Cours Immunologie KHITHER

Université Ferhat Abbas Sétif -1-
Faculté des Sciences de la Nature et de la Vie

Département des études de base
Dr. Khither
&
Dr. Madoui
Immunologie générale
Biologie
2 ème
L2
2020 /2021
Chapitre 01
Introduction en immunologie
Dr. KHITHER.H Introduction en immunologie
I. Notions de base en immunologie
I.1. Immunologie
Immunologie est la branche de biologie qui s’occupe de l’étude du fonctionnement du

système immunitaire, en physiologie et en pathologie, ainsi elle permet l’étude des propriétés
de ses effecteurs et de leurs cibles in vivo et in vitro.
I.2. Système immunitaire
C’est l’ensemble des organes, tissus, cellules (les lymphocytes T et B, macrophages, glo-
bules blancs…) et molécules (anticorps, interleukines, …) intervenant dans l’immunité.
Les organes et les tissus lymphoïdes sont disséminés dans l'organisme. Les cellules cir-
culent dans et entre les organes via le sang et la lymphe. Les cellules communiquent entre elles
soit par contact direct (notion de récepteur-ligand) soit à distance par le biais de molécules
sécrétées (notion de récepteur-médiateur). Ces molécules sécrétées, solubles, sont appelées
les cytokines (substance synthétisée par certaines cellules du système immunitaire, agissant sur
d'autres cellules immunitaires pour en réguler l'activité).
I.3. Immunité
C’est l’ensemble des mécanismes biologiques permettant à un organisme de reconnaître

et tolérer ce qui lui appartient en propre (le soi), reconnaître et de rejeter (détruire) ce qui
lui est étranger (le non soi). On distingue deux types de l’immunité :
 Immunité naturelle (non spécifique) : Barrières physiologiques et l’inflammation
 Immunité acquise (spécifique) : Réponse cellulaire ou humorale
I.4. Soi
C’est l’ensemble des molécules provenant de l’expression génétique normale du génome

de l’organisme, il s’agit des molécules qui appartiennent à l’identité biologique de l’organisme
immunisé.
I.5. Non soi
C’est l’ensemble des molécules qui n’appartiennent pas à l’identité biologique de l’orga-
nisme immunisé, soit ses propres constituants altérés (les cellules tumorales) qui ne proviennent
pas de l’expression génétique normale du génome, soit l’ensemble des substances étrangères
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Dr. KHITHER.H Introduction en immunologie
ou les agents infectieux (bactérie, Virus et champignons…) auxquels il est exposé, le non soi
est capable d’induire une réponse immunitaire, il se considère comme antigène.
I.6. Antigène (Anticorps générateur)
Antigène est une substance étrangère à l’organisme, c’est une macromolécule naturelle
ou synthétique capable de déclencher une réaction immunitaire spécifique à médiation humo-
rale ou cellulaire (immunogène) ; elle est capable aussi de réagir avec les molécules de recon-
naissance (TCR/ BCR) et les produits de cette réaction (anticorps) (réactogène).
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Chapitre 02
Système immunitaire
Dr. KHITHER.H Système immunitaire
I. Organes et tissus lymphoïdes

Les organes et tissus lymphoïdes correspondent au lieu de production et de résidence des
lymphocytes et d’autres cellules du système immunitaire. On distingue deux groupes (Fig.01):
Fig. 01 : Organes et tissus lymphoïdes.

I.1. Organes lymphoïdes primaires ou centraux
Les organes lymphoïdes primaires sont des organes immunitaires responsables de la pro-
duction et/ ou de la maturation des cellules immunitaires. Ils correspondent à la moelle osseuse
rouge et au thymus.
La moelle osseuse correspond au tissu présent dans la partie centrale des os aussi bien
longs que courts ; mais essentiellement la moelle osseuse présente au niveau des os courts et
plats (sternum, côtes, vertèbres, crâne, …), En effet seuls ces os possèdent encore de la moelle
osseuse rouge (Fig.02). Schématiquement, on distingue plusieurs compartiments fonctionnels :
a)- Cellules souches hématopoïétiques multipotentes (CSH)
C’est un type de cellule primitive qui vont se multiplier et se différencier en l’ensemble

des cellules immunitaires. Ce sont les cellules mères de toutes les cellules de la moelle osseuse
et au final du sang. Elles ont trois fonctions principales :
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 Elles sont capables d'auto renouvellement pour maintenir le stock de cellules sanguines à
vie;
 Elles sont capables de donner naissance aux précurseurs de toutes les lignées hématopoïé-
tiques ;
 Elles sont dotées d'une capacité d'engagement en différenciation pour conduire en plu-
sieurs étapes aux cellules immunitaires.
b)- Progéniteurs
Il s'agit des cellules engagées dans une lignée mais non reconnaissables au microscope.
c)- Précurseurs
Reconnaissables au microscope, elles vont donner naissance aux cellules différenciées

matures du sang.
c)- Stromales
Cellules responsables de la maturation des LB (acquisition des BCR) et d’autres cellules

sanguines.
De ce fait, la moelle osseuse est le lieu de naissance des cellules progénitrices des dif-
férentes populations de lymphocytes et de cellules phagocytaires. C’est le siège de l’hémato-
poïèse et la maturation des lymphocytes B.
Fig. 02 : Organes lymphoïdes primaires (Moelle osseuse et Bourse de Fabricius).
Remarque : Notez bien que la Bourse de Fabricius est l’équivalent de la moelle osseuse chez
les oiseaux, en tant que siège de la maturation des Lymphocytes B.
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Le thymus est un organe lympho-épithéliale situé au-dessus du cœur (la partie antéro-
supérieur de la cavité thoracique), voir la figure 3. Il est très actif en période périnatale (15 g à
la naissance), son développement maximal à la puberté (40 g), puis régresse à l’âge adulte mais
ne disparait pas entièrement (10 g chez le vieillard).
Fig. 03 : Structure du thymus.
Il est formé de deux lobes. Chaque lobe est subdivisé par des septums conjonctifs en
lobules (Fig.03). Chaque lobule renferme (Fig.04) :
 Zone périphérique, le cortex est la zone la plus externe (au-dessous du capsule). On y

trouve surtout des cellules épithéliales corticales, des thymocytes immatures et
quelques macrophages. Au niveau de laquelle se produit la sélection positive des pro-
géniteurs T (pro-T) par les cellules épithéliales corticales : il s’agit de la survie de tous
les pro T (provient de la moelle osseuse par voie sanguine) qui peuvent reconnaître l’une
des molécules de CMH (I ou II) présentées à la surface des cellules épithéliales corti-
cales, par conséquent la mort par apoptose des thymocytes qui ne reconnaissent pas les
molécules de CMH.
 La jonction cortico-médullaire est le lieu d’entrée des progéniteurs qui viennent de la
moelle osseuse et de sortie des cellules matures en traversant l’endothélium haut des
veinules post capillaires (HEV).
 La médulla est la zone la plus interne au niveau de laquelle se produit l’accumulation des
cellules matures et la sélection négative par les cellules épithéliales médullaires et les
cellules dendritiques. Il s’agit de la mort par apoptose de tous les pro T (auto-réactifs)
qui reconnaissent le peptide du soi présenté en association avec les molécules de CMH.
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Dans la zone médullaire, on y trouve des thymocytes matures, macrophages et des cel-
lules dendritiques.
La médulla donne l’impression d’être lobulé, et chacun de ces lobules est centrée par un
corpuscule de Hassall (Corpuscule thymique) ; une différenciation kératinisante des cel-
lules épithéliales.
Les pro T en fin se différencient en LT4 porteurs du CD4 et TCR ou LT8 porteurs du
CD8 avec un TCR. De ce fait le thymus est le siège de la maturation des lymphocytes T.
Fig. 04 : Structure d’un lobule thymique.

I.2. Organes lymphoïdes secondaires ou périphériques
Les organes lymphoïdes secondaires sont des lieux de concentration (stockage) des
lymphocytes, au niveau desquels s’effectue le déclenchement de la réponse immunitaire spé-
cifique, autrement dit l’activation des lymphocytes qui se différencieront en cellules effectrices
et cellules mémoires (siège de la réponse immunitaire spécifique). Parmi eux on compte les
ganglions lymphatiques, la rate et les MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue) com-
prenant les amygdales et les plaques de Peyer et autres.
Les ganglions lymphatique ou nodules lymphoïdes sont des petits organes arrondis ou
réniformes d’un diamètre compris entre 5 à 20 mm, de nombre de 500 à 1000 chez l’adulte, Ils
sont disposés aux ouvertures des voies lymphatiques, le plus souvent groupés en chaînes for-
mant un réseau complexe qui draine la peau ainsi que les organes internes. Ils sont entourés
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d’une capsule fibreuse conjonctive, percée de canal lymphatique efférent responsable de la

sortie de la lymphe, des canaux lymphatiques afférents qui permettent l’entrée de la lymphe
au ganglion (Fig.05).
Fig. 05 : Structure d’un ganglion lymphatique.
Les ganglions jouent un rôle principal dans la réponse immunitaire car ils sont le lieu de
prolifération et de différenciation des cellules immunitaires activées (siège de la réponse im-
munitaire spécifique), et également car ils jouent le rôle d’un filtre à antigènes de la circula-
tion lymphatique (liquide interstitiel et la lymphe). Ils sont formés de 3 régions (Fig.05) :
 Zone corticale : est une zone B dépendante, riche en lymphocytes B, en cellules dendri-
tiques folliculaires et en macrophage. Les LB forment des amas ovalaires appelés follicules
primaires riches en lymphocytes B naïfs (en absence de stimulation antigénique), et folli-
cules secondaires avec un centre germinatif : siège de prolifération de lymphocytes B
(après stimulation antigénique).
 Zone paracorticale (cortex profond) : est une zone T dépendante, riche en lymphocytes
T, en cellules présentatrices l’antigène ; cellules dendritiques (cellules interdigitées) et
macrophages. C'est la zone des veinules post-capillaires appelées également veinules à
endothélium haut (VEH), qui expriment des récepteurs de surface spécifiques pour les
lymphocytes, permettant aux lymphocytes B et T du sang de pénétrer dans le ganglion
(homing).
 Zone médullaire : zone mixte comprenant des lymphocytes B, des lymphocytes T, des
plasmocytes et des macrophages.
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La rate est un organe abdominal intra-péritonéal, de forme ovale, le plus volumineux

(12 cm de long). Elle n’est pas branchée sur la circulation lymphatique, mais placée sur la cir-
culation sanguine. Elle est à la fois :
 Un organe hémolytique : où est assurée la destruction des hématies vieillies.
 Un organe lymphoïde : assurant la reconnaissance et la capture des antigènes circulants

dans le sang et déclenchant la différenciation des cellules immunocompétentes.
La rate est entourée d’une capsule d’où partent des cloisons conjonctives délimitant des
lobules au niveau desquels s’organise la pulpe splénique. Celle-ci comprend la pulpe rouge
et la pulpe blanche (Fig. 06).
a)- Pulpe rouge : occupe le plus grand espace, c’est un filtre à antigènes du sang.
 Zone de macrophages, lymphocytes T et B, plasmocytes, érythrocytes, et de granulo-

cytes.
 Lieu de destruction des hématies sénescentes (vieilles).
b)- Pulpe blanche : lieu de la réponse immunitaire spécifique, comprenant :
 Une zone de lymphocytes T et de cellules dendritiques autour de l’artériole centrale, dite

gaine lymphoïde péri-artérielle ; PALS : gaine (manchon) lymphoïde péri-artérielle (Pe-
riarterial Lymphatic Sheaths).
 Une zone folliculaire de lymphocytes B organisés en follicules primaires et follicules

secondaires.
 Une zone marginale moins dense entourant la pulpe : riche en lymphocytes T, lymphocytes
B et macrophages.
Fig. 06 : Structure de la rate.
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Toutes les muqueuses contiennent un tissu lymphoïde diffus ou des formations lym-
phoïdes bien individualisées, portant le nom de MALT (mucosal associated lymphoid tissue)
étroitement associés aux épithéliums de revêtement, et qui fournit une protection immunolo-
gique. Il assure la protection de plus de 400 m 2 de muqueuses exposées aux risques de l’envi-
ronnement. Il renferme des petits amas de lymphocytes B et T et de plasmocytes (sécrétant
majoritairement des IgA). Ce système comprend :
 Le tissu lymphoïde associé aux bronches ou BALT (bronchus associated lymphoïd tis-
sue).
 Le tissu lymphoïde associé au tube digestif ou GALT (Gut associated lymphoïd tissue).
Plaque de payer
L’appendice
Les amygdales
 Le tissu lymphoïde de la muqueuse nasale ou NALT (nasopharynx associated lymphoïd

tissue).
 Le tissu lymphoïde associé à l’œil : EALT (Eye Associated Lymphoïd Tissue) compre-
nant : Drainage lacrymal : LDALT (Lacrymal Drainage Associated Lymphoïd Tis-
sue).
 Conjonctive : CALT (Conjunctiva Associated Lymphoïd Tissue).
a)- Tissu Lymphoïde Associé au tube digestif ou GALT (Gut Associated Lymphoïd Tissue)
Situées dans la muqueuse et la sous muqueuse de la paroi intestinale de l’iléon qui perd ses
villosités à ce niveau. Le tissu lymphoide GALT (Fig. 07) comprend :
 L’épithélium villeux : renferme des lymphocytes intra épithéliales (LIE)
 Plaques de Peyer : décrites pour la première fois par Peyer (1677) : de nombre de 40 à 100
chez le foetus, jusqu’à 250 à la puberté, dépendant des stimulations antigéniques. Située
dans la muqueuse et la sous muqueuse de la paroi intestinale de l’iléon qui perd ses villosités
à ce niveau. Elle constitue le site inducteur, dans lequel la réponse immunitaire se
déclenche. Elle est organisée en structures tissulaires très variante comprenant:
Epithélium non villeux : contient la cellules M (M = Microfolds) responsable de

l’endocytose des antigènes présents dans la lumière intestinale.
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Dôme : très riche en LB, LT, beaucoup de macrophages et de cellules dendritiques.

Follicules lymphoïdes riche en lymphocytes B.
Zone inter-folliculaire entre les follicules lymphoïdes : riche en LT et cellules
dendritiques.
 lamina propria : c’est la muqueuse digestive qui renferme beaucoup de LT activés, LB
activés, plasmocytes produisant des anticorps de classe IgA. Elle constitue un site
effecteur.
Fig. 07 : Organisation tissulaire du GALT.

b)- Amygdales
Les amygdales sont des masses de tissu lymphoïde, enchâssées dans le chorion de la
muqueuse de l’organe où elles siègent, dont l’ensemble constitue l’anneau ou cercle
amygdalien de Waldeyer, réparties en quatre groupes :
 Amygdales palatines, situées entre les piliers du voile du palais (les plus volumineuses).
 Amygdales tubaires (dans le pharynx).
 Amygdale pharyngée (à la face postérieure du pharynx).
 Amygdale linguale (à la face dorsale de la langue).
Elles sont entourées d’un épithélium pavimenteux stratifié non kératinisé de type
buccal qui forme des cryptes (invaginations profondes et étroites). Le chorion sous jacent est
riche en follicules lymphoïdes secondaires, entourés d’une nappe de tissu lymphoïde. Le tissu
lymphoïde des amygdales est riche en lymphocytes B et d’autres cellules immunes telles que
les lymphocytes T, les macrophages et les cellules dendritiques (Fig.08).
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Fig. 08: Amygdale palatines.
II. Cellules immunitaires

Les cellules immunitaires sont issues de la prolifération et la différenciation des cellules
souches hématopoïétiques, ils ont deux origines lymphoïde et myéloïde (Fig. 09).
Fig. 09 : Cellules immunitaires selon leur origine.
À partir d'une cellule souche hématopoïétique (CSH) multipotente (qui peut également
donner naissance aux globules rouges ou aux plaquettes) sont générées des Cellules Souches
Lymphoïdes (CSL) (porteuses du CD34) et des Cellules Souches Myéloïdes (CSM). Les pre-
mières donnent naissance principalement aux lymphocytes B, aux lymphocytes T CD4 ou
CD8 et aux cellules NK. Les secondes sont à l'origine en principe des trois types de granulo-
cytes : neutrophiles, éosinophiles et basophiles, ainsi qu'aux cellules dendritiques et aux mo-
nocytes qui se différencient par la suite en macrophages et cellules dendritiques.
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II.1. Cellules de l’immunité innée et leurs récepteurs
II.1.1.1. Polynucléaires ou granulocytes
Ce groupe de cellules possède des caractéristiques communes. Elles contiennent un

noyau plurilobé. Les lobes sont reliés les uns aux autres par des ponts fins de chromatine. Dans
le cytoplasme, il existe deux types de granulations : des granulations non spécifiques pri-
maires, riches en hydrolases et en peroxydases, communes à l'ensemble des polynucléaires et
des granulations secondaires spécifiques à chaque groupe. Dans la cellule mature, les granu-
lations non spécifiques diminuent.
a)- Neutrophiles : constituent 60-70% des leucocytes, possédant un noyau plurilobé, et sont
de 10 à 12 μm de diamètre. Le cytoplasme contient deux types de granulations : les granula-
tions non spécifiques ou primaires, azurophiles qui renferment une myélopéroxydase, des
hydrolases acides et du lysozyme et des granulations spécifiques secondaires, neutrophiles,
de petite taille (0,3 à 0,8 µm) éparses dans le cytoplasme. Ces granulations contiennent du ly-
sozyme et de la collagénase.
La fonction de ces neutrophiles est la défense non spécifique de l'organisme. Ils inter-
viennent principalement dans la lutte antibactérienne et antifongique. Ils phagocytent des
éléments de petite taille.
b)- Eosinophiles : 10 à 12 μm de diamètre, noyau bilobé, 1-2% de la population totale des

leucocytes. Les granulations spécifiques, éosinophiles sont volumineuses, de 0,5 à 1,5 µm de
diamètre et contiennent une péroxydase (différente de la myélopéroxydase des neutrophiles)
et des hydrolases acides.
Ces cellules participent en synergie avec d'autres cellules, aux réactions d'hypersensi-
bilité immédiate et retardée. Elles ont à des degrés moindres que les neutrophiles des propriétés
de bactéricidie et de phagocytose. Elles interviennent essentiellement dans la destruction des
parasites par l'intermédiaire de protéines de haut poids moléculaires (Eosinophil Cationic
Protein - ECP et la Major Basic Protein - MBP). La membrane plasmique possède des récep-
teurs pour les immunoglobulines de type lgE et pour l'histamine.
c)- Basophiles : 9 à 10 μm de diamètre, noyau en fer à cheval, moins de 1% des leucocytes. Ils
ne sont pas phagocytaires et possèdent de grosses granulations contenant des médiateurs va-
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soactifs (histamine, héparine). Ils interviennent dans les réactions allergiques de type immé-
diat. Du fait que la membrane plasmique des basophiles possède des récepteurs pour le frag-
ment Fc des immunoglobulines de type IgE.
II.1.1.2. Mastocytes
Cellules de tissu conjonctif, souvent regroupées autour des capillaires, de 20-30 µm, pos-
sédant des granulations contenant des amines vasoactives (Histamine, sérotonine, kinines,.. ).
Les mastocytes initient la réponse immunitaire (inflammation) et interviennent dans les ré-
actions allergiques. Le mastocyte exprime des récepteurs membranaires aux fragments cons-
tants (Fc) des immunoglobulines E(IgE)
II.1.1.3. Monocytes-macrophages
Cellules possédant la capacité de phagocyter des éléments de grande taille.
Monocytes : 14-17 μm de diamètre, 6-8% des leucocytes circulants, très mobiles. Leur
noyau est grossièrement réniforme. Leur cytoplasme est riche en lysosomes doués d’activités
enzymatiques variées. Ils quittent le compartiment circulant sanguin, pour gagner les différents
tissus. Ils sont alors appelés macrophages (17 à 40 μm de diamètre), caractérisés par des ex-
pansions cytoplasmiques qui forment de véritables pseudopodes. Ils se localisent dans la
quasi-totalité des tissus, notamment dans le tissu conjonctif (histiocytes), le foie (cellules de
Kupffer), système nerveux (microglies), reins (cellules mésangiales), os (ostéoclastes), pou-
mon (macrophages alvéolaires). Les macrophages ont pour fonction principale ; la phagocy-
tose. Ils jouent un rôle accessoire dans l’immunité spécifique en présentant les peptides immu-
nogènes antigéniques aux lymphocytes T préalablement activés.
II.1.1.4. Cellules dendritiques
Elles sont de deux origines différentes, myéloïdes et lymphoïdes.
 Les cellules dendritiques myéloïdes dites conventionnelles se trouvent dans le sang

et dans les tissus non lymphoïdes. Elles sont dans un état immature. On distingue trois
populations : Les cellules dendritiques de Langerhans dans l’épiderme, Les cellules
dendritiques interstitielles dans le derme de la plupart des organes (cœur, reins, pou-
mons, foie, tractus gastro-intestinal) et les cellules dendritiques dérivées des mono-
cytes (circulantes) dans le sang et la lymphe.
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 Les cellules dendritiques plasmacytoïdes d’origine lymphoïde migrent directement du

sang dans les organes lymphoïdes (thymus, zone T des organes lymphoïdes secon-
daires). Elles sont matures, elles ont alors une fonction d'induction de la réponse adap-
tative et présentent typiquement de longs prolongements cytoplasmiques. Ils ont
l’unique capacité de produire de larges quantités d’interférons (IFN α) en réponse à
une infection virale.
NB : Les macrophages et les cellules dendritiques avec les LB sont des cellules pré-
sentatrices d’antigènes.
II.1.1.5. Cellules tueuses naturelles (NK = Natural Killer).
Ce sont des grands lymphocytes granuleux qui appartiennent au système immunitaire

inné, ni T ni B. Elles sont capables de tuer des cellules tumorales, des cellules infectées par
des virus ou cellules étrangères, caractérisées par des marqueurs CD16 et CD56. Elles expri-
ment des récepteur inhibiteur (KIR) et des récepteurs activateur (KAR). Ces cellules sont très
riches en granules qui contiennent du perforine et granzyme. Les cellules NK sécrètent éga-
lement des cytokines (interféron gamma « IFN-γ ») qui participent à l’orientation de la réponse
immunitaire adaptative.
Les micro-organismes sont reconnus par des récepteurs des cellules résidentes, masto-
cytes, macrophages et cellules dendritiques. Ces récepteurs sont appelés PRR (Pattern Reco-
gnition Receptors), récepteurs de reconnaissance de motifs (structures) des pathogènes. Ces
récepteurs reconnaissent des motifs ou des structures conservés, partagés par de nombreux pa-
thogènes, appelés PAMP (Pathogen Associated Molecular Pattern). Ces récepteurs sont de
deux types (Fig.10).
Fig.10 : Récepteurs pour les pathogènes des cellules de l’immunité innée
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II.1.2.1. Récepteurs d’endocytose (phagocytose)
Ils activent la phagocytose en stimulant l’ingestion et la destruction des pathogènes qu'ils

reconnaissent (Fig. 11).
a)- Récepteurs lectiniques : CLR (C-type-Lectine Receptor), récepteurs membranaires.
-Récepteurs pour le mannose constituant de surface de bactéries et de levures.
-Récepteurs pour le glucane composant de polymères de glucose de parois des champi-

gnons.
b)- Récepteur de LPS (CD14) : récepteur de lipo-polysaccharide constituant des parois des
bactéries Gram négatives.
c)- Récepteurs Scavenger ou éboueurs : récepteurs membranaires se liant à des poly-anions

divers et variés de certaines parois bactériennes.
d)- Récepteurs de N-Formyl-Méthionine : récepteurs membranaires se liant à des protéines

commençant par un résidu de N-formyl-méthionine, ce dernier ne peut pas être synthétisé par
le génome nucléaire des eucaryotes. Ces récepteurs servent pour déclencher le processus de
phagocytose.
Fig. 11 : Récepteurs d’endocytose.

II.1.2.2. Récepteurs de signalisation
La liaison de ces récepteurs aux ligands microbiens active les cellules qui les portent et
déclenche la sécrétion par ces cellules de facteurs et de cytokines pro-inflammatoires et de chi-
miokines. Ces récepteurs sont de plusieurs sortes (Fig. 12) :
a)- Récepteurs de type Toll : TLR (Toll Like Receptor)
Ce sont des protéines homologues à Toll qui protègent la drosophile de l'infection. Les
TLR reconnaissent des structures (motifs) répétées présentes à la surface des micro-organismes.
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Ils sont au nombre de 12, de TLR1 à TLR12 chez l’homme. Certains sont membranaires (1,2,
4, 5, 6, 10, 11 et 12) d’autres sont endosomiaux (TLR 3, 7,8 et 9).
 Les TLR membranaires : TLR 1, 2, 4, 5, 6 sont situés au niveau de la membrane plas-

mique et sont impliqués dans la reconnaissance des composants de la paroi des agents in-
fectieux. On distingue notamment :
o TLR-4 qui reconnaît les LPS (Lipo Polysaccharides), endotoxines présentes au ni-
veau des bactéries Gram négative.
o TLR-5 qui reconnaît la flagelline, protéine de structure des flagelles bactériens.
o TLR-1, TLR-2 et TLR-6 qui reconnaissent le peptidoglycane, les lipoprotéines et

les glycophospholipides ; ils forment des hétérodimères TLR-1/TLR-2 et TLR-
2/TLR-6.
 Les TLR endosomiaux : Les TLR-3, 7, 8, 9 sont situés au niveau des endosomes et recon-
naissent les composants viraux et bactériens, surtout les acides nucléiques. On distingue
notamment :
o TLR-3 reconnaît surtout des ARN doubles brins viraux.
o TLR-7 reconnaît surtout des ARN simples brins viraux.
o TLR-9 qui reconnaît les ADN bactériens.
Fig. 12 : Les TLR et leurs ligands. Sb : simple brin. Db : double brin.
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b)- Récepteurs NLR
Ces récepteurs NOD Like Receptors ou NLR ont été caractérisés en 2002, ils sont une
famille d’une vingtaine de protéines cytoplasmiques, ils détectent des composants bactériens,
tels que les parois bactériennes (peptidoglycane) ou des motifs bactériens (flagelline, toxine)
et des signaux de danger endogènes (dommage, stress, nécrose). Ils se subdivisent en 3 sous-
familles : NOD (Nucleotide-binding Oligomerization Domaines), NALP (Neuronal Apoptosis
LRR Pyrin-domain Protein) (ou NLRP : NOD-like receptor pyrin-domain) et NAID (NOD2-
associated autoinflammatory disease).
c)- Récepteurs de type RLR (RIG-Like Receptor)
Ils sont cytoplasmiques, ils reconnaissent des composants viraux (ARN double brin).
II.2. Cellules de l’immunité acquise et leurs récepteurs
Les lymphocytes B et T constituent 25-30 % des leucocytes circulants. Ils sont au centre
de la fonction immunitaire. Par microscope optique ils sont identiques. Les lymphocytes sont
des cellules arrondies de taille variable, les petits lymphocytes (5 à 8 μm de diamètre), les
moyens lymphocytes (8 à 12 μm) et les grands lymphocytes (12 à 16μm). Ceci est en rapport
avec leur état d’activation.
Les lymphocytes T (LT) sont caractérisés par des molécules de surface de différenciation
CD3 avec CD4 pour les LT4 ou CD8 pour les LT8, des récepteurs spécifiques des antigènes
TCR (T cell receptor) qui est une glycoprotéine formée de 2 chaînes (hétérodimère) α et β
ou γ et δ reliées entre elles par un pont disulfure. Elles comprennent une région variable du
coté NH2 terminal correspondant à la reconnaissance et la liaison spécifique à l’antigène (Fig.
13). Plus de 95% de cellules T matures expriment le TCR α/β (TCR-2) à leur surface et des
propriétés fonctionnelles : immunité antibactérienne et antivirale, rejet de greffe, immunité anti-
tumorale et antiparasitaire, régulation de la synthèse des anticorps. Les molécules de surface de
différenciation de la lignée T sont les CD2, CD5 et CD7. Les lymphocytes T ne reconnaissent
que les peptides immunogènes présentés par les cellules présentatrices d’antigène.
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Fig. 13 : Structure d’un TCR.
Les lymphocytes B (LB) représentent environ 5 à 15 % des lymphocytes circulants et sont

définis par la présence à leur surface des glycoprotéines de types immunoglobulines de sur-
face dont le rôle est la reconnaissance spécifique de l’antigène (B cell receptor, BCR). Ces
immunoglobulines sont produites par la cellule elle-même. Le lymphocyte B naïf porte des IgM
monomériques, et des IgD. Il existe 105 molécules d’immunoglobulines de surface sur un lym-
phocyte, qui reconnaissent un même déterminant antigénique. Les immunoglobulines sont des
hétérodimères protéiques composées de deux chaînes lourdes H (pour heavy) identiques, et
deux chaînes légères L (pour light) identiques. Chaque chaîne est composée d'une région cons-
tante C et d'une région variable V. L'association spatiale des domaines variables des chaînes
lourdes et légères définit le site de fixation à l'antigène ou paratope (Fig.14). Les LB ont la
propriété de se transformer sous l’action d’un stimulus antigénique en plasmocytes ; cellules
productrices d’anticorps, portant la même spécificité (le même paratope : même partie variable)
vis à vis de l’antigène que l’immunoglobuline de surface. Les Lymphocytes B sont caractérisés
par des molécules de surface de différenciation de la lignée B (CD19, CD20 et CD21) et deux
hétérodimères CD79a (Igα) et CD79b (Igβ) responsables de la transduction du signal après
contact avec l'antigène (Fig.15).
Les LB ont la propriété de reconnaitre les antigènes sous leur forme native (sans aucune
modification préalable).
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Fig. 14 : Structure d’un BCR
Fig. 15 : Récepteurs des cellules de l’immunité acquise.
II.3. Cellules à l’interface entre l’immunité innée et acquise
C’est une cellule intermédiaire entre le lymphocyte NK et le lymphocyte T. Les NKT

constituent 0,2 % environ des lymphocytes T du sang périphérique. Elle possède un TCR α/β
(TCR-2), ainsi que le CD3 des lymphocytes T et les marqueurs des lymphocytes NK (expres-
sion des molécules CD56 et CD16). Par leurs TCR, bien qu’il soit quasiment invariant, autre-
ment dit c’est le même sur toutes les cellules NKT. Les NKT reconnaissent les lipides et les
glycolipides présentés par des molécules, appelés CD1d, qui sont également invariant, struc-
turellement proches des molécules de CMH-1.
19
Les LT-γ/δ sont des lymphocytes T particuliers caractérisés par l’expression d’un TCR-
1 (ne présente qu’un faible polymorphisme) associé à un CD3 mais ne présentant ni CD4, ni
CD8. Il est beaucoup plus rare (05% des lymphocytes T) que les LT présentent un TCR α/β. Ils
reconnaissent l'antigène sous leur forme originale c'est à dire sans présentation par le CMH. Ils
sont retrouvés essentiellement dans la peau et les muqueuses.
Les lymphocytes MAIT (Mucosal-Associated Invariant T cells) sont une sous-popula-

tion de cellules CD3+ à TCR semi-invariant et préférentiellement retrouvés dans les mu-
queuses, dotés de propriétés antimicrobiennes. Ces cellules sont activées par des cellules infec-
tées par diverses souches de bactéries et de levures, mais pas par des cellules infectées par le
virus. Les cellules T invariantes associées à la muqueuse sont connues en tant que cellules T
non conventionnelles en partie parce qu'elles reconnaissent les antigènes non peptidiques pré-
sentés par la molécule MR1 de CMH.
La figure 16 résume les différents types de cellules immunitaires selon le type de l’immunité.
Fig. 16 : Cellule immunitaire selon le type de l’immunité.
20
Chapitre 03
Ontogénèse des lymphocytes
Dr. KHITHER.H Ontogénèse des lymphocytes
I. Généralité
Les cellules souche hématopoïétiques (CSH) sont à l’origine de toutes les cellules im-
munitaires. Elles se différencient en partie, en cellules souches lymphoïdes ou progéniteurs
lymphoïdes communs (PLC), < de de la moelle osseuse chez l’enfant et l’adulte et du foie chez
le fœtus. Ces progéniteurs sont de phénotype CD34 +. Ils se différencient par la suite en diffé-
rentes populations des lymphocytes ; T, B et NK via un phénomène qui s’appelle la lympho-
poïèse ou ontogénèse des lymphocytes.
La lymphopoïèse comporte deux phases :

 La lymphopoïèse primaire ou basale, conduit à la production des lymphocytes matures
(immunocompétents).
 La lymphopoïèse secondaire correspond aux multiplications des lymphocytes matures
soumises à l'activation du contact antigénique. Elle permet l'adaptation de la réponse im-
munitaire.
On s’intéresse ici à la lymphopoïèse primaire ou ontogénèse primaire des lymphocytes ;
correspond d’une part au développement des lymphocytes, à leur maturation et enfin à l’ac-
quisition de la tolérance au soi.
II. Lymphopoïèse primaire B ou ontogénèse B

Les lymphocytes B se différencient à partir de cellules souches CD34+, dans le microen-
vironnement du foie chez le fœtus, puis chez l'enfant et l'adulte au niveau de la moelle héma-
topoïétique. Chez les oiseaux, la différenciation des lymphocytes B, a lieu dans la Bourse de
Fabricius, organe individualisé au niveau de l'extrémité caudale du tube digestif.
Les progéniteurs lymphoïdes communs ou PLC se développent en progéniteurs lym-

phoïdes B (pro-B) sous l’action de cytokines IL3 et SCF (stem cell factor) sécrétées par les
cellules stromales. Les lymphocytes pro-B prolifèrent et se différencient, en présence de l’IL7
et du SCF, en lymphocytes B immatures. Elle se déroule dans la moelle osseuse et progresse
de la périphérie vers le centre de la moelle osseuse. La différenciation se fait en plusieurs stades.
II.1. Progéniteurs- B
Dans ce stade, on distingue deux étapes :
Une étape précoce, se caractérise par la prolifération et l’expression des gènes codant pour
les enzymes RAG (Recombinaison Activating Genes), responsable du réarrangement génétique
du locus de la chaine lourde (H) des immunoglobulines sur le chromosome 14, d’abord une
21
recombinaison entre un segment D et un segment J, puis un 2eme réarrangement entre un

segment V et le complexe DJ. Si ce réarrangement est fonctionnel, une chaîne lourde d’isotype
μ (mu) est synthétisée et tout autre réarrangement du locus de la chaîne H est stoppé (Fig. 01).
Une faible synthèse des protéines de transduction du signal CD79b (Ig ᵦ) est ainsi observée
(Fig.02).
Fig. 01 : Réarrangement des gènes de la chaine lourde µ.
 Une étape tardive, se caractérise par l'expression membranaire des molécules de différen-
ciation ; CD19 et des molécules de signalisation CD79a, b (Igα, Ig ᵦ). Elle est achevée par
la présence de la chaine lourde μ intracytoplasmique.
II.2. Précurseurs- B.
Dans ce stade la chaîne lourde μ intracellulaire s’associe avec une pseudo-chaîne légère,
composée de 2 protéines λ5 et VpréB, et les chaînes Igα et Igβ pour former le récepteur pré-
B. Celui-ci est constitué de 2 chaines lourdes μ réarrangées, associées à 2 pseudo chaines
légères. L’expression du pré BCR permet à la cellule d’entrer dans une phase d’expansion
clonale (prolifération). Ceci inhibe l’expression de la chaine lourde du 2eme allèle (exclusion
allélique).
Une deuxième expression de RAG aura lieu, ce qui initie un autre réarrangement, ceci
concerne les gènes de la chaine légère κ (kappa) portés sur le chromosome 2. Ce réarrange-
ment est effectué sur un seul allèle des gènes κ (exclusion allélique), s’il n’est pas productif, il
se fait sur le 2eme allèle κ. Si ce dernier n’est pas productif le réarrangement se poursuivra sur
le locus λ (lambda), gènes localisés sur le chromosome 22.
22
Une fois le pré-BCR exprimé, la cellule sera soumise à une première sélection, dite «
sélection positive ». Cette dernière permettra à la cellule pré-B, dans le cas où l’expression est
productive, de recevoir un signal de survie afin de poursuivre sa maturation, dans le cas con-
traire la cellule mourra par l’apoptose.
Ce stade est caractérisé également par l’expression des marqueurs de la lignée B tels que :
CD19, CD20 et CD21 (Fig.02).
II.3. B immature
Il se caractérise par l’expression membranaire de molécules d’IgM complètes formant

les BCR (deux chaînes lourdes μ et deux chaînes légères κ ou λ), conférant à la cellule une
spécificité de reconnaissance de l’antigène. L’apparition à la surface cellulaire des marqueurs :
CD22, CD23, et CD40 est ainsi observée (Fig.02).
Les lymphocytes B immatures vont subir une deuxième sélection, dite « sélection néga-
tive», qui permettra l’acquisition de la tolérance au soi. Les lymphocytes B immature qui re-
connaissent les peptides de soi (dites autoréactifs) présentés à la surface des cellules stromales ;
certains meurent par apoptose d’autres réarrangent les gènes des domaines variables de la
chaine légère pour modifier la spécificité du BCR vis-à-vis l’antigène (édition du récepteur).
Les lymphocytes dont le BCR persiste à être réactif au soi sont éliminées par apoptose, ou
inactivés (anergiques), les autres lymphocytes poursuivent leur différenciation (Fig.02).
II.4. Lymphocytes B matures naïfs
Les lymphocytes B immatures, deviennent matures (immunocompétents) et naïfs ne

représentent que 10% des lymphocytes initiaux. Ils expriment alors à leur surface des IgM et
des IgD, Ces cellules matures vont ensuite migrer vers les organes lymphoïdes secondaires,
et circulent entre eux (rate, ganglions lymphoïdes) à la recherche de l’antigène spécifique
(Fig.02).
Fig. 02 : Ontogénèse des lymphocytes B. Pro B : progéniteur de B. Pré B : précurseur de B.
23
III. Lymphopoïèse primaire T (Ontogénèse du LT)

Les progéniteurs lymphoïdes communs ou PLC (cellules souches lymphoïdes) se déve-
loppent en progéniteurs lymphoïdes T (pro-T) sous l’action de cytokines IL3 et SCF (Stem
Cell Factor) sécrétées par les cellules stromales. Les pro T prolifèrent et se différencient, en
présence de l’IL7, SCF, IL2, IL3… etc, en lymphocytes T naïfs dans le thymus (Fig.03). Le
développement des cellules T passe par une série de stades phénotypiques distincts caractérisés
par l'expression de plusieurs molécules membranaires. Les progéniteurs T (pro-T) de la moelle
osseuse accèdent au thymus à partir des vaisseaux sanguins situés à proximité de la jonction
corti-médullaire thymique puis de là migrent vers la région sous –capsulaire du cortex thy-
mique. À ce moment-là, ils s’appellent des thymocytes. Leur différenciation se déroule du cor-
tex vers la médullaire en 4 étapes, distinguables sur la base de l’expression des corécepteurs
CD4 et CD8.
Fig.0 3 : Ontogénèse des lymphocytes T. Pro T : progéniteur de T. PréT : précurseur de T. cCD3 : CD3
cytoplasmique. DN : double négatif. DP : double positif CD4+ CD8+. SP : simple positif CD4+ ou
CD8+.
III.1. Progéniteurs T (pro-T) ou lymphocytes T doubles négatifs
Dans ce stade les pro T interagissent avec le stroma thymique (cellules épithéliales) et
sous l’action de cytokines IL3 et SCF (Stem Cell Factor). Ce qui conduit à leur prolifération
rapide. Les Pro T sont caractérisés par l’expression des marqueurs de lignée T (CD2, CD5 et
CD7), puis ils vont exprimer le CD3 cytoplasmique (cCD3). Ils sont caractérisés par l’absence
du TCR, du CD4 et du CD8. Ce qui conduit à l’apparition des thymocytes dites doubles né-
gatifs (CD4-, CD8-).
24
III.2. Précurseurs T (pré-T)
Les lymphocytes doubles négatifs (DN) subissent un réarrangement de type VDJ des
gènes codant pour la chaine β à 90 % du TCR αβ et pour la chaine γ à 5% du TCR γδ (Chro-
mosome 07). Ceci va permettre l’expression membranaire d’un pré-TCR, constitue d’une
chaine β réarrangée associée à une chaine pré T α invariante, et du CD3 membranaire.
Le pré-TCR transmet des signaux de survie et de prolifération des thymocytes. Plus de

90% des cellules DN qui arrivent à ce stade meurent du fait de l’absence de l’expression de pré
TCR à leur surface. Cette sélection dite ; la sélection β.
Par la suite, le CD4 et le CD8 vont exprimer à la surface des thymocytes, elles sont alors
doubles positifs (CD4+, CD8+). Puis un réarrangement de type VJ du locus α (Chromosome
14), ce qui va permettre l’expression membranaire du TCR (αβ)
À ce stade se fait la sélection positive (restriction aux molécules de CMH du soi). Elle a
lieu dans le cortex profond. Les TCR des thymocytes double positifs sont capables d'interagir
avec les molécules du CMH-I et II. Les thymocytes qui disposent d'un TCR capable d'interagir
avec les molécules de CMH I et II exprimées par les cellules épithéliales corticales survivent,
donc ils sont sélectionnés. Ils représentent seulement 5% des thymocytes initiaux. Les thymo-
cytes double positifs (CD4+ et CD8+) qui ont interagi avec une molécule de CMH-I deviennent
des lymphocytes T CD8+, alors que ceux qui ont interagit avec une molécule de CMH-II de-
viennent des lymphocytes T CD4+. Par conséquent ils se transforment en thymocytes simple
positifs.
III.3. Lymphocytes T immatures : simples positifs
Dans la médulla, les thymocytes simples positifs sélectionnés subissent une sélection
négative (C'est la tolérance au soi) pour éliminer les thymocytes autoréactifs par l’intervention
des cellules dendritiques et des macrophages. Ces cellules captent les antigènes exprimés par
les cellules épithéliales médullaires et les présentent via leur CMH aux thymocytes double-
positifs. La protéine cruciale de cette étape est la protéine AIRE (AutoImmune REgulator),
présente dans les cellules épithéliales thymiques médullaires et indispensables à l’expression
d’antigènes du soi tissulaires.
Les thymocytes dont leurs TCR reconnaissent avec une forte affinité les peptides du soi
(auto-antigènes) associés à une molécule du CMH à la surface des cellules dendritiques ou des
25
macrophages sont éliminés par l’apoptose. Alors que, les thymocytes dont les TCR ne recon-
naissent pas les peptides du soi survivent. Les cellules ainsi survivantes ne représentent que 1
à 2% des thymocytes initiaux (Fig. 04).
Fig. 04 : Ontogénèse des lymphocytes T et selection négative.
III.4. Lymphocytes T matures
Les lymphocytes TCD4 et TCD8 deviennent matures (immunocompétentes). Ce sont

des lymphocytes T naïfs car ils n’ont pas encore rencontré l’antigène, ils sont au repos. Ils
quittent le thymus et entrent dans la circulation via le sang, pour rejoindre les organes lym-
phoïdes secondaires.
26
Chapitre 04
Antigènes et CMH
Dr. KHITHER.H Antigènes et CMH
I. Antigène
I.1. Définition
Le terme Antigène est un acronyme qui signifie Anticorps générateur. On appelle an-
tigène toute espèce moléculaire naturelle ou synthétique capable d'induire une réponse immu-
nitaire dans un organisme vivant (propriété d’immunogénicité) et de reconnaitre et réagir spé-
cifiquement avec les produits de cette réponse tels que les anticorps, … (propriété d’antigénicité
ou réactogénicité).
I.2. Immunisation
L’induction d’une réponse immunitaire par inoculation d’une substance immunogène

dans un organisme vivant.
I.3. Déterminant antigénique ou Épitope
Un épitope correspond à une zone de 1 à 3 nm de diamètre, immunologiquement active,

soit 15 à 18 acides aminés pour une protéine, ou 5 à 6 oses pour un polysaccharide. Il s’agit de
la partie complémentaire au site de fixation de l’Ag dans l’anticorps (paratope).
Les antigènes possèdent habituellement à leur surface un grand nombre de déterminants,

qui peuvent être différents les uns des autres, chacun étant capable d'induire la production d'un
anticorps spécifique, ou au contraire être des structures identiques répétitives.
Certains épitopes peuvent être exposés (accessibles), les autres sont cachés, on les dégage
par voie enzymatique. Selon leur structure on distingue (Fig. 01) :
 Des épitopes linéaires correspondant à une séquence d’acides aminés consécutifs sur la
protéine.
 Des épitopes conformationnels correspondant au rapprochement dans l'espace d’acides

aminés localisés à des endroits différents de la protéine mais dépendant du repliement de
celle-ci pour être accessibles.
Fig. 01 : Type des épitopes selon la structure.
27
I.4. Types d'antigènes
On peut classer les Ag en plusieurs types selon les critères suivants :
1)- Selon la structure de l’Ag, on peut distinguer deux types d’antigènes :
 Antigènes solubles : englobent les macromolécules solubles telles que ; toxines, les
protéines, glycoprotéines, les polysaccharides, les lipo-polysaccharides (LPS), les
glycolipides et les acides nucléiques.
 Antigènes particulaires (solides ou cellulaires) : ce sont des cellules telles que les
bactéries, virus, parasites, champignons (Fig.02) et les cellules étrangères (les glo-
bules rouges du mouton (GRM)). On distingue entres eux les antigènes infectieux
(pathogènes) et les antigènes non infectieux (non pathogènes).
Fig. 02 : Types d’antigène particulaire.
2)- Selon l’origine de l’Ag, on peut distinguer plusieurs types d’antigènes :
 Naturels : Produits par l’expression génétique des gènes, tels que les virus, bactéries,
champignons, parasites, système ABO et CMH. Parmi les antigènes naturels, on dis-
tingue :
Xéno-antigènes : Ce sont des antigènes exogènes provenant d’une espèce différente
de l’espèce immunisée ; présents chez tous les individus d'une ou de plusieurs es-
pèces distinctes de celle du sujet immunisé.
Exemple : Bactérie, virus, champignon ou parasite par rapport l’homme.
Allo-antigènes : Ce sont des antigènes exogènes ; des antigènes qui caractérisent des
groupes d’individus génétiquement différents au sein d’une même espèce, entraî-
nant la formation d'anticorps chez un individu ne possédant pas l'allo-antigène en
question.
Exemple : CMH, système ABO et Rhésus chez l’homme.
28
Auto-antigènes : Ce sont des antigènes endogènes provenant du même individu im-

munisé ; présents dans les cellules ou les tissus mêmes du sujet immunisé. Induisant
une réponse immunitaire anormale telle que les maladies auto-immunes.
 Synthétiques : Produits par des voies purement chimiques, très utilisés dans les vaccins.
 Artificiels : (naturels chimiquement modifiés) tels que les anatoxines.
3)- Selon la réactivité avec le système immunitaire on distingue :
 Immunogènes : Des macromolécules capables d'induire in vivo une réponse immuni-
taire spécifique et de se réagir spécifiquement, in vivo et in vitro avec les produit de la
réponse ainsi induite.
 Haptènes : Des substances de faible poids moléculaire (< 10kD), univalentes (renfer-
ment un seul épitope) qui possèdent une réactivité antigénique, ne sont pas immuno-
gènes par elles-mêmes, mais pouvant le devenir lorsqu'elles sont couplées à des macro-
molécules porteuses généralement protéiques ("carrier"). Ils se considèrent comme ré-
actogènes.
NB : Tous les immunogènes soient des réactogènes, mais tous les réactogènes ne sont pas
obligatoirement des immunogènes.
4)- En fonction de la nécessité ou non de l'aide des lymphocytes T pour l’activation des lym-
phocytes B, par conséquent pour la production d'anticorps. On distingue :
 Immunogènes thymo-dépendants : La plupart des antigènes naturels sont thymo-dé-
pendants. La réponse immunitaire contre ce type d’Ag nécessite l’intervention des
LT4 pour l’activation et la différenciation des LB. Il s’agit des protéines.
 Immunogènes thymo-indépendants : On connaît cependant une minorité d'antigènes
dits thymo-indépendants, capables d’activer directement les lymphocytes B après fixa-
tion à leur récepteur de surface, sans intervention des LT4. On distingue deux types :
Antigènes thymo-indépendants de type 1 possèdent des caractéristiques phy-

sicochimiques qui en font à fortes doses des stimulateurs des lymphocytes B
matures et immatures. On parle alors de mitogènes parmi les antigènes thymo-
indépendants de type 1, on cite les lipopolysaccharides.
Antigènes thymo-indépendants de type 2 sont des polysaccharides à structure
répétitive, retrouvés dans les parois bactériennes. Ils sont dénués d'activité mi-
togène et ne peuvent stimuler que des lymphocytes B matures.
29
I.5. Conditions de l’immunogénicité
L’immunogénicité est déterminée en partie par des propriétés intrinsèques de l’anti-

gène et d’autres sont extrinsèques.
a)- Caractère étranger

Encore appelée distance phylogénique, elle correspond au degré d’étrangeté de l’anti-
gène. Lorsqu’un Ag est introduit au sein d’un organisme, le degré de son immunogénicité dé-
pend du degré de son caractère étranger (généralement plus la distance phylogénique « taxono-
mique » entre 2 espèces est grande, plus la disparité structurale entre elle est forte et l’étrangeté
est élevée donc plus que l’immunogénicité est augmentée).
Exemple : l’albumine sérique bovine (BSA) ; un antigène expérimental courant n’est

pas immunogène chez une vache, mais elle est fortement immunogène chez les rats.
b)- Taille moléculaire

Plus que la taille d’une molécule est grande, plus que son pouvoir immunogène est puis-
sant, parce que il y’aura plus d’épitopes donc il est facile à reconnaitre. Les meilleurs immuno-
gènes tendent à avoir une masse moléculaire approchant 100 kD. Généralement, les substances
d’une masse moléculaire de 5 à 10 kD sont de mauvais immunogènes.
Exemple : - Ovalbumine : poids moléculaire (PM) = 44000 : 5 déterminants antigéniques
- Toxine tétanique : PM = 69000 : 8 déterminants antigéniques
c)- Hétérogénéité, nature chimique et complexité de la structure

Il faut une certaine diversité dans la structure d’Ag pour obtenir l'immunogénicité. Plus
la structure est hétérogène et complexe, plus l’antigène est immunogène.
 Les protéines sont les immunogènes les plus puissants ; Les protéines sont des molé-
cules très antigéniques du fait du polymorphisme de leur structure et des différences
existant entre les espèces et entre les individus dans une même espèce.
 Les polyosides et les polysaccharides sont faiblement immunogènes en comparaison

avec les protéines.
 Les lipides par eux-mêmes, ils ne sont pas immunogènes, car leur structure est sensi-
blement identique dans de nombreuses espèces animales : ce sont des haptènes.
 L’ADN pur isolé n’est pas immunogène.
30
Exemple :
Homopolymères (1 seul type d’acide aminé) : peu immunogènes.

Copolymères (2 types ou plus d’acides aminés) : plus immunogènes.
Copolymère + acides aminés aromatiques : hautement immunogènes.
Copolymère + acide glutamique + lysine : est immunogène à un poids moléculaire de
30-40 Kd.
Copolymère précédent + tyrosine : immunogène à un poids moléculaire faible (10-20
Kd).
d)- Sensibilité à l'apprêtement et à la présentation de l'Ag

Les macromolécules qui ne peuvent pas être dégradées et présentées en association avec
des molécules de CMH sont de mauvais immunogènes. Ceci peut être expliqué par les poly-
mères de D- acide aminé qui sont des stéréo-isomères des L- acide aminé.
Les enzymes de dégradation présents à l'intérieur des Cellules Présentatrices d’Antigènes

ne peuvent dégrader que des protéines contenant des L-AA. Les polymères D-AA ne peuvent
pas être apprêtés et sont donc des mauvais immunogènes.
I.5.2. Conditions extrinsèques
Même si une molécule possède les caractéristiques qui contribuent à l'immunogénicité,

sa capacité à induire une réponse immunitaire dépendra de certaines propriétés extrinsèques du
système biologique que rencontre l'antigène.
a)- Dose d’immunogène

Pour induire une réponse immunitaire spécifique il faut une dose optimale varie d’un
antigène à un autre. Une dose insuffisante ne stimulera pas une réponse immunitaire, soit parce
qu'elle ne peut pas activer un nombre suffisant des lymphocytes, soit parce qu'elle induit un
état de tolérance.
Inversement une dose exagérément élevée peut aussi ne pas induire de réponse parce
qu'elle oblige les lymphocytes à entrer dans un état d’anergie. Une explication possible est la
mort par l’apoptose des macrophages (indigestion) dû à une activité macrophagique trop élevée.
Généralement, une dose unique de la plupart des Ag n’induira pas une réponse efficace,
en fait, une administration répétitive sur une période de plusieurs semaines est nécessaire
pour induire une réponse immunitaire efficace (principe des rappels vaccinaux).
b)- Voie d’administration

La voie d'administration de l’Ag peut modifier le caractère immunogénique d'une subs-
tance, les voies parentérales (par injection) sont les plus immunogènes, un Ag administré par
31
voie sous cutanée ou intradermique ou intramusculaire est le plus immunogène. Il parvient

en premier aux ganglions lymphatiques, tandis qu'un Ag administré par voie intraveineuse est
apporté en premier à la rate. Alors que la voie orale (Per OS) et la voie cutané (topique) sont
peu immunogènes.
c)- Adjuvant
Ce sont des substances inertes non immunogènes qui amplifient la réponse immuni-
taire (humorale et cellulaire) de l'individu, lors de leur administration simultanée avec l'Ag,
utilisées dans les vaccins. Ils agissent essentiellement en transformant les antigènes solubles en
matériel particulaire, en diminuant leur diffusion, ce qui favorise leur captation par les cellules
présentatrices et leur libération (relargage) plus lente par ces dernières : tout ceci aboutit à aug-
menter le temps de contact entre l'Ag et les cellules immunocompétentes.
Exemples :
L’hydroxyde d’alumine (Al (OH)3).

L’hydroxyde de calcium (Ca (OH)2).
Muramyl-dipeptide : un constituant du peptidoglycane de la paroi bactérienne.
Adjuvant complet de Freund et adjuvant incomplet de Freund (pour les animaux).
d)- Génotype du sujet immunisé

À l'intérieur d'une même espèce certaines lignées sont héréditairement capable de s'im-
muniser avec certaines Ag tandis que d'autre répondent très mal à ces mêmes antigènes.
Exemple :
Les individus qui portent les allèles HLA de classe II DRB1 et DQB1 répondent très
mal à l’immunisation contre l’hépatite B en utilisant l’antigène HBs ; une protéine de l’enve-
loppe du virus.
32
II. Complexe majeur d’histocompatibilité

Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) est un ensemble des gènes, qui codent
pour les molécules d’histocompatibilité exprimées à la surface des cellules nucléées et des
cellules présentatrices d’antigène. Ces molécules assurent deux fonctions principales :
 Déterminent l’identité biologique des cellules ; Le CMH a été découvert comme le

principal locus génique déterminant la prise ou le rejet de greffons tissulaires entre
des individus. En d’autres termes, des individus dont le locus du CMH est identique
accepteront des greffes, tandis que des individus présentant des locus du CMH dif-
férents rejetteront ces greffons.
 Assurent la présentation des peptides dérivés d’antigènes protéiques aux lympho-
cytes T spécifiques afin de les activer.
Le complexe majeur d’histocompatibilité humain est appelé le système HLA (Human

Leukocyte Antigen), dont les molécules issues de son expression génétique portent le nom
d’antigènes leucocytaires humains.
Le système HLA se localise au niveau du bras court de la paire du chromosome 6. Ces

gènes sont extrêmement polymorphiques (plusieurs allèles) (Fig. 03) et Co-dominants au sein
de l’espèce humaine et ceci explique que chaque individu possède un CMH propre à lui. Ces
gènes sont étroitement liés, ils sont transmis en bloc des parents aux enfants.
Un individu donné possède 2 haplotypes (Un haplotype est un ensemble de gènes portés
par un chromosome de la paire) HLA différents, un parental et l'autre maternel. Les événements
de recombinaison (crossing over) entre ces 2 haplotypes sont rares.
Remarque
Chez la souris, le CMH est appelé le système H–2 porté par la paire du chromosome 17.
33
Fig. 03 : Polymorphisme des gènes du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH).
II.1. Gènes HLA
Les gènes du CMH humain sont répartis en deux classes (Fig. 04) :
 Les gènes de classe I codent pour les molécules de CMH-I. Les plus importants sont les
gènes HLA-A, HLA-B et HLA-C, chacun code pour une chaine polypeptique α des mo-
lécules du même nom. Les molécules de CMH-I sont exprimées à la surface de toutes les
cellules nucléées (sauf globules rouges).
 Les gènes de classe II codent pour les molécules de CMH-II. Les plus importants sont les
gènes HLA-DP, HLA-DQ et HLA-DR, Chacun des 3 loci de classe II porte 2 gènes ; A
et B codant respectivement pour une chaîne lourde α et une chaîne légère β qui s'associent
et forment des hétérodimères de classe II.
Les molécules de classes II du CMH sont exprimées à la surface des cellules présenta-
trices d’antigène « CPA » (macrophages, cellules dendritiques et LB).
Fig. 04 : Gènes du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH).

Remarques :
Des gènes supplémentaires ont été identifiés, dans la région de HLA-II ;
 Des gènes codent pour des produits intervenant dans les voies de présentation antigé-
nique exogène (gènes DM et gène CD74) ; Les gènes DM codent pour les molécules
HLA-DM responsables de la protection des molécules HLA-II contre l’hydrolyse par
les enzymes du phagolysosome. Le Gène du CD74 code pour la chaine invariante li
34
(γ), un polypeptide permettant la formation, la maturation et le transport du CMH-II

durant sa formation chez les CPA.
 D’autres sont interviennent dans la voie de présentation des antigènes endogènes (gènes
TAP et LMP).
TAP : Transporter Associated with antigen Processing: transporteur associé à l'ap-
prêtage des antigènes, permettre aux peptides endogènes (viraux ou tumoraux)
d’acheminer du cytoplasme vers le réticulum endoplasmique rugueux. On distingue
les TAP 1 et les TAP 2.
LMP : Large Multifunctional Proteases (protéasomes), responsable de la dégrada-
tion des protéines antigéniques exogènes en peptides au niveau du cytoplasme des
cellules présentatrices d’antigène. Dont les plus importants LMP 2 et LMP 7.
Il existe les gènes de CMH-III, qui sont au niveau de loci situés entre ceux des gènes
de classe I et de classe II. Ces gènes codent essentiellement pour les composants du complé-
ment C2, facteur B, C4 (C4A et C4B), pour les tumor necrosis factor : TNF α et TNF β.
II.2. Structure et propriétés des molécules de CMH
II.2.1. Molécules de classe I (HLA-I)
HLA-1 sont composées d’une chaîne polypeptidique lourde α (45KD), elle porte 3
domaines. Les domaines les plus externes aminoterminaux α1 et α2 forment un site de liaison
au peptide en forme de sillon (cavité, niche), qui est suffisamment large pour accueillir des
peptides de 8 à 10 acides aminés. Le domaine α3 est conservé, il porte un site d'interaction
avec la molécule CD8 exprimée à la surface des lymphocytes T CD8. La chaine α est associée
de manière non covalente avec une autre chaine polypeptidique dite β2-microglobuline (β2m)
(12KD) codée par le chromosome 15, associée au domaine α3 de la chaîne lourde α (Fig. 05
et Fig. 07).
35
Fig. 05 : Structure d’une molécule de CMH-I.

II.2.1. Les molécules de classe II (HLA-II)
HLA-II sont formées de 2 chaînes polypeptidiques différentes, une chaine lourde α (32
kDa) et une chaine légère β (28 kDa) associées de façon non covalente. Les régions aminoter-
minales des deux chaînes, portant le nom de domaines α1 et β1 contiennent des résidus poly-
morphes qui forment un sillon (cavité ouverte aux 2 extrémités) dans lequel peut se loger un
peptide immunogène de 12 à 18 acides aminés. La partie externe du domaine β2 non poly-
morphe contient le site de liaison au corécepteur CD4 des lymphocytes TCD4 (Fig. 06 et
Fig.07).
Fig. 06 : Structure d’une molécule HLA-II.
36
Fig. 07 : Structure des molécules HLA-I et HLA-II en association avec des peptides immunogènes.
II.3. Présentations des peptides immunogènes par les molécules du CMH
Les antigènes exogènes (bactéries, protéines…) phagocytés par les macrophages ou cap-
turés par les cellules dendritiques ou internalisés par les LB sont dégradés dans les phagoly-
sosomes ou endosomes (vésicules intracellulaires dans lesquelles les lysosomes ont été dégra-
nulés) par des protéases telles que la cathepsine B et D en peptides de 12 à 18 acides aminés.
Parallèlement des chaînes α et β des molécules de classe II sont synthétisées puis sont
assemblées dans le réticulum endoplasmique en hétérodimères auxquels s’associe ensuite une
chaîne invariante li (CD 74). La chaîne li protège le sillon des dimères α, β en empêchant la
fixation aux sillons des peptides présents dans le cytosol et dans le réticulum endoplasmique.
Les complexes, molécules de classe II-chaîne invariante li, migrent hors du réticulum
endoplasmique vers l’appareil de Golgi et se retrouvent dans les vésicules golgiennes (vésicule
de transport).
Ces vésicules fusionnent avec les endosomes. Dans ces vésicules de fusion obtenues, se
fait le clivage et la dissociation de la chaîne invariante li par des protéases (la protéine DM),
permettant ainsi l'interaction des peptides immunogènes avec le sillon des molécules du CMH
(Fig. 08). Les complexes peptides immunogènes-CMH classe II sont transportés à la surface
cellulaire où ils seront reconnus par les lymphocytes TCD4 spécifiques (Fig. 09).
37
Fig. 08 : Apprêtage et transport d’antigènes exogènes. CPA : cellule présentatrice d’antigène. P : pep-
tide. Ag : antigène. RER : réticulum endoplasmique.
Fig. 09 : Structures des molécules HLA en interaction avec le lymphocyte adéquat.
Les antigènes endogènes, protéines dont leur production est intracellulaire, codées par
des gènes propres des tumeurs normalement réprimées (oncogènes) ou virales (codées par des
gènes viraux intégrés dans le génome de la cellule infectée). Ces protéines synthétisées dans le
cytoplasme sont dégradées en peptides de 8 à 10 acides aminés par des protéines enzymatiques
(protéosomes ou LMP : Large Multifunctional Proteases) au sein du cytoplasme.
Les peptides endogènes ainsi produits sont acheminés par des transporteurs TAP (Trans-
porter Associated with antigen Processing) vers le réticulum endoplasmique. Dans ce com-
partiment intracellulaire les peptides immunogènes se lient aux molécules du CMH de classe I
nouvellement synthétisées (Fig. 10). Les complexes peptides–CMH classe I sont transportés
38
à travers l'appareil de Golgi à la surface cellulaire pour une présentation aux lymphocytes T
CD8 spécifiques (Fig. 09).
Fig. 10 : Apprêtage et transport d’antigènes endogènes.
39
Chapitre 05
Immunité innée
Dr. KHITHER.H Immunité innée
I. Généralité
L’immunité innée (également appelée immunité naturelle ou native) est la première ré-
ponse mise en place par l'organisme suite à une agression (invasion microbienne, lésion tissu-
laire, brûlure physique ou chimique…), et ceci chez tous les organismes pluricellulaires. Elle
est mise en jeu immédiatement et est fonctionnelle 4 jours (96 heures). Elle est non spécifique
d’un agent pathogène, non adaptative. Elle repose sur une distinction globale du soi et du non-
soi. La réponse immunitaire innée peut être non induite (Barrières physiologiques) ou induite
(Réponse inflammatoire) par un signal danger émis suite à l’interaction entre des récepteurs
du soi appelés PRR (pour « Pathern Recognition Receptors ») et des molécules du non-soi
appelées PAMP (pour « Pathogen Associated Molecular Patherns ») présent au niveau des
microorganismes qu’ils soient pathogènes ou non.
Les PRR sont des groupes de récepteurs, dont les gènes ne sont pas polymorphes, ils sont
tous les mêmes au sein d’une espèce. Ces récepteurs sont exprimés au niveau de différentes
cellules : les macrophages, les cellules dendritiques (CD), les cellules NK (« natural killer »),
les polynucléaires, les mastocytes et les cellules résidentes (fibroblastes, cellules musculaires,
cellules épithéliales). Ils sont de deux types ; les PRR d’endocytose et les PRR de signalisation.
La fonction de l’immunité innée est de bloquer la pénétration des microbes. Si les mi-
crobes réussissent à passer les épithéliums et à pénétrer dans les tissus ou dans la circulation,
ils sont attaqués par les phagocytes, par des lymphocytes spécialisés appelés cellules tueuses
ou NK, et par plusieurs protéines plasmatiques, notamment les protéines du système du com-
plément.
L’immunité innée met en jeu deux lignes de défense :
 Les Barrières physiologiques (naturelles)

 La réponse inflammatoire (barrière cellulaire)
II. Barrières naturelles

Les barrières naturelles constituent la première ligne de défense de l’immunité natu-
relle. Elles sont subdivisées en 3 types.
II.1. Barrières physiques
Ces barrières sont essentiellement des barrières épithéliales. Englobent la peau et les mu-
queuses.
40
 Peau : barrière très résistante à cause de l’épithélium multi-stratifié kératinisé, entourant

toute la surface externe de l’organisme. La plupart des agents microbiens ne peuvent pas la
traverser à l’état normal.
 Muqueuses : possèdent un épithélium uni- ou multi-stratifié non kératinisé. Les cellules

épithéliales des muqueuses du tractus respiratoire, gastro-intestinal et génito-urinaire sont
plus sensibles aux différentes attaques infectieuses.
Ces cellules, au niveau de l’appareil respiratoire, retiennent les éléments étrangers (micro-
organismes) par le mucus qu’elles sécrètent, il forme une substance visqueuse emprisonnant
les éléments étrangers et qui sera ensuite éliminée par expectoration. Puis par les battements
des cils, qu’elles font des mouvements vers le haut, en déplaçant les micro-organismes qui
pénètrent durant la respiration.
I.2. Barrières chimiques
Les Barrières chimiques englobent les différentes sécrétions. Ces dernières proviennent
des surfaces épithéliales des muqueuses, elles comprennent ; les larmes, le mucus nasal et
bronchique, la salive, le cire-cérumen et les sucs gastriques (pH acide). Elles contiennent
des substances toxiques pour les micro-organismes et des enzymes lytiques telles que lysozyme
et lactoferrine.
Tableau I : Les différentes barrières chimiques.

Siege Source Substances chimiques secrétées
Œil Glandes lacrymales (larmes) Lysozymes
Oreille Glandes sébacées Cire-cérumen
Bouche Glandes salivaires ( Salive) Enzymes de la digestion ; Lysozyme, lactoferrine
Peau Glandes sudoripares (Sueur) Lysozyme, Na Cl, acide gras à chaine moyenne.
Estomac Suc gastrique Enzymes digestives acides (pepsine, rénine…),
pH acide (1-2).
I.3. Barrières microbiologiques
Les barrières microbiologiques se représentent par la flore bactérienne commensale qui

est un ensemble de bactéries saprophytes hébergées par l’organisme, se situant sur la peau et
les muqueuses (les fosses nasales, la bouche, la gorge et dans le tractus gastro-intestinal et gé-
nito-urinaire) et jouant un rôle important de barrière.
41
La flore gastro-intestinale empêche la colonisation du site par les germes pathogènes, en

empêchant leur liaison à la muqueuse, en entrant en compétition pour les nutriments essentiels
et en libérant des substances contre ces germes. Des bactéries telles que les lactobacilles qui
colonisent le vagin, rendent son environnement acide (pH 4,0-4,5). Ce qui empêcherait la crois-
sance de nombreux micro-organismes pathogènes.
NB : le rôle des barrières physiologique est d’empêcher l’entrée des corps étrangers au milieu
intérieur de l’organisme.
III. Barrières cellulaires ou Inflammation

L’inflammation ou réaction inflammatoire est la réponse des tissus vivants, vasculari-
sés, à une agression (physique, chimique, microbiologique), est une composante de la réponse
immune. Elle est impliquée dans l'immunité innée en réponse à un signal de danger. Elle cons-
titue la deuxième ligne de défense naturelle. C'est un processus habituellement bénéfique :
son but est d’éliminer l’agent pathogène et de réparer les lésions tissulaires.
En cas de perte de l’intégrité des barrières épithéliales, les micro-organismes (bactéries,

virus, parasite) arrivent à franchir les barrières naturelles et se retrouvent dans un tissu (notion
de contamination), ils vont profiter le milieu favorable (nutriments, pH optimal,…) pour se
multiplier, ils ont libérer de substances toxiques, en induisant des lésions au niveau des cel-
lules locales (notion d’infection), par conséquent une réponse inflammatoire se déclenche.
Celle-ci consiste en :
III.1. Activation des cellules de l’immunité innée
Dans le tissu agressé (foyer inflammatoire), les micro-organismes sont reconnus par les
cellules de l’immunité innée, par l’intermédiaire des PRR de signalisation exprimés à la sur-
face des cellules immunitaires dites sentinelles (cellules dendritiques, macrophage et masto-
cytes en plus de cellules résidantes), qui reconnaissent les PAMP/MAMP des microorga-
nismes. Cette reconnaissance conduit à l’activation de ces cellules, ce qui traduit par la pro-
duction puis la libération des médiateurs chimiques solubles ; sont les cytokines (des mé-
diateurs solubles ou membranaires produits par des cellules immunitaires assurant la commu-
nication entre les cellules) :
 La libération d’amine vaso-actives dont l’histamine par les mastocytes.

 La production et la sécrétion par les mastocytes et les cellules phagocytaires des média-
teurs lipidiques tels que les prostaglandines et les leucotriènes, et le facteur activant les
42
plaquettes (PAF: Platelet Activating Factor ) (les médiateurs lipides sont des dérivés de
l’acide arachidomique).
Ce ci induit une dilatation des capillaires : vasodilatation, responsable d'érythème
(rougeur) et de la chaleur (fièvre). Cette vasodilatation est à l’origine de l’augmentation de la
perméabilité capillaire, permettant ainsi à :
 Une exsudation plasmatique : Correspond au passage du liquide et des molécules telles

que des facteurs de coagulation, des composants du complément, et des protéines de
la phase aigüe dans le foyer inflammatoire. Cela explique le gonflement ou l’œdème
(Fig. 01 et 02).
 Une diapédèse : Correspond au passage des leucocytes sanguins (neutrophiles, éosino-
philes, monocytes, cellules dendritiques et /ou les NK) vers le foyer inflammatoire (Fig.
01 et 02), sous l’influence des cytokines dites chimiokine produites par les monocytes,
macrophages, endothélium, fibroblastes et les kératinocytes :
IL8 (interleukine 8) et le TNF α (Tumor Necrosis Factor α) (Le TNF est ainsi ap-
pelé facteur de nécrose de la tumeur car il peut léser les cellules cancéreuses par
simple contact) pour les polynucléaires neutrophiles ;
CCL2 ou MCP-1 (monocyte chimiotactic protein1) ; pour les monocytes et plus
tard pour les cellules dendritiques immatures ;
Eotaxine 1 (CCL11) et IL5 ; pour les polynucléaires éosinophiles.
 La synthèse et la sécrétion par les mastocytes, les macrophages et les cellules den-
dritiques, de cytokines dites pro-inflammatoires ; IL1 (Interleukine 1), IL6, TNFα.ce sont
ceux les amplificateurs de la réponse inflammatoire.
En effet, Ces modifications circulatoires locales (vasodilatation et augmentation de la
perméabilité vasculaire) au niveau du lieu de l’agression sont provoquées par des substances
d’origine plasmatique (produits des systèmes de la coagulation, de kinines, et du complé-
ment) et d’autre d’origine cellulaire (histamine, sérotonine, prostaglandines, leucotriènes et
interleukines).
43
Fig. 01 : L’activité vasculaire de la réaction inflammatoire.
Fig. 02 : Les mécanismes et les signes cardinaux de l’inflammation.

III.2. Mécanisme de la diapédèse
Le phénomène de la diapédèse commence par l’induction de molécules d'adhérence sur

l'endothélium. Pour cela, le TNFα et l’IL1 activent l'endothélium vasculaire du tissu agressé
à exprimer des molécules (récepteurs) d'adhérence, appelées les sélectines P et E permettant
aux leucocytes d'interagir via des ligands et de rouler sur l'endothélium enflammé (Fig. 03).
44
Les chimiokines, l'IL8 et le MCP-1 transforment ce roulement en une liaison ferme et

stable en provoquant un changement de conformation des intégrines (récepteurs LFA1 : lym-
phocyte function associated antigen 1) des leucocytes avec des molécules d'adhérence cellu-
laires ICAM (Inter Cellular Adhesion Molecules) induites sur l'endothélium activé (Fig. 3).
Les leucocytes concernés par ce phénomène, en premier lieu, sont les neutrophiles plus
tard les monocytes, puis des cellules dendritiques immatures sont recrutées en dernier. Ils
s'arrêtent de rouler et traversent l'endothélium vasculaire (la diapédèse) en se glissant entre
les cellules endothéliales. Les neutrophiles arrivés sur le lieu sont alors activés par l'IL8 et ou
le TNFα. Ce qui leur confère une grande capacité de phagocytose (Fig. 03).
Fig. 03 : Mécanisme de la diapédèse des neutrophiles.
Remarque : Des peptides N formylés (avec une N-formyl méthionine du coté aminoterminal)
produits par des bactéries guident les neutrophiles jusqu'au site d'infection.
III.3. Effets à distance des cytokines
En plus des effets locaux des cytokines, elles exercent d’autre effets à distance, tels que :
 Augmentation de leucocytes sanguins (leucocytose) : L’IL6 et le TNFα induisent la

production de facteurs de croissance, CSF (colony stimulating factors), au niveau de la moelle
osseuse, par les cellules stromales et les macrophages. Les CSF stimulent la production par
les cellules souches hématopoïétiques de leucocytes en grand nombre (Leucocytose) qui seront
recrutés au niveau du site inflammatoire.
45
 Fièvre : Elle est causée par les pyrogènes endogènes (TNFα, l'IL1 et l'IL6) qui sti-
mulent le centre nerveux responsable de la régulation du température corporelle (au niveau de
l’hypothalamus), et sous l’influence des prostaglandines. La fièvre est bénéfique pour l'hôte,
la plupart des pathogènes sont sensibles aux températures élevées (Fig. 04).
 Production de protéines de la phase aigüe : Les cytokines pro-inflammatoires (IL1,
l'IL6 et le TNFα) agissent sur les hépatocytes, en stimulant la production de façon considérable,
les composants du système complément et les protéines dites de la phase aigüe dont la CRP
(C reactive protein), la MBL (mannose- binding lectin) et les surfactants pulmonaires A et
D.
Fig. 04 : Effet à distance des cytokines
46
II.4. Signes cardinaux de l’inflammation
Le tableau suivant résume les quatre signes cardinaux de l’inflammation et leurs causes.
Tableau II : Les manifestations de l’inflammation

Manifestations Causes
Rougeur Une dilatation des capillaires (vasodilatation : dilatation du vaisseau
(Erythème) sanguin) (le vaisseau est tellement dilaté qu’il devient transparent) et
afflux de sang.
- Ralentissement du flux sanguin et activité ou mouvement des diffé-
rents types cellulaires intervenants (cellules phagocytaires qui essayent
Chaleur de passer du sang dans le tissu)
- Effet des pyrogènes endogènes (IL1, IL6 et TNF alpha ) sur l’hypo-
thalamus et des prostaglandines
Augmentation de la perméabilité vasculaire, entraînant
Œdème exsudation plasmatique (passage du liquide de plasma)
(gonflement) et une diapédèse (passage des leucocytes) dans le tissu agressé (foyer
inflammatoire).
Excitation des terminaisons nerveuses à cause de :
*la pression mécanique due à l’œdème.
Douleur *Toxines bactériennes
*Médiateurs chimique : prostaglandines, leucotriènes, IL-1, TNFα,….
II.5. Phagocytose
Processus de défense cellulaire, par lequel les phagocytes peuvent ingérer et détruire
des particules étrangères solides (microorganismes,….). On considère habituellement que la
phagocytose est une forme particulière d'endocytose. Elle se déclenche généralement suite à
une interaction entre les PRR d’endocytose exprimés à la surface des phagocytes et les PAMP
des microorganismes. Elle est surtout assurée par les neutrophiles et par les macrophages.
Elle s’effectue en 4 phases (Fig. 5).
II.5.1. Déplacement orienté ou chimiotactisme

Les phagocytes (monocytes/ macrophages, polynucléaires neutrophiles et cellules den-
dritiques) sont attirés vers le foyer inflammatoire par l’intermédiaire des substances produites
par des bactéries, des produits de dégradation de tissus altérés, des chimiokines et par d’autres
substances telles que des produits d’activation du complément ; C5a et C3a.
II.5.2. Adhésion de la particule à la membrane de la cellule phagocytaire
Les cellules phagocytaires se déplacent en émettant des pseudopodes et viennent au con-
tact du matériel à phagocyter (microorganismes,...). L’adhérence du phagocyte au microorga-
nisme fait intervenir des récepteurs membranaires tels que les PRR d’endocytose.
47
II.5.3. Ingestion de la particule phagocytée

Les phagocytes enferment la particule à ingérer dans une poche de phagocytose dite pha-
gosome. Celle-ci se détache de la périphérie cellulaire et se retrouve ensuite au centre de la
cellule phagocytaire.
II.5.4. Étape effectrice
a-1)- Production d’espèces réactives de l’oxygène
Une fois le microorganisme est englobé, et se retrouve dans le phagosome. Il stimule le
phagocyte à augmenter sa consommation d’oxygène, par conséquent la génération des molé-
cules toxiques dérivées de l’oxygène dites « espèces réactives de l’oxygène », ou ROS (reac-
tive oxygen species) est survenue, par des enzymes dites : oxydase (NADPH oxydase, Supe-
roxyde dismutase,…). Dont les ROS les plus toxiques ; l’anion superoxyde (O2-∙), le pé-
roxyde d’hydrogène (H2O2) et le radical hydroxyle (OH∙).

La production de ces ROS est une fonction commune à la plupart des cellules phagocy-
taires. Ces ROS sont des agents bactéricides hyperactifs. Elles sont produites selon les réac-
tions suivantes :
a-2)- Production du monoxyde d’azote

Le monoxyde d’azote (NO∙) est généré à partir de la conversion de la L-arginine en L-
citrulline, catalysée par la NO synthase (réaction ci-dessous), en utilisant le NADPH et l’O2
comme Co-Substrats. Il est hautement toxique. Il est à l’origine de la génération d’autre dérivés
le dioxyde d'azote (NO2) et le peroxynitrite (OONO-) ; un oxydant encore plus toxique.
48
b)- Formation du phagosome et dégranulation

Les phagosomes ainsi formés vont fusionner avec les lysosomes en formant des phago-
lysosomes. La dégranulation correspond à la libération des granules des lysosomes à l’inté-
rieur des phagolysosomes. Le pH du phagosome qui était initialement neutre devient acide (pH
= 4) dans le phagolysosome, ce pH est optimal pour l’activité des enzymes lysosomiaux.
c)- Destruction
Les phagocytes détruisent les micro-organismes à l’intérieur du phagolysosomes (Fig.
05) via :
 Les espèces réactives de l’oxygène (ROS).
 Le monoxyde d’azote.
 Les protéines et enzymes lytiques telles que :
Protéines cationiques : Elles se fixent sur la bactérie à l’intérieur du phagolyso-

some et endommagent la paroi et la membrane de la bactérie.
Lactoferrines : Protéines exercent une fonction antimicrobienne, en se fixant et
retenant le fer nécessaire à la bactérie ingérée.
Lysozyme : Une enzyme d’hydrolyse des mucopeptides (peptidoglycanes) des
parois cellulaires de diverses bactéries. Il a une action plus digestive que bactéri-
cide.
Fig. 05 : Étapes de la phagocytose

d)- Exocytose
Il s’agit de la libération des produits de la destruction des microorganismes vers le milieu
extérieur du phagocyte.
49
Remarque
Les polynucléaires neutrophiles et les macrophages, peuvent phagocyter directe-
ment les pathogènes qu'ils reconnaissent grâce à leurs récepteurs de surface (PRR) et indirec-
tement grâce à leurs récepteurs pour certains fragments du complément et pour d'autres pro-
téines d'opsonisation telles que la CRP et la MBL.
Ces réponses innées des phagocytes, induites par des pathogènes réussissent soit à éli-
miner totalement l'infection, soit à la limiter pendant que la réponse adaptative se mette en
place.
III.6. Type d’inflammation
Selon l’évolution de la réaction inflammatoire dans le temps et l’espace, on peut distin-

guer deux types d’inflammation.
L’inflammation aiguë représente la réponse immédiate à un agent agresseur, de courte

durée (quelques jours ou semaines), d’installation souvent brutale et caractérisée par des phé-
nomènes vasculo-exsudatifs intenses. Les inflammations aiguës guérissent spontanément ou
avec un traitement, mais peuvent laisser des séquelles si la destruction tissulaire est importante.
L’inflammation chronique correspond à une inflammation n’ayant aucune tendance à la

guérison spontanée et qui évolue en persistant ou en s’aggravant pendant plusieurs mois ou
plusieurs années.
IV. Cellules tueuses naturelles (NK)

Les cellules NK (Natural Killer) sont des lymphocytes historiquement appelées « cellules
tueuses naturelles » en raison de leur capacité apparemment spontanée à provoquer la mort par
apoptose (mort programmée) des cellules tumorales, infectées par des virus ou des cellules
étrangères en absence d'immunisation spécifique préalable. Les cellules NK sont un des com-
posants de l'immunité innée.
Les cellules NK interviennent dans l’inflammation par la production du IFN γ (interfé-

ron) une cytokine qui active les phagocytes (pour l’amplification de la réaction inflammatoire),
suite à une activation par l’IL12 (produite par les cellules dendritiques) et les IFN α et β
produites par les cellules infectées.
50
IV.1. Mécanisme d’action des cellules NK
La cellule NK se caractérise par l’expression des récepteurs dites récepteurs inhibiteurs

(KIR) reconnaissent les molécules de CMH I de soi, et récepteurs activateurs (KAR) recon-
naissent des ligands de surface qui sont des molécules de détresse surexprimées par les cellules
infectées, étrangères ou devenues tumorales. Elle exprime également des récepteurs pour le
fragment Fc des IgG (le CD16) et des ligands pour les récepteurs de mort Fas (CD95). Elle
induit la mort des cellules cibles par deux voies ; une voie implique les perforines et les gran-
zymes et une autre implique le récepteur de mort Fas (Fas : fragment apoptotic stimulation).
IV.1.1. Induction de la mort programmée par les perforines / granzymes
Cette voie d’induction de l’apoptose est la résultante de deux voies d’activation :
a)- Activation par les récepteurs inhibiteurs et récepteurs activateurs
Dans cette voie d’activation, l’activité des lymphocytes NK est déterminée par la résul-
tante (somme) des signaux inhibiteurs et activateurs. Les signaux inhibiteurs proviennent
de l’interaction entre les récepteurs inhibiteurs (KIR) et les molécules de CMH-I de soi, et les
signaux activateurs proviennent de la reconnaissance entre les récepteurs activateurs (KAR)
et les molécules de stress exprimées par les cellules cibles (Fig. 06). On distingue plusieurs cas
selon le type de la cellule cible (Tableau III).
Fig. 06 : Récepteurs inhibiteurs et récepteurs activateurs des NK.
51
Tableau III : Activation des lymphocytes NK déterminée par la somme de signaux reçus.
Cellules Récepteurs et ligands intervien- Types de signaux Résultats
cibles nent
*Reçoit des signaux Il n’ya que des
Cellule saine inhibiteurs signaux
inhibiteurs,
*Pas de signaux
activateurs NK s’inhibe
Cellule saine
peu stressée *Reçoit des signaux Somme des
inhibiteurs et des signaux est zéro,
signaux activateurs
NK s’inhibe
Cellule * Recoit peu de

Tumorale ou signaux inhibiteurs Plus de signaux
infectée activateurs,
exprime peu *Reçoit plusieurs
de CMH-I signaux activateurs NK s’active
Cellule * Pas de signaux Il n’ya que des

Tumorale inhibiteurs signaux
ou infectée activateurs,
perd son *Reçoit des signaux
CMH-I activateurs NK s’active
Cellule *Pas de signaux seulement des

étrangère inhibiteurs signaux activa-
tateurs,
CMH-I du *Reçoit seulement des
non soi signaux activateurs NK s’active
b)- Activation par les récepteurs du fragment Fc des IgG
Cette activation est la résultante de la reconnaissance entre le CD16 ; un récepteur du

fragment Fc des IgG liés préalablement à leur antigène spécifique (cellule cible) (Fig. 07).
Cette activation conduit à une Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps ou ADCC.
52
Fig. 07 : Activation des lymphocytes NK dépendante d’anticorps.
L’induction de l’apoptose par l’intermédiaire des perforines et des granzymes est le mé-
canisme le plus dominant dans l’activité cytotoxique des NK. Une fois la cellule NK est activée
par la résultante des signaux inhibiteur et des signaux activateurs en faveur de ces derniers et /ou
par l’activation dépendante des anticorps (IgG) via le récepteur CD16, les perforines et les
granzymes (sérines estérases stockés dans les granules lytiques) sont libérées dans zone de
contact entre le NK et la cellule cible.
En présence du calcium les perforines s’installent et se polymérisent sur la membrane

cytoplasmique de la cellule cible, en formant des canaux (pores), Ces dernières facilitent la
pénétration des granzymes dans la cellule cible, en activant par la suite des protéases dites
caspases, favorisant ainsi la mort programmée (apoptose) de la cellule cible (Fig. 08).
Fig. 08 : Induction de la mort programmée par la voie des perforines /granzymes
53
La cellule NK activée exprime à sa surface le ligand de Fas (Fas L ou CD178). L'inte-

raction de ce ligand avec le récepteur Fas (CD95) (Fas : fragment apoptotic stimulation) ex-
primé à la surface de certaines cellules cibles infectées ou tumorales transmet le signal de la
mort apoptotique à la cellule cible en activant également des caspases (Fig. 09).
Fig. 09 : Induction de la mort programmée par le récepteur de mort Fas.
IV.2. Mécanisme de l’apoptose
L’apoptose est un processus de la mort cellulaire programmée. Elle débute par l’activa-
tion des caspases ; des protéases qui clivent des enzymes ayant une importance dans le main-
tien de l’intégrité du noyau, de la structure cellulaire (protéines de cytosquelette) et de la frag-
mentation de l’ADN. Ces clivages ont pour une conséquence d’inactiver les protéines qui fa-
vorise la survie des cellules cibles. L’apoptose d’une cellule se manifeste par une diminution
du volume cytoplasmique qui s'accompagne par l’apparition des bourgeonnements de la
membrane cytoplasmique et de la condensation du noyau. Par conséquent, l'ADN est frag-
menté. Il résulte des vésicules contenant chacune un fragment d’ADN entouré de membrane
cytoplasmique. Ces Vésicules sont appelés corps apoptotiques, qui vont être éliminé par les
macrophages (Fig.10).
54
Fig. 10 : Événements de l’apoptose.
V. Système du Complément
Le système du complément est un composant du système immunitaire inné qui joue un
rôle clé dans l’élimination des pathogènes. Il est constitué de trentaines de protéines sériques.
Elles sont présentes naturellement dans le sérum, sous forme inactives (zymogènes) à l’état de
base (C1, C2,…, C9, Facteur B,…) à l’exception du Facteur D. Elles sont non spécifiques. Le
nom complément provient du fait qu’il complète d’une certaine manière l’action des anti-
corps. En effet, il peut agir seul et dans beaucoup de cas, sans intervention des anticorps.
V.1. Origine tissulaire des protéines du complément
La plupart des composants du complément sont synthétisés par les monocytes – macro-
phages et par les hépatocytes. Certains sont produits par les cellules épithéliales du thymus et
de l’intestin grêle.
V.2. Activation du complément
L’activation du complément s’effectuée en cascade, il s’agit que l’activation par clivage

d’un premier composé conduit à l’activation d’un deuxième composé qui va à son tour active
un autre composé. Par exemple le clivage du composant C3 permet la formation de deux frag-
ments ; un grand fragment C3b (doué d’une activité enzymatique) et un petit fragment C3a.
L’activation d’un composé lui confère une activité enzymatique (Sérine protéase). Elle peut
se faire via trois voies :
55
 La voie classique : la protéine de reconnaissance (le composant C1 du complément)

détecte le plus souvent les anticorps (2 IgG ou IgM) en complexe avec l’antigène cel-
lulaire ;
 La voie alterne : des protéines de reconnaissance du complément (fragment C3b) re-
connaissent directement le pathogène via ses PAMP ;
 La voie des lectines liants le mannose ou voie MBL (Mannose-binding lectin). La pro-
téine de reconnaissance MBL reconnait le mannose des parois des microorganismes.
C’est une voie d’anticorps dépendante. Elle fait intervenir les composants suivants du
complément (C1, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9). L’activation de ces composants et par
conséquent la cytolyse de l’antigène passe par plusieurs étapes :
a)- Reconnaissance et Initiation de l’activation
Le déclenchement de cette voie débute par la formation d’un complexe immun (Anti-
gène- Anticorps).
Le composant C1 du complément est un complexe macromoléculaire possède six tête

globulaires constitué d’une molécule de reconnaissance ; le C1q, et deux dimères de sérine
protéases (2 C1r et 2 C1s). Le C1 se fixe sur le complexe Ag-Ac au niveau du fragment Fc de
2 molécules voisines d’IgG (IgG1, IgG2, IgG3) ou d’une seule molécule d’IgM par le C1q.
Cette fixation provoque un changement de conformation du C1, ce qui active le C1q, celui-ci
active le C1r, qui à son tour active le C1s. Ces réactions nécessitent la présence de Calcium
(Fig.11).
Fig. 11 : Structure du 1er composant du complément C1 et déclenchement de la voie classique.
56
Le C1 (1° enzyme) ainsi activé exprime une activité enzymatique via le C1s. Ce dernier
clive le C4 en C4a libre et C4b. Le C4b se lie de manière covalente à la surface du pathogène.
Il peut alors se lier à une molécule de C2 rendant possible son clivage par C1s en C2b libre et
en C2a qui est lui-même une sérine protéase.
2. Formation de C3 et C5 convertases
Le complexe, formé de C4b avec la sérine protéase C2a active, reste fixé à la surface
du pathogène et forme la C3 convertase classique (C4b2a) (2° enzyme). Celle-ci clive un
grand nombre de molécules de C3 en C3a et C3b.
Les fragments C3b, se fixent à l’antigène et permettent la phagocytose du complexe Ag-

Ac. Le C3b peut également s’associer à l’enzyme C3 convertase (C4b2a) pour former une
nouvelle enzyme, la C4b2a3b active, appelée la C5 convertase (3° enzyme). Les fragments
C3a restent libres. La C5 convertase (C4b2a3b) (fixée sur l’Ag du complexe Ag-Ac) clive le
C5 en 2 fragments C5a et C5b (Fig. 12).
Fig. 12 : Formation de C3 et C5 convertase.
c)- Formation du complexe d’attaque membranaire (CAM)
Le C5b s’associe à l’antigène du complexe Ag-Ac- C14b2a3b et s’associe avec les pro-
téines C6 et C7 pour former un complexe qui s’intègre dans la membrane cytoplasmique. La
protéine C8 se fixe sur ce complexe, permettant à plusieurs molécules de C9 de former un
complexe multienzymatique C5bC6C7C8PolyC9 (4° enzyme). C’est le complexe lytique,
appelé complexe d’attaque membranaire (CAM) fixé sur la paroi de l’antigène cellulaire qui
lui perfore par formation des canaux (pores). Ces derniers vont permettre l’entrée du Ca2+ et
des électrolytes avec H2O, ce qui induit un choc osmotique, entraînant la lyse de l’Ag cellu-
laire du complexe immun (Fig. 13).
57
Fig. 13 : Action du complexe d’attaque membranaire (CAM).
Remarque : la voie classique peut également mise en jeu par la C- réactive protéine (CRP).
Elle se fixe sur la protéine C des pneumocoques, ce complexe « CRP-protéine C » est l’équi-
valent du complexe immun ; antigène-anticorps dans la voie classique.
La voie des lectines dite également la voie MBL. La lectine liant le mannose (MBL), se
présente à faible concentration dans le plasma normal. Sa production par le foie est augmentée
pendant la phase aigüe de l’inflammation. La MBL reconnait certains constituants des parois
de bactéries (mannoses). Cette voie fait intervenir les composants suivants : C4, C2, C3, C5,
C6, C7, C8 et C9.
Cette voie est initiée par liaison de la protéine sérique MBL aux mannoses contenus dans
les polysaccharides des parois de certaines bactéries. La structure de la MBL ressemble à celle
du C1q, c’est une molécule à 6 têtes globulaires qui forme un complexe avec 2 protéases
zymogènes MASP1 et MASP2 (MBL Associated Serine Protéases). Ces 2 serines protéases
ont pratiquement une analogie à C1r et C1s (Fig.14).
La MBL est la molécule de reconnaissance du mannose de paroi de certaines bactéries.
Cette fixation active les 2 sérines protéases MASP1 et MASP2 qui clivent le C4 puis le C2.
La suite de l’activation est similaire à celle de la voie classique (Fig.14).
Fig. 14 : Structure du complexe MBL -mannose. MBL: mannose- binding lectin.
58
La voie alterne agit comme un système de surveillance en maintenant un faible niveau

d’activation du système du complément. Elle fait intervenir les composants suivants (C4, C2,
C3, C5, C, C7, C8, C9, facteur B, facteur D et facteur P). Cette voie passe par plusieurs étapes :
a)- Étape préparatrice de la voie alterne

Cette étape est initiée par l’hydrolyse spontanée du C3 en C3(H2O). Ce dernier dans la
phase fluide peut se fixer au facteur B, qui est ensuite clivé par le facteur D (ce facteur circule
toujours sous forme active) en deux fragments ; Bb et Ba, pour former la C3 convertase initiale
(C3H2OBb) en phase fluide. Cette enzyme clive le C3 en 2 fragments ; C3a et C3b (Fig. 15).
Fig. 15 : Étape préparatrice de la voie alterne.

b)- Étape initiale d’activation du complément de la voie alterne
L’initiation de cette voie est due à la fixation du facteur B au C3b, déjà associé à la
membrane du pathogène. Puis le facteur B peut être clivé par le facteur D, en détachant le
fragment Ba et donner le complexe C3bBb.
C)- Formation de C3 et C5 convertase de la voie alterne
Le complexe C3bBb est une enzyme, c’est la C3 convertase alterne. Cette enzyme
active, est stabilisée par le facteur P, pour cliver plusieurs molécules de C3. Elle clive le C3
également en C3b et C3a, le C3b s’associe avec le complexe C3bBb pour donner la C5 con-
vertase alterne active (C3bBb3b). Cette enzyme clive le C5 en 2 fragments C5a et C5b. La
suite de cette voie est commune avec celle de la voie classique, elle se termine par la formation
du CAM et la lyse du pathogène (Fig. 16).
59
Fig. 16 : les étapes d’activation du complément par la voie alterne.
Un résumé des trois voies d’activation du complément est présenté dans la figure 17.
Fig. 17 : Les trois voies d’activation du complément.
V.3. Régulateurs d’activation du complément
Afin de limiter les dommages potentiels qu’il peut induire sur les tissus sains, le sys-
tème du complément est finement régulé. Cette régulation s’effectue à trois niveaux : (1) l’in-
hibition de l’activité des protéases qui sont impliquées dans la cascade d’activation du com-
plément ; (2) la facilitation de la dégradation de ces protéases ; et (3) le contrôle de la forma-
tion du complexe d’attaque membranaire.
Les régulateurs intervenant sur le système du complément peuvent être solubles, comme
le C1 inhibiteur, le facteur I et le facteur H, ou membranaires, comme le CD35 (ou comple-
60
ment receptor 1, CR1), le CD46 (ou membrane cofactor protein, MCP), le CD55 (decay-ac-
celerating factor, DAF) et le CD59 (Fig. 18). Le tableau ci-dessous résume quelques régula-
teurs du complément avec leurs mécanismes d’action (Tableau IV).
Tableau IV : Régulateurs du complément.
Localisation Régulateurs Mécanismes d’action
Inhibiteur de C1(C1INH)  Inhibe irréversiblement l’activité enzy-

matique de C1r et C1s.
 Entraîne la dissociation du C1q de C1 à
partir des complexes immuns.
C1q INH  Lie au C1q et inhibe les sites de fixation
des C1r et C1s.
C4 binding protéine (C4bp)  Induit la dissociation des complexes
C4b2a (C3 convertase).
 Empêche la fixation de C2 à des frag-
Plasmatique
ments C4b.
 Cofacteur de clivage du C4b en C4d et
C4c effectué par de facteur I.
 Lie au C3b et le rend susceptible à l’inac-
Facteur H tivation par le facteur I en C3bi (C3b
inactif).
 Induit la dissociation du fragment Bb de
la C5 convertase (C3b Bb3b).
Facteur I  Clivage protéolytique de C3b et C4b.
Protéine S (ou Vitronectine)  Se fixent aux complexes trimériques
et la Clustérine C5b67 et empêchent leur fixation à la
membrane des cellules.
CR1 ou CD35(récepteur de  Capte les C3b, rôle équivalent à celui du
C3b) facteur H.
Membranaire
MCP (CD46)  Se lie au C4b et C3b des convertases,

permet leur clivage par le facteur I.
DAF (CD55)  Dissocie les C3 et les C5 convertases.
CD59  Bloque la fixation de C9 et empêche la
formation du CAM.
61
Fig. 18 : Site d’action des régulateurs du complètent.
V.4. Autres fonction biologique du complément
En plus de la cytolyse assurée par le complexe CAM. Le complément et ses fragments

proviennent de clivage de différents composants, exercent d’autres activités biologiques, telles
que l’opsonisation des antigènes (Fig.19), élimination des complexes immuns, activités chi-
miotactique et anaphylatoxique (Tableau V).
Fig.19 : Opsonisation par l’intermédiaire du C3b.
62
Tableau V : Activité biologiques du complément.
Activités Complément Mécanismes

biologiques
Les phagocytes (les polynucléaires et les macrophages)

Opsonisation et expriment un récepteur (CR1) pour le C3b. Le recou-
Élimination des vrement de l’antigène libre ou en complexe immun par
complexes C3b
des fragments de C3b facilite l’adhésion de l’antigène
Immuns et du complexe immun à la cellule phagocytaire et sa
(Fig.19) ingestion.
C5a, Ba et le Attraction chimique des polynucléaires neutrophiles au

C5b67 libre foyer inflammatoire.
Induisent la libération de l’histamine par les masto-

Activité cytes et les polynucléaires basophiles.
C5a, C3a et
Anaphylatoxine
C4a L’histamine stimule la contraction des muscles lisses
(inflammation)
(trachée, bronches, bronchioles) et la vasodilatation des
capillaires et l’augmentation de leur perméabilité.
63
Chapitre 06
Immunité spécifique
Dr. KHITHER.H Immunité spécifique
I. Généralité
L’immunité spécifique dite également l’immunité acquise ou l’immunité adaptative.
C’est l’ensemble des mécanismes biologiques humorales et cellulaires dirigés spécifiquement
contre un antigène donné, c’est une immunité transmissible qui garde le souvenir du premier
contact avec l’Ag, fait intervenir des lymphocytes T et B spécifiques à l’Ag, possédants des
TCR ou BCR qui reconnaissent un seul type d’épitope. On distingue deux types de réponse :
une réponse à médiation cellulaire et une autre à médiation humorale.
II. Réponse spécifique à médiation cellulaire

Les lymphocytes TCD4 et TCD8 sont les acteurs de la réponse spécifique cellulaire.
Ces lymphocytes sont incapables de reconnaitre les antigènes sous leur forme native. Ils recon-
naissent alors des peptides immunogènes présentés en association avec les molécules de
CMH.
II.1. Capture et présentation de l’antigène
Au cours de la réaction inflammatoire, les monocytes et les cellules dendritiques im-

matures sont recrutées au foyer inflammatoire sous l’action des chimiokines produites par les
cellules locales (cellules épithéliales, endothéliales, ou fibroblastes) et les macrophages sous
l’effet des cytokines proinflammatoires IL-1 et T’sNFα. En parallèle, après un contact micro-
bien ou après stimulation par des cytokines inflammatoires, les cellules dendritiques imma-
tures sont activées et devenues capables de capturer et d'apprêter une grande variété de mo-
lécules et de micro-organismes.
Dans ces circonstances inflammatoires, les cellules dendritiques sont devenues des cel-
lules présentatrices d'antigènes aux lymphocytes T naïfs, en cas d’une réponse primaire de
ces lymphocytes vis-à-vis leurs antigènes spécifiques. Elles présentent ces antigènes capturés
après apprêtage en association avec les molécules de CMH-I pour les peptides immunogènes
endogènes ou de CMH-II pour les peptides immunogènes exogènes (voir cours CMH). Ceci
exprime la capacité des cellules dendritique de la présentation croisée des antigènes.
Parallèlement, Une fois l'antigène est capturé, plusieurs événements s'enchaînent et se

succèdent dans la vie des cellules dendritiques pour aboutir à leur maturation. Cette maturation
se traduit par les caractéristiques suivantes (Fig. 01) :
 Des changements de morphologie de cytosquelette et de mobilité, Augmentation de volume

avec émission de nombreux prolongements ou dendrites justifiant leur nom.
64
 La perte de la capacité de phagocytose/endocytose et de sécrétion des chimiokines.
 Perte de récepteurs de chimiokines inflammatoires qui les maintiennent en place dans le

foyer inflammatoire. Par contre, elles acquièrent d'autres récepteurs comme le CCR7.Ce qui
leur permet de quitter le foyer inflammatoire, chargées de leurs antigènes et de répondre à
l'attraction par la chimiokine SLC (secondary lymphoïde-tissue chemokine) ou CCL21
émise par les cellules endothéliales des canaux lymphatiques afférents des ganglions lym-
phatiques.
 Expression, accrue des molécules du CMH-II surtout mais également du CMH-I, néces-
saires pour assurer la présentation des antigènes.
 Apparition en abondance des molécules de co-stimulations, CD80 /CD86 et CD40, indis-

pensables à l’activation complète des lymphocytes T naïfs.
Fig. 01 : Maturation et migration des cellules dendritiques.
Les cellules dendritiques matures quittent le foyer inflammatoire, pour accéder au gan-
glion lymphatique, à travers le canal afférent. Elles vont s’installer autour des veinules endo-
théliales hautes (HEV) du paracortex. Ce dernier est très riche en lymphocytes T, cela aug-
mente considérablement les chances de rencontre des cellules dendritiques matures avec les
lymphocytes T naïfs.
Ces cellules dendritiques matures (cellule présentatrice d’antigène ou CPA) qui ex-
primes des peptides immunogènes exogènes en association avec les molécules de CMH-II
vont les présenter aux lymphocytes T CD4 naïfs. Alors que, Ceux qui exprimes des peptides
65
immunogènes endogènes en association avec les molécules de CMH-I vont les présenter aux
lymphocytes T CD8 naïfs. Les lymphocytes T4 et T8 vont reconnaitre les peptides immuno-
gènes spécifiques via leur TCR spécifiques et par l’intermédiaire du CD4 et CD8 qui vont
reconnaitre les molécules de CMH correspondantes.
II.2. Reconnaissance et activation des Lymphocytes TCD4
L’activation des LT4 naïfs, dans le ganglion lymphatique nécessite trois signaux d’acti-
vation ;
Premier signal : Correspond à la reconnaissance et la liaison par le TCR-CD4 (récep-

teur pour l’antigène du lymphocyte T4) et le peptide immunogène exogène présenté
en association avec les molécules de CMH-I à la surface des cellules dendritiques
(CPA). Cela, active le lymphocyte TCD4 naïf, par le biais de la molécule CD3 qui
transmet un signal activateur (1 er signal) au lymphocyte T CD4 (cellule Th0), (Fig.
02).
Fig. 02 : Premier signal d’activation des LT4 naïfs par les cellules dendritiques.
Deuxième signal : Via l'interaction des molécules de Co-stimulation CD80 ou CD86

(B7-1 ou B7-2) exprimées sur la cellule CPA, avec la molécule CD28 (récepteur) du
lymphocyte T4, fournit le 2eme signal (signal de co-stimulation) nécessaire pour l'acti-
vation complète des LT4 naïfs (Fig. 03).
Si le lymphocyte T reçoit le 1er signal et ne reçoit pas le 2eme signal (Co-stimulation), il

devient anergique. Il devient alors incapable de répondre à toute nouvelle stimulation par le
même antigène.
66
Fig. 03 : Deuxième signal d’activation des LT4 naïfs par la cellule CPA.
À la suite de ces 2 signaux le lymphocyte TCD4 activé produit de l’IL2 puis exprime
des récepteurs d’IL2 (IL2-R) de forte affinité. L’IL2 interagit avec son récepteur spécifique
en transformant ainsi ce même lymphocyte en lymphoblaste de grande taille (22µm). Cette
auto-activation des LT4 induit par la suite la prolifération de lymphocyte T4 qui se divisera
une dizaine de fois (Fig. 04).
Fig. 04 : Auto-activation de Lymphocyte T4 activé par l’IL2.
Troisième signale : Par ailleurs, la cellule CPA est stimulée, par interaction de son
récepteur de surface CD40 avec le ligand le CD40-L (CD154) exprimé par le lym-
phocyte T4 activé, à produire de l'interleukine 12 (IL-12) et du IFNγ (Interféron
gamma) et autres. Ces cytokines polarisantes constituées le 3eme signal pour LT4 ac-
tivé, qui favorisent la différenciation des lymphocytes TCD4 activés en T effecteurs et
LT4m (mémoires) (Fig. 05).
67
Fig. 05 : Troisième signal d’activation des LT4 par la cellule CPA.
Les lymphocytes obtenus, après division mitotique, se différencieront en lymphocytes

Th1 (helper 1 ou auxiliaire 1) ou LT4 effecteurs de la réponse spécifique cellulaire). Une
petite partie des lymphocytes Th1 garderont la mémoire de ce premier contact avec l'antigène
en cause. Donc ils sont les LT4m (Fig. 06).
Fig. 06 : Prolifération et différenciation des lymphocytes TCD4.
Remarques
 Les CPA après leur activation via le récepteur CD40, produisent en plus du IL12 d’autres
cytokines polarisantes, telles que l’IL4. Sous l’action de cette dernière, les LT4 activés se
différencient en LTh-2 (LT4 effecteurs de la réponse spécifique humorale) et des LT4m.
La figure 7, résume les différentes cytokines polarisantes et les lymphocytes effecteurs
correspondants avec leurs cytokines effectrices.
 Le lymphocyte T folliculaire helper (LTFh) : est l’auxiliaire dans la réponse humorale au

niveau du centre germinatif du follicule secondaire, responsable de la production des cyto-
kines de différenciation des LB activés.
 Le lymphocytes Th17 : est le lymphocyte pro-inflammatoire via la sécrétion des cytokines

IL17, IL21 et IL22.
68
 Le lymphocyte T régulateur induit (iThreg) : est le lymphocyte anti-inflammatoire, sécré-

teur du TGF-β et IL10, responsable de la tolérance périphérique. Le Th17 et iThreg en
relation de « balance ».
Fig. 07 : les lymphocytes T effecteurs proviennent de la différenciation des LT4 activés.
Les lymphocytes Th1 vont quitter les organes lymphoïdes secondaires ; ganglion lym-
phoïde par le canal efférent puis à travers le canal lymphatique thoracique gagnent la circulation
sanguine pour accéder au tissu infecté ; dans lequel l’antigène s'est initialement capté par les
cellules dendritiques.
Après 48 heures de l’activation des LT4 naïfs, ils vont exprimer à leur surface des molé-
cules CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4) ou CD152. L'interaction de ces récep-
teurs avec les ligands CD80 ou CD86 du CPA fournit un signal inhibiteur qui freine l'acti-
vation des lymphocytes T4 et empêche une réponse excessive (Fig. 08).
Fig. 08 : Inactivation du lymphocyte T4 activé par la CTLA-4.
69
Au niveau des tissus infectés, les lymphocytes Th1 vont reconnaitre les peptides immu-
nogènes de l’antigène à la surface des macrophages et s’activer de nouveau. Ils vont alors
exprimer le CD40-L à leur surface et produire des lymphokines dont le plus importante l’in-
terféron γ (INF γ) par lequel ils activent les macrophages afin d’amplifier leur réponse en
augmentant :
 Leur pouvoir bactéricide par une surproduction des espèces réactives de l’oxygène et
de monoxyde d’azote et synthèse accrue d’enzymes : hydrolases, protéases…etc.
 Leur expression, à leur surface, de molécules de CMH II, de molécules de costimula-
tion et de récepteurs pour le fragment Fc des IgG et augmenter de ce fait la phago-
cytose des complexes Ag – IgG.
Les lymphocytes Th1 activés sécrètent également des cytokines, comme le TNF, qui
agissent sur l’endothélium vasculaire pour augmenter l’expression des molécules d’adhérence
et la production de chimiokines.
II.3. Reconnaissance et activation des lymphocytes T CD8
Les lymphocytes T8 ont la capacité de reconnaitre spécifiquement des cellules de soi

infectées par des virus et des cellules tumorales. Ils sont caractérisés par le récepteur spéci-
fique pour l’antigène (TCR), qui reconnait le peptide immunogène endogène présenté en as-
sociation avec les molécules de CMH-I, ces dernières sont reconnues par le CD8. Leur activa-
tion peut s’effectuer directement en absence des LT4 ou LTh1. Comme elle peut s’effectuer
indirectement par leur intermédiaire.
Au niveau des organes lymphoïdes secondaires, la cellule dendritique présente le pep-

tide immunogène (PI) exogène (tumoral ou viral) associé aux molécules de CMH-I, ce com-
plexe (CMH-I-PI) est reconnu par le complexe (TCR-CD8) des lymphocytes T8 naïfs. Cela
constitue le premier signal d'activation des lymphocytes T8 naïfs.
Un deuxième signal de costimulation est nécessaire pour l’activation du LT8, via la

reconnaissance entre les molécules B7 (CD80/CD86) de la cellule dendritique et le récepteur
CD28 du LT8 naïf. En l'absence de ce deuxième signal, les LT8 naïfs ayant engagé leur TCR
entrent en anergie ou en apoptose.
70
Le deuxième signal active le lymphocyte T8 naïf, en stimulant la production et la sécré-

tion de l'IL2 (Fig. 09). L’IL2 induit la prolifération de ce lymphocyte T8 naïf activé. Les
lymphocytes obtenus se vont se différencier : une grande partie en lymphocytes TCD8 effec-
teurs (Tc : T cytotoxiques) et une petite partie en lymphocytes T8 mémoires (LT8m).
Fig. 09 : Activation directe des TCD8 par une cellule dendritique infectée.
La réponse des lymphocytes T8 naïfs à certains virus ou cellules tumorales, est en besoin
de la coopération des lymphocytes TCD4 activés ou LTh1.
Le lymphocyte TCD4 naïf activé par la cellule CPA, produit de l’IL2, qui stimule le
lymphocyte T8 activé (reçu les 2 signaux d’activation) à entrer en prolifération puis en diffé-
renciation. Alors que, le lymphocyte TCD4 effecteur ou Th1, activé par la cellule CPA infec-
tée, peut plutôt activer la cellule CPA à exprimer plus de molécules de costimulation et donc
à amplifier l’activation du lymphocyte T8 naïf (Fig. 10).
Fig. 10 : Activation indirecte du lymphocyte TCD8 par LTCD4 ou LTh1.
71
II.3.3. Migration des lymphocytes T8 effecteurs
Après la différenciation des lymphocytes TCD8 en lymphocytes T cytotoxiques, ces

dernières vont quitter les organes lymphoïdes secondaires pour gagner par voie sanguine les
tissus infectés ou devenus tumoraux (Fig. 11).
Fig. 11 : Migration des lymphocytes T cytotoxiques du ganglion lymphatique au tissu infecté.
Dans le tissu infecté ou devenu tumoral, les lymphocytes T8 effecteurs (T cytotoxiques)

vont reconnaitre spécifiquement le peptide immunogène, associé à une molécule de CMH-I,
à la surface des cellules cibles (infectées ou tumorale), ce qui les activent pour induire leur
cytotoxicité et provoquer leur mort par apoptose. Les mécanismes de la cytotoxicité des lym-
phocytes (Tc) activés sont les mêmes que ceux des lymphocytes NK. Ils se font par deux voies
(Fig. 12) :
 La voie des perforines/granzymes ;
 La voie du récepteur de mort Fas.
72
Fig. 12 : Mécanismes de cytotoxicité des LTc par la voie perforine / granzyme et récepteur de la
mort Fas.
II.4. Réponse cellulaire primaire et secondaire
La réponse primaire à médiation cellulaire est déclenchée en cas de 1er contact avec
l’antigène, s’effectuée par les lymphocytes T4 et T8 naïfs, dont la cellule présentatrice d’anti-
gène (CPA) est essentiellement la cellule dendritique.
Alors que, la réponse cellulaire secondaire est déclenchée lors du 2eme ou neme contact
avec le même antigène. Cette réponse est orchestrée par les lymphocytes T mémoires, dont les
cellules présentatrices d’antigène sont essentiellement les macrophages. L’activation des
lymphocytes T mémoires nécessite moins de quantité d’antigène et moins de molécules B7.
Dans la réponse secondaire, les lymphocytes mémoires répondent, en se divisant et en se

différenciant en lymphocytes T effecteurs plus efficaces et en lymphocytes mémoires. Cette
réponse est beaucoup plus rapide, plus intense et plus efficace que la réponse primaire.
III. Réponse spécifique à médiation humorale

Le lymphocyte B est le lymphocyte responsable de l’immunité humorale. Il reconnait
spécifiquement l’antigène sous sa forme native, par les immunoglobulines membranaires
qu’il porte (BCR : B cell receptors). Ces BCR sont associés à des hétérodimères l’Igα et Igβ.
Ces hétérodimères sont des molécules de signalisation, ils transmettent le signal d’activation
délivré par la liaison du BCR à l’antigène. L’activation des LB peut s’effectuer de deux ma-
nières selon le type de l’antigène. On distingue une activation thymodépendante et une acti-
vation thymoindépendante.
73
III.1. Activation thymoindépendante des lymphocytes B
Les antigènes thymoindépendants (TID), sont des antigènes qui ne nécessitent pas la
coopération des lymphocytes T pour activer les lymphocytes Bs à se proliférer et à se diffé-
rencier en plasmocytes producteurs des anticorps spécifiques. Ils ne sont pas nombreux, ils
sont de 2 types :
a)- Antigènes thymoindépendants 1
Ce sont des composants des parois bactériennes, il s’agit des lipopolysaccharides (LPS),
des bactéries Gram négatives. L’activation des lymphocytes B naïfs nécessite deux signaux
d’activation, dont le premier signal est dû à la reconnaissance entre le BCR et l’épitope de
l’antigène spécifique. Alors que le deuxième signal correspond à la reconnaissance entre un
mitogène de l’antigène et le récepteur du mitogène exprimé par le LB (Fig. 13A).
Le lymphocyte B ayant reçu ces deux signaux se transforme en lymphoblaste de grande

taille puis s’active à se proliférer et à se différencier en plasmocytes (LBp), producteurs et
sécréteurs d’anticorps spécifiques de type IgM seulement. Il s’agit qu’il n’y a pas de mémoire
immunitaire contre ce type d’antigène.
b)- Antigènes thymoindépendants 2
Ce sont des déterminants antigéniques répétitifs, à la surface de l’antigène, tels que les
polysaccharides des parois bactériennes. Ce type d’antigène active le lymphocyte B spécifique
via un seul signal intense, dans lequel plusieurs BCR reconnaissent à la fois plusieurs épi-
topes identiques. Cela active le lymphocyte B naïf spécifique (Fig. 13B). Le LB activé se
transforme en lymphoblaste de grande taille, puis il va proliférer et se différencier en LBp
producteurs et sécréteurs d’anticorps spécifiques, de type IgM seulement. Bien que l’activation
soit indépendante des lymphocytes T, les cytokines produites par les lymphocytes T peuvent
amplifier cette réponse. Dans ce cas, il y’a peu ou pas de mémoire immunitaire contre ce type
d’antigène.
Fig. 13 : Activation thymo-indépendante 1 (A) et thymo-indépendante 2 (B) des lymphocytes B.
74
III.2. Activation thymodépendante des lymphocytes B naïfs
Les antigènes T dépendants sont des antigènes de nature protéiques. Une fois reconnus
par les lymphocytes B naïfs spécifiques, l’activation, la prolifération et la différenciation des
LB en plasmocytes producteurs et sécréteurs des anticorps spécifiques nécessitent la coopéra-
tion des lymphocytes T CD4. Lors de cette coopération, le lymphocyte B et le lymphocyte T
peuvent reconnaitre des déterminants antigéniques différentes. L’activation thymodépendante
s’effectuée en plusieurs étapes.
Le lymphocyte B naïf, au niveau du follicule primaire, reconnait et fixe, le déterminant

antigénique natif, via son BCR. Cette liaison le stimule et lui fournit le premier signal d’ac-
tivation. Il internalise l’antigène puis le dégrade partiellement (apprête). Les peptides immu-
nogènes obtenus sont associés aux molécules de CMH-II, puis, exprimés à la surface du lym-
phocyte B pour les présentés au lymphocyte Th2 (TCD4 effecteur) (Fig.14).
Fig. 14 : Premier signal d’activation du LB naïf au niveau du follicule primaire.
III.2.2.1. Activation des lymphocytes B
Les lymphocytes B ayant reçu le premier signal, quittent le follicule primaire pour ga-
gner la jonction cortex-para-cortex du ganglion lymphatique (Zone T).
Au niveau de la zone T, la cellule CPA (dendritique) présente l’antigène apprêté à la

cellule TCD4 et l’active. Le lymphocyte TCD4 activé se divise et se différencie en cellules T4
effectrices ou T helper (Th2) et en T4 mémoires, sous l’action du IL4.
Le lymphocyte Th2 s’active via son récepteur TCR, et CD4 qui reconnaît spécifiquement
le peptide immunogène présenté en association avec les molécules de CMH-II, à la surface
des lymphocytes B (ayant reçu le premier signal), et proviennent du follicule primaire (1er
75
signale d’activation pour le LTh2). Puis, via le récepteur CD28 du LTh2 qui reconnait les
molécules B7 (CD80/86) des LB (2eme signal pour le LTh2) (Fig.15).
Sous l’action de ces deux signaux, le lymphocyte Th2 s’active. Il synthétise et exprime alors à
sa surface le ligand CD40 (CD40L), et produit et secrète des lymphokines (cytokines) : IL4
(IL2, IL5 et IL13). Il déclenche ensuite l’activation du lymphocyte B via le récepteur CD40
qui va reconnaitre le ligand CD40-L (Deuxième signal d’activation pour B). Le LB ainsi ac-
tivé exprime des récepteurs pour les lymphokines produites par le lymphocyte Th2 (Fig.15). Il
se transforme en lymphoblaste de grande taille (22μm de diamètre).
l
Fig. 15 : Les signaux d’activation des lymphocytes B.
III.2.2.2. Prolifération et différenciation des lymphocytes B dans la zone extra folliculaire
Le lymphoblaste B, et sous l’action de lymphokines produites par le LTh2, se divise un

certain nombre de fois pour se proliférer, les cellules obtenues se différencient : une grande
partie, en plasmocytes de courte durée de vie, producteurs et sécréteurs des anticorps spéci-
fiques de l’antigène stimulant. Les premiers anticorps produits sont des IgM de faible affinité
et seront responsables de la réponse anticorps « primaire ». Une petite partie des lymphocytes
B activés, quitte la zone T extrafolliculaire pour rejoindre de nouveau les follicules (Fig.16).
76
Fig. 16 : Différenciation des lymphocytes B activés dans la zone extrafolliculaire.

III.2.2.3. Phase folliculaire secondaire
Dans le follicule primaire, les cellules B filles proviennent de la zone T extrafollicullaire

vont proliférer au niveau de la zone marginale, en formant un centre germinatif, cela trans-
forme le follicule primaire en follicule secondaire. Elles sont appelées alors les centroblastes.
Dans la zone marginale (sombre) du centre germinatif, les LB (centroblastes) se proli-

fèrent de nouveau. Cette prolifération intense est accompagnée par une hypermutation soma-
tique, dont le but est d’avoir une maturation d’affinité (augmenter affinité du BCR vis-à-
vis l’Ag spécifique). Ensuite ils vont faire une migration vers la zone centrale (claire) du centre
germinatif. À ce niveau-là, ces lymphocytes expriment leurs nouvelles immunoglobulines de
surface, sont appelés « centrocytes ».
Les centrocytes (LB) vont subir une sélection d’affinité par les cellules dendritiques
folliculaires qui leur présentent l’Ag natif (sans l’avoir capté ou apprêté) fixé à leur membrane
via les récepteurs du complément.
Les lymphocytes B (centrocytes) qui ont reçu un signal de survie, et qui portent le même
peptide immunogène en association avec les molécules de CMH-II, à leur surface, vont le pré-
senter aux lymphocytes LTFh (lymphocyte T folliculaire helper). Ils vont s’activer de nouveau
via les trois signaux d’activation, en coopération avec LTFh, Ceci leur fournir un signal de
survie et aussi un signal de switch c-à-d une commutation de classe (changement d’isotype
de BCR de l’IgM à l’IgG, l’IgA ou l’IgE) sous l’effet des cytokines de différenciation (Fig.
17).
77
Fig. 17 : prolifération et différenciation des lymphocytes B dans le follicule secondaire.

De-là, les lymphocytes B vont se différencier : une partie se différencie en LBp produc-
teurs des IgM à forte affinité et en LBm à IgM. Et une autre partie se différencie en LBp
producteurs une autre isotype (IgG, IgA, IgE,..) d’anticorps selon les cytokines fournies par le
LTFh (IL2, IL4, IL5, IL6, IL10, IL13 et le TGF β) et en LBm à IgG ou autre classe (Fig.
18), tableau II.
Fig. 18 : Nature des immunoglobulines sécrétées en fonction des cytokines présente.
78
Tableau I : Nature des immunoglobulines sécrétées en fonction des cytokines de différenciation.

Cytokines Source Isotype
IL-4 LTh 2 IgE
IL-4, IL5 et IL-6 LTh 2 IgG1
IL-4 et IL-13 LTh 2 IgE et IgG4
IL-10 LTh 2 IgG1 et IgG3
IL-10 et TGF-β LTh 2, LTh 3 IgA
IL-2 et IFN-γ LTh 1 IgG2 et IgG3
III.3. Immunoglobulines
Les immunoglobulines (Ig) sont des glycoprotéines membranaires ou solubles dans le

sérum, les liquides extravasculaires et les sécrétions. Elles sont capables de reconnaître et de se
réagir, via leur paratope, spécifiquement avec un déterminant antigénique unique, ou épitope.
Elles sont produites par les lymphocytes B (immunoglobulines membranaires) ou par les
plasmocytes (immunoglobulines solubles). Les premiers sont des BCR. Alors que, les der-
nières sont les effecteurs solubles de l'immunité humorale spécifique, douées d’une activité
anticorps, elles sont de cinq classes principales : IgG, IgA, IgM, IgD et IgE.
Une immunoglobuline est constituée de quatre chaines polypeptidiques, deux chaines

identiques dites lourdes (H : Heavy) et deux chaines identiques dites légères (L : Light). Les
deux chaines lourdes sont reliées entre elles par un ou plusieurs ponts disulfures intercaté-
naire. Chaqu’une des chaines légères est liée à une chaine lourde par un pont disulfure inter-
caténaire. Chaque chaine est constituée d’une partie constante du coté C terminale et une
partie variable du coté N terminale. Les chaînes lourdes possèdent une courte séquence li-
néaire, appelée région charnière flexible qui permet les changements conformationnels néces-
saires à l’exercice des fonctions effectrices (Fig. 19). Les chaînes lourdes et légères de la mo-
lécule d'immunoglobuline sont constituées de domaines d’environ 110 acides aminés stabili-
sés par des ponts disulfures intracaténaires.
79
Fig 19 : Structure générale d’une immunoglobuline G : IgG1.

a)- Chaînes lourdes
Il existe cinq types de chaînes lourdes, désignées par les lettres grecques γ (gamma), α
(alpha), μ (mu), δ (delta), et ε (epsilon) qui définissent les cinq classes d'immunoglobulines,
respectivement IgG, IgA, IgM, IgD et IgE. Certaines classes sont divisées en sous-classes
comme pour les IgG (IgG1 à IgG4) et les IgA (IgA1 et IgA2). Les chaînes lourdes possèdent
quatre domaines (CH1, CH2, CH3 et VH) pour IgD, IgG, IgA, ou cinq domaines pour IgM
et IgE, le domaine en plus est le CH4. Sachant que, CH = Constant heavy, et VH= Variable
heavy (Fig. 19).
b)- Chaînes légères
Il existe deux types de chaînes légères, appelées κ (kappa) et λ (lambda) qui peuvent
s’associer avec n'importe quel type de chaîne lourde. Pour une immunoglobuline donnée, les
deux chaînes légères sont toujours identiques. Les chaines légères comportent deux domaines
(CL= Constant light et VL= variable light).
L'association VH-VL (variable heavy-variable light) constitue le site de fixation de l'an-

ticorps pour l'antigène ou paratope. On appelle Fab l'association entre les domaines VH-
VLCH1-CL. Chaque monomère d'immunoglobuline comporte donc deux fragments Fab.
La partie constante des deux chaînes lourdes associées comportant les domaines CH2-CH3,
voire CH4, constitue le fragment Fc (Fragment cristallisable), (Fig. 19).
La digestion enzymatique des immunoglobulines par la papaïne (en bleu) clive l'immu-
noglobuline en 3 fragments : 2 fragment Fab chacun fixant l’antigène, formés d’une chaîne
80
légère L, et la moitié d’une chaîne lourde H. Et 1 fragment Fc, ne fixant pas l’antigène, il com-
prend la moitié des deux chaînes lourdes. Alors que la digestion par la pepsine, donne un frag-
ment F(ab')2 (en marron), (Fig. 20).
Fig. 20 : Digestion enzymatique d’une immunoglobuline.
III.3.3.1. Immunoglobulines G : IgG
Les IgG sont des glycoprotéines monomériques, constituées de deux chaines lourdes (γ :
gamma) (400 à 450 acides aminés) et deux chaines légères (κ ou λ) (200 à 220 acides aminés).
Elles sont majoritaires présentes dans le sérum, constituent 70 à 75% des immunoglobulines
totales circulantes, avec un poids moléculaire (PM) de 150 KDa. Elles sont réparties en 4 sous
classes ; IgG 1, IgG 2, IgG 3 et IgG 4. Elles ont une valence de 2 (2 paratopes) ; La valence
de l’anticorps fait référence au nombre de déterminants antigéniques que chaque molécule in-
dividuelle d’anticorps peut lier.
Les IgG peuvent traverser le placenta (IgG1, IgG4, IgG3 et faiblement IgG2), fixent par
l'intermédiaire du fragment Fc, le complément (IgG1, IgG2 et IgG3) et les cellules phagocy-
taires, neutralisent les virus, toxines, et les bactéries. Leur durée de vie est de 21 jours, à l’ex-
ception du IgG 3, elle a une demi-vie de 7 jours, seulement (Fig. 21).
81
Fig. 21 : Les sous classes des IgG.
III.3.3.2. Immunoglobulines A : IgA
Les IgA représentent 15 à 20% des immunoglobulines totales circulantes, se lient par
l'intermédiaire du fragment Fc aux polynucléaires neutrophiles. Leurs chaînes lourdes (α : al-
pha) présentent 1 domaine variable et 4 domaines constants. Elles ont une demi-vie de 6 jours.
Elles ont un rôle dans l’agglutination, neutralisation des bactéries, virus. Les IgA présentent
sous deux formes, une forme monomérique sérique et une forme dimérique sécrétoire (Fig.
22).
 IgA sériques : IgA1 (93%) (α1), IgA2 (7%) (α2), ont un PM de 150 KDa à 160 KDa.
Elles ont une valence de 2.
 IgA sécrétoires : dimère d'IgA1 (40%) et dimère d'IgA2 (60%), ont un PM de
380 KDa. Elle se trouvent dans les secrétions ; la salive, les larmes, le lait maternel,
les sécrétions nasales, bronchiales, génitales et gastro-intestinales. Les dimères d’IgA1
ou d’IgA2 sont réunis entre elles par une pièce J (PM de 15 KDa) et un composant
sécrétoire glycoprotéique (PM de 70 KDa). Elles ont une valence de 4.
Fig. 22 : Classe d’IgA. (a) IgA monomérique. (b) IgA dimérique.
82
III.3.3.3. Immunoglobulines M : IgM
Ce sont des pentamères en forme d’étoile, ont un PM de 900 KDa. Elles présentent 10
% des immunoglobulines totales circulantes, fixent le complément par l'intermédiaire du frag-
ment Fc, leurs chaînes lourdes (μ :mu) comprennent 5 domaines : 1 variable et 4 constants (Fig.
23). Elles ont une valence de 10, ont une demi-vie de 10 jours. Les IgM sont les premières
immunoglobulines à être produites par le fœtus ainsi que les premières immunoglobulines
produites lors d’une réponse spécifique humorale. Ces anticorps jouant un rôle dans l’aggluti-
nation, et activation du complément (voie classique). Leur forme monomérique est présente à
la surface des lymphocytes B naïfs, jouant un rôle de récepteurs membranaires pour l’antigène
(BCR). Le BCR a une valence de 2.
Fig. 23 : Structure d’une IgM pentamérique.
III.3.3.4. Immunoglobulines E : IgE
Les IgE sont monomériques, représentent 0.1 % des immunoglobulines totales circu-
lantes, ont un PM de 190 KDa. Leur valence est de 2. Leurs chaînes (ε : epsilon) lourdes pré-
sentent 1 domaine variable et 4 domaines constants. Elles se lient, par l'intermédiaire du frag-
ment Fc, aux mastocytes et aux polynucléaires basophiles (allergies). Leur demi-vie est de 2
jours. Elles interviennent dans les allergies et la neutralisation des parasites (Fig. 24).
III.3.3.5. Immunoglobulines D : IgD
Les IgD sont monomériques, représentent 0.5 % des immunoglobulines totales circu-
lantes. Leurs PM est de 170 KDa. Elles sont présentes également à la surface des lymphocytes
B naïfs, associées à des IgM monomériques où elles jouent le rôle de récepteurs d’antigènes.
Leur demi-vie est de 3 jours. Elles ont une valence de 2. Leurs chaînes lourdes (δ : delta)
présentent 1 domaine variable et 3 domaines constants (Fig. 24).
83
Fig. 24 : Structure des IgD et IgE.
Les différentes formes de la variabilité des immunoglobulines sont présentées dans la Fig.
25. On distingue 3 types :
a)- Variation isotypique
La variation isotypique concerne les cinq types des chaines lourdes d'immunoglobu-
lines, la structure d’un isotype en acides aminés est propre à chaque espèce.
b)- Variation allotypique
La variation allotypique concerne quelques acides aminés, rend compte de variations

génétiques (polymorphisme) à l'intérieur d'une même espèce et implique le plus souvent des
domaines de la région constante des chaînes lourdes. Un allotype donné est donc retrouvé
pour un sous-groupe d'individus dans une même espèce.
c)- Variation idiotypique
Elle concerne les modifications de la séquence en acides aminés du fragment Fab au

niveau des zones hypervariables des domaines variables des chaînes lourdes et légères. Cette
région est directement responsable de la spécificité du paratope, déterminent l'existence des
idiotypes liés aux réarrangements VDJ et VJ des gènes des immunoglobulines survenant lors
de la maturation des lymphocytes B dans la moelle osseuse.
84
Fig. 25 : Variabilité des anticorps, les sites de la variabilité sont présentés en bleu.
La liaison de l’anticorps à l’antigène spécifique conduit à la formation d’un complexe

immun. Cette liaison exige une complémentarité structurale entre le paratope de l'anticorps
et l’épitope de l’antigène. Cette complémentarité favorise la formation de forces attractives
entre eux. Ces forces sont des forces non covalentes de 4 types : Les liaisons hydrogènes, les
forces hydrophobes, les forces électrostatiques (Forces ioniques) et les forces VAN DER
WAALS. Les complexes immuns ainsi formés sont de deux formes ; précipitation en cas des
Ag solubles et agglutination en cas des Ag cellulaires.
III.3.6. Fonctions effectrices des immunoglobulines
III.3.6.1. Fonction des immunoglobulines membranaires
Il s’agit des IgM monomériques et des IgD, à la surface des lymphocytes B. Ce sont les
BCR jouant le rôle de reconnaissance spécifique de l’antigène et de sa fixation, en facilitant
leur internalisation à l’intérieur des LB pour être apprêtés en peptides immunogènes, qui vont
présenter en association avec les molécules de CMH-II, à fin d’activer les lymphocytes Th2.
III.3.6.2. Fonction des immunoglobulines circulantes
Les immunoglobulines circulantes ou anticorps, assurent des fonctions effectrices va-

riées, En général, pour qu’une fonction effectrice soit mise en œuvre, il faut que l’anticorps se
lie à l’antigène spécifique, en formant un complexe immun. Les immunoglobulines ne présen-
tent pas toutes l’ensemble des fonctions effectrices (Fig. 26).
a)- Neutralisation
Les anticorps, en se liant aux microbes et aux toxines bactériennes (toxines des bacilles
diphtériques et tétaniques) ou aux virus, bloquent ou neutralisent le pouvoir infectieux des
85
microbes et les interactions des toxines microbiennes avec les cellules de l’hôte. Les anticorps
responsables sont les IgG, IgM et les IgA.
b)- Opsonisation et phagocytose
Les anticorps recouvrent les micro-organismes ou les antigènes solubles, en favorisant

leur ingestion par les phagocytes (l'effet est multiplié par 1 000). Le processus consistant à
recouvrir des particules afin de favoriser une phagocytose ultérieure s’appelle opsonisation, et
les molécules (ici sont les anticorps) qui recouvrent les antigènes et favorisent leur phagocytose
portent le nom d’opsonines. Les anticorps responsables sont les IgG et les IgA. Le fragment
Fc se lie à son récepteur de haute affinité exprimé à la surface des neutrophiles et des macro-
phages, en facilitant ainsi la phagocytose.
L’opsonisation également peut s’effectuer par le C4b et ou le C3b des complexes Ag –

IgG générés de l’activation du complément et donc augmentation de la phagocytose.
c)- Cytotoxicité dépendante du complément (CDC)
Les anticorps fixés sur leur antigène cellulaire peuvent activer la voie classique du com-
plément. Si l'activation de ce système va à son terme, la formation du complexe d'attaque
membranaire conduit à la lyse de la cellule sur laquelle les anticorps sont initialement fixés.
Les anticorps responsables sont : IgG1, 2, 3, et IgM.
d)- Cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC)
Une cellule infectée par un virus, tumorale ou étrangère, exprime des protéines anti-
géniques à sa surface. Ces derniers sont reconnus par des anticorps spécifiques. Le fragment
Fc de ces anticorps peut alors interagir avec les récepteurs du fragment Fc des IgG (CD16)
présents sur les cellules NK. Les lymphocytes NK s’activent alors et induisent l’apoptose de la
cellule cible par l'intermédiaire de perforines / granzymes et le récepteur de mort Fas. Ce pro-
cessus est appelé ADCC (Antibody Dependent Cell-mediated Cytotoxicity).
86
Fig. 26 : Principales fonctions des anticorps.
IV. Réponse humorale primaire et secondaire

IV.1. Réponse humorale primaire
Cette réponse est déclenchée lors du premier contact entre l’antigène et l’hôte. Lors de
l’injection d’un antigène, l’évolution du taux sérique d’anticorps produit contre cet antigène et
le développement de la réponse primaire se fait en 4 étapes.
IV.1.1. Phase de latence
Correspond au temps nécessaire à la reconnaissance de l’antigène par les lymphocytes

spécifiques, qui vont se diviser et se différencier en plasmocytes. Elle est longue. Au cours de
cette phase les anticorps ne sont pas détectés dans le sérum.
IV.1.2. Phase de croissance
Correspond à la production et à la sécrétion des anticorps. Ce qui conduit à l’augmenta-

tion progressive (exponentielle) du taux sérique d’anticorps. Les premiers anticorps produits
sont des IgM.
IV.1.3. Phase en plateau
Correspond à la production maximale des anticorps sériques.
IV.1.4. Phase de décroissance
Correspond à la liaison des anticorps aux antigènes, donc à la formation des complexes
immuns, ce qui explique la diminution du taux sérique d’anticorps.
87
IV.2. Réponse humorale secondaire
La réponse secondaire correspond au 2eme ou neme administration du même antigène, lors-

que les anticorps sériques spécifiques devenus nul. Cette réponse se caractérise par ; Une pé-
riode de latence beaucoup plus courte en raison de la présence de lymphocytes T et B mé-
moires, une augmentation plus rapide du taux d’anticorps, un taux maximum d’anticorps sé-
riques de plus de 10 fois plus élevé, persistant plus longtemps et une décroissance du taux d’an-
ticorps beaucoup plus lente permettant d’avoir des taux résiduels d’anticorps pendant de
longues périodes. Les anticorps produits sont de meilleure affinité et presque entièrement de
la classe des IgG ou d’une autre classe (Fig. 27).
Fig. 27 : Réponses immunitaires primaire et secondaire. Les antigènes X et Y induisent la production

de différents anticorps (spécificité). La réponse secondaire à l’antigène X est plus rapide et plus impor-
tante que la réponse primaire (mémoire), de plus elle est différente de la réponse primaire à l’antigène
Y (reflétant à nouveau la spécificité).
88
V. Vaccination
La vaccination est le processus consistant à stimuler les réponses immunitaires adapta-
tives protectrices contre des micro-organismes en exposant l'individu à des formes non patho-
gènes ou à des composants des micro-organismes. La substance active d'un vaccin est un im-
munogène. La vaccination peut être prophylactique, et donc préventive de l'infection, ou thé-
rapeutique (curative) pour le traitement de patients infectés chroniquement, atteints de cancers
de pathologies auto-immunes ou infectieuses. Selon le type de mécanismes immunitaires qu'elle
met en jeu, la vaccination peut prévenir l'infection par un pathogène ou empêcher l'expression
des signes cliniques, donc de la maladie.
V.1. Vaccins prophylactiques
On distingue actuellement trois types de vaccins : vivants atténués, inactivés, et les anti-
gènes vaccinaux purifiés (sous-unités d'agents infectieux et anatoxines).
V.1.1. Vaccins vivants atténués
Ce sont les meilleurs immunogènes. Ils sont généralement obtenus par passages succes-
sifs de l'agent infectieux sur des cultures cellulaires visant à atténuer sa virulence. Ces vaccins
ont l'avantage d'induire une immunité innée et une réponse adaptative humorale et cellulaire.
Le vaccin, étant vivant, est capable de diffuser dans l'organisme, de se multiplier et d'induire
des réponses dans différents sites anatomiques.
Les problèmes majeurs de ces vaccins sont le risque de retour à la virulence et de la sus-
ceptibilité de la transmission d'un individu à l'autre quand le receveur est immunodéprimé.
V.1.2. Vaccins inactivés
Il s'agit d'agents infectieux entiers inactivés par des méthodes physiques comme la cha-
leur. Ces vaccins sont en général très bien tolérés. Le recours à des adjuvants pour augmenter
leur efficacité peut cependant poser des problèmes de tolérance. Ces agents inertes ne diffusent
pas. Ils induisent une réponse essentiellement de type anticorps, associée à une réponse T CD4
nécessaire pour que la réponse B soit optimale.
V.1.3. Antigènes vaccinaux purifiés
Les antigènes vaccinaux peuvent être des protéines responsables d'une activité du patho-
gène (toxines tétanique et diphtérique), inactivées avant leur administration (anatoxines) mais
présentant la même immunogénicité. Il peut également s'agir de protéines cibles des anticorps
89
protecteurs (hépatite B). La réponse à ce type de vaccin est majoritairement de type anticorps.
Certains antigènes vaccinaux requièrent d'être couplés à des protéines pour augmenter leur im-
munogénicité. Ainsi, les polysaccharides du pneumocoque peuvent stimuler directement des
lymphocytes B dans la rate et induire la production d'anticorps de type IgM. Ce type de vaccin
n'induit pas de réponse mémoire (vaccin Pneumovax®). Le couplage des polysaccharides à
l'anatoxine diphtérique inactivée permet d'obtenir, par contre, à la fois une réponse anticorps de
type IgG grâce aux lymphocytes T CD4 stimulés par les cellules dendritiques et une réponse B
de type mémoire (vaccin Prevenar® 7 ou 13).
V.2. Vaccins thérapeutiques ou Sérothérapie
La sérothérapie est une technique de transfert passif de l'immunité humorale, visant à

conférer une protection immédiate curative, mais transitoire, en attente de la mise en place
d'une immunité acquise d'origine vaccinale. Les préparations utilisées pour la sérothérapie sont
enrichies en anticorps dirigés contre un agent pathogène particulier. Elles sont obtenues à partir
des animaux ou d'individus hyper-immunisés contre le pathogène en question (inoculation de
préparation bactérienne ou de toxines inactivées).
La sérothérapie par anticorps d'origine animale peut de manière exceptionnelle provo-

quer des accidents allergiques. L'utilisation d'anticorps purifiés (et pas de sérum entier) a per-
mis d'améliorer la tolérance à ces préparations. Les immunoglobulines spécifiques sont géné-
ralement administrées par voie intramusculaire.
L'utilisation d'immunoglobulines spécifiques purifiées d'origine humaine a réduit consi-

dérablement la fréquence des accidents allergiques provoqués par les immunoglobulines d'ori-
gine animale. On dispose d'immunoglobulines spécifiques humaines anti-VHB (hépatite B),
anti-rage et anti-tétanos.
Remarque
Pendant les premiers mois de la vie, le fœtus ainsi que le nouveau-né est protégé par les
anticorps d’origine maternelle, acquis par transfert placentaire (IgG), pour le fœtus et par
absorption intestinale des IgA du lait, pour le nouveau-né. Ces anticorps maternels fournissent
une immunisation passive au fœtus et au nouveau-né.
90

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Université Ferhat Abbas Sétif -1-

Faculté des Sciences de la Nature et de la Vie

I. Notions de base en immunologie

Immunologie est la branche de biologie qui s’occupe de l’étude du fonctionnement du

I.2. Système immunitaire

C’est l’ensemble des mécanismes biologiques permettant à un organisme de reconnaître

 Immunité naturelle (non spécifique) : Barrières physiologiques et l’inflammation

 Immunité acquise (spécifique) : Réponse cellulaire ou humorale

C’est l’ensemble des molécules provenant de l’expression génétique normale du génome

I.5. Non soi

I.6. Antigène (Anticorps générateur)

I. Organes et tissus lymphoïdes

Fig. 01 : Organes et tissus lymphoïdes.

a)- Cellules souches hématopoïétiques multipotentes (CSH)

C’est un type de cellule primitive qui vont se multiplier et se différencier en l’ensemble

Reconnaissables au microscope, elles vont donner naissance aux cellules différenciées

Cellules responsables de la maturation des LB (acquisition des BCR) et d’autres cellules

Fig. 02 : Organes lymphoïdes primaires (Moelle osseuse et Bourse de Fabricius).

Fig. 03 : Structure du thymus.

 Zone périphérique, le cortex est la zone la plus externe (au-dessous du capsule). On y

Fig. 04 : Structure d’un lobule thymique.

d’une capsule fibreuse conjonctive, percée de canal lymphatique efférent responsable de la

Fig. 05 : Structure d’un ganglion lymphatique.

La rate est un organe abdominal intra-péritonéal, de forme ovale, le plus volumineux

 Un organe hémolytique : où est assurée la destruction des hématies vieillies.

 Un organe lymphoïde : assurant la reconnaissance et la capture des antigènes circulants

 Zone de macrophages, lymphocytes T et B, plasmocytes, érythrocytes, et de granulo-

b)- Pulpe blanche : lieu de la réponse immunitaire spécifique, comprenant :

 Une zone de lymphocytes T et de cellules dendritiques autour de l’artériole centrale, dite

 Une zone folliculaire de lymphocytes B organisés en follicules primaires et follicules

Fig. 06 : Structure de la rate.

 Le tissu lymphoïde de la muqueuse nasale ou NALT (nasopharynx associated lymphoïd

 Conjonctive : CALT (Conjunctiva Associated Lymphoïd Tissue).

 L’épithélium villeux : renferme des lymphocytes intra épithéliales (LIE)

Epithélium non villeux : contient la cellules M (M = Microfolds) responsable de

Dôme : très riche en LB, LT, beaucoup de macrophages et de cellules dendritiques.

Fig. 07 : Organisation tissulaire du GALT.

Fig. 08: Amygdale palatines.

II. Cellules immunitaires

Fig. 09 : Cellules immunitaires selon leur origine.

II.1. Cellules de l’immunité innée et leurs récepteurs

II.1.1.1. Polynucléaires ou granulocytes

Ce groupe de cellules possède des caractéristiques communes. Elles contiennent un

b)- Eosinophiles : 10 à 12 μm de diamètre, noyau bilobé, 1-2% de la population totale des

Cellules possédant la capacité de phagocyter des éléments de grande taille.

II.1.1.4. Cellules dendritiques

Elles sont de deux origines différentes, myéloïdes et lymphoïdes.

 Les cellules dendritiques myéloïdes dites conventionnelles se trouvent dans le sang

 Les cellules dendritiques plasmacytoïdes d’origine lymphoïde migrent directement du

II.1.1.5. Cellules tueuses naturelles (NK = Natural Killer).

Ce sont des grands lymphocytes granuleux qui appartiennent au système immunitaire

Fig.10 : Récepteurs pour les pathogènes des cellules de l’immunité innée

II.1.2.1. Récepteurs d’endocytose (phagocytose)

Ils activent la phagocytose en stimulant l’ingestion et la destruction des pathogènes qu'ils

a)- Récepteurs lectiniques : CLR (C-type-Lectine Receptor), récepteurs membranaires.

-Récepteurs pour le mannose constituant de surface de bactéries et de levures.

-Récepteurs pour le glucane composant de polymères de glucose de parois des champi-

c)- Récepteurs Scavenger ou éboueurs : récepteurs membranaires se liant à des poly-anions

d)- Récepteurs de N-Formyl-Méthionine : récepteurs membranaires se liant à des protéines

Fig. 11 : Récepteurs d’endocytose.