à des niveaux faibles
La situation la plus courante qui se présente est l’utilisation des réactifs acide
methylsulfonique ou l’acide toluéne sulfonique qui en présence d’alcools tel
que l’éthanol ou le méthanol ,ils peuvent former des esters sulfonate,qui sont
génotoxiques 87
Qu’elles impuretés se produisent réellement?

88
Quelles impuretés se produisent réellement?

L’étude de l’analyse des

Risque d’apparition d’une
impureté lots des données de
stabilité à long terme est
requise

Les impuretés présentes à des

niveaux supérieurs au seuil de
déclaration de l’ICH doivent être
signalées par le fabricant
L’impureté de l’étape est 89

introduite
Certaines impuretés de la pharmacopée peuvent ne pas être présentes si un
autre mode de préparation est utilisé
Pour les produits de dégradation consultez les données de stabilité à long
terme ,la présence d’une impureté dans des conditions accélérées ne signifie
pas qu’elle apparaitra dans des conditions à long terme

90
 Quand spécifier les impuretés?

Impuretés
organiques
SVP
Rappelez Solvents
vous residuels

Impuretés
inorganiques

91
 TERMINOLOGIE
• impureté identifiée: :impureté dont la structure chimique est connue
• impureté non identifiée :est une impureté dont la structure n’est pas connue
• impureté spécifiée :est une impureté ayant un critère d’acceptation spécifique
• impureté non spécifique: impureté n’ayant pas de critère d’acceptation spécifique
mais des critères d’acceptation généraux
• qualification des impuretés: processus d’établissement de la sécurité biologique
• profile d’impuretés: description des impuretés identifiées et non identifiées
• impureté potentielle : impureté théorique qui pourrait apparaitre durant la fabrication
ou le stockage

92
 TERMINOLOGIE
déclaration des impuretés:
Seuil de déclaration: seuil au dessus du quel les impuretés doivent etre
déclarées
Seuil d’identification: le niveau au dessus du quel les impuretés doivent
etre identifiées
Seuil de qualification: le niveau au dessus duquel les impuretés doivent
être qualifiées pour la sécurité et des études toxicologiques doivent eyre
menées

93
 DÉCLARATION DES IMPURETÉS SELON ICH

Impuretés identifiées
Impuretés spécifiées non identifiées
Impuretés non identifiées
Total impuretés
Total impuretés sera la somme de toutes les impuretés présentes au
dessus du seuil de déclaration
94
Impuretés organiques:
Toute impureté régulièrement observées dans les données de lots ou les essais
de stabilité à long terme doit être contrôlée par les spécifications relatives aux
impuretés.
Les impuretés observées en dessous du seuil d’identification ICH n’ont pas
besoin d’être spécifiées individuellement dans les spécifications.
elles peuvent être contrôlés sous la limite pour toute impureté non spécifiée.
Les impuretés au dessus du seuil d’identification ICH doivent être identifiées
et spécifiées individuellement dans les spécifications

95
96
97
98
99
Etablir les limites pour les impuretés

les limites
Quand doivent
spécifierêtre qualifiées de sûres.
les impuretés?

les limites doivent refléter de manière réaliste

les données de lot et de stabilité

100
si l’impureté est supérieure au seuil de qualification
ICH elle doit être qualifiée:

Grace à des essais toxicologiques

Par comparaison avec les niveaux trouvés chez un

innovateur ou PF pré qualifié

Par comparaison avec une limite préalablement

approuvée dans un PF pré qualifié( dernier recours)

101
si l’impureté est supérieure au seuil de qualification
ICH elle doit être qualifiée:

Par comparaison à une limite spécifiée dans la Ph.eur ou Ph

Int. Ou USP pour une impureté spécifiée.
Une mention dans une monographie « toute autre
impureté NMT0.5% « ne peut pas être utilisée comme
justification d’une limite d’impureté car elle n’est pas
spécifique

102
• SEUIL DE DÉCLARATION = (report threshold)=le seuil à partir du quel l’impureté
doit être reportée et il dépend de la MDD
• Dans le cas ou la MDD est 1g/j le seuil de déclaration est fixé à 0.1%
• Si lors d’un contrôle ou dans le cadre des études de stabilité le taux d’une impureté
s'avère supérieure à 0.1% ,cette impureté doit être déclarée.

• Dans le cas ou la MDD est 1g/j le seuil de déclaration est égal à 0.05%.
103
• Quelle est la relation entre le seuil de déclaration (report) et le LOQ?
• Pour reporter la présence d’une impureté avec précision , le LOQ (méthode) doit être
au moins égal au seuil de déclaration ou sinon au dessous mais il ne doit jamais être
supérieur au seuil de déclaration.
• Ex :si LOQ = 0.07% avec un seuil de déclaration =0.05
• la valeur de LOQ n’est pas acceptée

• Le seul de déclaration nous renseigne et nous oriente aux exigences 104

de la méthode LOQ
SEUIL D’IDENTIFICATION :
Impureté au dessus du seuil d’identification doit être identifiée
105
NB: nous comprenons qu’au dessus de 0.05 % pour le seuil de déclaration , les
impuretés doivent être déclarées mais nous ne connaissons pas la structure de ces
entités.
Mais dans quelle mesure ces impuretés peuvent elles être considérées comme
impuretés inconnues ?: cette limite est appelée seuil d’identification
Tant que ces impuretés n’ont pas franchit ce seuil elles seront déclarées
impuretés inconnues
Le seuil d’identification définit la limite des impuretés inconnues

106
SEUIL D’IDENTIFICATION :
MDD <1 mg/j
la limite est 1.0 ou 5µg TDI ( l’apport quotidien total) le plus bas
Il faut définir lequel est plus bas 1.0% ou 5µg

107
SEUIL D’IDENTIFICATION
Exemple MDD= 0.4mg/j

o On doit convertir le 0.4 mg en µg

0.4mg =400µg ( pour pouvoir comparer avec les limites 1.0% et 5µg)
o Ensuite on considère le 400 µg =100%
5µg = X
X =1.25%
Revenant aux limites 1.0% et 5µg
Lequel est plus bas ;c’est clair que c’est 1.0%;de ce fait cette limite sera la 108
limite de l’impureté inconnue = NMT 1.0%
SEUIL DE QUALIFICATION
Comment estimer les limites des impuretés connues?
Le seuil de qualification = l’impureté au dessus du seuil de
qualification doit être qualifiée.
Tant que la limite de l’impureté reste au dessous de ce seuil cette
impureté n’a pas besoin d’etre qualifiée 109
SEUIL DE QUALIFICATION
Alors que représente le seuil de qualification?
Dés que l’impureté franchit le seuil de qualification la sécurité doit être prouvée à ce
niveau particulier à l’aide des études toxicologiques
Le seuil de qualification nous renseigne et oriente sue les
limites des impuretés connues 110
• Exemple:
• dans le cas ou une impureté franchit le seuil d’identification ,cette impureté doit être
identifiée sur le plan structurale.
• cette impureté étant identifiée ex »impureté a » ,on constate que son taux est en
augmentation continue durant les études de stabilité A quel moment cette
impureté A restera en augmentation sans dépasser le seuil de qualification????
• LE SEUIL DE QUALIFICATION NOUS RENSEIGNE SUR LES « LIMITES
DES IMPURETES CONNUES »
• Comment identifier le seuil de qualification de cette impureté:
Le MDD doit être connu et à partir de la il existe 04 différents critères

111
MDD connue
*<10mg/j la limite =1.0% ou 5µg selon le plus bas
Exemple :
MDD=9mg 9 mg = 100%
9000 µg = 100%
50 µg = X%
X = 0.56%
112
la valeur la plus basse est 50 µg puisque elle correspond à la valeur de
0.56 limite de l’impureté connues
Conclusion
Si un fabricant controle la teneur en impureté conformément
à une monographie de la pharmacopée
Pouvons nous accepter les specifications?

OUI /NON
 Si un fabricant controle la teneur en impureté conformément
à une monographie de la pharmacopée
Pouvons nous accepter les specifications?

Malheureusement NON
Les monographies sont élaborées en fonction de la façon
dont l’API a été préparée historiquement
 Si un fabricant controle la teneur en impureté conformément
à une monographie de la pharmacopée
Pouvons nous accepter les specifications?

RAPPELLES TOI
Une méthode de fabrication particulière peut conduire à des
impuretés inattendues ,dues à une voie de synthèse
différente ,à des reactifs différents
 • Dr F.EL MAOUHAB
Pharmacienne spécialiste
Formatrice
Expert à l’ANPP Commission d’enregistrement
Présidente de la section pharmacie industrielle FAP
e-mail: elmaouhabfari@gmail.com