Quels sont les cellules de l’immunit » spacifique yat-il une

Polycopié élaboré exclusivement par Docteur Dalia. Derkaoui

 Table des matières

Introduction ..................................................................................................................2
I- Le système immunitaire…………………………………………………………………..2
A-Immunité innée…………………………………………………………………………….2
B-Immunité acquise………………………………………………………………………….2
II-Les organes du système immunitaire........................................................................3
II-1.Les organes lymphoïdes primaires........................................................................4
II-2.Les organes lymphoïdes secondaires....................................................................4
III-Les cellules du système immunitaire........................................................................6
III-1.Cellules de l'immunité innée..................................................................................6
III-2.Cellules de l’immunité adaptative..........................................................................7
A- Les lymphocytes B….………………………………………………………………….8
B- le récepteur pour l’antigène des lymphocytes B (BCR)……………………………..9
V- Organisation et expression des gènes d’Immunoglobulines…………………………9
VI- Les Immunoglobulines…..……………………………………………………………..11

Polycopié élaboré exclusivement par Dr DERKAOUI. D

6.1. Structure de base d'une immunoglobuline..……………………………………11
6-2. Classe, types et sous types des immunoglobulines.………………………...12
VII- Les lymphocytes T…………………………………………………………………….16
7-1. Le TCR du lymphocyte T mature……………………………………………….16
7-2. Le TCR…………………………………………………………………………….17
7-3. Le développement lymphocytaire………………………………………………18
7-4.Les différents thymocytesire T…………………………………………………..18
VIII- Le Complément……………………………………………………………………….18
8-1.La voie classique………………………………………………………………….19
8-2. La voie alterne……………………………………………………………………19
VIIII- Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité…………………………………………20
Expression des gènes CMH de classe I…………………………………………………20
Expression des gènes CMH de classe II………………………………………………...20
X- Maladie auto-immune…………………………………………………………………..21
XI-Mécanisme de l’auto immunisation……………………………………………………22
XII- Principales maladies auto-immunes………………………………………………..23
Hypersensibilité……………………………………………………………………………..24
Diagnostic de Maladies Auto-immune……………………………………………………26
I-Introduction

L’immunité fait référence aux mécanismes de défense d'un organisme vivant

contre des agents étrangers, infectieux, susceptibles de menacer son bon
fonctionnement ou sa survie. L'ensemble des cellules et tissus et des molécules qui
concourent à opposer une résistance aux infections est appelé système immunitaire,
Les cellules communiquent entre elles soient par contact direct (notion de récepteur-
ligand) soit à distance par le biais de molécules sécrétées (notion de récepteur-
médiateur).Ces molécules sécrétées, solubles, sont appelées les cytokines. Ce terme
générique regroupe des lymphokines, des monokines, des chimiokines. On parle
aussi pour certaines d’interleukines pour lesquelles il existe une nomenclature
internationale. La réaction coordonnée de ces cellules et molécules porte le nom de
réponse immunitaire.

Sur le plan physiologique, le système immunitaire joue un rôle important pour prévenir
les infections, et empêcher la prolifération tumorale. La réponse immunitaire se
déclenche parce que le système immunitaire reçoit des signaux de « danger », et que
certaines cellules sont capables de reconnaître des motifs moléculaires associés aux
pathogènes (Pathogen Associated Molecular Patterns ou PAMPS) tandis que d'autres
reconnaissent spécifiquement des molécules ou antigènes identifiés comme étant
étrangers à notre organisme.

L'organisme dispose de deux systèmes de défense: l'immunité innée et l’immunité

adaptative.

L'immunité innée: appelée naturelle ou naïve, correspond à une réponse constitutive

d'action immédiate, non spécifique de l’agent pathogène.

L'immunité adaptative ou acquise : est spécifique de l'antigène du fait que les

cellules de l'immunité adaptative, les lymphocytes, portent un seul type de récepteur
capable de reconnaitre un déterminant antigénique (encore appelé épitrope). La
réponse adaptative garde la mémoire de l’agent pathogène.

L’organisation du système immunitaire, en réseau de communication, lui confère 3

propriétés essentielles :
  une importante capacité d’échanges d’informations, par des contacts
membranaires intercellulaires, ou par la libération de médiateurs solubles. Ces
échanges intéressent soit le système immunitaire lui-même (exemple des
interactions entre les cellules de l’immunité innée et celles de l’immunité
adaptative), ou d’autres systèmes d’adaptation (exemple des échanges neuro-
immuno-endocriniens).
 une forte régulation permettant de préserver, en permanence, l’équilibre du
système immunitaire (encore appelée homéostasie) pour aboutir à une
réponse immunitaire adaptée
 un rôle effecteur performant capable de protéger l’intégrité de l’organisme.
La perturbation de l’un de ces systèmes est à l’origine de graves
dérèglements pathologiques comme des déficits immunitaires, des maladies
auto-immunes ou des états d’hypersensibilité

II-Les organes du système immunitaire. (Figures 1 et 2)

L'essentiel des cellules de l’immunité innée et adaptative provient de cellules souches

hématopoïétiques (CSH) totipotentes dont les cellules-filles s’engagent dans
différentes voies de différenciation. Le foie fœtal est le premier organe de
différenciation des cellules sanguines, relayé à la naissance par la moelle osseuse.
Les lymphocytes sont produits par la moelle osseuse, et poursuivent leur maturation
dans ce tissu ou dans le thymus, au contact du stroma de ces organes. Leur
domiciliation dans les organes lymphoïdes est sous le contrôle de l’environnement et
de nombreux signaux moléculaires.

Les organes lymphoïdes primaires sont le lieu de maturation des lymphocytes où ils
acquièrent un récepteur propre à chaque cellule (constitution du répertoire). Les
organes lymphoïdes secondaires sont peuplés des cellules issues des organes
lymphoïdes primaires et sont le lieu où se produisent les différentes coopérations
cellulaires aboutissant à une réponse immunitaire spécifique. A ce niveau, on trouve la
présentation et la reconnaissance des antigènes, l'activation et la prolifération des
lymphocytes aboutissant à une orientation (ou polarisation) de la réponse immune.
Toutes ces étapes sont strictement contrôlées pour éviter un emballement de la
réponse.
II-1.Les organes lymphoïdes primaires

Ce sont la moelle osseuse et le thymus. Les lymphocytes y acquièrent des marqueurs

de surface spécifiques de lignée: (par exemple CD19 pour les lymphocytes B, CD3
pour les lymphocytes T) mais aussi un récepteur de spécificité propre à chaque cellule
(BCR ou TCR : 500 000 récepteurs identiques au moins sur chaque cellule). Les BCR
et les TCR présentent à leur partie N-terminale un domaine variable produit par
recombinaison somatique, au hasard, sans influence des antigènes. Ces
recombinaisons couvrent toutes les possibilités antigéniques, y compris les auto-
antigènes, ce qui implique une sélection ultérieure. La différenciation en lymphocytes
T ou B et NK se fera selon que les progéniteurs lymphoïdes quitteront la moelle pour
gagner le thymus dans le cas des lymphocytes T ou bien au contraire persisteront
dans la moelle pour se différencier en lymphocytes B ou NK (Natural Killer). C’est, en
effet, dans la moelle osseuse que se réalise l'intégralité de la maturation des
lymphocytes B. Leur nom vient d'une part de cette particularité de leur maturation
dans la moelle osseuse (Bone marrow en anglais), mais aussi de leur identification
initiale dans la Bourse de Fabricius (petit organe présent chez les oiseaux, près du
cloaque, qui constitue un lieu de différenciation des lymphocytes B dans cette
espèce). Le thymus, situé dans le médiastin antérieur supérieur, est un organe
lympho-épithélial. Il est le site de maturation et d’éducation (processus de sélection)
des lymphocytes T, et c'est cette particularité qui leur a donné ce nom. Après cette
étape de maturation initiale, les lymphocytes B et T quittent les organes lymphoïdes
primaires sous forme de lymphocytes B naïfs ou T naïfs, pour aller à la rencontre de
l’antigène dans les organes lymphoïdes secondaires (figure 1).

II-2.Les organes lymphoïdes secondaires

Ils peuvent être classés en organes systémiques et organes muqueux. Dans les deux
cas, ils présentent des caractéristiques communes :

Ils dépendent des organes lymphoïdes primaires, et ne se développent pas en

l'absence de fonctionnement normal des organes lymphoïdes primaires ils se
développent surtout après la naissance au contact des antigènes de l’environnement
et ils contiennent des zones où se localiseront de façon privilégiée les lymphocytes T
(zone paracorticale des ganglions lymphatiques par exemple), et les lymphocytes B
(centres germinatifs appelés aussi follicules lymphoïdes)
Ces organes sont le lieu de concentration des antigènes présents dans la lymphe
(ganglions), le sang (rate), ou les muqueuses (tissu lymphoïde associé aux
muqueuses, MALT). Les organes lymphoïdes secondaires sont ainsi le lieu de
rencontres privilégiées entre l’antigène et les différentes cellules participant à la
réaction immunitaire, en permettant une recirculation permanente des lymphocytes
naïfs entre les territoires qui leur sont assignés et les circulations sanguine et
lymphatique.

Deux types d’organes lymphoïdes secondaires systémiques, peuvent être

individualisés : la pulpe blanche de la rate et les ganglions ou noeuds lymphatiques.
La rate est l’organe lymphoïde secondaire le plus volumineux, de forme ovale, situé
dans l’hypochondre gauche. Elle est uniquement en relation avec la circulation
sanguine. Au cours de la vie embryonnaire, la rate est d’abord hématopoïétique,
comme le foie fœtal (figure 1)

Fig-1
 Fig-2
III-Les cellules du système immunitaire.
Certaines cellules immunocompétentes ont été reconnues comme telles depuis
longtemps : les lymphocytes, les polynucléaires, les monocytes/macrophages et les
cellules dendritiques. Ces cellules proviennent d’un précurseur commun, la cellule
souche hématopoïétique pluripotente de la moelle osseuse capable d’auto-
renouvellement et de différenciation en progéniteurs. Ces cellules souches expriment
le marqueur de surface CD34. Classiquement, les progéniteurs peuvent être classés
en deux familles :

1. ceux qui proviennent d’une cellule souche myéloïde et donnent naissance aux
polynucléaires, aux monocytes/macrophages, aux cellules dendritiques, aux
érythrocytes et aux plaquettes;

2. ceux qui proviennent d’une cellule souche lymphoïdes donnant naissance aux
lymphocytes T, B et NK (Natural Killer). Plus récemment un rôle dans l'immunité a été
reconnu à des cellules immunocompétentes moins traditionnelles comme les cellules
épithéliales, les cellules endothéliales ou même les plaquettes. On classe
habituellement les cellules immunitaires en cellules de l’immunité innée et cellules de
l’immunité adaptative.

III-1.Cellules de l'immunité innée

On distingue des cellules capables de capter et de détruire les éléments étrangers

(implication surtout des phagocytes polynucléés comme les polynucléaires
neutrophiles ou granulocytes1 et des phagocytes mononuclées comme les
monocytes/macrophages) et des cellules capables de capter d’apprêter et de
présenter l’antigène (implications surtout des cellules dendritiques mais aussi des
monocytes/macrophages). Les macrophages sont des cellules à longue durée de vie
qui surveillent les tissus périphériques.

Les polynucléaires neutrophiles présents dans le sang circulant se mobilisent vite aux
sites d’infection mais meurent rapidement. On distingue les polynucléaires
éosinophiles et les polynucléaires basophiles Les lymphocytes NK font aussi partie de
l’immunité non spécifique et tuent les cellules infectées par certains virus ou les
cellules tumorales.

III-2.Cellules de l’immunité adaptative

Il s’agit des lymphocytes T et B: les lymphocytes B sont responsables de la réponse

humorale (production d’anticorps), les lymphocytes T sont responsables des réponses
cellulaires (régulation ou cytotoxicité).

Les lymphocytes T et les lymphocytes B ont une morphologie similaire avec un rapport
nucléo cytoplasmique élevé. Ils sont capables de reconnaître spécifiquement des
antigènes par leurs immunorécepteurs BCR ou TCR. Les lymphocytes B le font sans
intermédiaire (reconnaissance de l’antigène natif). Les lymphocytes T ont besoin que
les antigènes leur soient présentés par une CPA (reconnaissance d’un antigène
apprêté). Il existe des sous populations fonctionnelles de lymphocytes T et B définies
par leur immunophénotype et par leur capacité à produire différentes cytokines.

IV- La reponse immunitaire

Les RI correspondent aux mécanismes de défenses de l’organisme qui discriminent le

« soi » du « non-soi ». Ces mécanismes sont devenus de plus en plus complexe au
fur et à mesure de l’évolution des espèces afin de combattre des agents pathogènes
évoluant également sans cesse. Parmi ces agents pathogènes,les bactéries, les virus,
les parasites et les cellules tumorales.il existe deux type de réponse immunitaire :

IV-1 La réponse immunitaire innée

L'immunité innée fournit une réponse immédiate en attendant que l'immunité acquise
devienne opérationnelle. Elle repose sur des mécanismes humoraux (complément,
cytokines, protéines de la phase aiguë de l'inflammation,..) et cellulaires (cellules à

Fonction phagocytaire ou lytique, telles que les polynucléaires, les cellules tueuses

naturelles, ou NK pour "Natural Killer », macrophages,..).Son activation constitue la

réponse inflammatoire. Elle est fonctionnelle 4 jours, et met en jeu différents modules
de défense : La réponse immunitaire innée est induite par un signal danger émis suite
à l’interaction spécifique entre des récepteurs du soi appelés PRR (pour

« Pattern Recognition Receptors ») et des molécules du non-soi appelées PAMP

(pour « Pathogen Associated Molecular Patterns», présent au niveau des
microorganismes qu’ils soient pathogène ou non.

IV-2 La réponse immunitaire adaptative

La réponse immunitaire adaptative (spécifique) est la seconde ligne de défense contre

les agents infectieux. Elle se met en place au bout de 4 jours environ et est caractérisé
par la participation des lymphocytes qui ont un rôle majeur. Les lymphocytes sont de
deux types, les lymphocytes B (LB) et les lymphocytes T (LT).

L’immunité spécifique fait intervenir les récepteurs TCR présent sur les LT; ces
récepteurs vont reconnaître un seul ligand uniquement. Les lymphocytes T
reconnaissent les épitropes sous forme de peptides et à condition qu'ils soient
présentés par des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH).

A. Les lymphocytes B

Les lymphocytes B représentent environ 5 à 15% des lymphocytes circulants

Le lymphocyte B est responsable de l’immunité humorale et sont définis par la
présence d’immunoglobulines (Ig) de surface. Le lymphocyte B aura 2 destinées, en
effet il se différenciera :

Soit en plasmocytes qui sécrètent les anticorps solubles qui iront se fixer sur
l’antigène (opsonisation), facilitant ainsi la phagocytose. Ces cellules ne présentent
pas d’anticorps membranaires. Soit en lymphocyte B mémoire qui expriment à leur
surface les anticorps spécifique d’un antigène, permettant une réponse plus rapide si
une seconde infection se présente. Ces immunoglobulines, produites par la cellule
elle-même, jouent le rôle de récepteur spécifique pour l’antigène (BCR). Les
immunoglobulines sont des hétérodimères protéiques, composées de deux chaînes
lourdes H (pour Heavy) identiques et deux chaînes légères L (pour Light) identiques.
Chaque chaîne est composée d'une région constante C et d'une région variable V.
L'association des domaines variables des chaînes lourdes et légères définit le site de
fixation à l'antigène. Le BCR est associé à des molécules responsables de la
transduction du signal après contact avec l’antigène. D’autres molécules sont
présentes à la surface du lymphocyte B, associées aux différentes fonctions de ces
cellules. Leur expression varie en fonction de l'état de différenciation des lymphocytes
B. Les lymphocytes B après activation se transforment en plasmocytes qui sécrètent
des immunoglobulines (anticorps) de la même spécificité que leur BCR. Différentes
chaînes lourdes déterminent des classes d’immunoglobulines ou isotypes. Il existe
également des sous-classes. On décrit ainsi cinq types de chaînes lourdes : gamma,
alpha, mu, delta et epsilon subdivisées en neuf sous-classes IgG1, IgG2, IgG3, IgG4,
IgA1, IgA2, IgM, IgD et IgE. Les chaînes légères sont soit kappa soit lambda.

B - Le récepteur pour l’antigène des lymphocytes B (BCR)

La reconnaissance spécifique de l’antigène est la caractéristique majeure de la

réponse immunitaire adaptative. La molécule impliquée dans ce processus au niveau
du lymphocyte B est une immunoglobuline exprimée à sa surface.

Le BCR est caractérisé par sa diversité, qui résulte de recombinaisons des segments
de gènes codant les chaînes lourdes et légères qui le constituent. Le nombre élevé
d’antigènes susceptibles d’être rencontrés par l’organisme implique que le génome
permette la synthèse d’au moins plusieurs millions de molécules différentes.

V- Organisation et expression des gènes d’immunoglobulines (Figure 13)

La formation des chaînes lourdes et des chaînes légères des immunoglobulines

résulte de l’association de plusieurs segments de gènes qui sont organisés en loci sur
des chromosomes différents. Le locus des gènes des chaînes lourdes (IGH) est situé
sur le chromosome 14. Il comprend environ 70 segments regroupés en trois familles
de gènes dits de variabilité (V), de diversité (D) et de jonction (J). Neuf gènes codent
les régions constantes (C) des 9 classes et sous-classes d'immunoglobulines. Dans
l'ordre, sur le chromosome 14, on trouve les gènes des divers domaines constants des
régions Cµ,Cδ, Cγ3, Cγ1, Cγ, Cε2, Cα1, Cy2, Cγ4, Cε1, Cα2. Le gène Cε2 est un
pseudogène. Il y a deux loci pour les gènes des chaînes légères (IGL). Les gènes des
chaînes légères κ sont situés sur le chromosome 2. Le locus Igκ humain, en
configuration germinale, comporte 31 à 35 segments Vκ fonctionnels ainsi que 5
segments Jκ. Les segments Vκ et Jκ codent la partie variable de la chaîne légère. Un
seul segment Cκ code pour la partie constante. Les gènes des chaînes légères λ sont
situés sur le chromosome 22. Le locus Igλ humain, en configuration germinale,
comporte environ 30 segments Vλ ainsi que 4 segments Jλ. Il existe au moins 6 gènes
Cλ différents, chacun étant précédé d’un seul gène J qui lui est propre. La
recombinaison se fait au hasard entre l'un des gènes Vλ et un gène Jλ. (figure 3).

A retenir

 Les lymphocytes B sont issus de progéniteurs hématopoïétiques et se

différencient dans la moelle osseuse
 Le réarrangement aléatoire des gènes codant pour la partie variable des
chaînes lourdes et légères des immunoglobulines s’effectue dans la moelle
osseuse et aboutit à la constitution d’un récepteur B pour l’antigène (BCR)
spécifique pour chaque lymphocyte B
 L’ensemble des réarrangements productifs des gènes des immunoglobulines
constitue le répertoire B, sélectionné pour éliminer les clones auto-réactifs
 La rencontre avec l’antigène induit l’activation des lymphocytes B, par le BCR
et par des molécules accessoires
 Le lymphocyte B qui a reconnu l’antigène peut le présenter à un lymphocyte T
 Après avoir rencontré l’antigène les lymphocytes B activés forment des centres
germinatifs dans lesquels ils prolifèrent et se différencient en plasmocytes à
 longue durée de vie sécréteurs d’immunoglobulines de classe IgG, IgA et IgE,
ou en cellules B mémoire
 Dans le centre germinatif, les gènes des immunoglobulines subissent des

hypermutations somatiques et la commutation de classe

 Les lymphocytes B issus des centres germinatifs sont les plus affins car ils ont
été sélectionnés grâce à leur rencontre avec les antigènes portés par les
cellules folliculaires dendritiques,

VI- Les Immunoglobulines

6.1. Structure de base d'une immunoglobuline

Les immunoglobulines (anticorps) sont les effecteurs solubles de l’immunité humorale

spécifique d’antigène ils sont formées de quatre chaînes polypeptidiques homologues
2 à 2 et reliées par des ponts disulfures: deux chaînes lourdes (H pour heavy) et deux
chaînes légères (L pour light).

Chaînes lourdes

Il existe cinq types de chaînes lourdes, désignées par les lettres grecque gamma (λ)
alpha (α),mu (µ),delta (δ),epsilon (ε), qui définissent les cinq classes d'Ig,
respectivement IgG, IgA, IgM, IgD, et IgE. Certaines classes sont divisées en sous
classes comme pour les IgG (IgG1 à IgG4) et les IgA (IgA1 et IgA2).

Chaînes légères :

Il existe deux types de chaînes légères, appelées kappa et lambda qui peuvent se
combiner avec n'importe quel type de chaîne lourde.

Régions Variables (V) et Constantes (C)

Lorsque l’on compare les séquences en acides aminés de nombreuses chaînes

légères et chaînes lourdes différentes, il apparaît qu’à la fois les chaînes lourdes et les
chaînes légères peuvent être divisées en deux régions basées sur la variabilité des
séquences. Ce sont:

1. Pour la chaîne légère : les régions VL (110 acides aminés) et CL (110 acides
aminés).
2. Pour la chaîne lourde : les régions VH (110 acides aminés) et CH (330-440 acides
aminés).

6-2. Classe, types et sous types des immunoglobulines.

Classes d’immunoglobulines

Les immunoglobulines peuvent être divisées en cinq classes différentes selon les
séquences en acides aminés des régions constantes des chaînes lourdes. Toutes les
immunoglobulines, au sein d’une classe donnée, auront des régions constantes de
chaînes lourdes très similaires. Ces classes différentes peuvent être détectées par
des tests sérologiques utilisant des anticorps différents.

1. IgG : chaîne lourde « Gamma »

2. IgM : chaîne lourde « Mu »
3. IgA : chaîne lourde « Alpha »
4. IgD : chaîne lourde « Delta »
5. IgE : chaîne lourde « Epsilon ».
IgG

Les IgG sont les immunoglobulines majoritaires dans le sérum : 75% des
immunoglobulines sériques sont des IgG ils sont majoritaires dans l’espace
extravasculaire. l’IgG est la seule classe d’immunoglobulines pouvant traverser la
barrière placentaire. Le transfert est possible grâce à un récepteur pour la région Fc
des IgG exprimé par les cellules placentaires..
1/Les IgG sont augmentées dans les situations suivantes: l’Infection granulomateuse
chroniques, Hyper-immunisation, Maladies du foie, Malnutrition (sévère), et
dysproteinemie, Polyarthrite rhumatoïde

IgM

Les IgM existent normalement sous la forme de pentamères (immunoglobulines 19S)

(figure 5), mais peuvent aussi exister sous la forme de monomères. Dans leur forme
pentamérique, toutes les chaînes lourdes et toutes les chaînes légères sont
identiques. La valence des IgM pentamériques est donc théoriquement de 10. Les IgM
ont un domaine surnuméraire sur la chaîne mu (nommé CH4) et sont associées de
façon covalente, par un pont disulfure, à une autre protéine appelée chaîne J.

L’IgM est la troisième immunoglobuline en termes d’abondance dans le sérum et la

première immunoglobuline à être produite par le fœtus ainsi que la première
immunoglobuline produite par les lymphocytes B « naïfs » après qu’ils aient été
stimulés par l’antigène.Grâce à sa structure pentamérique, l’IgM fixe le complément

1-Les IgM sont augmentées dans les situations suivantes:

Macoglobulinémie de Waldenström's, Trypanosomiasie, Actinomycoses, Malaria,

MNI,LED (Lupus érythémateux disséminé), et la PR (polyarthrite rhumatoïde).

IgA

Les IgA trouvées dans le sérum sont monomériques mais celles présentes dans les
sécrétions sont sous la forme de dimères (figure 6). Sous la forme dimérique, l’IgA est
associée à une chaîne J.
 Fig : 6

L’IgA trouvée dans les sécrétions est également associée à une autre molécule : la
pièce sécrétoire ou chaîne T ; l’IgA présente dans les sécrétion (ou sIgA) est parfois
appelée immunoglobuline 11S. Contrairement au reste des IgA qui sont produites
dans les plasmocytes, la pièce sécrétoire est produite dans les cellules épithéliales et
est ajoutée à l’IgA lorsque celle-ci passe dans les sécrétions.

L’IgA est la seconde immunoglobuline en abondance dans le sérum, et est la

principale immunoglobuline retrouvée dans les sécrétions, larmes, salive, colostrum,
mucus sécrétions bronchiques et uro-génitales, les IgA ne fixent pas le complément.

1-Les IgA sont augmentées dans le Syndrome de Wiskott-Aldrich, Cirrhoses du foie

certain stades de pathologies auto-immunes comme la PR et le LED

2. Les IgA sont diminuées dans : l’Ataxia télangiectasies héréditaire, Déficits

immunologiques, agammaglobulinémies acquises et congénitales, hypo-
gammaglobulinémies),syndrome de malabsorption, aplasie lymphoïde, Myélome à
IgG, LLA et LLC.

IgD

L’IgD est un monomère retrouvée à de bas niveau dans le sérum moins de 1% des
immunoglobulines; son rôle n’est pas clair. L’IgD est principalement retrouvée à la
surface des cellules B où elle agit comme récepteur pour l’antigène. L’IgD de surface
possède des acides aminés supplémentaires à son extrémité C-terminale permettant
un ancrage à la membrane. L’IgD de se fixe pas au complément.

.
IgE
L’IgE est l’Ig la moins abondante dans le sérum car elle se lie fortement à des
récepteurs Fc présents sur les basophiles et les mastocytes avant même d’interagir
avec l’antigène. Les IgE sont impliquées dans les réactions allergiques. La liaison des
allergènes aux IgE présents sur ces cellules conduit au relâchement de divers
médiateurs pharmacologiques qui sont responsables des symptômes allergiques. Les
IgE jouent aussi un rôle dans les maladies parasitaires dues à des helminthes. Les
éosinophiles possèdent des récepteurs Fc pour les IgE et la liaison des éosinophiles
aux helminthes recouverts d’IgE conduit à l’élimination du parasite. L’IgE ne fixe pas le
complément.

Les IgE sont augmentées dans : Maladies atopiques de la peau comme l’eczéma,
Asthme, Choc anaphylactique. Les IgE sont diminuées dans l’Agammaglobulinémie
congénitale, Hypogammaglobulinémie due à des défauts métaboliques ou de
synthèse des immunoglobulines.

VII- Les lymphocyts T

Les lymphocytes T (LT) dont la lettre «T» provient du Thymus sont responsables de la
réponse immunitaire cellulaire spécifique, qui vise à détruire les cellules pathogène.

Caractéristique structural des lymphocytes T

La structure globale des lymphocytes T est identiques, ils se distinguent par leurs TCR
toujours accompagné du cluster de différenciation CD3, ainsi que du CD4 ou du CD8
suivant le lymphocyte considéré.
Le récepteur T pour l’antigène (T-cell receptor ou TCR)

7-1. Le TCR du lymphocyte T mature

Le lymphocyte T reconnaît via son TCR des peptides antigéniques présentés par le
complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Le TCR des lymphocytes T CD4
reconnaît des peptides de 12 à 25 acides aminés présentés par les CMH de classe II
des cellules présentatrices d’antigène (CPA). Ces peptides proviennent de la
dégradation intra cellulaire de protéines extracellulaires. Le TCR des lymphocytes T
CD8 reconnaît des peptides de 9 acides aminés présentés par les CMH de classe I,
présents sur toutes les cellules de l’organisme. Ces peptides sont d’origine
intracellulaire.

II-2. Structure du complexe TCR - CD3.

Il est important de distinguer le TCR proprement dit, permettant la reconnaissance de

l’antigène, du complexe TCR-CD3 qui assure la transduction d’un signal d’activation
dans le lymphocyte T suite à cette reconnaissance.

7-2. Le TCR

Les TCR sont des récepteurs membranaires caractéristiques des lymphocytes T, on

ne les trouve donc nulle part ailleurs. Ils procurent aux LT la propriété de reconnaitre
des fragments peptidiques antigéniques associés aux molécules du CMH et ceci de
manière spécifique.

a) Structure des TCR

Les TCR sont des hétéro-dimères extrêmement polymorphique au sein de l’individu.

Ils sont de deux types suivant les chaînes composant l’hétéro-dimère. Une région V
(pour variable) qui va permettre la reconnaissance de l’antigène et qui va être à
l’origine du polymorphisme des TCR. Elle-même possède des régions hypervariables
CDR (pour « Complementary Determining Region ») qui sont les zones de contact
avec l’antigène.Une région C (pour constante).Une région transmembranaire.

Une région intra-cytoplasmique qui est très courte.

7-3. Le développement lymphocytaire T

Le passage dans le thymus permet aux précurseurs lymphoïdes de se développer

pour donner naissance à des lymphocytes T matures dit « naïfs ». La production
journalière est estimée à environ 108 lymphocytes par jour. Lors de ce
développement, les lymphocytes immatures appelées thymocytes subissent un certain
nombre de modifications phénotypiques. A l'instar de ce qui se passe dans la moelle
osseuse pour les lymphocytes B, les gènes codant pour les chaînes du TCR se
réarrangent, aboutissant à la formation d’un pré-TCR puis d’un TCR mature
permettant aux thymocytes d’interagir avec les autres cellules du thymus (cellules
épithéliales et cellules dendritiques), le but final étant de produire des lymphocytes T
susceptibles de reconnaître des antigènes extérieurs et ne réagissant pas avec des
antigènes du soi.

7-4.Les différents thymocytes

La maturation des thymocytes est caractérisée par une intense prolifération en

réponse notamment à la synthèse intra thymique d’interleukine 7 (IL-T) et par des
phénomènes de mort/survie cellulaire sous la dépendance de signaux transmis
par le TCR. En fonction du degré de maturation on distingue plusieurs stades de
maturation thymocytaire. Les principaux stades de développement des thymocytes
sont les suivants :

- Thymocytes multipotents ou DN1 (Double négatif, ie : CD4-/CD8-): ces cellules

peuvent donner naissance à des LT, NK et des cellules dendritiques

-Thymocytes pro T ou DN2: ces cellules peuvent donner naissance à des LT et des
NK mais n'ont plus le potentiel de se différencier en cellules dendritiques.

En conclusion

La vie d’un lymphocyte T se résume comme suit : Après sa naissance dans la moelle
osseuse, le LT reçoit une éducation dans l’école du thymus. Le lymphocyte T apprend
ainsi à reconnaître les antigènes "amis et ennemis" ou le soi et le non soi. A sa sortie
de l’école, il rejoint différents lieux de rencontres (les ganglions) dans lesquels il a des
chances de retrouver des antigènes ennemis. La reconnaissance d’un antigène
ennemi va entraîner une réaction du lymphocyte T destinée à éliminer cet ennemi.
Des brigades d’intervention rapide (les T mémoires) sont capables de déclencher une
réaction accélérée en cas de nouvelle rencontre de cet ennemi « Ag ». Dans certains
cas, un lymphocyte T peut trahir son hôte par une réaction anormale contre un
antigène "ami" le soi, mais heureusement des surveillants (les T reg) viennent alors le
neutraliser. En cas de défaillance de ces surveillants, une maladie auto-immune ou
tumorale peut se développer. Lorsque les lymphocytes T sont en baisse
(lymphopénie), les antigènes ennemis prennent alors le dessus et détruisent l’hôte

VIII- Le complément

Le système du Complément intervient dans la destruction des agents infectieux,

l’élimination des complexes immuns, et dans le contrôle des réponses inflammatoires
et la modulation des réponses immunes spécifiques. C’est un ensemble de protéines
à synthèse hépatique sous forme circulante dans le plasma et sous forme de
récepteurs membranaires présents à la surface de nombreux types cellulaires. La voie
classique et alterne, sont deux voies activées. Leur mise en œuvre entraîne des
cascades d’activation par protéolyse successive de protéines plasmatiques. Ces voies
d’activation convergent vers la protéine centrale Complément, appelée C3.

Les voies d’activation du complément :

8-1.La voie classique

L’activation par la voie classique est initiée par la fixation de la première protéine du
Complément, C1q, à un de ses ligands. Parmi ceux-ci, les plus importants sont les
domaines CH2 du fragment Fc des immunoglobulines IgG1, IgG2, et IgG3 et le
domaine CH4 des IGM. Cette activation fait intervenir un complexe macromoléculaire
composé de trois protéines : la protéine de reconnaissance, C1q, qui est associée à
deux serines estérases C1r et C1s.

Cette fixation entraîne l’auto-activation de C1r, qui clive et active ainsi C1s. Le
composant C1s activé clive alors le composant C4 présent dans le plasma en un petit
fragment C4a, 3 libéré en phase fluide, et un fragment majeur C4b, qui se fixe alors de
façon covalente à la surface-cible de l’activation. Le composant C2, circulant dans le
plasma, peut alors s’associer au C4b et être clivé à son tour par C1s en un fragment
C2a, qui reste associé à C4b, et un fragment C2b libéré en phase fluide. Ainsi se
trouve formé sur la surface activatrice le complexe C4b2a, appelé C3 convertase
classique car il a la capacité de cliver C3. L’activité enzymatique est portée par la
sous-unité C2a.
 8-2. La voie alterne

La voie alterne est activée par des substances d'origine bactérienne telles que le
lipopolysaccharide (LPS) des bactéries Gram négatives, par des bactéries Gram
positives, des virus ou des cellules infectées ou transformées. Les interactions des
protéines de la voie alterne aboutissent à la formation de la C3 convertase alterne.
L’assemblage de la C3 convertase alterne commence avec l’association d’une
molécule de C3b avec le Facteur B. Cette association permet au facteur B d’être clivé
par une sérine protéase circulant sous forme active dans le plasma (figure 6).

A retenir

 La voie classique est principalement activée par les fragments Fc des Ig agrégées.
 La voie alterne est activée par des substances d'origine bactérienne telles que le LPS
des bactéries Gram négatives, des bactéries Gram positives, des virus ou des cellules
infectées ou transformées
 Les deux voies d’activation aboutissent à la formation de deux complexes
moléculaires (les C3 convertases) ayant la même activité enzymatique qui est le
clivage de la protéine C3 en C3a et C3b Le dépôt de C3b sur une surface participe à
l’opsonisation
 L’activation de la voie finale commune aboutit à la formation du complexe d’attaque
membranaire qui détruit la cible par lyse osmotique
 Le système du Complément est un acteur important de l’inflammation locale et des
lésions tissulaires par l’intermédiaire des anaphylatoxines C3a et C5a.
VIIII- Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité

Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) est une région du génome

dont les gènes codent pour les molécules d’histocompatibilité qui sont présentent à la
surface de cellules présentatrices d’antigène et qui assurent la présentation des
antigènes aux lymphocytes T afin de les activer. Le CMH humain est appelé le
système HLA qui est présent au niveau du bras court du chromosome 6. Ces gènes
sont extrêmement polymorphique au sein de l’espèce humaine et ceci d’autant plus
que chaque individu possède un haplotype: de la mère et un haplotype du père. Les
techniques sérologiques de typage HLA ont permis d’identifier des familles d’allotypes
désignées par le nom du gène et un numéro, exemple HLA-A1, HLA-B27, HLA-DR3

Expression des gènes CMH de classe I

Pratiquement toutes les cellules nucléées expriment des molécules CMH de classe I.
Leur densité varie selon le type cellulaire.

Expression des gènes CMH de classe II

L’expression des molécules CMH de classe II est limitée à l’état basal aux CPA:
cellules dendritiques, monocytes/macrophages et lymphocytes B. L’activation de ces
cellules augmente la densité d’expression des molécules CMH II à leur surface.

 Les gènes de classe 1 codent pour les molécules de classes 1 du CMH. Les
plus importants sont les gènes HLA-A, HLA-B et HLA-C qui codent pour les
molécules du même nom. Les molécules de classes I du CMH permettent la
présentation du peptide antigénique aux lymphocytes T CD8.
 Les gènes de classe 2 codent pour les molécules de classes 2 du CMH. Les
plus importantes sont les gènes HLA-DP, HLA-DQ et HLA-DR qui codent pour
les molécules du même nom. Les molécules de classes II du CMH permettent la
présentation du peptide antigénique aux lymphocytes T CD4.
X- Maladie auto-immune

Une maladie auto-immune survient quand les mécanismes de tolérance au soi

deviennent défaillants, permettant aux lymphocytes autoréactifs d’attaquer les
constituants de l’organisme. L’origine de cette rupture reste le plus souvent
énigmatique. Il s’agit probablement de l’association de plusieurs facteurs génétiques,
endogènes et environnementaux. On parle de maladie multifactorielle.

1. Mécanismes fondamentaux

1.2 - Tolérance du soi

La tolérance est un état de non-réponse immunitaire à un antigène, spécifique de cet
antigène. C'est un phénomène actif, induit par un contact préalable avec l'antigène.
Normalement, un organisme est tolérant à ses propres constituants: c'est la tolérance
du soi ou auto-tolérance. Celle-ci implique les lymphocytes T et, à un moindre degré,
les lymphocytes B.

1.2.3- La tolérance des lymphocytes T

 La tolérance des lymphocytes T est induite essentiellement dans le thymus par
délétion clonale, pendant la maturation des clones T auto réactifs (reconnaître un
épitope du soi). Le répertoire T est en effet façonné par le double jeu des sélections
positive, puis négative. il faut se rappeler que, dans un premier temps, dans le cortex
thymique, les lymphocytes T ayant acquis des TCR fonctionnels vont être sauvés
d'une mort programmée apoptotique si ces récepteurs reconnaissent avec une avidité
suffisante les molécules du CMH exprimées sur les cellules épithéliales thymiques ;
c'est la sélection positive ; elle concerne des cellules T CD4+/CD8+ qui deviennent
alors des T CD4+ ou des T CD8+ selon qu'elles ont reconnu une molécule de classe II
ou de classe I, respectivement. Dans un second temps, les cellules CD4+ ou CD8+
qui reconnaissent, semble-t-il avec une assez forte avidité, un épitope du soi présenté
à la jonction cortico-médullaire par des cellules dendritiques ou des macrophages, en
association avec une molécule du CMH, sont éliminées par apoptose : c'est la
sélection négative ou délétion clonale.

1.2.4- La délétion et l'anergie des lymphocytes B

La délétion et l'anergie des lymphocytes B peuvent survenir au cours de leur

maturation dans la moelle osseuse ou plus tard, dans les organes lymphoïdes
secondaires, ganglions lymphatiques, rate, tissu lymphoïde associé aux muqueuses.

XI- MECANISMES DE L'AUTO-IMMUNISATION

Les mécanismes conduisant à une production d'aAc pathogènes par une rupture
durable de l'auto tolérance sont mal connus. La contribution indiscutable de facteurs
génétiques et de facteurs environnementaux ainsi que les résultats obtenus dans les
modèles expérimentaux de maladies auto-immunes montrent que cette rupture est
multifactorielle. Les principaux mécanismes sont les suivants :

a- Court-circuit des lymphocytes T auxiliaires tolérants :

Le mimétisme moléculaire

Un antigène exogène peut présenter des similitudes de structure avec un antigène du

soi de telle sorte que la même molécule portera des épitropes du non-soi et un
épitrope du soi. Ainsi, des lymphocytes T reconnaissant un épitrope étranger, non
toléré, pourront coopérer avec des lymphocytes B dirigés contre l'épitope commun au
soi et à l'antigène exogène, permettant ainsi aux lymphocytes B de produire de
grandes quantités d'aAc.

Les mécanismes liés aux cytokines

La sécrétion anormale de cytokines joue aussi un rôle, en favorisant l’inflammation et

la dérégulation de l’immunité. Il peut notamment s’agir de cytokines pro inflammatoires
comme l’IL-1 ou le facteur TNF alpha.

b- Facteurs génétiques

L'existence d'une prédisposition génétique est démontrée par les formes familiales de
maladies auto-immunes spécifiques ou non spécifiques d'organes (la fréquence des
formes familiales du lupus érythémateux systémique est évaluée à environ 8 %) et
surtout par la concordance de ces maladies chez les jumeaux monozygotes 25 % et
30 % de concordance dans le lupus et le diabète insulinodépendant,
respectivement).Les facteurs génétiques associés aux maladies auto-immunes ont
initialement concerné certains phénotypes du Complexe Majeur d'Histocompatibilité
(CMH). Leur implication comme terrain génétique favorisant l'émergence de maladies
auto-immunes est variable selon les maladies étudiées. Certains allèles de DR1 sont
des facteurs de risque pour la polyarthrite rhumatoïde.Dans le cas du diabète
insulinodépendant les allèles DR3 et DR4

c- Les cellules dendritiques

Elles jouent un rôle important dans l’auto-immunité. Elles peuvent être soit
tolérogènes (exemple des cellules dendritiques immatures induisant une délétion de
lymphocytes T auto réactifs ou une expansion de lymphocytes T régulateurs), soit
immunogènes et stimulantes des lymphocytes T ou B auto-réactifs après activation
par des phénomènes inflammatoires.

d- Facteur environnementaux

Parmi les facteurs d'environnement incriminés, l'implication des infections est

suggérée, comme, par exemple, une fréquence anormalement élevée d'anticorps
antivirus d'Epstein-Barr dans la polyarthrite rhumatoïde et la sclérose en plaques.

Les hormones sexuelles ont un rôle important dans l'apparition de maladies auto-
immunes ; la survenue des maladies auto-immunes préférentiellement chez les
femmes en période d'activité génitale et les rôles parfois aggravants de la grossesse
et de la contraception hormonale confirment cette importance. La grossesse et les
traitements inducteurs de l'ovulation peuvent aggraver un lupus érythémateux
systémique.

Les UV sont également capables de déclencher une maladie auto-immune, de même,

certains médicaments induisent l'apparition d'Auto Ac.

L'exposition professionnelle à des substances toxiques comme la silice a été

impliquée dans la survenue d'une sclérodermie. Les sujets en contact avec du
chlorure de vinyle peuvent développer un syndrome de Raynaud

XII- Principales maladies auto-immunes

1/ on note les Maladies auto-immunes non spécifiques d’organe, elles sont

nombreuses, telles que le Lupus érythémateux disséminé, la Sclérodermie la
Dermatopolymyosite, le Syndrome sec de Gougerot-Sjögren ainsi que la Polyarthrite
rhumatoïde

2/ les Maladies auto-immunes spécifiques d’organe, parmi elles la Thyroïdites

de Hashimoto le Diabète insulino-dépendant, le Tractus gastro-intestinal , la Maladie
de Biermer, la Maladie cœliaque, le Syndrome de Good Pasture, la Myasthénie, le
Guillain-Barré et la Sclérose en plaques

XIII- Exemple courant de Maladie Auto Immune :

L’hypersensibilité

Le phénomène d'hypersensibilité allergique est une réponse immunitaire

disproportionnée par rapport à la dangerosité de l’allergène. La réaction
d'hypersensibilité évolue en trois phases : une phase de sensibilisation (premier
contact avec l'antigène), une phase de latence pendant laquelle se mettent en place
les mécanismes immunologiques de la réaction, et enfin une phase lésionnelle.

Certains de ces phénomènes d'hypersensibilité sont regroupés sous le terme

d'allergie. Le trouble allergique le plus dangereux est le choc anaphylactique, souvent
mortel sans traitement immédiat. En 1963, Gell et Coombs ont proposé la
classification suivante :

L’hypersensibilité de type I, ou immédiate, causée par la dégranulation des

mastocytes induite par des anticorps IgE spécifiques entraînant la libération de
médiateurs vasoactifs.
 Physiologie de l'hypersensibilité de type I

L’hypersensibilité de type II causée par la reconnaissance d’antigènes à la surface

de cellules ou de composants tissulaires de l'organisme par des anticorps entraînant
une cytolyse par ADCC (IgG) ou activation du complément (IgM ou IgG).

L'hypersensibilité de type III, ou semi-retardée, causée par le dépôt de complexes

antigènes-anticorps, produits en grande quantité et qui ne peuvent être éliminés par
les macrophages ou d’autres cellules entraînant une activation du complément et de
l’inflammation.

L’hypersensibilité de type IV, ou retardée, causée par la sécrétion de cytokines de

type Th1 entraînant un recrutement et une activation des macrophages.
 Représentation schématique des quatre types de l’hypersensibilité

XIV- Diagnostic de Maladies Auto-immune.

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE

Le diagnostic d’une maladie auto-immune repose sur des éléments cliniques,

immunologiques et parfois génétiques :

a- Les auto-anticorps sont les principaux marqueurs immunologiques des MAI.

Exemple, anticorps anti-ADN natif au cours du LED, anti-récepteur de
l’acétylcholine au cours de la myasthénie ou anti-protéines citrullinées au cours
de la polyarthrite rhumatoïde. Dans certaines maladies comme la sclérose en
plaques, il n’y a pas d’auto-anticorps spécifiques mais l’analyse du liquide
céphalorachidien peut détecter une surproduction d’Immunoglobuline.Le
 diagnostic génétique permet aussi d’identifier des gènes de susceptibilité, par
exemple HLA-B27 chez les patients suspectés (spondylarthrite ankylosante).

b- On peut distinguer schématiquement cinq catégories d’auto anticorps utiles pour

le diagnostic des maladies auto-immunes :

– les anticorps antinucléaires : ils sont des marqueurs des maladies auto-immunes
non spécifiques d’organe comme le lupus

– les anticorps anti-tissus ou anti-cellules : ce sont des marqueurs des maladies auto-
immunes spécifiques d’organe

– les anticorps anti-IgG : par définition, il s’agit des facteurs rhumatoïdes.

– les anticorps anti phospholipides : ce sont les marqueurs du syndrome des

anti phospholipides qui peut être primitif ou secondaire

A retenir.

• L’auto-immunité résulte de la rupture de tolérance aux antigènes du soi.

• Les réactions auto-immunes apparaissent chez des sujets prédisposés

génétiquement sous l’influence de divers facteurs environnementaux dont les
infections.

• Différents mécanismes des réponses immunitaires classiques sont impliqués

dans les phénomènes d’induction de l’auto-immunité ainsi que dans la production
d‘effecteurs qui mènent aux lésions cellulaires ou tissulaires.