Résumé des Caractéristiques Produit - Cosyrel 5mg/5mg

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
COSYREL 5mg/5mg comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fumarate de Bisoprolol............................................................................................................... 5,00 mg
(correspondant à bisoprolol) ....................................................................................................... 4,24 mg
Périndopril arginine ..................................................................................................................... 5,000 mg
(correspondant à périndopril)...................................................................................................... 3,395 mg
Pour un comprimé pelliculé sécable.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé sécable.
Comprimé pelliculé bicouche, sécable, beige rosé, de forme oblongue, de 8.3 mm de long et 4.5 mm
de large, gravé « » sur une face et « 5/5 » sur l’autre face.
Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

COSYREL est indiqué en substitution dans le traitement de l’hypertension artérielle et/ou de la maladie
coronaire stable (chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou de
revascularisation), et/ou de l’insuffisance cardiaque chronique stable avec réduction de la fonction
ventriculaire systolique gauche, chez les patients adultes déjà contrôlés par périndopril et bisoprolol
pris simultanément aux mêmes posologies.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie
La posologie usuelle est de un comprimé une fois par jour.
Les patients doivent être contrôlés avec bisoprolol et périndopril pris simultanément aux mêmes
posologies pendant au moins 4 semaines. L’association fixe n’est pas adaptée pour le traitement
initial.
Pour les patients contrôlés par bisoprolol 2.5 mg et périndopril 2.5 mg : la posologie est de ½
comprimé de COSYREL 5mg /5 mg une fois par jour.
Si un changement de posologie est nécessaire, l’adaptation posologique doit être effectuée avec
chaque mono-composant pris séparément.
Population particulières
Patients insuffisants rénaux (voir rubriques 4.4 et 5.2)
En cas d’insuffisance rénale, la dose recommandée de COSYREL 5mg /5 mg doit être ajustée en
fonction de la clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau 1 ci-dessous :

1
Tableau 1 : adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale

Clairance de la créatinine (ml/min) Posologie journalière recommandée

ClCR ≥ 60 1 comprimé de COSYREL 5 mg/ 5 mg

30 < ClCR < 60 1/2 comprimé de COSYREL 5 mg/ 5 mg

ClCR < 30 Non approprié. L’adaptation posologique avec

chaque mono-composant est recommandée

Patients insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.4 et 5.2)

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
Sujets âgés
COSYREL doit être administré selon la fonction rénale.
Population pédiatrique
La sécurité d’emploi et l’efficacité du COSYREL n’ont pas été établies chez les enfants et les
adolescents. Aucune donnée n’est disponible. De ce fait, l’utilisation chez l’enfant et l’adolescent n'est
pas recommandée.

Mode d’administration
Il est recommandé de prendre COSYREL en une prise quotidienne le matin avant le repas.

4.3 Contre-indications
• Hypersensibilité aux substances actives, à l’un des excipients listés en rubrique 6.1 ou à un
autre inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC).
• Insuffisance cardiaque aiguë ou épisodes de décompensation de l’insuffisance cardiaque
nécessitant un traitement inotrope par voie intraveineuse.
• Choc cardiogénique.
ème ème
• Bloc auriculo-ventriculaire des 2 et 3 degrés (sans pacemaker).
• Maladie du sinus.
• Bloc sino-auriculaire.
• Bradycardie symptomatique.
• Hypotension symptomatique.
• Asthme sévère, ou broncho-pneumopathie chronique obstructive sévère.
• Troubles artériels périphériques occlusifs ou syndrome de Raynaud dans leurs formes
sévères.
• Phéochromocytome non traité (voir rubrique 4.4).
• Acidose métabolique.
• Antécédent d’angio-œdème lié à la prise d’un IEC.
• Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.
ème ème
• 2 et 3 trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
• L’association de COSYREL à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée
chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration
glomérulaire] < 60 ml/min/1.73 m²) (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Toutes les mises en garde et les précautions d’emploi relatives à chaque composant sont applicables
à COSYREL.
Hypotension
Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L’hypotension symptomatique est
rarement observée chez les patients hypertendus sans complication, mais se produit
préférentiellement chez les patients ayant une déplétion volumique c’est-à-dire traités par un
diurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements, ou chez
ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubrique 4.5 et 4.8).

2
Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque symptomatique, avec ou sans insuffisance rénale
associée, une hypotension symptomatique a été observée. Elle se produit préférentiellement chez ces
patients qui présentent un degré sévère d’insuffisance cardiaque, se traduisant par l’utilisation de
fortes doses de diurétiques de l’anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle.
L’initiation du traitement et l’adaptation posologique devront être réalisées sous stricte surveillance
médicale chez les patients à haut risque d’hypotension symptomatique. Les mêmes précautions
s’appliquent aux patients souffrant d’ischémie cardiaque ou de maladie cérébrovasculaire chez
lesquels une chute tensionnelle excessive peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident
vasculaire cérébral.
Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir
une perfusion intraveineuse d’une solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0.9%). Une hypotension
transitoire n’est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralement
poursuivi sans problème une fois la pression artérielle remontée suite à l’augmentation de la volémie.
Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produire avec le périndopril chez
certains patients en insuffisance cardiaque, ayant une pression artérielle normale ou basse. Cet effet
attendu ne nécessite généralement pas l’arrêt du traitement. Si l’hypotension devient symptomatique,
une diminution de la posologie ou un arrêt progressif du traitement, en utilisant les monocomposants,
peut être nécessaire.
Hypersensibilité/ Angio-oedème
Des angio-oedèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte
et/ou du larynx ont été rarement signalés chez les patients traités par un IEC, dont le périndopril (voir
rubrique 4.8). Ceci peut se produire à n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas,
COSYREL doit être arrêté immédiatement. Le traitement par béta-bloquant doit être poursuivi. Une
surveillance appropriée doit être instaurée et poursuivie jusqu’à disparition complète des symptômes.

Lorsque l’œdème n’intéresse que la face et les lèvres, l’évolution est en général régressive sans
traitement, bien que des antihistaminiques aient été utiles pour soulager les symptômes.

L’angio-oedème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu’il y a atteinte de la langue, de la
glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d’urgence
doit être administré rapidement. Ce dernier peut inclure l’administration d‘adrénaline et/ou le
dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous surveillance médicale stricte
jusqu’à disparition complète et durable des symptômes.

Les patients ayant des antécédents d’angio-oedème non lié à la prise d’un IEC peuvent être sujets à
un risque accru d’angio-oedème sous IEC (voir rubrique 4.3).

Un angio-oedème intestinal a été rarement rapporté chez des patients traités par IEC. Ces patients
présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas,
ce n’était pas précédé d’angio-oedème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le
diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les
symptômes ont disparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-oedème intestinal doit faire partie du diagnostic
différentiel en cas de douleur abdominale chez les patients sous IEC.
Insuffisance hépatique
Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et
pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce
syndrome n’est pas élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui présentent une
élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et bénéficier d’une
surveillance médicale appropriée (voir rubrique 4.8).
Particularités ethniques
Les IEC provoquent un plus grand taux d’angio-oedème chez les patients noirs. De même que pour
les autres IEC, le périndopril peut être moins efficace sur la diminution de la pression artérielle chez les
patients noirs, en raison de la possibilité d’une plus grande prévalence de faibles taux de rénine dans
ce type de population.
Toux

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Une toux a été rapportée avec l’utilisation des IEC. D’une façon caractéristique, la toux est non-
productive, persistante et disparaît à l’arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie
du diagnostic différentiel de la toux.
Hyperkaliémie
Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont le
périndopril. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la
fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que la déshydratation, la
décompensation cardiaque aiguë, l’acidose métabolique, l’utilisation concomitante de diurétiques
épargneurs de potassium (par exemple : spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de
suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d’autres
traitements augmentant la kaliémie (par exemple : héparine). L’utilisation de suppléments potassiques,
de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier
chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la
kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation
concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec
précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5.).
Lithium
L’association du lithium et du périndopril n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sels
contenant du potassium
L’association du périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques
ou de substituts de sels contenant du potassium n’est généralement pas recommandée (voir rubrique
4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des
récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension,
d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En
conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas
recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se
faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction
rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être
associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Antagonistes calciques, anti-arythmiques de classe I et antihypertenseurs d’action centrale
L’association du bisoprolol avec les antagonistes calciques du type vérapamil ou diltiazem, avec les
anti-arythmiques de classe I, et avec les antihypertenseurs d’action centrale n’est en général pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
Arrêt du traitement
Un arrêt brutal du traitement par béta-bloquant doit être évité, en particulier chez les patients ayant une
cardiopathie ischémique, car cela peut entrainer une aggravation transitoire de la pathologie
cardiaque. La posologie doit être diminuée progressivement, à l’aide de chaque monocomposant
(périndopril et bisoprolol pris séparément), idéalement sur une période de deux semaines, en
instaurant simultanément un traitement de remplacement si nécessaire.
Bradycardie
Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque au repos chute en dessous de 50-55 battements par
minute et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, une diminution de la posologie
de COSYREL doit être effectuée en utilisant les monocomposants (périndopril et bisoprolol pris
séparément) tout en s’assurant qu’une dose optimale de bisoprolol est maintenue.
Bloc auriculoventriculaire du premier degré
En raison de leur effet dromotrope négatif, les béta-bloquants doivent être administrés avec précaution
er
chez les patients ayant un BAV du 1 degré.
Sténose des valves aortique et mitrale / cardiomyopathie hypertrophique

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Comme avec les autres IEC, le périndopril doit être donné avec précaution chez les patients ayant une
sténose de la valve mitrale et une obstruction du débit ventriculaire gauche telle qu’une sténose
aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.
Angor de Prinzmetal
Les béta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chez les patients souffrant
d’angor de Prinzmetal. L’utilisation de béta-bloquants sélectifs des récepteurs béta-1-adrénergiques
est possible dans les cas d’angor modéré et uniquement en association avec des vasodilatateurs.
Insuffisance rénale
En cas d’insuffisance rénale, la posologie journalière de COSYREL doit être ajustée en fonction de la
clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine
fait partie des examens de routine chez ces patients (voir rubrique 4.8).
Une hypotension secondaire à l’instauration du traitement par IEC peut conduire à des troubles de la
fonction rénale chez les patients en insuffisance cardiaque symptomatique. Dans de tels cas, une
insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a été observée.
Des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l’arrêt du
traitement, ont été observées chez certains patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales
ou une sténose de l’artère sur rein unique, traités par des IEC. Ceci a notamment été observé chez les
insuffisants rénaux. Il existe un risque augmenté d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale si une
hypertension rénovasculaire est aussi présente.
Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale stricte avec une posologie
faible et une augmentation progressive de celle-ci. Le traitement par diurétiques étant un facteur
supplémentaire de risque, celui-ci doit être arrêté et la fonction rénale surveillée pendant les premières
semaines de traitement.
Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d’urée sanguine et de créatinine sérique,
surtout lorsque le périndopril était associé à un diurétique, ont été observées chez certains patients
hypertendus sans antécédent de maladie rénovasculaire. Ceci concerne particulièrement les patients
ayant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la posologie et/ou un arrêt du diurétique
et/ou du périndopril peut être nécessaire.
Transplantation rénale
Il n’existe pas de données relatives à l’administration de périndopril arginine chez des patients ayant
subi une transplantation rénale récente.
Patients hémodialysés
Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dialysés avec des membranes de
haute perméabilité, et traités concomitamment par un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de
membrane de dialyse ou un agent antihypertenseur de classe différente chez ces patients.
Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)
Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant la vie du patient chez ceux
recevant des IEC pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du
sulfate de dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement
par l’IEC avant chaque aphérèse.
Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation
Certains patients sous IEC pendant un traitement de désensibilisation (par exemple avec du venin
d’hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes. Ces réactions ont pu être évitées chez ces
patients en interrompant transitoirement l’IEC lors de la désensibilisation, mais elles sont réapparues
lors de la reprise par inadvertance du traitement.
Comme les autres béta-bloquants, le bisoprolol peut augmenter la sensibilité aux allergènes et
l’intensité des réactions anaphylactiques. Le traitement par l’adrénaline ne produit pas toujours l’effet
thérapeutique attendu.
Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie
Des neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et anémie ont été rapportées chez certains
patients sous IEC. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de risque,
une neutropénie est rarement observée. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême précaution

5
chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire, chez les patients sous
immunosuppresseur, chez les patients traités par allopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients
présentant une association de ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d’insuffisance
rénale pré-existante. Certains de ces patients ont développé des infections sérieuses, qui, dans
quelques cas, n’ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si le périndopril est utilisé chez
ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patients doivent être
informés afin de signaler tout signe d’infection (exemple : mal de gorge, fièvre).
Bronchospasme (asthme, maladies obstructives des voies aériennes)
Dans l’asthme ou les autres broncho-pneumopathies chroniques obstructives, qui pourraient devenir
symptomatiques, un traitement broncho-dilatateur peut être administré de manière concomitante. Chez
les patients asthmatiques, une augmentation de la résistance des voies aériennes peut se produire
occasionnellement, nécessitant une augmentation de la dose de bêta-2 stimulants.
Patients diabétiques
Une attention particulière est recommandée lorsque COSYREL est utilisé chez les patients diabétiques
présentant des fluctuations importantes des valeurs de la glycémie. Les symptômes de l’hypoglycémie
peuvent être masqués par les béta-bloquants.
Jeûne strict
Une attention particulière est recommandée chez les patients en cas de jeûne strict.
Maladie occlusive des artères périphériques
Une aggravation des symptômes peut apparaître avec les béta-bloquants, en particulier au début du
traitement.
Anesthésie
Chez les patients sous anesthésie générale, le béta-bloquant diminue l’incidence des arythmies et des
ischémies myocardiques pendant l’induction de l’anesthésie, l’intubation et la période post-opératoire.
Il est actuellement recommandé de poursuivre le traitement par bêta-bloquant pendant l’intervention
chirurgicale. L’anesthésiste doit être prévenu du traitement par bêta-bloquant du fait des interactions
potentielles avec d’autres médicaments, entraînant des brady-arythmies, une diminution de la
tachycardie réflexe et de la capacité réflexe de compensation en cas de perte sanguine. Si l’arrêt du
traitement par bêta-bloquant paraît nécessaire avant l’intervention, il devra être progressif et terminé
environ 48 heures avant l’anesthésie.
Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou une anesthésie par des agents
provoquant une hypotension, le périndopril peut bloquer la production de l’angiotensine II secondaire à
la libération de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l’intervention. Si une
hypotension se produit et qu’elle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une
augmentation de la volémie.
Psoriasis
Les patients ayant un psoriasis ou des antécédents de psoriasis ne doivent être traités par bêta-
bloquants qu’après une évaluation minutieuse des bénéfices et des risques.
Phéochromocytome
Chez les patients présentant un phéochromocytome connu ou suspecté, le bisoprolol doit toujours être
administré en association avec un médicament alpha-bloquant.
Thyrotoxicose
Les symptômes de thyrotoxicose peuvent être masqués lors du traitement par le bisoprolol.
Grossesse
Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne
soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de
modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi
pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté
immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Insuffisance cardiaque
Aucune donnée n’est actuellement disponible sur le traitement de l’insuffisance cardiaque par le
bisoprolol chez les patients présentant les pathologies et états suivants :
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 • diabète insulino-dépendant (type I),
• insuffisance rénale sévère,
• insuffisance hépatique sévère,
• cardiomyopathie restrictive,
• cardiopathie congénitale,
• pathologie valvulaire organique ayant un retentissement significatif au plan hémodynamique,
• infarctus du myocarde de moins de 3 mois.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune interaction entre le bisoprolol et le périndopril n’a été observée au cours d’une étude réalisée
chez des volontaires sains. Seules les informations concernant les interactions avec d’autres produits
connues pour les substances actives prises individuellement sont fournies ci-après.
Médicaments entrainant une hyperkaliémie :
Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter l’apparition
d’hyperkaliémie comme : l’aliskiren, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium,
les IEC, les ARA II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines, les
immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, et le triméthoprime. L’association de
ces médicaments augmente le risque d’hyperkaliémie.
Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)
+ Aliskiren
Le traitement concomitant de COSYREL avec l’aliskiren est contre-indiqué chez les patients
diabétiques ou insuffisants rénaux en raison de l’augmentation du risque d’hyperkaliémie, de
dégradation de la fonction rénale et de la morbi-mortalité cardiovasculaire.

Associations déconseillées
Liées au bisoprolol

+ Antihypertenseurs d’action centrale comme la clonidine et d’autres médicaments (par

exemple méthyldopa, moxonidine, rilmenidine)

L’utilisation concomitante avec des antihypertenseurs d’action centrale peut aggraver l’insuffisance
cardiaque par diminution du tonus central sympathique (diminution de la fréquence et du débit
cardiaques, vasodilatation). L’arrêt brutal du traitement, en particulier s’il a lieu avant l’arrêt du bêta-
bloquant, peut augmenter le risque «d’hypertension rebond».

+ Anti-arythmiques de classe I (par exemple quinidine, disopyramide, lidocaïne,

phénytoïne, flécaïnide, propafenone)

L’effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut être potentialisé et l’effet inotrope négatif
augmenté.

+ Antagonistes calciques de type vérapamil, ou, dans une moindre mesure, de type
diltiazem

Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L’administration intraveineuse de

vérapamil chez les patients sous bêta-bloquants peut induire une hypotension sévère et un bloc
auriculo-ventriculaire.

Liées au périndopril
+ Aliskiren
Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de la morbi-mortalité
cardiovasculaire augmente chez les patients autres que les patients diabétiques ou insuffisants
rénaux.
+ Traitement associant un IEC avec un ARA II

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Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-
angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de
conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une
fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération
de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul
médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1). Il a été rapporté dans la littérature
que chez les patients atteints d’athérosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez les
patients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitant par IEC et ARA II est
associé à une fréquence plus élevée d’hypotension, de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de
la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison au traitement en monothérapie
par une molécule agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex :
association d’un IEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avec une
surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et de la pression artérielle.
+ Estramustine
Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdème angioneurotique (angio-œdème).
+ Diurétiques épargneurs de potassium (ex : triamtérène, amiloride…), potassium (sels)
Hyperkaliémie (potentiellement fatale), en particulier dans un contexte d’insuffisance rénale (effets
hyperkaliémiants cumulés).
L’association de périndopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4). Si une utilisation concomitante est toutefois indiquée, ces médicaments doivent être
utilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué. Pour l’utilisation de
la spironolactone dans l’insuffisance cardiaque, voir ci-dessous.
+ Lithium
Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et donc de sa toxicité ont été
rapportées pendant l’administration concomitante de lithium avec des IEC. L’utilisation de périndopril
avec le lithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avère nécessaire, un suivi attentif des
taux de lithémie devra être réalisé (voir rubrique 4.4).

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

Liées au bisoprolol et au périndopril

+ Antidiabétiques (Insuline et hypoglycémiants oraux)

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’association concomitante d’IEC et d’antidiabétiques
(insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une majoration de l’effet hypoglycémiant avec un
risque d’hypoglycémie. Ce phénomène semble se produire plus particulièrement au cours des
premières semaines de l’association de ces traitements et chez les patients présentant une
insuffisance rénale.

L’association du bisoprolol aux antidiabétiques oraux et à l’insuline peut majorer l’effet hypoglycémiant.
Le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques peut masquer les symptômes d’hypoglycémie.
+ Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) (y compris l’aspirine ≥ 3 g/jour)
Quand le COSYREL est administré simultanément à des AINS (tels que l’acide acétylsalicylique utilisé
comme anti-inflammatoire, les inhibiteurs COX-2 et les AINS non sélectifs) une atténuation de l’effet
antihypertenseur du bisoprolol et du périndopril peut se produire.
La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accru de dégradation de la fonction
rénale, incluant un risque d’insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie,
notamment chez les patients avec une altération pré-existante de la fonction rénale. L’association doit
être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être
correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début
de traitement, puis périodiquement.
+ Antihypertenseurs et vasodilatateurs
L’utilisation concomitante d’antihypertenseurs, de vasodilatateurs (tels que la nitroglycérine, d’autres
dérivés nitrés ou d’autres vasodilatateurs) ou d’autres médicaments pouvant réduire la pression
artérielle (ex : antidépresseurs tricycliques, barbituriques, phénothiazines) peut augmenter les effets
hypotenseurs du périndopril et du bisoprolol.
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 + Antidépresseurs tricycliques/Antipsychotiques/Anesthésiques
L’utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques
avec les IEC peut conduire à une accentuation de la diminution de la pression artérielle.
L’utilisation concomitante du bisoprolol avec les anesthésiques peut entrainer une diminution de la
tachycardie réflexe et une augmentation du risque d’hypotension.
+ Sympathomimétiques

Médicaments béta-sympathomimétiques (par exemple isoprénaline, dobutamine) : l’association avec

le bisoprolol peut diminuer l’effet des deux médicaments.

Médicaments sympathomimétiques qui activent les récepteurs α et β-adrénergiques (par exemple

noradrénaline, adrénaline) : l’association avec le bisoprolol peut révéler l’effet vasoconstricteur α-
adrénergique de ces médicaments, conduisant à une hypertension et une aggravation d’une
claudication intermittente. Ces interactions sont considérées comme plus probables avec les bêta-
bloquants non sélectifs.
Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

Liées au bisoprolol

+ Antagonistes calciques de type dihydropyridine, comme la felodipine et l’amlodipine

Une majoration du risque d’hypotension et du risque de détérioration de la fonction ventriculaire chez

les patients souffrant d’insuffisance cardiaque ne peut être exclue.

+ Anti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone)

L’effet sur la conduction auriculo-ventriculaire peut être majoré.

+ Médicaments parasympathomimétiques

Le temps de conduction auriculo-ventriculaire et le risque de bradycardie peuvent être augmentés.

+ Bêta-bloquants d’usage local (par exemple, collyre pour le traitement des glaucomes)

Les effets généraux du bisoprolol peuvent être potentialisés.

+ Digitaliques
Diminution de la fréquence cardiaque, augmentation du temps de conduction auriculo-ventriculaire.
Liées au périndopril
+ Baclofène
Augmentation de l’effet antihypertenseur. Si nécessaire, surveiller la pression artérielle et adapter la
posologie de l’antihypertenseur.
+ Diurétiques non-épargneurs de potassium
Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentant une hypovolémie et/ou une
déplétion hydrosodée, peuvent être sujets à une forte diminution de la pression artérielle après
l’instauration du traitement par un IEC. L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le
diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d’instaurer le traitement par des doses
faibles et progressives de périndopril.
Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieur peut avoir causé une
hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, soit le diurétique doit être interrompu avant d’instaurer
un IEC ; dans ce cas, un diurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit soit l’IEC
doit être instauré à une dose faible et augmentée progressivement.
Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive, l’IEC doit être instauré à une dose
très faible et après avoir réduit la dose du diurétique non épargneur de potassium associé.
Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit être surveillée lors des premières
semaines de traitement par IEC.

9
 + Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone)
Avec l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre 12.5 mg et 50 mg par jour et avec
de faibles doses d’IEC :
Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avec une fraction d’éjection
<40%, et précédemment traitée avec un IEC et un diurétique de l’anse, il existe un risque
d’hyperkaliémie, potentiellement fatale, particulièrement en cas de non-respect des recommandations
de prescription de cette association. Avant l’instauration de l’association, vérifier l’absence
d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale. Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatininémie est
recommandé une fois par semaine le premier mois du traitement et par la suite une fois par mois.
Associations à prendre en compte
Liées au bisoprolol
+ Méfloquine

Majoration du risque de bradycardie.

+ Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (sauf les IMAO-B)

Majoration de l’effet hypotenseur des bêta-bloquants, mais aussi risque de crise hypertensive.

Liées au périndopril
+ Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine)
Augmentation du risque d’angio-œdème imputable à la diminution de l’activité de la
dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) causée par la gliptine, chez les patients co-traités par un IEC.
+ Or
Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissement et hypotension)
ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium)
et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse
Sur la base des données existantes concernant les monocomposants, COSYREL est déconseillé
er ème ème
durant le 1 trimestre de la grossesse et contre-indiqué durant les 2 et 3 trimestres de la
grossesse.

Bisoprolol

Le bisoprolol possède des propriétés pharmacologiques susceptibles d’entraîner des effets nocifs sur
la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né (une diminution de la perfusion placentaire associée à des
retards de croissance, des morts intra-utérines, des avortements ou un travail précoce, et des effets
indésirables (par exemple hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-
né). Si le traitement par bêta-bloquant est nécessaire, les agents bêta-1 sélectifs doivent être
privilégiés.

Le bisoprolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Si le traitement
par le bisoprolol s’avère nécessaire, le flux sanguin utéro-placentaire et la croissance fœtale doivent
être surveillés. En cas d’effets nocifs sur la grossesse ou sur le fœtus, un traitement alternatif doit être
envisagé. Le nouveau-né doit faire l’objet d’une surveillance étroite. Les symptômes d’hypoglycémie et
de bradycardie apparaissent généralement dans les 3 premiers jours de la vie.

Périndopril
er
L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1 trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).
ème ème
L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2 et 3 trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3
et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux
er
IEC au 1 trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite
10
augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement
par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une
grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité
bien établi pendant la grossesse.
En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si
nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
ème ème
L’exposition aux IEC au cours des 2 et 3 trimestres de la grossesse est connue pour entraîner
une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du
crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir
ème
rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partir du 2 trimestre de la grossesse, il est
recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte
du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Allaitement
COSYREL est déconseillé durant l’allaitement.
L’excrétion du bisoprolol dans le lait maternel est inconnue. Par conséquent, l’allaitement n’est pas
recommandé pendant l’administration du bisoprolol.
En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation du périndopril au cours de l’allaitement,
celui-ci est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien
établi pendant l’allaitement, particulièrement pour le nouveau-né ou le prématuré.
Fertilité
Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible par rapport à l’utilisation de COSYREL.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
COSYREL n’a pas d’influence directe sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utilliser des
machines, mais des sensations de vertiges ou de fatigue en relation avec une baisse de la pression
artérielle peuvent survenir chez certains patients, en particulier au début ou en cas de changement du
traitement, ainsi qu’en cas d’association à l’alcool.
Par conséquent, l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée.

4.8 Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents du bisoprolol sont : céphalées, étourdissements, aggravation
de l’insuffisance cardiaque, hypotension, sensation de froid dans les extrémités, nausée,
vomissement, douleurs abdominales, diarrhée, constipation, asthénie et fatigue.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques et observés avec le
périndopril sont : céphalées, vertiges, étourdissement, paresthésie, troubles visuels, acouphènes,
hypotension, toux, dyspnée, nausée, vomissement, douleurs abdominales, diarrhée, constipation,
dysgueusie, dyspepsie, rash, prurit, crampes musculaires et asthénie.
b. Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essais cliniques et/ou de l’utilisation post-
AMM du bisoprolol et du périndopril pris séparément et sont classés selon la classification MedDRA
par système-organe et en fonction de leur fréquence.
Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000,
<1/1000); très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).

Classification MedDRA Effets indésirables Fréquence

Système Organe Classe Bisoprolol Périndopril

Infection Rhinite Rare Très rare

11
Classification MedDRA Effets indésirables Fréquence

Système Organe Classe Bisoprolol Périndopril

Affections Eosinophilie - Peu fréquent*

hématologiques et du
système lymphatique Agranulocytose (voir rubrique - Très rare
4.4)

Pancytopénie - Très rare

Leucopénie - Très rare

Neutropénie (voir rubrique 4.4) - Très rare

Thrombocytopénie (voir rubrique - Très rare

4.4)

Anémie hémolytique chez les - Très rare

patients ayant un déficit
congénital en G6PDH

Affections du Hypoglycémie (voir rubriques 4.4 - Peu fréquent*

métabolisme et de la et 4.5)
nutrition
Hyperkaliémie, réversible à - Peu fréquent*
l’arrêt du traitement

Hyponatrémie - Peu fréquent*

Affections Troubles de l’humeur - Peu fréquent

psychiatriques
Troubles du sommeil Peu fréquent Peu fréquent

Dépression Peu fréquent -

Cauchemars, hallucinations Rare -

Confusion - Très rare

Affections du système Céphalées** Fréquent Fréquent

nerveux
Etourdissements** Fréquent Fréquent

Vertiges - Fréquent

Dysgueusie - Fréquent

Paresthésie - Fréquent

Somnolence - Peu fréquent*

Syncope Rare Peu fréquent*

Affections oculaires Troubles visuels - Fréquent

Sécheresse lacrymale (à prendre Rare -

en compte si le patient porte des
lentilles).

12
Classification MedDRA Effets indésirables Fréquence

Système Organe Classe Bisoprolol Périndopril

Conjonctivite Très rare -

Affections de l’oreille et Acouphènes - Fréquent

du labyrinthe
Troubles de l’audition Rare -
Affections cardiaques
Palpitations - Peu fréquent*

Tachycardie - Peu fréquent*

Bradycardie Très fréquent -

Aggravation de l’insuffisance Fréquent -

cardiaque

Troubles de la conduction Peu fréquent -

auriculo-ventriculaire

Arythmie - Très rare

Angine de poitrine - Très rare

Infarctus du myocarde, - Très rare

possiblement secondaire à une
forte hypotension chez les
patients à haut risque (voir
rubrique 4.4)

Affections vasculaires Hypotension et effets liés à une Fréquent Fréquent

hypotension

Sensation de froid ou Fréquent -

d’engourdissement dans les
extrémités

Hypotension orthostatique Peu fréquent -

Vascularite - Peu fréquent*

Accident vasculaire cérébral, - Très rare

possiblement secondaire à une
hypotension excessive chez des
patients à haut risque (voir
rubrique 4.4)

Affections Toux - Fréquent

respiratoires,
thoraciques et Dyspnée - Fréquent
médiastinales
Bronchospasme Peu fréquent Peu fréquent

Pneumonie à éosinophiles - Très rare

Affections gastro- Douleurs abdominales Fréquent Fréquent

13
Classification MedDRA Effets indésirables Fréquence

Système Organe Classe Bisoprolol Périndopril

intestinales
Constipation Fréquent Fréquent

Diarrhée Fréquent Fréquent

Nausée Fréquent Fréquent

Vomissement Fréquent Fréquent

Dyspepsie - Fréquent

Sécheresse buccale - Peu fréquent

Pancréatite - Très rare

Affections Hépatite cytolytique ou Rare Très rare

hépatobiliaires cholestatique (voir rubrique 4.4)

Affections de la peau et Rash - Fréquent

du tissu sous-cutané
Prurit - Fréquent

Angio-œdème de la face, des - Peu fréquent

extrémités, des lèvres, des
muqueuses, de la langue, de la
glotte et/ou du larynx (voir
rubrique 4.4)

Urticaire - Peu fréquent

Réactions de photosensibilité - Peu fréquent*

Pemphygoïde - Peu fréquent*

Hyperhidrose - Peu fréquent

Réactions d’hypersensibilité Rare -

(démangeaisons, flush, rash).

Erythème multiforme - Très rare

Alopécie Très rare -

Les bêta-bloquants peuvent Très rare -

provoquer ou aggraver un
psoriasis ou induire un rash
psoriasiforme

Affections musculo- Crampes musculaires Peu fréquent Fréquent

squelettiques et
systémiques Faiblesse musculaire Peu fréquent -

Arthralgie - Peu fréquent*

Myalgie - Peu fréquent*

14
Classification MedDRA Effets indésirables Fréquence

Système Organe Classe Bisoprolol Périndopril

Affections du rein et Insuffisance rénale - Peu fréquent

des voies urinaires
Insuffisance rénale aiguë - Très rare

Affections des organes Troubles de l’érection - Peu fréquent

de reproduction et du
sein Impuissance Rare -

Troubles généraux et Asthénie Fréquent Fréquent

anomalies au site
d’administration Fatigue Fréquent -

Douleur thoracique - Peu fréquent*

Malaise - Peu fréquent*

Œdème périphérique - Peu fréquent*

Fièvre - Peu fréquent*

Investigations Augmentation de l’urée sanguine - Peu fréquent*

Elévation des enzymes Rare Rare

hépatiques

Elévation de la bilirubinémie - Rare

Elévation des triglycérides Rare -

Augmentation de la créatinine - Peu fréquent*

plasmatique

Diminution de l’hémoglobine et - Très rare

de l’hématocrite (voir rubrique
4.4)

Blessure, Chute - Peu fréquent*

empoisonnement et
complications d'une
intervention
*Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour les effets indésirables rapportés
après la commercialisation (notifications spontanées).
**Ces symptômes apparaissent plus particulièrement en début de traitement. Ils sont généralement
légers et disparaissent en 1 à 2 semaines.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.

4.9 Surdosage
Aucune donnée n’est disponible en cas de surdosage par COSYREL chez l’homme.
Bisoprolol
Symptômes
15
En général, les signes les plus couramment rencontrés en cas de surdosage d'un bêta-bloquant sont
la bradycardie, l'hypotension, le bronchospasme, l'insuffisance cardiaque aiguë, et l'hypoglycémie. A
ce jour, quelques cas de surdosage (maximum 2 000 mg) avec le bisoprolol ont été rapportés chez les
patients souffrant d'hypertension et/ou de cardiopathie ischémique, et se sont traduits par une
bradycardie et/ou une hypotension. Tous les patients se sont rétablis. De larges variations inter-
individuelles de la sensibilité à une dose unique élevée de bisoprolol peuvent être observées ; les
patients insuffisants cardiaques étant probablement très sensibles.

Prise en charge

En cas de surdosage, le traitement par bisoprolol doit être arrêté et un traitement symptomatique doit
être administré. Des données limitées suggèrent que le bisoprolol est peu dialysable. Compte-tenu des
actions pharmacologiques attendues et des recommandations pour les autres bêta-bloquants, les
mesures générales suivantes doivent être envisagées lorsqu'elles sont justifiées au plan clinique.
Bradycardie: administration d'atropine, par voie I.V. Si la réponse est inadaptée, l'isoprénaline ou un
autre médicament ayant des propriétés chronotropes positives peut être administré avec précaution.
Dans certaines circonstances, la pose d'un pacemaker peut s'avérer nécessaire.
Hypotension: des solutés intraveineux et des vasopresseurs doivent être administrés. Le glucagon par
voie intraveineuse peut être utile.
degré): les patients doivent être surveillés attentivement et
ème ème
Bloc auriculo-ventriculaire (du 2 ou 3
traités par perfusion d'isoprénaline ou pose d'un pacemaker.
Aggravation aiguë de l'insuffisance cardiaque: administration, par I.V., de diurétiques, d'agents
inotropes, de vasodilatateurs.
Bronchospasme: administration d'un traitement bronchodilatateur, tel qu’isoprénaline, médicaments
bêta-2 sympathomimétiques et/ou aminophylline.
Hypoglycémie: administration I.V. de glucose.
Périndopril
Symptômes
Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l’homme. Les symptômes associés à un
surdosage aux IEC peuvent comprendre une hypotension, un choc circulatoire, des troubles
électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une
bradycardie, des étourdissements, de l’anxiété et de la toux.

Prise en charge
Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d’une solution de
chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en
décubitus. Si possible, une perfusion intraveineuse d’angiotensine II et/ou de catécholamines peut
aussi être réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (voir
rubrique 4.4). Un pacemaker est indiqué lors d’une bradycardie résistante au traitement. Les signes
cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être
continuellement contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion, autres associations -
Code ATC : C09BX02
Mécanisme d’action
Bisoprolol
Le bisoprolol est un bêta-bloquant ayant une forte affinité pour les récepteurs β-1 adrénergiques, sans
activité sympathomimétique intrinsèque, ni effet stabilisant de membrane. Il ne présente qu'une affinité
faible pour les récepteurs bêta-2 des muscles lisses des bronches et des vaisseaux et pour les
récepteurs bêta-2 intervenant dans la régulation métabolique. En conséquence, le bisoprolol ne

16
modifie généralement pas la résistance des voies aériennes et n'a pas d'effets métaboliques liés à
l'action sur les récepteurs bêta-2. La bêta-1 sélectivité du bisoprolol s'étend au-delà des doses
thérapeutiques.
Périndopril
Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme qui transforme l’angiotensine I en angiotensine II (Enzyme
de Conversion de l’Angiotensine ECA). Cette enzyme de conversion, ou kininase, est une
exopeptidase qui permet la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice,
provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif.
L’inhibition de l’ECA induit une diminution de l’angiotensine II dans le plasma, conduisant à une
augmentation de l’activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la
libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d’aldostérone. Comme l’ECA inactive la
bradykinine, l’inhibition de l’ECA conduit aussi à une augmentation de l’activité des systèmes
kallikreine-kinine locaux et circulants (et par conséquent aussi à une activation du système
prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l’action hypotensive des IEC et est partiellement
responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).
Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites
ne présentent pas d’inhibition de l’ECA in vitro.
Effets pharmacodynamiques
Bisoprolol
Le bisoprolol n’a pas d’effet inotrope négatif significatif.

L’effet maximal du bisoprolol est observé 3 à 4 heures après administration orale. La demi-vie
d’élimination plasmatique de 10 à 12 heures permet un effet thérapeutique pendant 24h.

L’effet antihypertenseur maximal du bisoprolol est généralement atteint après deux semaines.
Lors d'une administration aiguë chez les patients présentant une cardiopathie ischémique sans
insuffisance cardiaque chronique, le bisoprolol diminue la fréquence cardiaque et le volume d'éjection
systolique, et donc le débit cardiaque et la consommation d'oxygène. En traitement chronique, les
résistances périphériques initialement élevées diminuent. La diminution de l’activité rénine plasmatique
est proposée notamment comme mécanisme d’action sous-tendant l’effet antihypertenseur des bêta-
bloquants.

Le bisoprolol diminue la réponse sympatho-adrénergique en bloquant les récepteurs béta-

adrénergiques cardiaques. Cela entraîne une diminution de la fréquence cardiaque et de la
contractilité, et donc une réduction de la consommation d’oxygène myocardique, ce qui est l’effet
souhaité dans l’angor accompagné d’une cardiopathie ischémique sous-jacente.
Périndopril
Hypertension :
Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle : légère, modérée, sévère ; on
observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en
orthostatisme.
Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la
pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la
fréquence cardiaque.
Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG)
restant habituellement inchangé.
Insuffisance cardiaque :
Le périndopril réduit le travail cardiaque en diminuant la pré-charge et la post-charge.
Efficacité et sécurité clinique
Bisoprolol
2 647 patients au total ont été inclus dans l'étude CIBIS II. 83 % (n=2202) étaient en classe III de la
NYHA et 17 % (n= 445) en classe IV de la NYHA. Ils présentaient une insuffisance cardiaque
systolique symptomatique stable (fraction d'éjection < 35 %, mesurée par échocardiographie). La

17
mortalité totale a diminué de 17,3 % à 11,8 % (diminution relative de 34 %). Une baisse de la
fréquence des morts subites (3,6 % versus 6,3 %, diminution relative de 44 %) et une réduction des
épisodes d'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation (12 % versus 17,6 %, diminution
relative de 36 %) ont été observées. Enfin, une amélioration significative de l'état fonctionnel selon la
classification NYHA a été observée. Pendant l’instauration et la titration des doses de bisoprolol, des
hospitalisations pour bradycardie (0,53 %), hypotension (0,23 %) ou décompensation aiguë (4,97 %)
ont été observées, mais elles n'étaient pas plus fréquentes que dans le groupe placebo (0 %, 0,3 % et
6,74 % respectivement). Le nombre d'accidents vasculaires cérébraux fatals ou invalidants pendant la
durée totale de l'étude a été de 20 dans le groupe bisoprolol et de 15 dans le groupe placebo.
L'étude CIBIS III a porté sur 1010 patients âgés de ≥ 65 ans, atteints d'insuffisance cardiaque
chronique légère à modérée (ICC de classe II ou III de la NYHA) et présentant une fraction d'éjection
ventriculaire gauche ≤ 35 %, n'ayant reçu antérieurement aucun inhibiteur de l'enzyme de conversion,
de bêtabloquants ou d'antagonistes de l'angiotensine. Les patients ont été traités par l'association de
bisoprolol et d'énalapril pendant 6 à 24 mois après un traitement initial de 6 mois par soit du bisoprolol,
soit de l'énalapril.

On a observé une tendance à une aggravation de l'insuffisance cardiaque chronique plus fréquente
lorsque le bisoprolol était utilisé lors du traitement initial de 6 mois. La non-infériorité entre le traitement
initial par le bisoprolol et le traitement initial par l'énalapril n'a pas été prouvée dans l'analyse per-
protocole, bien que les deux stratégies d'initiation du traitement de l'insuffisance cardiaque aient
montré à la fin de l'étude un taux similaire dans la fréquence de survenue du critère primaire
composite associant décès et hospitalisations (32,4 % dans le groupe initialement traité par le
bisoprolol versus 33,1% dans le groupe initialement traité par l'énalapril, pour la population en per-
protocole). L'étude montre que le bisoprolol peut aussi être utilisé chez les personnes âgées ayant une
insuffisance cardiaque chronique légère à modérée.
Périndopril
Hypertension
Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle : légère, modérée, sévère ; on
observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en
orthostatisme.
Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la
pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la
fréquence cardiaque.
Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG)
restant habituellement inchangé.
L’activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient
pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de l’ordre de 87 – 100 %.
La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la
normalisation tensionnelle intervient durant le premier mois de traitement, et se maintient sans
échappement.
L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un effet rebond sur la pression artérielle.
Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.
Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées. Il améliore l’élasticité
des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.
L’association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive. L’association d’un IEC et d’un
thiazidique diminue aussi le risque d’hypokaliémie induit par le traitement diurétique.
Insuffisance cardiaque
Les études chez l’insuffisant cardiaque ont démontré :
• une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit,
• une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,
• une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l’index cardiaque.
Dans des études comparatives, la première administration de 2,5 mg de périndopril arginine aux
patients souffrant d’une insuffisance cardiaque légère à modérée n’a pas été associée à une
diminution significative de la pression artérielle par rapport au placebo.
18
Patients atteints d’une maladie coronaire stable
L’étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée
versus placebo a duré 4 ans.
Douze mille deux cent dix huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous
périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) (n= 6110) ou sous placebo
(n=6108).
Les patients de l’étude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d’insuffisance
cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou un
antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en
plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêta-
bloquants.
Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire,
l’infarctus du myocarde non fatal et/ou l’arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par le périndopril tert-
butylamine 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction
absolue significative du critère principal de 1,9 % (Réduction du Risque Relatif de 20 %, IC 95 % [9,4 ;
28,6] - p<0,001).
Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à une RRR de
22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] - p<0,001) du critère principal a été observée chez les patients ayant un
antécédent d’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.
Dans un sous-groupe de patients traités par béta-bloquants, défini dans une analyse post-hoc de
l’étude EUROPA, l’ajout de périndopril au béta-bloquant (n= 3789) a montré une réduction absolue
significative du critère composite comprenant la mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non
fatal, et/ou l’arrêt cardiaque récupéré de 2.2% (réduction du risque relatif de 24%, IC 95% [9.5 ; 36.4])
en comparaison aux béta-bloquants sans périndopril (n=3745).
Données issues des essais cliniques relatives au double blocage du système rénine-angiotensine-
aldostérone (SRAA)
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des
récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et
contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie
cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte
des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et
atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique
significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a
été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou
d’hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de
leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie
diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement
standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance
rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément
en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine
cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren
que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements
indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés
plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Population pédiatrique
Aucune donnée d’utilisation de COSYREL chez les enfants n’est disponible.

19
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec COSYREL dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans le traitement de l’hypertension artérielle, de la maladie coronaire stable chronique et dans
l’insuffisance cardiaque chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’utilisation
pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le taux et le degré d’absorption du bisoprolol et du périndopril contenus dans COSYREL ne sont pas
significativement différents de ceux observés avec chacun des monocomposants pris individuellement.
Bisoprolol
Absorption
Le bisoprolol est presque complètement (à plus de 90%) absorbé au niveau des voies gastro-
intestinales et, du fait de son faible effet de premier passage hépatique (d’environ 10%), sa
biodisponibilité absolue est de l’ordre de 90 % après administration orale.
Distribution
Le volume de distribution est de 3,5 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 30 %.
Biotransformation et élimination
Le bisoprolol est éliminé par deux voies : 50 % sont transformés en métabolites inactifs dans le foie,
puis excrétés par les reins. Les 50 % restants sont excrétés sous forme inchangée par voie rénale. La
clairance totale est de 15 l/h environ. La demi-vie d’élimination plasmatique de 10 – 12 heures permet
d’obtenir un effet durant 24 heures, après une seule prise quotidienne.
Populations particulières
Les paramètres pharmacocinétiques du bisoprolol sont linéaires et indépendants de l’âge.
Du fait de cette élimination équilibrée entre la voie rénale et la voie hépatique, il n’est pas nécessaire
d’adapter la posologie chez les insuffisants hépatiques ou rénaux. La pharmacocinétique chez les
patients présentant une insuffisance cardiaque chronique stable et des troubles de la fonction rénale
ou hépatique n’a pas été étudiée. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique
(classe III de la NYHA), les taux plasmatiques de bisoprolol sont plus élevés, et la demi-vie est
prolongée par rapport aux volontaires sains. La concentration plasmatique maximale à l’état d’équilibre
est de 64 + 21 ng/ml pour une dose quotidienne de 10 mg et la demi-vie est de 17 + 5 heures.
Périndopril
Absorption
Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint
en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.
Distribution
Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La
liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de
conversion de l’angiotensine, et est concentration-dépendante.
Biotransformation
Le périndopril est une prodrogue.
27 % de la dose administrée du périndopril est retrouvé dans le compartiment sanguin sous forme de
périndoprilate, métabolite actif. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous
inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le
périndopril arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant
le repas.
Elimination
Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d’environ 17
heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre en 4 jours.
Linéarité
20
Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril et sa concentration plasmatique.
Populations particulières
L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants
cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale est souhaitable en
fonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine).
La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.
Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : la clairance hépatique de la
molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite
et, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3 Données de sécurité préclinique

Bisoprolol
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, n’ont pas révélé de risque
particulier pour l’homme.

Selon les études sur la reproduction, le bisoprolol n’a pas d’effet sur la fertilité ou sur les autres
résultats concernant la reproduction.

Comme les autres bêta-bloquants, le bisoprolol a provoqué une toxicité maternelle (diminution de la
prise alimentaire et perte de poids) et embryofœtale (fréquence accrue des avortements spontanés,
poids de naissance réduit, retard de développement intra-utérin) à des doses élevées, mais il n'a pas
entraîné d'effets tératogènes.
Périndopril
Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe),
l’organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.
Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ou in vivo.
Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n’ont montré
aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de
classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus,
conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions
rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. La fertilité n’a pas
été altérée chez les rats mâles ou femelles.
Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long terme chez les rats et les souris.
Evaluation du risque environnemental
COSYREL contient des substances actives connues, bisoprolol et périndopril. COSYREL sera prescrit
en remplacement des prises individuelles de périndopril et de bisoprolol, donc il n’y aura pas
d’augmentation de l’exposition environnementale.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau : cellulose microcristalline PH 102 (E460), carbonate de calcium (E170), amidon prégélatinisé,
carboxyméthylamidon sodique (type A) (E468), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de
magnésium (E572), croscarmellose sodique (E468).
Pelliculage : glycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, stéarate de magnésium (E572),
dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2 Incompatibilités
Sans objet.

21
6.3 Durée de conservation
Pilulier en polypropylène de 30 comprimés pelliculés : 30 mois.

Pilulier de 30 comprimés pelliculés : « Après première ouverture, le médicament doit être utilisé dans
les 60 jours. »

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver en-dessous de 30°C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Pilulier de 30 comprimés pelliculés : pilulier blanc en polypropylène, équipé d’un réducteur de débit en
polyéthylène de faible densité et d’un bouchon blanc opaque contenant un gel dessicant.
Boîtes de 1,3 ou 4 piluliers de 30 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LES LABORATOIRES SERVIER
50 RUE CARNOT
92284 SURESNES CEDEX

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

06 septembre 2016

22
Résumé des Caractéristiques Produit - Cosyrel 5mg/10mg
 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
COSYREL 5mg/10mg comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fumarate de Bisoprolol………………………………………………………………………………………………5,00 mg
Correspondant à bisoprolol………………………………………………………………………………………….4,24 mg
Périndopril arginine …………………………………………………………………………………………….....10,000 mg
Correspondant à périndopril…………………………………………………………………………………………6,790 mg
Pour un comprimé pelliculé sécable.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé sécable.
Comprimé pelliculé bicouche, sécable, beige rosé, de forme oblongue, de 9,8 mm de long et 5,4 mm de large,
gravé « » sur une face et « 5/10 » sur l’autre face.
Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

COSYREL est indiqué en substitution dans le traitement de l’hypertension artérielle et/ou de la maladie coronaire
stable (chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation), chez les
patients adultes déjà contrôlés par périndopril et bisoprolol pris simultanément aux mêmes posologies.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie
La posologie usuelle est de un comprimé une fois par jour.
Les patients doivent être contrôlés avec bisoprolol et périndopril pris simultanément aux mêmes posologies
pendant au moins 4 semaines. L’association fixe n’est pas adaptée pour le traitement initial.
Pour les patients contrôlés par bisoprolol 2.5 mg et périndopril 5 mg : la posologie est de ½ comprimé de
COSYREL 5mg/10mg une fois par jour.
Si un changement de posologie est nécessaire, l’adaptation posologique doit être effectuée avec chaque mono-
composant pris séparément.
Population particulières
Patients insuffisants rénaux (voir rubriques 4.4 et 5.2)
En cas d’insuffisance rénale, la dose recommandée de COSYREL 5mg/10mg doit être ajustée en fonction de la
clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau 1 ci-dessous :

Tableau 1 : adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale

1
 Clairance de la créatinine (ml/min) Posologie journalière recommandée

ClCR ≥ 60 1/2 comprimé de COSYREL 5 mg/ 10 mg

ClCR < 60 Non approprié. L’adaptation posologique avec

chaque mono-composant est recommandée

Patients insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.4 et 5.2)

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
Sujets âgés
COSYREL doit être administré selon la fonction rénale.
Population pédiatrique
La sécurité d’emploi et l’efficacité du COSYREL n’ont pas été établies chez les enfants et les
adolescents. Aucune donnée n’est disponible. De ce fait, l’utilisation chez l’enfant et l’adolescent n'est
pas recommandée.

Mode d’administration
Il est recommandé de prendre COSYREL en une prise quotidienne le matin avant le repas.

4.3 Contre-indications
• Hypersensibilité aux substances actives, à l’un des excipients listés en rubrique 6.1 ou à un
autre inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC).
• Insuffisance cardiaque aiguë ou épisodes de décompensation de l’insuffisance cardiaque
nécessitant un traitement inotrope par voie intraveineuse.
• Choc cardiogénique .
ème ème
• Bloc auriculo-ventriculaire des 2 et 3 degrés (sans pacemaker).
• Maladie du sinus.
• Bloc sino-auriculaire.
• Bradycardie symptomatique.
• Hypotension symptomatique.
• Asthme sévère, ou broncho-pneumopathie chronique obstructive sévère.
• Troubles artériels périphériques occlusifs ou syndrome de Raynaud dans leurs formes
sévères.
• Phéochromocytome non traité (voir rubrique 4.4).
• Acidose métabolique.
• Antécédent d’angio-œdème lié à la prise d’un IEC.
• Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.
ème ème
• 2 et 3 trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
• L’association de COSYREL à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée
chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration
glomérulaire] < 60 ml/min/1.73 m²) (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Toutes les mises en garde et les précautions d’emploi relatives à chaque composant sont applicables
à COSYREL.
Hypotension
Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L’hypotension symptomatique est
rarement observée chez les patients hypertendus sans complication, mais se produit
préférentiellement chez les patients ayant une déplétion volumique c’est-à-dire traités par un
diurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements, ou chez
ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubrique 4.5 et 4.8).

Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque symptomatique, avec ou sans insuffisance rénale
associée, une hypotension symptomatique a été observée.Elle se produit préférentiellement chez ces

2
patients qui présentent un degré sévère d’insuffisance cardiaque, se traduisant par l’utilisation de
fortes doses de diurétiques de l’anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle.
L’initiation du traitement et l’adaptation posologique devront être réalisées sous stricte surveillance
médicale chez les patients à haut risque d’hypotension symptomatique. Les mêmes précautions
s’appliquent aux patients souffrant d’ischémie cardiaque ou de maladie cérébrovasculaire chez
lesquels une chute tensionnelle excessive peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident
vasculaire cérébral.
Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir
une perfusion intraveineuse d’une solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0.9%). Une hypotension
transitoire n’est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralement
poursuivi sans problème une fois la pression artérielle remontée suite à l’augmentation de la volémie.
Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produire avec le périndopril chez
certains patients en insuffisance cardiaque, ayant une pression artérielle normale ou basse. Cet effet
attendu ne nécessite généralement pas l’arrêt du traitement. Si l’hypotension devient symptomatique,
une diminution de la posologie ou un arrêt progressif du traitement, en utilisant les monocomposants,
peut être nécessaire.
Hypersensibilité/ Angio-oedème
Des angio-oedèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte
et/ou du larynx ont été rarement signalés chez les patients traités par un IEC, dont le périndopril (voir
rubrique 4.8). Ceci peut se produire à n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas,
COSYREL doit être arrêté immédiatement. Le traitement par béta-bloquant doit être poursuivi. Une
surveillance appropriée doit être instaurée et poursuivie jusqu’à disparition complète des symptômes.

Lorsque l’œdème n’intéresse que la face et les lèvres, l’évolution est en général régressive sans
traitement, bien que des antihistaminiques aient été utiles pour soulager les symptômes.

L’angio-oedème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu’il y a atteinte de la langue, de la
glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d’urgence
doit être administré rapidement. Ce dernier peut inclure l’administration d‘adrénaline et/ou le
dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous surveillance médicale stricte
jusqu’à disparition complète et durable des symptômes.

Les patients ayant des antécédents d’angio-oedème non lié à la prise d’un IEC peuvent être sujets à
un risque accru d’angio-oedème sous IEC (voir rubrique 4.3).

Un angio-oedème intestinal a été rarement rapporté chez des patients traités par IEC. Ces patients
présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas,
ce n’était pas précédé d’angio-oedème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le
diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les
symptômes ont disparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-oedème intestinal doit faire partie du diagnostic
différentiel en cas de douleur abdominale chez les patients sous IEC.
Insuffisance hépatique
Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et
pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce
syndrome n’est pas élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui présentent une
élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et bénéficier d’une
surveillance médicale appropriée (voir rubrique 4.8).
Particularités ethniques
Les IEC provoquent un plus grand taux d’angio-oedème chez les patients noirs. De même que pour
les autres IEC, le périndopril peut être moins efficace sur la diminution de la pression artérielle chez les
patients noirs, en raison de la possibilité d’une plus grande prévalence de faibles taux de rénine dans
ce type de population.
Toux
Une toux a été rapportée avec l’utilisation des IEC. D’une façon caractéristique, la toux est non-
productive, persistante et disparaît à l’arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie
du diagnostic différentiel de la toux.
Hyperkaliémie

3
Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont le
périndopril. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la
fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que la déshydratation, la
décompensation cardiaque aiguë, l’acidose métabolique, l’utilisation concomitante de diurétiques
épargneurs de potassium (par exemple : spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de
suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d’autres
traitements augmentant la kaliémie (par exemple : héparine). L’utilisation de suppléments potassiques,
de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier
chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la
kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation
concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec
précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5.).
Lithium
L’association du lithium et du périndopril n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sels
contenant du potassium
L’association du périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques
ou de substituts de sels contenant du potassium n’est généralement pas recommandée (voir rubrique
4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des
récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension,
d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En
conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas
recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se
faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction
rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être
associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Antagonistes calciques, anti-arythmiques de classe I et antihypertenseurs d’action centrale
L’association du bisoprolol avec les antagonistes calciques du type vérapamil ou diltiazem, avec les
anti-arythmiques de classe I, et avec les antihypertenseurs d’action centrale n’est en général pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
Arrêt du traitement
Un arrêt brutal du traitement par béta-bloquant doit être évité, en particulier chez les patients ayant une
cardiopathie ischémique, car cela peut entrainer une aggravation transitoire de la pathologie
cardiaque. La posologie doit être diminuée progressivement, à l’aide de chaque monocomposant
(périndopril et bisoprolol pris séparément), idéalement sur une période de deux semaines, en
instaurant simultanément un traitement de remplacement si nécessaire.
Bradycardie
Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque au repos chute en dessous de 50-55 battements par
minute et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, une diminution de la posologie
de COSYREL doit être effectuée en utilisant les monocomposants (périndopril et bisoprolol pris
séparément) tout en s’assurant qu’une dose optimale de bisoprolol est maintenue.
Bloc auriculoventriculaire du premier degré
En raison de leur effet dromotrope négatif, les béta-bloquants doivent être administrés avec précaution
er
chez les patients ayant un BAV du 1 degré.
Sténose des valves aortique et mitrale / cardiomyopathie hypertrophique
Comme avec les autres IEC, le périndopril doit être donné avec précaution chez les patients ayant une
sténose de la valve mitrale et une obstruction du débit ventriculaire gauche telle qu’une sténose
aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.
Angor de Prinzmetal

4
Les béta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chez les patients souffrant
d’angor de Prinzmetal. L’utilisation de béta-bloquants sélectifs des récepteurs béta-1-adrénergiques
est possible dans les cas d’angor modéré et uniquement en association avec des vasodilatateurs.
Insuffisance rénale
En cas d’insuffisance rénale, la posologie journalière de COSYREL doit être ajustée en fonction de la
clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine
fait partie des examens de routine chez ces patients (voir rubrique 4.8).
Une hypotension secondaire à l’instauration du traitement par IEC peut conduire à des troubles de la
fonction rénale chez les patients en insuffisance cardiaque symptomatique. Dans de tels cas, une
insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a été observée.
Des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l’arrêt du
traitement, ont été observées chez certains patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales
ou une sténose de l’artère sur rein unique, traités par des IEC. Ceci a notamment été observé chez les
insuffisants rénaux. Il existe un risque augmenté d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale si une
hypertension rénovasculaire est aussi présente.
Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale stricte avec une posologie
faible et une augmentation progressive de celle-ci. Le traitement par diurétiques étant un facteur
supplémentaire de risque, celui-ci doit être arrêté et la fonction rénale surveillée pendant les premières
semaines de traitement.
Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d’urée sanguine et de créatinine sérique,
surtout lorsque le périndopril était associé à un diurétique, ont été observées chez certains patients
hypertendus sans antécédent de maladie rénovasculaire. Ceci concerne particulièrement les patients
ayant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la posologie et/ou un arrêt du diurétique
et/ou du périndopril peut être nécessaire.
Transplantation rénale
Il n’existe pas de données relatives à l’administration de périndopril arginine chez des patients ayant
subi une transplantation rénale récente.
Patients hémodialysés
Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dialysés avec des membranes de
haute perméabilité, et traités concomitamment par un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de
membrane de dialyse ou un agent antihypertenseur de classe différente chez ces patients.
Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)
Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant la vie du patient chez ceux
recevant des IEC pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du
sulfate de dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement
par l’IEC avant chaque aphérèse.
Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation
Certains patients sous IEC pendant un traitement de désensibilisation (par exemple avec du venin
d’hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes. Ces réactions ont pu être évitées chez ces
patients en interrompant transitoirement l’IEC lors de la désensibilisation, mais elles sont réapparues
lors de la reprise par inadvertance du traitement.
Comme les autres béta-bloquants, le bisoprolol peut augmenter la sensibilité aux allergènes et
l’intensité des réactions anaphylactiques. Le traitement par l’adrénaline ne produit pas toujours l’effet
thérapeutique attendu.
Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie
Des neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et anémie ont été rapportées chez certains
patients sous IEC. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de risque,
une neutropénie est rarement observée. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême précaution
chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire, chez les patients sous
immunosuppresseur, chez les patients traités par allopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients
présentant une association de ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d’insuffisance
rénale pré-existante. Certains de ces patients ont développé des infections sérieuses, qui, dans
quelques cas, n’ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si le périndopril est utilisé chez

5
ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patients doivent être
informés afin de signaler tout signe d’infection (exemple : mal de gorge, fièvre).
Bronchospasme (asthme, maladies obstructives des voies aériennes)
Dans l’asthme ou les autres broncho-pneumopathies chroniques obstructives, qui pourraient devenir
symptomatiques, un traitement broncho-dilatateur peut être administré de manière concomitante. Chez
les patients asthmatiques, une augmentation de la résistance des voies aériennes peut se produire
occasionnellement, nécessitant une augmentation de la dose de bêta-2 stimulants.
Patients diabétiques
Une attention particulière est recommandée lorsque COSYREL est utilisé chez les patients diabétiques
présentant des fluctuations importantes des valeurs de la glycémie. Les symptômes de l’hypoglycémie
peuvent être masqués par les béta-bloquants.
Jeûne strict
Une attention particulière est recommandée chez les patients en cas de jeûne strict.
Maladie occlusive des artères périphériques
Une aggravation des symptômes peut apparaître avec les béta-bloquants, en particulier au début du
traitement.
Anesthésie
Chez les patients sous anesthésie générale, le béta-bloquant diminue l’incidence des arythmies et des
ischémies myocardiques pendant l’induction de l’anesthésie, l’intubation et la période post-opératoire.
Il est actuellement recommandé de poursuivre le traitement par bêta-bloquant pendant l’intervention
chirurgicale. L’anesthésiste doit être prévenu du traitement par bêta-bloquant du fait des interactions
potentielles avec d’autres médicaments, entraînant des brady-arythmies, une diminution de la
tachycardie réflexe et de la capacité réflexe de compensation en cas de perte sanguine. Si l’arrêt du
traitement par bêta-bloquant paraît nécessaire avant l’intervention, il devra être progressif et terminé
environ 48 heures avant l’anesthésie.
Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou une anesthésie par des agents
provoquant une hypotension, le périndopril peut bloquer la production de l’angiotensine II secondaire à
la libération de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l’intervention. Si une
hypotension se produit et qu’elle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une
augmentation de la volémie.
Psoriasis
Les patients ayant un psoriasis ou des antécédents de psoriasis ne doivent être traités par bêta-
bloquants qu’après une évaluation minutieuse des bénéfices et des risques.
Phéochromocytome
Chez les patients présentant un phéochromocytome connu ou suspecté, le bisoprolol doit toujours être
administré en association avec un médicament alpha-bloquant.
Thyrotoxicose
Les symptômes de thyrotoxicose peuvent être masqués lors du traitement par le bisoprolol.
Grossesse
Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne
soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de
modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi
pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté
immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Insuffisance cardiaque
Aucune donnée n’est actuellement disponible sur le traitement de l’insuffisance cardiaque par le
bisoprolol chez les patients présentant les pathologies et états suivants :
• diabète insulino-dépendant (type I),
• insuffisance rénale sévère,
• insuffisance hépatique sévère,
• cardiomyopathie restrictive,
• cardiopathie congénitale,

6
 • pathologie valvulaire organique ayant un retentissement significatif au plan hémodynamique,
• infarctus du myocarde de moins de 3 mois.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune interaction entre le bisoprolol et le périndopril n’a été observée au cours d’une étude réalisée
chez des volontaires sains. Seules les informations concernant les interactions avec d’autres produits
connues pour les substances actives prises individuellement sont fournies ci-après.
Médicaments entrainant une hyperkaliémie :
Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter l’apparition
d’hyperkaliémie comme : l’aliskiren, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium,
les IEC, les ARA II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines, les
immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, et le triméthoprime. L’association de
ces médicaments augmente le risque d’hyperkaliémie.
Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)
+ Aliskiren
Le traitement concomitant de COSYREL avec l’aliskiren est contre-indiqué chez les patients
diabétiques ou insuffisants rénaux en raison de l’augmentation du risque d’hyperkaliémie, de
dégradation de la fonction rénale et de la morbi-mortalité cardiovasculaire.

Associations déconseillées
Liées au bisoprolol

+ Antihypertenseurs d’action centrale comme la clonidine et d’autres médicaments (par

exemple méthyldopa, moxonidine, rilmenidine)

L’utilisation concomitante avec des antihypertenseurs d’action centrale peut aggraver l’insuffisance
cardiaque par diminution du tonus central sympathique (diminution de la fréquence et du débit
cardiaques, vasodilatation). L’arrêt brutal du traitement, en particulier s’il a lieu avant l’arrêt du bêta-
bloquant, peut augmenter le risque «d’hypertension rebond».

+ Anti-arythmiques de classe I (par exemple quinidine, disopyramide, lidocaïne,

phénytoïne, flécaïnide, propafenone)

L’effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut être potentialisé et l’effet inotrope négatif
augmenté.

+ Antagonistes calciques de type vérapamil, ou, dans une moindre mesure, de type
diltiazem

Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L’administration intraveineuse de

vérapamil chez les patients sous bêta-bloquants peut induire une hypotension sévère et un bloc
auriculo-ventriculaire.

Liées au périndopril
+ Aliskiren
Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de la morbi-mortalité
cardiovasculaire augmente chez les patients autres que les patients diabétiques ou insuffisants
rénaux.
+ Traitement associant un IEC avec un ARA II
Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-
angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de
conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une
fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération
de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul
médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1). Il a été rapporté dans la littérature
que chez les patients atteints d’athérosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez les

7
patients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitant par IEC et ARA II est
associé à une fréquence plus élevée d’hypotension, de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de
la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison au traitement en monothérapie
par une molécule agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex :
association d’un IEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avec une
surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et de la pression artérielle.
+ Estramustine
Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdème angioneurotique (angio-œdème).
+ Diurétiques épargneurs de potassium (ex : triamtérène, amiloride…), potassium (sels)
Hyperkaliémie (potentiellement fatale), en particulier dans un contexte d’insuffisance rénale (effets
hyperkaliémiants cumulés).
L’association de périndopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4). Si une utilisation concomitante est toutefois indiquée, ces médicaments doivent être
utilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué. Pour l’utilisation de
la spironolactone dans l’insuffisance cardiaque, voir ci-dessous.
+ Lithium
Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et donc de sa toxicité ont été
rapportées pendant l’administration concomitante de lithium avec des IEC. L’utilisation de périndopril
avec le lithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avère nécessaire, un suivi attentif des
taux de lithémie devra être réalisé (voir rubrique 4.4).

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

Liées au bisoprolol et au périndopril

+ Antidiabétiques (Insuline et hypoglycémiants oraux)

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’association concomitante d’IEC et d’antidiabétiques
(insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une majoration de l’effet hypoglycémiant avec un
risque d’hypoglycémie. Ce phénomène semble se produire plus particulièrement au cours des
premières semaines de l’association de ces traitements et chez les patients présentant une
insuffisance rénale.

L’association du bisoprolol aux antidiabétiques oraux et à l’insuline peut majorer l’effet hypoglycémiant.
Le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques peut masquer les symptômes d’hypoglycémie.
+ Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) (y compris l’aspirine ≥ 3 g/jour)
Quand le COSYREL est administré simultanément à des AINS (tels que l’acide acétylsalicylique utilisé
comme anti-inflammatoire, les inhibiteurs COX-2 et les AINS non sélectifs) une atténuation de l’effet
antihypertenseur du bisprolol et du périndopril peut se produire.
La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accru de dégradation de la fonction
rénale, incluant un risque d’insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie,
notamment chez les patients avec une altération pré-existante de la fonction rénale. L’association doit
être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être
correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début
de traitement, puis périodiquement.
+ Antihypertenseurs et vasodilatateurs
L’utilisation concomitante d’antihypertenseurs, de vasodilatateurs (tels que la nitroglycérine, d’autres
dérivés nitrés ou d’autres vasodilatateurs) ou d’autres médicaments pouvant réduire la pression
artérielle (ex : antidépresseurs tricycliques, barbituriques, phénothiazines) peut augmenter les effets
hypotenseurs du périndopril et du bisoprolol.
+ Antidépresseurs tricycliques/Antipsychotiques/Anesthésiques
L’utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques
avec les IEC peut conduire à une accentuation de la diminution de la pression artérielle.
L’utilisation concomitante du bisoprolol avec les anesthésiques peut entrainer une diminution de la
tachycardie réflexe et une augmentation du risque d’hypotension.

8
 + Sympathomimétiques

Médicaments béta-sympathomimétiques (par exemple isoprénaline, dobutamine) : l’association avec

le bisoprolol peut diminuer l’effet des deux médicaments.

Médicaments sympathomimétiques qui activent les récepteurs α et β-adrénergiques (par exemple

noradrénaline, adrénaline) : l’association avec le bisoprolol peut révéler l’effet vasoconstricteur α-
adrénergique de ces médicaments, conduisant à une hypertension et une aggravation d’une
claudication intermittente. Ces interactions sont considérées comme plus probables avec les bêta-
bloquants non sélectifs.
Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

Liées au bisoprolol

+ Antagonistes calciques de type dihydropyridine, comme la félodipine et l’amlodipine

Une majoration du risque d’hypotension et du risque de détérioration de la fonction ventriculaire chez

les patients souffrant d’insuffisance cardiaque ne peut être exclue.

+ Anti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone)

L’effet sur la conduction auriculo-ventriculaire peut être majoré.

+ Médicaments parasympathomimétiques

Le temps de conduction auriculo-ventriculaire et le risque de bradycardie peuvent être augmentés.

+ Bêta-bloquants d’usage local (par exemple, collyre pour le traitement des glaucomes)

Les effets généraux du bisoprolol peuvent être potentialisés.

+ Digitaliques
Diminution de la fréquence cardiaque, augmentation du temps de conduction auriculo-ventriculaire.
Liées au périndopril
+ Baclofène
Augmentation de l’effet antihypertenseur. Si nécessaire, surveiller la pression artérielle et adapter la
posologie de l’antihypertenseur.
+ Diurétiques non-épargneurs de potassium
Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentant une hypovolémie et/ou une
déplétion hydrosodée, peuvent être sujets à une forte diminution de la pression artérielle après
l’instauration du traitement par un IEC. L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le
diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d’instaurer le traitement par des doses
faibles et progressives de périndopril.
Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieur peut avoir causé une
hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, soit le diurétique doit être interrompu avant d’instaurer
un IEC ; dans ce cas, un diurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit soit l’IEC
doit être instauré à une dose faible et augmentée progressivement.
Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive, l’IEC doit être instauré à une dose
très faible et après avoir réduit la dose du diurétique non épargneur de potassium associé.
Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit être surveillée lors des premières
semaines de traitement par IEC.
+ Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone)
Avec l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre 12.5 mg et 50 mg par jour et avec
de faibles doses d’IEC :
Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avec une fraction d’éjection
<40%, et précédemment traitée avec un IEC et un diurétique de l’anse, il existe un risque
d’hyperkaliémie, potentiellement fatale, particulièrement en cas de non-respect des recommandations

9
de prescription de cette association. Avant l’instauration de l’association, vérifier l’absence
d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale. Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatininémie est
recommandé une fois par semaine le premier mois du traitement et par la suite une fois par mois.
Associations à prendre en compte
Liées au bisoprolol
+ Méfloquine

Majoration du risque de bradycardie.

+ Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (sauf les IMAO-B)

Majoration de l’effet hypotenseur des bêta-bloquants, mais aussi risque de crise hypertensive.

Liées au périndopril
+ Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine)
Augmentation du risque d’angio-œdème imputable à la diminution de l’activité de la
dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) causée par la gliptine, chez les patients co-traités par un IEC.
+ Or
Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissement et hypotension)
ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium)
et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse
Sur la base des données existantes concernant les monocomposants, COSYREL est déconseillé
er ème ème
durant le 1 trimestre de la grossesse et contre-indiqué durant les 2 et 3 trimestres de la
grossesse.

Bisoprolol

Le bisoprolol possède des propriétés pharmacologiques susceptibles d’entraîner des effets nocifs sur
la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né (une diminution de la perfusion placentaire associée à des
retards de croissance, des morts intra-utérines, des avortements ou un travail précoce, et des effets
indésirables (par exemple hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-
né). Si le traitement par bêta-bloquant est nécessaire, les agents bêta-1 sélectifs doivent être
privilégiés.

Le bisoprolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Si le traitement
par le bisoprolol s’avère nécessaire, le flux sanguin utéro-placentaire et la croissance fœtale doivent
être surveillés. En cas d’effets nocifs sur la grossesse ou sur le fœtus, un traitement alternatif doit être
envisagé. Le nouveau-né doit faire l’objet d’une surveillance étroite. Les symptômes d’hypoglycémie et
de bradycardie apparaissent généralement dans les 3 premiers jours de la vie.

Périndopril
er
L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1 trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).
ème ème
L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2 et 3 trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3
et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux
er
IEC au 1 trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite
augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement
par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une
grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité
bien établi pendant la grossesse.
En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si
nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

10
 ème ème
L’exposition aux IEC au cours des 2 et 3 trimestres de la grossesse est connue pour entraîner
une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du
crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir
ème
rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partir du 2 trimestre de la grossesse, il est
recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte
du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Allaitement
COSYREL est déconseillé durant l’allaitement.
L’excrétion du bisoprolol dans le lait maternel est inconnue. Par conséquent, l’allaitement n’est pas
recommandé pendant l’administration du bisoprolol.
En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation du périndopril au cours de l’allaitement,
celui-ci est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien
établi pendant l’allaitement, particulièrement pour le nouveau-né ou le prématuré.
Fertilité
Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible par rapport à l’utilisation de COSYREL.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
COSYREL n’a pas d’influence directe sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utilliser des
machines, mais des sensations de vertiges ou de fatigue en relation avec une baisse de la pression
artérielle peuvent survenir chez certains patients, en particulier au début ou en cas de changement du
traitement, ainsi qu’en cas d’association à l’alcool.
Par conséquent, l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée.

4.8 Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents du bisoprolol sont : céphalées, étourdissements, aggravation
de l’insuffisance cardiaque, hypotension, sensation de froid dans les extrémités, nausée,
vomissement, douleurs abdominales, diarrhée, constipation, asthénie et fatigue.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques et observés avec le
périndopril sont : céphalées, vertiges, étourdissement, paresthésie, troubles visuels, acouphènes,
hypotension, toux, dyspnée, nausée, vomissement, douleurs abdominales, diarrhée, constipation,
dysgueusie, dyspepsie, rash, prurit, crampes musculaires et asthénie.
b. Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essais cliniques et/ou de l’utilisation post-
AMM du bisoprolol et du périndopril pris séparément et sont classés selon la classification MedDRA
par système-organe et en fonction de leur fréquence.
Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000,
<1/1000); très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).

Classification MedDRA Effets indésirables Fréquence

Système Organe Classe Bisoprolol Périndopril

Infection Rhinite Rare Très rare

Affections Eosinophilie - Peu fréquent*

hématologiques et du
système lymphatique Agranulocytose (voir rubrique - Très rare
4.4)

Pancytopénie - Très rare

11
Classification MedDRA Effets indésirables Fréquence

Système Organe Classe Bisoprolol Périndopril

Leucopénie - Très rare

Neutropénie (voir rubrique 4.4) - Très rare

Thrombocytopénie (voir rubrique - Très rare

4.4)

Anémie hémolytique chez les - Très rare

patients ayant un déficit
congénital en G6PDH

Affections du Hypoglycémie (voir rubriques 4.4 - Peu fréquent*

métabolisme et de la et 4.5)
nutrition
Hyperkaliémie, réversible à - Peu fréquent*
l’arrêt du traitement

Hyponatrémie - Peu fréquent*

Affections Troubles de l’humeur - Peu fréquent

psychiatriques
Troubles du sommeil Peu fréquent Peu fréquent

Dépression Peu fréquent -

Cauchemars, hallucinations Rare -

Confusion - Très rare

Affections du système Céphalées** Fréquent Fréquent

nerveux
Etourdissements** Fréquent Fréquent

Vertiges - Fréquent

Dysgueusie - Fréquent

Paresthésie - Fréquent

Somnolence - Peu fréquent*

Syncope Rare Peu fréquent*

Affections oculaires Troubles visuels - Fréquent

Sécheresse lacrymale (à prendre Rare -

en compte si le patient porte des
lentilles).

Conjonctivite Très rare -

Affections de l’oreille et Acouphènes - Fréquent

du labyrinthe
Troubles de l’audition Rare -

12
Classification MedDRA Effets indésirables Fréquence

Système Organe Classe Bisoprolol Périndopril

Affections cardiaques
Palpitations - Peu fréquent*

Tachycardie - Peu fréquent*

Bradycardie Très fréquent -

Aggravation de l’insuffisance Fréquent -

cardiaque

Troubles de la conduction Peu fréquent -

auriculo-ventriculaire

Arythmie - Très rare

Angine de poitrine - Très rare

Infarctus du myocarde, - Très rare

possiblement secondaire à une
forte hypotension chez les
patients à haut risque (voir
rubrique 4.4)

Affections vasculaires Hypotension et effets liés à une Fréquent Fréquent

hypotension

Sensation de froid ou Fréquent -

d’engourdissement dans les
extrémités

Hypotension orthostatique Peu fréquent -

Vascularite - Peu fréquent*

Accident vasculaire cérébral, - Très rare

possiblement secondaire à une
hypotension excessive chez des
patients à haut risque (voir
rubrique 4.4)

Affections Toux - Fréquent

respiratoires,
thoraciques et Dyspnée - Fréquent
médiastinales
Bronchospasme Peu fréquent Peu fréquent

Pneumonie à éosinophiles - Très rare

Affections gastro- Douleurs abdominales Fréquent Fréquent

intestinales
Constipation Fréquent Fréquent

Diarrhée Fréquent Fréquent

Nausée Fréquent Fréquent

Vomissement Fréquent Fréquent

13
Classification MedDRA Effets indésirables Fréquence

Système Organe Classe Bisoprolol Périndopril

Dyspepsie - Fréquent

Sécheresse buccale - Peu fréquent

Pancréatite - Très rare

Affections Hépatite cytolytique ou Rare Très rare

hépatobiliaires cholestatique (voir rubrique 4.4)

Affections de la peau et Rash - Fréquent

du tissu sous-cutané
Prurit - Fréquent

Angio-œdème de la face, des - Peu fréquent

extrémités, des lèvres, des
muqueuses, de la langue, de la
glotte et/ou du larynx (voir
rubrique 4.4)

Urticaire - Peu fréquent

Réactions de photosensibilité - Peu fréquent*

Pemphygoïde - Peu fréquent*

Hyperhidrose - Peu fréquent

Réactions d’hypersensibilité Rare -

(démangeaisons, flush, rash).

Erythème multiforme - Très rare

Alopécie Très rare -

Les bêta-bloquants peuvent Très rare -

provoquer ou aggraver un
psoriasis ou induire un rash
psoriasiforme

Affections musculo- Crampes musculaires Peu fréquent Fréquent

squelettiques et
systémiques Faiblesse musculaire Peu fréquent -

Arthralgie - Peu fréquent*

Myalgie - Peu fréquent*

Affections du rein et Insuffisance rénale - Peu fréquent

des voies urinaires
Insuffisance rénale aiguë - Très rare

Affections des organes Troubles de l’érection - Peu fréquent

de reproduction et du
sein Impuissance Rare -

Troubles généraux et Asthénie Fréquent Fréquent

14
Classification MedDRA Effets indésirables Fréquence

Système Organe Classe Bisoprolol Périndopril

anomalies au site
Fatigue Fréquent -
d’administration
Douleur thoracique - Peu fréquent*

Malaise - Peu fréquent*

Œdème périphérique - Peu fréquent*

Fièvre - Peu fréquent*

Investigations Augmentation de l’urée sanguine - Peu fréquent*

Elévation des enzymes Rare Rare

hépatiques

Elévation de la bilirubinémie - Rare

Elévation des triglycérides Rare -

Augmentation de la créatinine - Peu fréquent*

plasmatique

Diminution de l’hémoglobine et - Très rare

de l’hématocrite (voir rubrique
4.4)

Blessure, Chute - Peu fréquent*

empoisonnement et
complications d'une
intervention
*Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour les effets indésirables rapportés
après la commercialisation (notifications spontanées).
**Ces symptômes apparaissent plus particulièrement en début de traitement. Ils sont généralement
légers et disparaissent en 1 à 2 semaines.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.

4.9 Surdosage
Aucune donnée n’est disponible en cas de surdosage par COSYREL chez l’homme.
Bisoprolol
Symptômes

En général, les signes les plus couramment rencontrés en cas de surdosage d'un bêta-bloquant sont
la bradycardie, l'hypotension, le bronchospasme, l'insuffisance cardiaque aiguë, et l'hypoglycémie. A
ce jour, quelques cas de surdosage (maximum 2 000 mg) avec le bisoprolol ont été rapportés chez les
patients souffrant d'hypertension et/ou de cardiopathie ischémique, et se sont traduits par une
bradycardie et/ou une hypotension. Tous les patients se sont rétablis. De larges variations inter-
individuelles de la sensibilité à une dose unique élevée de bisoprolol peuvent être observées ; les
patients insuffisants cardiaques étant probablement très sensibles.

Prise en charge

15
En cas de surdosage, le traitement par bisoprolol doit être arrêté et un traitement symptomatique doit
être administré. Des données limitées suggèrent que le bisoprolol est peu dialysable. Compte-tenu des
actions pharmacologiques attendues et des recommandations pour les autres bêta-bloquants, les
mesures générales suivantes doivent être envisagées lorsqu'elles sont justifiées au plan clinique.
Bradycardie: administration d'atropine, par voie I.V. Si la réponse est inadaptée, l'isoprénaline ou un
autre médicament ayant des propriétés chronotropes positives peut être administré avec précaution.
Dans certaines circonstances, la pose d'un pacemaker peut s'avérer nécessaire.
Hypotension: des solutés intraveineux et des vasopresseurs doivent être administrés. Le glucagon par
voie intraveineuse peut être utile.
degré): les patients doivent être surveillés attentivement et
ème ème
Bloc auriculo-ventriculaire (du 2 ou 3
traités par perfusion d'isoprénaline ou pose d'un pacemaker.
Aggravation aiguë de l'insuffisance cardiaque: administration, par I.V., de diurétiques, d'agents
inotropes, de vasodilatateurs.
Bronchospasme: administration d'un traitement bronchodilatateur, tel qu’isoprénaline, médicaments
bêta-2 sympathomimétiques et/ou aminophylline.
Hypoglycémie: administration I.V. de glucose.
Périndopril
Symptômes
Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l’homme. Les symptômes associés à un
surdosage aux IEC peuvent comprendre une hypotension, un choc circulatoire, des troubles
électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une
bradycardie, des étourdissements, de l’anxiété et de la toux.

Prise en charge
Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d’une solution de
chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en
décubitus. Si possible, une perfusion intraveineuse d’angiotensine II et/ou de catécholamines peut
aussi être réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (voir
rubrique 4.4). Un pacemaker est indiqué lors d’une bradycardie résistante au traitement. Les signes
cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être
continuellement contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion, autres associations -
Code ATC : C09BX02
Mécanisme d’action
Bisoprolol
Le bisoprolol est un bêta-bloquant ayant une forte affinité pour les récepteurs β-1 adrénergiques, sans
activité sympathomimétique intrinsèque, ni effet stabilisant de membrane. Il ne présente qu'une affinité
faible pour les récepteurs bêta-2 des muscles lisses des bronches et des vaisseaux et pour les
récepteurs bêta-2 intervenant dans la régulation métabolique. En conséquence, le bisoprolol ne
modifie généralement pas la résistance des voies aériennes et n'a pas d'effets métaboliques liés à
l'action sur les récepteurs bêta-2. La bêta-1 sélectivité du bisoprolol s'étend au-delà des doses
thérapeutiques.
Périndopril
Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme qui transforme l’angiotensine I en angiotensine II (Enzyme
de Conversion de l’Angiotensine ECA). Cette enzyme de conversion, ou kininase, est une
exopeptidase qui permet la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice,
provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif.
L’inhibition de l’ECA induit une diminution de l’angiotensine II dans le plasma, conduisant à une
augmentation de l’activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la

16
libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d’aldostérone. Comme l’ECA inactive la
bradykinine, l’inhibition de l’ECA conduit aussi à une augmentation de l’activité des systèmes
kallikreine-kinine locaux et circulants (et par conséquent aussi à une activation du système
prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l’action hypotensive des IEC et est partiellement
responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).
Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites
ne présentent pas d’inhibition de l’ECA in vitro.
Effets pharmacodynamiques
Bisoprolol
Le bisoprolol n’a pas d’effet inotrope négatif significatif.

L’effet maximal du bisoprolol est observé 3 à 4 heures après administration orale. La demi-vie
d’élimination plasmatique de 10 à 12 heures permet un effet thérapeutique pendant 24h.

L’effet antihypertenseur maximal du bisoprolol est généralement atteint après deux semaines.
Lors d'une administration aiguë chez les patients présentant une cardiopathie ischémique sans
insuffisance cardiaque chronique, le bisoprolol diminue la fréquence cardiaque et le volume d'éjection
systolique, et donc le débit cardiaque et la consommation d'oxygène. En traitement chronique, les
résistances périphériques initialement élevées diminuent. La diminution de l’activité rénine plasmatique
est proposée notamment comme mécanisme d’action sous-tendant l’effet antihypertenseur des bêta-
bloquants.

Le bisoprolol diminue la réponse sympatho-adrénergique en bloquant les récepteurs béta-

adrénergiques cardiaques. Cela entraîne une diminution de la fréquence cardiaque et de la
contractilité, et donc une réduction de la consommation d’oxygène myocardique, ce qui est l’effet
souhaité dans l’angor accompagné d’une cardiopathie ischémique sous-jacente.
Périndopril
Hypertension :
Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle : légère, modérée, sévère ; on
observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en
orthostatisme.
Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la
pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la
fréquence cardiaque.
Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG)
restant habituellement inchangé.

Efficacité et sécurité clinique

Bisoprolol
2 647 patients au total ont été inclus dans l'étude CIBIS II. 83 % (n=2202) étaient en classe III de la
NYHA et 17 % (n= 445) en classe IV de la NYHA. Ils présentaient une insuffisance cardiaque
systolique symptomatique stable (fraction d'éjection < 35 %, mesurée par échocardiographie). La
mortalité totale a diminué de 17,3 % à 11,8 % (diminution relative de 34 %). Une baisse de la
fréquence des morts subites (3,6 % versus 6,3 %, diminution relative de 44 %) et une réduction des
épisodes d'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation (12 % versus 17,6 %, diminution
relative de 36 %) ont été observées. Enfin, une amélioration significative de l'état fonctionnel selon la
classification NYHA a été observée. Pendant l’instauration et la titration des doses de bisoprolol, des
hospitalisations pour bradycardie (0,53 %), hypotension (0,23 %) ou décompensation aiguë (4,97 %)
ont été observées, mais elles n'étaient pas plus fréquentes que dans le groupe placebo (0 %, 0,3 % et
6,74 % respectivement). Le nombre d'accidents vasculaires cérébraux fatals ou invalidants pendant la
durée totale de l'étude a été de 20 dans le groupe bisoprolol et de 15 dans le groupe placebo.
L'étude CIBIS III a porté sur 1010 patients âgés de ≥ 65 ans, atteints d'insuffisance cardiaque
chronique légère à modérée (ICC de classe II ou III de la NYHA) et présentant une fraction d'éjection
ventriculaire gauche ≤ 35 %, n'ayant reçu antérieurement aucun inhibiteur de l'enzyme de conversion,
de bêtabloquants ou d'antagonistes de l'angiotensine. Les patients ont été traités par l'association de

17
bisoprolol et d'énalapril pendant 6 à 24 mois après un traitement initial de 6 mois par soit du bisoprolol,
soit de l'énalapril.
On a observé une tendance à une aggravation de l'insuffisance cardiaque chronique plus fréquente
lorsque le bisoprolol était utilisé lors du traitement initial de 6 mois. La non-infériorité entre le traitement
initial par le bisoprolol et le traitement initial par l'énalapril n'a pas été prouvée dans l'analyse per-
protocole, bien que les deux stratégies d'initiation du traitement de l'insuffisance cardiaque aient
montré à la fin de l'étude un taux similaire dans la fréquence de survenue du critère primaire
composite associant décès et hospitalisations (32,4 % dans le groupe initialement traité par le
bisoprolol versus 33,1% dans le groupe initialement traité par l'énalapril, pour la population en per-
protocole). L'étude montre que le bisoprolol peut aussi être utilisé chez les personnes âgées ayant une
insuffisance cardiaque chronique légère à modérée.
Périndopril
Hypertension
Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle : légère, modérée, sévère ; on
observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en
orthostatisme.
Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la
pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la
fréquence cardiaque.
Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG)
restant habituellement inchangé.
L’activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient
pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de l’ordre de 87 – 100 %.
La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la
normalisation tensionnelle intervient durant le premier mois de traitement, et se maintient sans
échappement.
L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un effet rebond sur la pression artérielle.
Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.
Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées. Il améliore l’élasticité
des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.
L’association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive. L’association d’un IEC et d’un
thiazidique diminue aussi le risque d’hypokaliémie induit par le traitement diurétique.

Patients atteints d’une maladie coronaire stable

L’étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée
versus placebo a duré 4 ans.
Douze mille deux cent dix huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous
périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) (n= 6110) ou sous placebo
(n=6108).
Les patients de l’étude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d’insuffisance
cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou un
antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en
plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêta-
bloquants.
Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire,
l’infarctus du myocarde non fatal et/ou l’arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par le périndopril tert-
butylamine 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction
absolue significative du critère principal de 1,9 % (Réduction du Risque Relatif de 20 %, IC 95 % [9,4 ;
28,6] - p<0,001).
Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à une RRR de
22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] - p<0,001) du critère principal a été observée chez les patients ayant un
antécédent d’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

18
Dans un sous-groupe de patients traités par béta-bloquants, défini dans une analyse post-hoc de
l’étude EUROPA, l’ajout de périndopril au béta-bloquant (n= 3789) a montré une réduction absolue
significative du critère composite comprenant la mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non
fatal, et/ou l’arrêt cardiaque récupéré de 2.2% (réduction du risque relatif de 24%, IC 95% [9.5 ; 36.4])
en comparaison aux béta-bloquants sans périndopril (n=3745).
Données issues des essais cliniques relatives au double blocage du système rénine-angiotensine-
aldostérone (SRAA)
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des
récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et
contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie
cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte
des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et
atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique
significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a
été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou
d’hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de
leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie
diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement
standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance
rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément
en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine
cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren
que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements
indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés
plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Population pédiatrique
Aucune donnée d’utilisation de COSYREL chez les enfants n’est disponible.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec COSYREL dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans le traitement de l’hypertension artérielle, de la maladie coronaire stable chronique et dans
l’insuffisance cardiaque chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’utilisation
pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le taux et le degré d’absorption du bisoprolol et du périndopril contenus dans COSYREL ne sont pas
significativement différents de ceux observés avec chacun des monocomposants pris individuellement.
Bisoprolol
Absorption
Le bisoprolol est presque complètement (à plus de 90%) absorbé au niveau des voies gastro-
intestinales et, du fait de son faible effet de premier passage hépatique (d’environ 10%), sa
biodisponibilité absolue est de l’ordre de 90 % après administration orale.
Distribution
Le volume de distribution est de 3,5 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 30 %.
Biotransformation et élimination
Le bisoprolol est éliminé par deux voies : 50 % sont transformés en métabolites inactifs dans le foie,
puis excrétés par les reins. Les 50 % restants sont excrétés sous forme inchangée par voie rénale. La

19
clairance totale est de 15 l/h environ. La demi-vie d’élimination plasmatique de 10 – 12 heures permet
d’obtenir un effet durant 24 heures, après une seule prise quotidienne.
Populations particulières
Les paramètres pharmacocinétiques du bisoprolol sont linéaires et indépendants de l’âge.
Du fait de cette élimination équilibrée entre la voie rénale et la voie hépatique, il n’est pas nécessaire
d’adapter la posologie chez les insuffisants hépatiques ou rénaux. La pharmacocinétique chez les
patients présentant une insuffisance cardiaque chronique stable et des troubles de la fonction rénale
ou hépatique n’a pas été étudiée. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique
(classe III de la NYHA), les taux plasmatiques de bisoprolol sont plus élevés, et la demi-vie est
prolongée par rapport aux volontaires sains. La concentration plasmatique maximale à l’état d’équilibre
est de 64 + 21 ng/ml pour une dose quotidienne de 10 mg et la demi-vie est de 17 + 5 heures.
Périndopril
Absorption
Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint
en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.
Distribution
Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La
liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de
conversion de l’angiotensine, et est concentration-dépendante.
Biotransformation
Le périndopril est une prodrogue.
27 % de la dose administrée du périndopril est retrouvé dans le compartiment sanguin sous forme de
périndoprilate, métabolite actif. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous
inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le
périndopril arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant
le repas.
Elimination
Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d’environ 17
heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre en 4 jours.
Linéarité
Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril et sa concentration plasmatique.
Populations particulières
L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants
cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale est souhaitable en
fonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine).
La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.
Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : la clairance hépatique de la
molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite
et, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3 Données de sécurité préclinique

Bisoprolol
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, n’ont pas révélé de risque
particulier pour l’homme.

Selon les études sur la reproduction, le bisoprolol n’a pas d’effet sur la fertilité ou sur les autres
résultats concernant la reproduction.

20
Comme les autres bêta-bloquants, le bisoprolol a provoqué une toxicité maternelle (diminution de la
prise alimentaire et perte de poids) et embryofœtale (fréquence accrue des avortements spontanés,
poids de naissance réduit, retard de développement intra-utérin) à des doses élevées, mais il n'a pas
entraîné d'effets tératogènes.
Périndopril
Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe),
l’organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.
Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ou in vivo.
Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n’ont montré
aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de
classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus,
conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions
rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. La fertilité n’a pas
été altérée chez les rats mâles ou femelles.
Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long terme chez les rats et les souris.
Evaluation du risque environnemental
COSYREL contient des substances actives connues, bisoprolol et périndopril. COSYREL sera prescrit
en remplacement des prises individuelles de périndopril et de bisoprolol, donc il n’y aura pas
d’augmentation de l’exposition environnementale.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau : cellulose microcristalline PH 102 (E460), carbonate de calcium (E170), amidon prégélatinisé
carboxyméthylamidon sodique (type A) (E468), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de
magnésium (E572), croscarmellose sodique (E468).
Pelliculage : glycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, stéarate de magnésium (E572),
dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation

Pilulier en polypropylène de 30 comprimés pelliculés : 30 mois.

Pilulier de 30 comprimés pelliculés : « Après première ouverture, le médicament doit être utilisé dans
les 60 jours »

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver en-dessous de 30°C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Pilulier de 30 comprimés pelliculés : pilulier blanc en polypropylène, équipé d’un réducteur de débit en
polyéthylène de faible densité et d’un bouchon blanc opaque contenant un gel dessicant.
Boîtes de 1, 3 ou 4 piluliers de 30 comprimés pelliculés.
6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LES LABORATOIRES SERVIER

21
50 RUE CARNOT
92284 SURESNES CEDEX

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11 août 2016

22
Résumé des Caractéristiques Produit - Cosyrel 10mg/5mg
 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
COSYREL 10 mg/5mg comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fumarate de bisoprolol………………………………………………………………………………10,00 mg
Correspondant à bisoprolol…………………………………………………………………………….8,49 mg
Périndopril arginine ………………………………………………………………………………...5,000 mg
Correspondant à périndopril…………………………………………………………………………3,395 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé bicouche, beige rosé, de forme ronde, de 7.0 mm de diamètre et 12.7 mm de
rayon de courbure, gravé « » sur une face et « 10/5 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

COSYREL est indiqué en substitution dans le traitement de l’hypertension artérielle et/ou de la maladie
coronaire stable (chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou de
revascularisation), et/ou de l’insuffisance cardiaque chronique stable avec réduction de la fonction
ventriculaire systolique gauche, chez les patients adultes déjà contrôlés par périndopril et bisoprolol
pris simultanément aux mêmes posologies.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie
La posologie usuelle est de un comprimé une fois par jour.
Les patients doivent être contrôlés avec bisoprolol et périndopril pris simultanément aux mêmes
posologies pendant au moins 4 semaines. L’association fixe n’est pas adaptée pour le traitement
initial.
Si un changement de posologie est nécessaire, l’adaptation posologique doit être effectuée avec
chaque mono-composant pris séparément.
Population particulières
Patients insuffisants rénaux (voir rubriques 4.4 et 5.2)
En cas d’insuffisance rénale, la dose recommandée de COSYREL 10mg /5 mg doit être ajustée en
fonction de la clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau 1 ci-dessous :

Tableau 1 : adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale

Clairance de la créatinine (ml/min) Posologie journalière recommandée

ClCR ≥ 60 1 comprimé de COSYREL 10 mg/5mg

ClCR < 60 Non approprié. L’adaptation posologique avec

chaque mono-composant est recommandée

1
Patients insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.4 et 5.2)
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
Sujets âgés
COSYREL doit être administré selon la fonction rénale.
Population pédiatrique
La sécurité d’emploi et l’efficacité du COSYREL n’ont pas été établies chez les enfants et les
adolescents. Aucune donnée n’est disponible. De ce fait, l’utilisation chez l’enfant et l’adolescent n'est
pas recommandée.

Mode d’administration
Il est recommandé de prendre COSYREL en une prise quotidienne le matin avant le repas.

4.3 Contre-indications
• Hypersensibilité aux substances actives, à l’un des excipients listés en rubrique 6.1 ou à un autre
inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC).
• Insuffisance cardiaque aiguë ou épisodes de décompensation de l’insuffisance cardiaque
nécessitant un traitement inotrope par voie intraveineuse.
• Choc cardiogénique.
ème ème
• Bloc auriculo-ventriculaire des 2 et 3 degrés (sans pacemaker).
• Maladie du sinus.
• Bloc sino-auriculaire.
• Bradycardie symptomatique.
• Hypotension symptomatique.
• Asthme sévère, ou broncho-pneumopathie chronique obstructive sévère.
• Troubles artériels périphériques occlusifs ou syndrome de Raynaud dans leurs formes sévères.
• Phéochromocytome non traité (voir rubrique 4.4).
• Acidose métabolique.
• Antécédent d’angio-œdème lié à la prise d’un IEC.
• Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.
ème ème
• 2 et 3 trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
• L’association de COSYREL à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez
les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration
glomérulaire] < 60 ml/min/1.73 m²) (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Toutes les mises en garde et les précautions d’emploi relatives à chaque composant sont applicables
à COSYREL.
Hypotension
Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L’hypotension symptomatique est
rarement observée chez les patients hypertendus sans complication, mais se produit
préférentiellement chez les patients ayant une déplétion volumique c’est-à-dire traités par un
diurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements, ou chez
ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubrique 4.5 et 4.8).

Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque symptomatique, avec ou sans insuffisance rénale
associée, une hypotension symptomatique a été observée. Elle se produit préférentiellement chez ces
patients qui présentent un degré sévère d’insuffisance cardiaque, se traduisant par l’utilisation de
fortes doses de diurétiques de l’anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle.
L’initiation du traitement et l’adaptation posologique devront être réalisées sous stricte surveillance
médicale chez les patients à haut risque d’hypotension symptomatique. Les mêmes précautions
s’appliquent aux patients souffrant d’ischémie cardiaque ou de maladie cérébrovasculaire chez
lesquels une chute tensionnelle excessive peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident
vasculaire cérébral.
Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir
une perfusion intraveineuse d’une solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0.9%). Une hypotension

2
transitoire n’est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralement
poursuivi sans problème une fois la pression artérielle remontée suite à l’augmentation de la volémie.
Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produire avec le périndopril chez
certains patients en insuffisance cardiaque, ayant une pression artérielle normale ou basse. Cet effet
attendu ne nécessite généralement pas l’arrêt du traitement. Si l’hypotension devient symptomatique,
une diminution de la posologie ou un arrêt progressif du traitement, en utilisant les monocomposants,
peut être nécessaire.
Hypersensibilité/ Angio-oedème
Des angio-oedèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte
et/ou du larynx ont été rarement signalés chez les patients traités par un IEC, dont le périndopril (voir
rubrique 4.8). Ceci peut se produire à n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas,
COSYREL doit être arrêté immédiatement. Le traitement par béta-bloquant doit être poursuivi. Une
surveillance appropriée doit être instaurée et poursuivie jusqu’à disparition complète des symptômes.

Lorsque l’œdème n’intéresse que la face et les lèvres, l’évolution est en général régressive sans
traitement, bien que des antihistaminiques aient été utiles pour soulager les symptômes.

L’angio-oedème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu’il y a atteinte de la langue, de la
glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d’urgence
doit être administré rapidement. Ce dernier peut inclure l’administration d‘adrénaline et/ou le
dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous surveillance médicale stricte
jusqu’à disparition complète et durable des symptômes.

Les patients ayant des antécédents d’angio-oedème non lié à la prise d’un IEC peuvent être sujets à
un risque accru d’angio-oedème sous IEC (voir rubrique 4.3).

Un angio-oedème intestinal a été rarement rapporté chez des patients traités par IEC. Ces patients
présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas,
ce n’était pas précédé d’angio-oedème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le
diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les
symptômes ont disparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-oedème intestinal doit faire partie du diagnostic
différentiel en cas de douleur abdominale chez les patients sous IEC.
Insuffisance hépatique
Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et
pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce
syndrome n’est pas élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui présentent une
élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et bénéficier d’une
surveillance médicale appropriée (voir rubrique 4.8).
Particularités ethniques
Les IEC provoquent un plus grand taux d’angio-oedème chez les patients noirs. De même que pour
les autres IEC, le périndopril peut être moins efficace sur la diminution de la pression artérielle chez les
patients noirs, en raison de la possibilité d’une plus grande prévalence de faibles taux de rénine dans
ce type de population.
Toux
Une toux a été rapportée avec l’utilisation des IEC. D’une façon caractéristique, la toux est non-
productive, persistante et disparaît à l’arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie
du diagnostic différentiel de la toux.
Hyperkaliémie
Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont le
périndopril. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la
fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que la déshydratation, la
décompensation cardiaque aiguë, l’acidose métabolique, l’utilisation concomitante de diurétiques
épargneurs de potassium (par exemple : spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de
suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d’autres
traitements augmentant la kaliémie (par exemple : héparine). L’utilisation de suppléments potassiques,
de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier

3
chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la
kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation
concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec
précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5.).
Lithium
L’association du lithium et du périndopril n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sels
contenant du potassium
L’association du périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques
ou de substituts de sels contenant du potassium n’est généralement pas recommandée (voir rubrique
4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des
récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension,
d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En
conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas
recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se
faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction
rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être
associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Antagonistes calciques, anti-arythmiques de classe I et antihypertenseurs d’action centrale
L’association du bisoprolol avec les antagonistes calciques du type vérapamil ou diltiazem, avec les
anti-arythmiques de classe I, et avec les antihypertenseurs d’action centrale n’est en général pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
Arrêt du traitement
Un arrêt brutal du traitement par béta-bloquant doit être évité, en particulier chez les patients ayant une
cardiopathie ischémique, car cela peut entrainer une aggravation transitoire de la pathologie
cardiaque. La posologie doit être diminuée progressivement, à l’aide de chaque monocomposant
(périndopril et bisoprolol pris séparément), idéalement sur une période de deux semaines, en
instaurant simultanément un traitement de remplacement si nécessaire.
Bradycardie
Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque au repos chute en dessous de 50-55 battements par
minute et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, une diminution de la posologie
de COSYREL doit être effectuée en utilisant les monocomposants (périndopril et bisoprolol pris
séparément) tout en s’assurant qu’une dose optimale de bisoprolol est maintenue.
Bloc auriculoventriculaire du premier degré
En raison de leur effet dromotrope négatif, les béta-bloquants doivent être administrés avec précaution
er
chez les patients ayant un BAV du 1 degré.
Sténose des valves aortique et mitrale / cardiomyopathie hypertrophique
Comme avec les autres IEC, le périndopril doit être donné avec précaution chez les patients ayant une
sténose de la valve mitrale et une obstruction du débit ventriculaire gauche telle qu’une sténose
aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.
Angor de Prinzmetal
Les béta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chez les patients souffrant
d’angor de Prinzmetal. L’utilisation de béta-bloquants sélectifs des récepteurs béta-1-adrénergiques
est possible dans les cas d’angor modéré et uniquement en association avec des vasodilatateurs.
Insuffisance rénale
En cas d’insuffisance rénale, la posologie journalière de COSYREL doit être ajustée en fonction de la
clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine
fait partie des examens de routine chez ces patients (voir rubrique 4.8).
4
Une hypotension secondaire à l’instauration du traitement par IEC peut conduire à des troubles de la
fonction rénale chez les patients en insuffisance cardiaque symptomatique. Dans de tels cas, une
insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a été observée.
Des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l’arrêt du
traitement, ont été observées chez certains patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales
ou une sténose de l’artère sur rein unique, traités par des IEC. Ceci a notamment été observé chez les
insuffisants rénaux. Il existe un risque augmenté d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale si une
hypertension rénovasculaire est aussi présente.
Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale stricte avec une posologie
faible et une augmentation progressive de celle-ci. Le traitement par diurétiques étant un facteur
supplémentaire de risque, celui-ci doit être arrêté et la fonction rénale surveillée pendant les premières
semaines de traitement.
Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d’urée sanguine et de créatinine sérique,
surtout lorsque le périndopril était associé à un diurétique, ont été observées chez certains patients
hypertendus sans antécédent de maladie rénovasculaire. Ceci concerne particulièrement les patients
ayant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la posologie et/ou un arrêt du diurétique
et/ou du périndopril peut être nécessaire.
Transplantation rénale
Il n’existe pas de données relatives à l’administration de périndopril arginine chez des patients ayant
subi une transplantation rénale récente.
Patients hémodialysés
Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dialysés avec des membranes de
haute perméabilité, et traités concomitamment par un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de
membrane de dialyse ou un agent antihypertenseur de classe différente chez ces patients.
Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)
Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant la vie du patient chez ceux
recevant des IEC pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du
sulfate de dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement
par l’IEC avant chaque aphérèse.
Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation
Certains patients sous IEC pendant un traitement de désensibilisation (par exemple avec du venin
d’hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes. Ces réactions ont pu être évitées chez ces
patients en interrompant transitoirement l’IEC lors de la désensibilisation, mais elles sont réapparues
lors de la reprise par inadvertance du traitement.
Comme les autres béta-bloquants, le bisoprolol peut augmenter la sensibilité aux allergènes et
l’intensité des réactions anaphylactiques. Le traitement par l’adrénaline ne produit pas toujours l’effet
thérapeutique attendu.
Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie
Des neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et anémie ont été rapportées chez certains
patients sous IEC. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de risque,
une neutropénie est rarement observée. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême précaution
chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire, chez les patients sous
immunosuppresseur, chez les patients traités par allopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients
présentant une association de ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d’insuffisance
rénale pré-existante. Certains de ces patients ont développé des infections sérieuses, qui, dans
quelques cas, n’ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si le périndopril est utilisé chez
ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patients doivent être
informés afin de signaler tout signe d’infection (exemple : mal de gorge, fièvre).
Bronchospasme (asthme, maladies obstructives des voies aériennes)
Dans l’asthme ou les autres broncho-pneumopathies chroniques obstructives, qui pourraient devenir
symptomatiques, un traitement broncho-dilatateur peut être administré de manière concomitante. Chez
les patients asthmatiques, une augmentation de la résistance des voies aériennes peut se produire
occasionnellement, nécessitant une augmentation de la dose de bêta-2 stimulants.

5
Patients diabétiques
Une attention particulière est recommandée lorsque COSYREL est utilisé chez les patients diabétiques
présentant des fluctuations importantes des valeurs de la glycémie. Les symptômes de l’hypoglycémie
peuvent être masqués par les béta-bloquants.
Jeûne strict
Une attention particulière est recommandée chez les patients en cas de jeûne strict.
Maladie occlusive des artères périphériques
Une aggravation des symptômes peut apparaître avec les béta-bloquants, en particulier au début du
traitement.
Anesthésie
Chez les patients sous anesthésie générale, le béta-bloquant diminue l’incidence des arythmies et des
ischémies myocardiques pendant l’induction de l’anesthésie, l’intubation et la période post-opératoire.
Il est actuellement recommandé de poursuivre le traitement par bêta-bloquant pendant l’intervention
chirurgicale. L’anesthésiste doit être prévenu du traitement par bêta-bloquant du fait des interactions
potentielles avec d’autres médicaments, entraînant des brady-arythmies, une diminution de la
tachycardie réflexe et de la capacité réflexe de compensation en cas de perte sanguine. Si l’arrêt du
traitement par bêta-bloquant paraît nécessaire avant l’intervention, il devra être progressif et terminé
environ 48 heures avant l’anesthésie.
Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou une anesthésie par des agents
provoquant une hypotension, le périndopril peut bloquer la production de l’angiotensine II secondaire à
la libération de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l’intervention. Si une
hypotension se produit et qu’elle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une
augmentation de la volémie.
Psoriasis
Les patients ayant un psoriasis ou des antécédents de psoriasis ne doivent être traités par bêta-
bloquants qu’après une évaluation minutieuse des bénéfices et des risques.
Phéochromocytome
Chez les patients présentant un phéochromocytome connu ou suspecté, le bisoprolol doit toujours être
administré en association avec un médicament alpha-bloquant.
Thyrotoxicose
Les symptômes de thyrotoxicose peuvent être masqués lors du traitement par le bisoprolol.
Grossesse
Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne
soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de
modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi
pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté
immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Insuffisance cardiaque
Aucune donnée n’est actuellement disponible sur le traitement de l’insuffisance cardiaque par le
bisoprolol chez les patients présentant les pathologies et états suivants :
• diabète insulino-dépendant (type I),
• insuffisance rénale sévère,
• insuffisance hépatique sévère,
• cardiomyopathie restrictive,
• cardiopathie congénitale,
• pathologie valvulaire organique ayant un retentissement significatif au plan hémodynamique,
• infarctus du myocarde de moins de 3 mois.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune interaction entre le bisoprolol et le périndopril n’a été observée au cours d’une étude réalisée
chez des volontaires sains. Seules les informations concernant les interactions avec d’autres produits
connues pour les substances actives prises individuellement sont fournies ci-après.
6
Médicaments entrainant une hyperkaliémie :
Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter l’apparition
d’hyperkaliémie comme : l’aliskiren, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium,
les IEC, les ARA II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines, les
immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, et le triméthoprime. L’association de
ces médicaments augmente le risque d’hyperkaliémie.
Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)
+ Aliskiren
Le traitement concomitant de COSYREL avec l’aliskiren est contre-indiqué chez les patients
diabétiques ou insuffisants rénaux en raison de l’augmentation du risque d’hyperkaliémie, de
dégradation de la fonction rénale et de la morbi-mortalité cardiovasculaire.

Associations déconseillées
Liées au bisoprolol

+ Antihypertenseurs d’action centrale comme la clonidine et d’autres médicaments (par

exemple méthyldopa, moxonidine, rilmenidine)

L’utilisation concomitante avec des antihypertenseurs d’action centrale peut aggraver l’insuffisance
cardiaque par diminution du tonus central sympathique (diminution de la fréquence et du débit
cardiaques, vasodilatation). L’arrêt brutal du traitement, en particulier s’il a lieu avant l’arrêt du bêta-
bloquant, peut augmenter le risque «d’hypertension rebond».

+ Anti-arythmiques de classe I (par exemple quinidine, disopyramide, lidocaïne,

phénytoïne, flécaïnide, propafenone)

L’effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut être potentialisé et l’effet inotrope négatif
augmenté.

+ Antagonistes calciques de type vérapamil, ou, dans une moindre mesure, de type
diltiazem

Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L’administration intraveineuse de

vérapamil chez les patients sous bêta-bloquants peut induire une hypotension sévère et un bloc
auriculo-ventriculaire.

Liées au périndopril
+ Aliskiren
Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de la morbi-mortalité
cardiovasculaire augmente chez les patients autres que les patients diabétiques ou insuffisants
rénaux.
+ Traitement associant un IEC avec un ARA II
Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-
angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de
conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une
fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération
de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul
médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1). Il a été rapporté dans la littérature
que chez les patients atteints d’athérosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez les
patients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitant par IEC et ARA II est
associé à une fréquence plus élevée d’hypotension, de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de
la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison au traitement en monothérapie
par une molécule agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex :
association d’un IEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avec une
surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et de la pression artérielle.
+ Estramustine

7
Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdème angioneurotique (angio-œdème).
+ Diurétiques épargneurs de potassium (ex : triamtérène, amiloride…), potassium (sels)
Hyperkaliémie (potentiellement fatale), en particulier dans un contexte d’insuffisance rénale (effets
hyperkaliémiants cumulés).
L’association de périndopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4). Si une utilisation concomitante est toutefois indiquée, ces médicaments doivent être
utilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué. Pour l’utilisation de
la spironolactone dans l’insuffisance cardiaque, voir ci-dessous.
+ Lithium
Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et donc de sa toxicité ont été
rapportées pendant l’administration concomitante de lithium avec des IEC. L’utilisation de périndopril
avec le lithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avère nécessaire, un suivi attentif des
taux de lithémie devra être réalisé (voir rubrique 4.4).

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

Liées au bisoprolol et au périndopril

+ Antidiabétiques (Insuline et hypoglycémiants oraux)

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’association concomitante d’IEC et d’antidiabétiques
(insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une majoration de l’effet hypoglycémiant avec un
risque d’hypoglycémie. Ce phénomène semble se produire plus particulièrement au cours des
premières semaines de l’association de ces traitements et chez les patients présentant une
insuffisance rénale.

L’association du bisoprolol aux antidiabétiques oraux et à l’insuline peut majorer l’effet hypoglycémiant.
Le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques peut masquer les symptômes d’hypoglycémie.
+ Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) (y compris l’aspirine ≥ 3 g/jour)
Quand COSYREL est administré simultanément à des AINS (tels que l’acide acétylsalicylique utilisé
comme anti-inflammatoire, les inhibiteurs COX-2 et les AINS non sélectifs) une atténuation de l’effet
antihypertenseur du bisoprolol et du périndopril peut se produire.
La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accru de dégradation de la fonction
rénale, incluant un risque d’insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie,
notamment chez les patients avec une altération pré-existante de la fonction rénale. L’association doit
être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être
correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début
de traitement, puis périodiquement.
+ Antihypertenseurs et vasodilatateurs
L’utilisation concomitante d’antihypertenseurs, de vasodilatateurs (tels que la nitroglycérine, d’autres
dérivés nitrés ou d’autres vasodilatateurs) ou d’autres médicaments pouvant réduire la pression
artérielle (ex : antidépresseurs tricycliques, barbituriques, phénothiazines) peut augmenter les effets
hypotenseurs du périndopril et du bisoprolol.
+ Antidépresseurs tricycliques/Antipsychotiques/Anesthésiques
L’utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques
avec les IEC peut conduire à une accentuation de la diminution de la pression artérielle.
L’utilisation concomitante du bisoprolol avec les anesthésiques peut entrainer une diminution de la
tachycardie réflexe et une augmentation du risque d’hypotension.
+ Sympathomimétiques

Médicaments béta-sympathomimétiques (par exemple isoprénaline, dobutamine) : l’association avec

le bisoprolol peut diminuer l’effet des deux médicaments.

Médicaments sympathomimétiques qui activent les récepteurs α et β-adrénergiques (par exemple

noradrénaline, adrénaline) : l’association avec le bisoprolol peut révéler l’effet vasoconstricteur α-
adrénergique de ces médicaments, conduisant à une hypertension et une aggravation d’une
8
claudication intermittente. Ces interactions sont considérées comme plus probables avec les bêta-
bloquants non sélectifs.
Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

Liées au bisoprolol

+ Antagonistes calciques de type dihydropyridine, comme la félodipine et l’amlodipine

Une majoration du risque d’hypotension et du risque de détérioration de la fonction ventriculaire chez

les patients souffrant d’insuffisance cardiaque ne peut être exclue.

+ Anti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone)

L’effet sur la conduction auriculo-ventriculaire peut être majoré.

+ Médicaments parasympathomimétiques

Le temps de conduction auriculo-ventriculaire et le risque de bradycardie peuvent être augmentés.

+ Bêta-bloquants d’usage local (par exemple, collyre pour le traitement des glaucomes)

Les effets généraux du bisoprolol peuvent être potentialisés.

+ Digitaliques
Diminution de la fréquence cardiaque, augmentation du temps de conduction auriculo-ventriculaire.
Liées au périndopril
+ Baclofène
Augmentation de l’effet antihypertenseur. Si nécessaire, surveiller la pression artérielle et adapter la
posologie de l’antihypertenseur.
+ Diurétiques non-épargneurs de potassium
Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentant une hypovolémie et/ou une
déplétion hydrosodée, peuvent être sujets à une forte diminution de la pression artérielle après
l’instauration du traitement par un IEC. L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le
diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d’instaurer le traitement par des doses
faibles et progressives de périndopril.
Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieur peut avoir causé une
hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, soit le diurétique doit être interrompu avant d’instaurer
un IEC ; dans ce cas, un diurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit soit l’IEC
doit être instauré à une dose faible et augmentée progressivement.
Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive, l’IEC doit être instauré à une dose
très faible et après avoir réduit la dose du diurétique non épargneur de potassium associé.
Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit être surveillée lors des premières
semaines de traitement par IEC.
+ Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone)
Avec l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre 12.5 mg et 50 mg par jour et avec
de faibles doses d’IEC :
Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avec une fraction d’éjection
<40%, et précédemment traitée avec un IEC et un diurétique de l’anse, il existe un risque
d’hyperkaliémie, potentiellement fatale, particulièrement en cas de non-respect des recommandations
de prescription de cette association. Avant l’instauration de l’association, vérifier l’absence
d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale. Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatininémie est
recommandé une fois par semaine le premier mois du traitement et par la suite une fois par mois.
Associations à prendre en compte
Liées au bisoprolol
+ Méfloquine
9
Majoration du risque de bradycardie.

+ Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (sauf les IMAO-B)

Majoration de l’effet hypotenseur des bêta-bloquants, mais aussi risque de crise hypertensive.

Liées au périndopril
+ Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine)
Augmentation du risque d’angio-œdème imputable à la diminution de l’activité de la
dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) causée par la gliptine, chez les patients co-traités par un IEC.
+ Or
Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissement et hypotension)
ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium)
et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse
Sur la base des données existantes concernant les monocomposants, COSYREL est déconseillé
er ème ème
durant le 1 trimestre de la grossesse et contre-indiqué durant les 2 et 3 trimestres de la
grossesse.

Bisoprolol

Le bisoprolol possède des propriétés pharmacologiques susceptibles d’entraîner des effets nocifs sur
la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né (une diminution de la perfusion placentaire associée à des
retards de croissance, des morts intra-utérines, des avortements ou un travail précoce, et des effets
indésirables (par exemple hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-
né). Si le traitement par bêta-bloquant est nécessaire, les agents bêta-1 sélectifs doivent être
privilégiés.

Le bisoprolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Si le traitement
par le bisoprolol s’avère nécessaire, le flux sanguin utéro-placentaire et la croissance fœtale doivent
être surveillés. En cas d’effets nocifs sur la grossesse ou sur le fœtus, un traitement alternatif doit être
envisagé. Le nouveau-né doit faire l’objet d’une surveillance étroite. Les symptômes d’hypoglycémie et
de bradycardie apparaissent généralement dans les 3 premiers jours de la vie.

Périndopril
er
L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1 trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).
ème ème
L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2 et 3 trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3
et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux
er
IEC au 1 trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite
augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement
par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une
grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité
bien établi pendant la grossesse.
En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si
nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
ème ème
L’exposition aux IEC au cours des 2 et 3 trimestres de la grossesse est connue pour entraîner
une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du
crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir
ème
rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partir du 2 trimestre de la grossesse, il est
recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte
du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Allaitement
10
COSYREL est déconseillé durant l’allaitement.
L’excrétion du bisoprolol dans le lait maternel est inconnue. Par conséquent, l’allaitement n’est pas
recommandé pendant l’administration du bisoprolol.
En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation du périndopril au cours de l’allaitement,
celui-ci est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien
établi pendant l’allaitement, particulièrement pour le nouveau-né ou le prématuré.
Fertilité
Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible par rapport à l’utilisation de COSYREL.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
COSYREL n’a pas d’influence directe sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utilliser des
machines, mais des sensations de vertiges ou de fatigue en relation avec une baisse de la pression
artérielle peuvent survenir chez certains patients, en particulier au début ou en cas de changement du
traitement, ainsi qu’en cas d’association à l’alcool.
Par conséquent, l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée.

4.8 Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents du bisoprolol sont : céphalées, étourdissements, aggravation
de l’insuffisance cardiaque, hypotension, sensation de froid dans les extrémités, nausée,
vomissement, douleurs abdominales, diarrhée, constipation, asthénie et fatigue.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques et observés avec le
périndopril sont : céphalées, vertiges, étourdissement, paresthésie, troubles visuels, acouphènes,
hypotension, toux, dyspnée, nausée, vomissement, douleurs abdominales, diarrhée, constipation,
dysgueusie, dyspepsie, rash, prurit, crampes musculaires et asthénie.
b. Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essais cliniques et/ou de l’utilisation post-
AMM du bisoprolol et du périndopril pris séparément et sont classés selon la classification MedDRA
par système-organe et en fonction de leur fréquence.
Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000,
<1/1000); très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).

Classification MedDRA Effets indésirables Fréquence

Système Organe Classe Bisoprolol Périndopril

Infection Rhinite Rare Très rare

Affections Eosinophilie - Peu fréquent*

hématologiques et du
système lymphatique Agranulocytose (voir rubrique - Très rare
4.4)

Pancytopénie - Très rare

Leucopénie - Très rare

Neutropénie (voir rubrique 4.4) - Très rare

Thrombocytopénie (voir rubrique - Très rare

4.4)

11
Classification MedDRA Effets indésirables Fréquence

Système Organe Classe Bisoprolol Périndopril

Anémie hémolytique chez les - Très rare

patients ayant un déficit
congénital en G6PDH

Affections du Hypoglycémie (voir rubriques 4.4 - Peu fréquent*

métabolisme et de la et 4.5)
nutrition
Hyperkaliémie, réversible à - Peu fréquent*
l’arrêt du traitement

Hyponatrémie - Peu fréquent*

Affections Troubles de l’humeur - Peu fréquent

psychiatriques
Troubles du sommeil Peu fréquent Peu fréquent

Dépression Peu fréquent -

Cauchemars, hallucinations Rare -

Confusion - Très rare

Affections du système Céphalées** Fréquent Fréquent

nerveux
Etourdissements** Fréquent Fréquent

Vertiges - Fréquent

Dysgueusie - Fréquent

Paresthésie - Fréquent

Somnolence - Peu fréquent*

Syncope Rare Peu fréquent*

Affections oculaires Troubles visuels - Fréquent

Sécheresse lacrymale (à prendre Rare -

en compte si le patient porte des
lentilles).

Conjonctivite Très rare -

Affections de l’oreille et Acouphènes - Fréquent

du labyrinthe
Troubles de l’audition Rare -

12
Classification MedDRA Effets indésirables Fréquence

Système Organe Classe Bisoprolol Périndopril

Affections cardiaques
Palpitations - Peu fréquent*

Tachycardie - Peu fréquent*

Bradycardie Très fréquent -

Aggravation de l’insuffisance Fréquent -

cardiaque

Troubles de la conduction Peu fréquent -

auriculo-ventriculaire

Arythmie - Très rare

Angine de poitrine - Très rare

Infarctus du myocarde, - Très rare

possiblement secondaire à une
forte hypotension chez les
patients à haut risque (voir
rubrique 4.4)

Affections vasculaires Hypotension et effets liés à une Fréquent Fréquent

hypotension

Sensation de froid ou Fréquent -

d’engourdissement dans les
extrémités

Hypotension orthostatique Peu fréquent -

Vascularite - Peu fréquent*

Accident vasculaire cérébral, - Très rare

possiblement secondaire à une
hypotension excessive chez des
patients à haut risque (voir
rubrique 4.4)

Affections Toux - Fréquent

respiratoires,
thoraciques et Dyspnée - Fréquent
médiastinales
Bronchospasme Peu fréquent Peu fréquent

Pneumonie à éosinophiles - Très rare

Affections gastro- Douleurs abdominales Fréquent Fréquent

intestinales
Constipation Fréquent Fréquent

Diarrhée Fréquent Fréquent

Nausée Fréquent Fréquent

13
Classification MedDRA Effets indésirables Fréquence

Système Organe Classe Bisoprolol Périndopril

Vomissement Fréquent Fréquent

Dyspepsie - Fréquent

Sécheresse buccale - Peu fréquent

Pancréatite - Très rare

Affections Hépatite cytolytique ou Rare Très rare

hépatobiliaires cholestatique (voir rubrique 4.4)

Affections de la peau et Rash - Fréquent

du tissu sous-cutané
Prurit - Fréquent

Angio-œdème de la face, des - Peu fréquent

extrémités, des lèvres, des
muqueuses, de la langue, de la
glotte et/ou du larynx (voir
rubrique 4.4)

Urticaire - Peu fréquent

Réactions de photosensibilité - Peu fréquent*

Pemphygoïde - Peu fréquent*

Hyperhidrose - Peu fréquent

Réactions d’hypersensibilité Rare -

(démangeaisons, flush, rash).

Erythème multiforme - Très rare

Alopécie Très rare -

Les bêta-bloquants peuvent Très rare -

provoquer ou aggraver un
psoriasis ou induire un rash
psoriasiforme

Affections musculo- Crampes musculaires Peu fréquent Fréquent

squelettiques et
systémiques Faiblesse musculaire Peu fréquent -

Arthralgie - Peu fréquent*

Myalgie - Peu fréquent*

Affections du rein et Insuffisance rénale - Peu fréquent

des voies urinaires
Insuffisance rénale aiguë - Très rare

Affections des organes Troubles de l’érection - Peu fréquent

14
Classification MedDRA Effets indésirables Fréquence

Système Organe Classe Bisoprolol Périndopril

de reproduction et du
Impuissance Rare -
sein

Troubles généraux et Asthénie Fréquent Fréquent

anomalies au site
d’administration Fatigue Fréquent -

Douleur thoracique - Peu fréquent*

Malaise - Peu fréquent*

Œdème périphérique - Peu fréquent*

Fièvre - Peu fréquent*

Investigations Augmentation de l’urée sanguine - Peu fréquent*

Elévation des enzymes Rare Rare

hépatiques

Elévation de la bilirubinémie - Rare

Elévation des triglycérides Rare -

Augmentation de la créatinine - Peu fréquent*

plasmatique

Diminution de l’hémoglobine et - Très rare

de l’hématocrite (voir rubrique
4.4)

Blessure, Chute - Peu fréquent*

empoisonnement et
complications d'une
intervention
*Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour les effets indésirables rapportés
après la commercialisation (notifications spontanées).
**Ces symptômes apparaissent plus particulièrement en début de traitement. Ils sont généralement
légers et disparaissent en 1 à 2 semaines.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.

4.9 Surdosage
Aucune donnée n’est disponible en cas de surdosage par COSYREL chez l’homme.
Bisoprolol
Symptômes

En général, les signes les plus couramment rencontrés en cas de surdosage d'un bêta-bloquant sont
la bradycardie, l'hypotension, le bronchospasme, l'insuffisance cardiaque aiguë, et l'hypoglycémie. A
ce jour, quelques cas de surdosage (maximum 2 000 mg) avec le bisoprolol ont été rapportés chez les
patients souffrant d'hypertension et/ou de cardiopathie ischémique, et se sont traduits par une

15
bradycardie et/ou une hypotension. Tous les patients se sont rétablis. De larges variations inter-
individuelles de la sensibilité à une dose unique élevée de bisoprolol peuvent être observées ; les
patients insuffisants cardiaques étant probablement très sensibles.

Prise en charge

En cas de surdosage, le traitement par bisoprolol doit être arrêté et un traitement symptomatique doit
être administré. Des données limitées suggèrent que le bisoprolol est peu dialysable. Compte-tenu des
actions pharmacologiques attendues et des recommandations pour les autres bêta-bloquants, les
mesures générales suivantes doivent être envisagées lorsqu'elles sont justifiées au plan clinique.
Bradycardie: administration d'atropine, par voie I.V. Si la réponse est inadaptée, l'isoprénaline ou un
autre médicament ayant des propriétés chronotropes positives peut être administré avec précaution.
Dans certaines circonstances, la pose d'un pacemaker peut s'avérer nécessaire.
Hypotension: des solutés intraveineux et des vasopresseurs doivent être administrés. Le glucagon par
voie intraveineuse peut être utile.
degré): les patients doivent être surveillés attentivement et
ème ème
Bloc auriculo-ventriculaire (du 2 ou 3
traités par perfusion d'isoprénaline ou pose d'un pacemaker.
Aggravation aiguë de l'insuffisance cardiaque: administration, par I.V., de diurétiques, d'agents
inotropes, de vasodilatateurs.
Bronchospasme: administration d'un traitement bronchodilatateur, tel qu’isoprénaline, médicaments
bêta-2 sympathomimétiques et/ou aminophylline.
Hypoglycémie: administration I.V. de glucose.
Périndopril
Symptômes
Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l’homme. Les symptômes associés à un
surdosage aux IEC peuvent comprendre une hypotension, un choc circulatoire, des troubles
électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une
bradycardie, des étourdissements, de l’anxiété et de la toux.

Prise en charge
Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d’une solution de
chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en
décubitus. Si possible, une perfusion intraveineuse d’angiotensine II et/ou de catécholamines peut
aussi être réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (voir
rubrique 4.4). Un pacemaker est indiqué lors d’une bradycardie résistante au traitement. Les signes
cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être
continuellement contrôlés.

16
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion, autres associations -
Code ATC : C09BX02

Mécanisme d’action
Bisoprolol
Le bisoprolol est un bêta-bloquant ayant une forte affinité pour les récepteurs β-1 adrénergiques, sans
activité sympathomimétique intrinsèque, ni effet stabilisant de membrane. Il ne présente qu'une affinité
faible pour les récepteurs bêta-2 des muscles lisses des bronches et des vaisseaux et pour les
récepteurs bêta-2 intervenant dans la régulation métabolique. En conséquence, le bisoprolol ne
modifie généralement pas la résistance des voies aériennes et n'a pas d'effets métaboliques liés à
l'action sur les récepteurs bêta-2. La bêta-1 sélectivité du bisoprolol s'étend au-delà des doses
thérapeutiques.
Périndopril
Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme qui transforme l’angiotensine I en angiotensine II (Enzyme
de Conversion de l’Angiotensine ECA). Cette enzyme de conversion, ou kininase, est une
exopeptidase qui permet la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice,
provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif.
L’inhibition de l’ECA induit une diminution de l’angiotensine II dans le plasma, conduisant à une
augmentation de l’activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la
libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d’aldostérone. Comme l’ECA inactive la
bradykinine, l’inhibition de l’ECA conduit aussi à une augmentation de l’activité des systèmes
kallikreine-kinine locaux et circulants (et par conséquent aussi à une activation du système
prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l’action hypotensive des IEC et est partiellement
responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).
Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites
ne présentent pas d’inhibition de l’ECA in vitro.
Effets pharmacodynamiques
Bisoprolol
Le bisoprolol n’a pas d’effet inotrope négatif significatif.
L’effet maximal du bisoprolol est observé 3 à 4 heures après administration orale. La demi-vie
d’élimination plasmatique de 10 à 12 heures permet un effet thérapeutique pendant 24h.
L’effet antihypertenseur maximal du bisoprolol est généralement atteint après deux semaines.
Lors d'une administration aiguë chez les patients présentant une cardiopathie ischémique sans
insuffisance cardiaque chronique, le bisoprolol diminue la fréquence cardiaque et le volume d'éjection
systolique, et donc le débit cardiaque et la consommation d'oxygène. En traitement chronique, les
résistances périphériques initialement élevées diminuent. La diminution de l’activité rénine plasmatique
est proposée notamment comme mécanisme d’action sous-tendant l’effet antihypertenseur des bêta-
bloquants.

Le bisoprolol diminue la réponse sympatho-adrénergique en bloquant les récepteurs béta-

adrénergiques cardiaques. Cela entraîne une diminution de la fréquence cardiaque et de la
contractilité, et donc une réduction de la consommation d’oxygène myocardique, ce qui est l’effet
souhaité dans l’angor accompagné d’une cardiopathie ischémique sous-jacente.
Périndopril
Hypertension :
Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle : légère, modérée, sévère ; on
observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en
orthostatisme.
Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la
pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la
fréquence cardiaque.

17
Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG)
restant habituellement inchangé.
Insuffisance cardiaque :
Le périndopril réduit le travail cardiaque en diminuant la pré-charge et la post-charge.
Efficacité et sécurité clinique
Bisoprolol
2 647 patients au total ont été inclus dans l'étude CIBIS II. 83 % (n=2202) étaient en classe III de la
NYHA et 17 % (n= 445) en classe IV de la NYHA. Ils présentaient une insuffisance cardiaque
systolique symptomatique stable (fraction d'éjection < 35 %, mesurée par échocardiographie). La
mortalité totale a diminué de 17,3 % à 11,8 % (diminution relative de 34 %). Une baisse de la
fréquence des morts subites (3,6 % versus 6,3 %, diminution relative de 44 %) et une réduction des
épisodes d'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation (12 % versus 17,6 %, diminution
relative de 36 %) ont été observées. Enfin, une amélioration significative de l'état fonctionnel selon la
classification NYHA a été observée. Pendant l’instauration et la titration des doses de bisoprolol, des
hospitalisations pour bradycardie (0,53 %), hypotension (0,23 %) ou décompensation aiguë (4,97 %)
ont été observées, mais elles n'étaient pas plus fréquentes que dans le groupe placebo (0 %, 0,3 % et
6,74 % respectivement). Le nombre d'accidents vasculaires cérébraux fatals ou invalidants pendant la
durée totale de l'étude a été de 20 dans le groupe bisoprolol et de 15 dans le groupe placebo.
L'étude CIBIS III a porté sur 1010 patients âgés de ≥ 65 ans, atteints d'insuffisance cardiaque
chronique légère à modérée (ICC de classe II ou III de la NYHA) et présentant une fraction d'éjection
ventriculaire gauche ≤ 35 %, n'ayant reçu antérieurement aucun inhibiteur de l'enzyme de conversion,
de bêtabloquants ou d'antagonistes de l'angiotensine. Les patients ont été traités par l'association de
bisoprolol et d'énalapril pendant 6 à 24 mois après un traitement initial de 6 mois par soit du bisoprolol,
soit de l'énalapril.

On a observé une tendance à une aggravation de l'insuffisance cardiaque chronique plus fréquente
lorsque le bisoprolol était utilisé lors du traitement initial de 6 mois. La non-infériorité entre le traitement
initial par le bisoprolol et le traitement initial par l'énalapril n'a pas été prouvée dans l'analyse per-
protocole, bien que les deux stratégies d'initiation du traitement de l'insuffisance cardiaque aient
montré à la fin de l'étude un taux similaire dans la fréquence de survenue du critère primaire
composite associant décès et hospitalisations (32,4 % dans le groupe initialement traité par le
bisoprolol versus 33,1% dans le groupe initialement traité par l'énalapril, pour la population en per-
protocole). L'étude montre que le bisoprolol peut aussi être utilisé chez les personnes âgées ayant une
insuffisance cardiaque chronique légère à modérée.
Périndopril
Hypertension
Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle : légère, modérée, sévère ; on
observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en
orthostatisme.
Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la
pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la
fréquence cardiaque.
Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG)
restant habituellement inchangé.
L’activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient
pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de l’ordre de 87 – 100 %.
La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la
normalisation tensionnelle intervient durant le premier mois de traitement, et se maintient sans
échappement.
L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un effet rebond sur la pression artérielle.
Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.
Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées. Il améliore l’élasticité
des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.

18
L’association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive. L’association d’un IEC et d’un
thiazidique diminue aussi le risque d’hypokaliémie induit par le traitement diurétique.
Insuffisance cardiaque
Les études chez l’insuffisant cardiaque ont démontré :
• une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit,
• une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,
• une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l’index cardiaque.
Dans des études comparatives, la première administration de 2,5 mg de périndopril arginine aux
patients souffrant d’une insuffisance cardiaque légère à modérée n’a pas été associée à une
diminution significative de la pression artérielle par rapport au placebo.
Patients atteints d’une maladie coronaire stable
L’étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée
versus placebo a duré 4 ans.
Douze mille deux cent dix huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous
périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) (n= 6110) ou sous placebo
(n=6108).
Les patients de l’étude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d’insuffisance
cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou un
antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en
plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêta-
bloquants.
Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire,
l’infarctus du myocarde non fatal et/ou l’arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par le périndopril tert-
butylamine 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction
absolue significative du critère principal de 1,9 % (Réduction du Risque Relatif de 20 %, IC 95 % [9,4 ;
28,6] - p<0,001).
Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à une RRR de
22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] - p<0,001) du critère principal a été observée chez les patients ayant un
antécédent d’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.
Dans un sous-groupe de patients traités par béta-bloquants, défini dans une analyse post-hoc de
l’étude EUROPA, l’ajout de périndopril au béta-bloquant (n= 3789) a montré une réduction absolue
significative du critère composite comprenant la mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non
fatal, et/ou l’arrêt cardiaque récupéré de 2.2% (réduction du risque relatif de 24%, IC 95% [9.5 ; 36.4])
en comparaison aux béta-bloquants sans périndopril (n=3745).
Données issues des essais cliniques relatives au double blocage du système rénine-angiotensine-
aldostérone (SRAA)
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des
récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et
contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie
cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte
des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et
atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique
significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a
été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou
d’hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de
leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie
diabétique.

19
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement
standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance
rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément
en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine
cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren
que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements
indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés
plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Population pédiatrique
Aucune donnée d’utilisation de COSYREL chez les enfants n’est disponible.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec COSYREL dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans le traitement de l’hypertension artérielle, de la maladie coronaire stable chronique et dans
l’insuffisance cardiaque chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’utilisation
pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le taux et le degré d’absorption du bisoprolol et du périndopril contenus dans COSYREL ne sont pas
significativement différents de ceux observés avec chacun des monocomposants pris individuellement.
Bisoprolol
Absorption
Le bisoprolol est presque complètement (à plus de 90%) absorbé au niveau des voies gastro-
intestinales et, du fait de son faible effet de premier passage hépatique (d’environ 10%), sa
biodisponibilité absolue est de l’ordre de 90 % après administration orale.
Distribution
Le volume de distribution est de 3,5 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 30 %.
Biotransformation et élimination
Le bisoprolol est éliminé par deux voies : 50 % sont transformés en métabolites inactifs dans le foie,
puis excrétés par les reins. Les 50 % restants sont excrétés sous forme inchangée par voie rénale. La
clairance totale est de 15 l/h environ. La demi-vie d’élimination plasmatique de 10 – 12 heures permet
d’obtenir un effet durant 24 heures, après une seule prise quotidienne.
Populations particulières
Les paramètres pharmacocinétiques du bisoprolol sont linéaires et indépendants de l’âge.
Du fait de cette élimination équilibrée entre la voie rénale et la voie hépatique, il n’est pas nécessaire
d’adapter la posologie chez les insuffisants hépatiques ou rénaux. La pharmacocinétique chez les
patients présentant une insuffisance cardiaque chronique stable et des troubles de la fonction rénale
ou hépatique n’a pas été étudiée. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique
(classe III de la NYHA), les taux plasmatiques de bisoprolol sont plus élevés, et la demi-vie est
prolongée par rapport aux volontaires sains. La concentration plasmatique maximale à l’état d’équilibre
est de 64 + 21 ng/ml pour une dose quotidienne de 10 mg et la demi-vie est de 17 + 5 heures.
Périndopril
Absorption
Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint
en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.
Distribution
Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La
liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de
conversion de l’angiotensine, et est concentration-dépendante.
Biotransformation
Le périndopril est une prodrogue.
20
27 % de la dose administrée du périndopril est retrouvé dans le compartiment sanguin sous forme de
périndoprilate, métabolite actif. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous
inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le
périndopril arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant
le repas.
Elimination
Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d’environ 17
heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre en 4 jours.
Linéarité
Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril et sa concentration plasmatique.
Populations particulières
L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants
cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale est souhaitable en
fonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine).
La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.
Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : la clairance hépatique de la
molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite
et, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3 Données de sécurité préclinique

Bisoprolol
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, n’ont pas révélé de risque
particulier pour l’homme.

Selon les études sur la reproduction, le bisoprolol n’a pas d’effet sur la fertilité ou sur les autres
résultats concernant la reproduction.

Comme les autres bêta-bloquants, le bisoprolol a provoqué une toxicité maternelle (diminution de la
prise alimentaire et perte de poids) et embryofœtale (fréquence accrue des avortements spontanés,
poids de naissance réduit, retard de développement intra-utérin) à des doses élevées, mais il n'a pas
entraîné d'effets tératogènes.
Périndopril
Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe),
l’organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.
Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ou in vivo.
Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n’ont montré
aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de
classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus,
conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions
rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. La fertilité n’a pas
été altérée chez les rats mâles ou femelles.
Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long terme chez les rats et les souris.
Evaluation du risque environnemental
COSYREL contient des substances actives connues, bisoprolol et périndopril. COSYREL sera prescrit
en remplacement des prises individuelles de périndopril et de bisoprolol, donc il n’y aura pas
d’augmentation de l’exposition environnementale.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

21
6.1 Liste des excipients
Noyau : cellulose microcristalline PH 102 (E460), carbonate de calcium (E170), amidon prégélatinisé,
carboxyméthylamidon sodique type A(E468), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium
(E572), croscarmellose sodique (E468).
Pelliculage : glycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, stéarate de magnésium (E572),
dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation

Pilulier en polypropylène de 30 comprimés pelliculés : 30 mois.

Pilulier de 30 comprimés pelliculés : « Après première ouverture, le médicament doit être utilisé dans
les 60 jours. »

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver en-dessous de 30°C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Pilulier de 30 comprimés pelliculés : pilulier blanc en polypropylène, équipé d’un réducteur de débit en
polyéthylène de faible densité et d’un bouchon blanc opaque contenant un gel dessicant.
Boîtes de 1, 3 ou 4 piluliers de 30 comprimés pelliculés

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LES LABORATOIRES SERVIER
50 RUE CARNOT
92284 SURESNES CEDEX

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11 août 2016

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Résumé des Caractéristiques Produit - Cosyrel
10mg/10mg
 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
COSYREL 10 mg/10mg comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fumarate de bisoprolol…………………………………………………………………………… 10,00 mg
Correspondant à bisoprolol…………………………………………………………………………….8,49 mg
Périndopril arginine ………………………………………………………………………………...10,000 mg
Correspondant à périndopril………………………………………………………………………. 6,790 mg
Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé bicouche, beige rosé, de forme oblongue, de 10 mm de long et 5,7 mm de large,
gravé « » sur une face et « 10/10 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

COSYREL est indiqué en substitution dans le traitement de l’hypertension artérielle et/ou de la maladie
coronaire stable (chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou de
revascularisation), chez les patients adultes déjà contrôlés par périndopril et bisoprolol pris
simultanément aux mêmes posologies.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie
La posologie usuelle est de un comprimé une fois par jour.
Les patients doivent être contrôlés avec bisoprolol et périndopril pris simultanément aux mêmes
posologies pendant au moins 4 semaines. L’association fixe n’est pas adaptée pour le traitement
initial.
Si un changement de posologie est nécessaire, l’adaptation posologique doit être effectuée avec
chaque mono-composant pris séparément.
Population particulières
Patients insuffisants rénaux (voir rubriques 4.4 et 5.2)
COSYREL 10 mg/10mg n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Chez
ces patients, une adaptation de la dose avec les monocomposants est recommandée.

Patients insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.4 et 5.2)

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
Sujets âgés

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COSYREL doit être administré selon la fonction rénale.
Population pédiatrique
La sécurité d’emploi et l’efficacité du COSYREL n’ont pas été établies chez les enfants et les
adolescents. Aucune donnée n’est disponible. De ce fait, l’utilisation chez l’enfant et l’adolescent n'est
pas recommandée.

Mode d’administration
Il est recommandé de prendre COSYREL en une prise quotidienne le matin avant le repas.

4.3 Contre-indications
• Hypersensibilité aux substances actives, à l’un des excipients listés en rubrique 6.1 ou à un
autre inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC).
• Insuffisance cardiaque aiguë ou épisodes de décompensation de l’insuffisance cardiaque
nécessitant un traitement inotrope par voie intraveineuse.
• Choc cardiogénique.
ème ème
• Bloc auriculo-ventriculaire des 2 et 3 degrés (sans pacemaker).
• Maladie du sinus.
• Bloc sino-auriculaire.
• Bradycardie symptomatique.
• Hypotension symptomatique.
• Asthme sévère, ou broncho-pneumopathie chronique obstructive sévère.
• Troubles artériels périphériques occlusifs ou syndrome de Raynaud dans leurs formes
sévères.
• Phéochromocytome non traité (voir rubrique 4.4).
• Acidose métabolique.
• Antécédent d’angio-œdème lié à la prise d’un IEC.
• Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.
ème ème
• 2 et 3 trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
• L’association de COSYREL à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée
chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration
glomérulaire] < 60 ml/min/1.73 m²) (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Toutes les mises en garde et les précautions d’emploi relatives à chaque composant sont applicables
à COSYREL.
Hypotension
Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L’hypotension symptomatique est
rarement observée chez les patients hypertendus sans complication, mais se produit
préférentiellement chez les patients ayant une déplétion volumique c’est-à-dire traités par un
diurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements, ou chez
ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubrique 4.5 et 4.8).

Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque symptomatique, avec ou sans insuffisance rénale
associée, une hypotension symptomatique a été observée. Elle se produit préférentiellement chez ces
patients qui présentent un degré sévère d’insuffisance cardiaque, se traduisant par l’utilisation de
fortes doses de diurétiques de l’anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle.
L’initiation du traitement et l’adaptation posologique devront être réalisées sous stricte surveillance
médicale chez les patients à haut risque d’hypotension symptomatique. Les mêmes précautions
s’appliquent aux patients souffrant d’ischémie cardiaque ou de maladie cérébrovasculaire chez
lesquels une chute tensionnelle excessive peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident
vasculaire cérébral.
Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir
une perfusion intraveineuse d’une solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0.9%). Une hypotension
transitoire n’est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralement
poursuivi sans problème une fois la pression artérielle remontée suite à l’augmentation de la volémie.

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Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produire avec le périndopril chez
certains patients en insuffisance cardiaque, ayant une pression artérielle normale ou basse. Cet effet
attendu ne nécessite généralement pas l’arrêt du traitement. Si l’hypotension devient symptomatique,
une diminution de la posologie ou un arrêt progressif du traitement, en utilisant les monocomposants,
peut être nécessaire.
Hypersensibilité/ Angio-oedème
Des angio-oedèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte
et/ou du larynx ont été rarement signalés chez les patients traités par un IEC, dont le périndopril (voir
rubrique 4.8). Ceci peut se produire à n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas,
COSYREL doit être arrêté immédiatement. Le traitement par béta-bloquant doit être poursuivi. Une
surveillance appropriée doit être instaurée et poursuivie jusqu’à disparition complète des symptômes.

Lorsque l’œdème n’intéresse que la face et les lèvres, l’évolution est en général régressive sans
traitement, bien que des antihistaminiques aient été utiles pour soulager les symptômes.

L’angio-oedème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu’il y a atteinte de la langue, de la
glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d’urgence
doit être administré rapidement. Ce dernier peut inclure l’administration d‘adrénaline et/ou le
dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous surveillance médicale stricte
jusqu’à disparition complète et durable des symptômes.

Les patients ayant des antécédents d’angio-oedème non lié à la prise d’un IEC peuvent être sujets à
un risque accru d’angio-oedème sous IEC (voir rubrique 4.3).

Un angio-oedème intestinal a été rarement rapporté chez des patients traités par IEC. Ces patients
présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas,
ce n’était pas précédé d’angio-oedème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le
diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les
symptômes ont disparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-oedème intestinal doit faire partie du diagnostic
différentiel en cas de douleur abdominale chez les patients sous IEC.
Insuffisance hépatique
Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et
pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce
syndrome n’est pas élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui présentent une
élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et bénéficier d’une
surveillance médicale appropriée (voir rubrique 4.8).
Particularités ethniques
Les IEC provoquent un plus grand taux d’angio-oedème chez les patients noirs. De même que pour
les autres IEC, le périndopril peut être moins efficace sur la diminution de la pression artérielle chez les
patients noirs, en raison de la possibilité d’une plus grande prévalence de faibles taux de rénine dans
ce type de population.
Toux
Une toux a été rapportée avec l’utilisation des IEC. D’une façon caractéristique, la toux est non-
productive, persistante et disparaît à l’arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie
du diagnostic différentiel de la toux.
Hyperkaliémie
Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont le
périndopril. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la
fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que la déshydratation, la
décompensation cardiaque aiguë, l’acidose métabolique, l’utilisation concomitante de diurétiques
épargneurs de potassium (par exemple : spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de
suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d’autres
traitements augmentant la kaliémie (par exemple : héparine). L’utilisation de suppléments potassiques,
de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier
chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la
kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation

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concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec
précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5.).
Lithium
L’association du lithium et du périndopril n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sels
contenant du potassium
L’association du périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques
ou de substituts de sels contenant du potassium n’est généralement pas recommandée (voir rubrique
4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des
récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension,
d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En
conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas
recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se
faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction
rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être
associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Antagonistes calciques, anti-arythmiques de classe I et antihypertenseurs d’action centrale
L’association du bisoprolol avec les antagonistes calciques du type vérapamil ou diltiazem, avec les
anti-arythmiques de classe I, et avec les antihypertenseurs d’action centrale n’est en général pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
Arrêt du traitement
Un arrêt brutal du traitement par béta-bloquant doit être évité, en particulier chez les patients ayant une
cardiopathie ischémique, car cela peut entrainer une aggravation transitoire de la pathologie
cardiaque. La posologie doit être diminuée progressivement, à l’aide de chaque monocomposant
(périndopril et bisoprolol pris séparément), idéalement sur une période de deux semaines, en
instaurant simultanément un traitement de remplacement si nécessaire.
Bradycardie
Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque au repos chute en dessous de 50-55 battements par
minute et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, une diminution de la posologie
de COSYREL doit être effectuée en utilisant les monocomposants (périndopril et bisoprolol pris
séparément) tout en s’assurant qu’une dose optimale de bisoprolol est maintenue.
Bloc auriculoventriculaire du premier degré
En raison de leur effet dromotrope négatif, les béta-bloquants doivent être administrés avec précaution
er
chez les patients ayant un BAV du 1 degré.
Sténose des valves aortique et mitrale / cardiomyopathie hypertrophique
Comme avec les autres IEC, le périndopril doit être donné avec précaution chez les patients ayant une
sténose de la valve mitrale et une obstruction du débit ventriculaire gauche telle qu’une sténose
aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.
Angor de Prinzmetal
Les béta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chez les patients souffrant
d’angor de Prinzmetal. L’utilisation de béta-bloquants sélectifs des récepteurs béta-1-adrénergiques
est possible dans les cas d’angor modéré et uniquement en association avec des vasodilatateurs.
Insuffisance rénale
En cas d’insuffisance rénale, la posologie journalière d’ COSYREL doit être ajustée en fonction de la
clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine
fait partie des examens de routine chez ces patients (voir rubrique 4.8).

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Une hypotension secondaire à l’instauration du traitement par IEC peut conduire à des troubles de la
fonction rénale chez les patients en insuffisance cardiaque symptomatique. Dans de tels cas, une
insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a été observée.
Des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l’arrêt du
traitement, ont été observées chez certains patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales
ou une sténose de l’artère sur rein unique, traités par des IEC. Ceci a notamment été observé chez les
insuffisants rénaux. Il existe un risque augmenté d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale si une
hypertension rénovasculaire est aussi présente.
Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale stricte avec une posologie
faible et une augmentation progressive de celle-ci. Le traitement par diurétiques étant un facteur
supplémentaire de risque, celui-ci doit être arrêté et la fonction rénale surveillée pendant les premières
semaines de traitement.
Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d’urée sanguine et de créatinine sérique,
surtout lorsque le périndopril était associé à un diurétique, ont été observées chez certains patients
hypertendus sans antécédent de maladie rénovasculaire. Ceci concerne particulièrement les patients
ayant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la posologie et/ou un arrêt du diurétique
et/ou du périndopril peut être nécessaire.
Transplantation rénale
Il n’existe pas de données relatives à l’administration de périndopril arginine chez des patients ayant
subi une transplantation rénale récente.
Patients hémodialysés
Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dialysés avec des membranes de
haute perméabilité, et traités concomitamment par un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de
membrane de dialyse ou un agent antihypertenseur de classe différente chez ces patients.
Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)
Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant la vie du patient chez ceux
recevant des IEC pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du
sulfate de dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement
par l’IEC avant chaque aphérèse.
Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation
Certains patients sous IEC pendant un traitement de désensibilisation (par exemple avec du venin
d’hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes. Ces réactions ont pu être évitées chez ces
patients en interrompant transitoirement l’IEC lors de la désensibilisation, mais elles sont réapparues
lors de la reprise par inadvertance du traitement.
Comme les autres béta-bloquants, le bisoprolol peut augmenter la sensibilité aux allergènes et
l’intensité des réactions anaphylactiques. Le traitement par l’adrénaline ne produit pas toujours l’effet
thérapeutique attendu.
Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie
Des neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et anémie ont été rapportées chez certains
patients sous IEC. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de risque,
une neutropénie est rarement observée. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême précaution
chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire, chez les patients sous
immunosuppresseur, chez les patients traités par allopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients
présentant une association de ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d’insuffisance
rénale pré-existante. Certains de ces patients ont développé des infections sérieuses, qui, dans
quelques cas, n’ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si le périndopril est utilisé chez
ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patients doivent être
informés afin de signaler tout signe d’infection (exemple : mal de gorge, fièvre).
Bronchospasme (asthme, maladies obstructives des voies aériennes)
Dans l’asthme ou les autres broncho-pneumopathies chroniques obstructives, qui pourraient devenir
symptomatiques, un traitement broncho-dilatateur peut être administré de manière concomitante. Chez
les patients asthmatiques, une augmentation de la résistance des voies aériennes peut se produire
occasionnellement, nécessitant une augmentation de la dose de bêta-2 stimulants.

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Patients diabétiques
Une attention particulière est recommandée lorsque COSYREL est utilisé chez les patients diabétiques
présentant des fluctuations importantes des valeurs de la glycémie. Les symptômes de l’hypoglycémie
peuvent être masqués par les béta-bloquants.
Jeûne strict
Une attention particulière est recommandée chez les patients en cas de jeûne strict.
Maladie occlusive des artères périphériques
Une aggravation des symptômes peut apparaître avec les béta-bloquants, en particulier au début du
traitement.
Anesthésie
Chez les patients sous anesthésie générale, le béta-bloquant diminue l’incidence des arythmies et des
ischémies myocardiques pendant l’induction de l’anesthésie, l’intubation et la période post-opératoire.
Il est actuellement recommandé de poursuivre le traitement par bêta-bloquant pendant l’intervention
chirurgicale. L’anesthésiste doit être prévenu du traitement par bêta-bloquant du fait des interactions
potentielles avec d’autres médicaments, entraînant des brady-arythmies, une diminution de la
tachycardie réflexe et de la capacité réflexe de compensation en cas de perte sanguine. Si l’arrêt du
traitement par bêta-bloquant paraît nécessaire avant l’intervention, il devra être progressif et terminé
environ 48 heures avant l’anesthésie.
Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou une anesthésie par des agents
provoquant une hypotension, le périndopril peut bloquer la production de l’angiotensine II secondaire à
la libération de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l’intervention. Si une
hypotension se produit et qu’elle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une
augmentation de la volémie.
Psoriasis
Les patients ayant un psoriasis ou des antécédents de psoriasis ne doivent être traités par bêta-
bloquants qu’après une évaluation minutieuse des bénéfices et des risques.
Phéochromocytome
Chez les patients présentant un phéochromocytome connu ou suspecté, le bisoprolol doit toujours être
administré en association avec un médicament alpha-bloquant.
Thyrotoxicose
Les symptômes de thyrotoxicose peuvent être masqués lors du traitement par le bisoprolol.
Grossesse
Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne
soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de
modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi
pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté
immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Insuffisance cardiaque
Aucune donnée n’est actuellement disponible sur le traitement de l’insuffisance cardiaque par le
bisoprolol chez les patients présentant les pathologies et états suivants :
• diabète insulino-dépendant (type I),
• insuffisance rénale sévère,
• insuffisance hépatique sévère,
• cardiomyopathie restrictive,
• cardiopathie congénitale,
• pathologie valvulaire organique ayant un retentissement significatif au plan hémodynamique,
• infarctus du myocarde de moins de 3 mois.

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4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune interaction entre le bisoprolol et le périndopril n’a été observée au cours d’une étude réalisée
chez des volontaires sains. Seules les informations concernant les interactions avec d’autres produits
connues pour les substances actives prises individuellement sont fournies ci-après.
Médicaments entrainant une hyperkaliémie :
Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter l’apparition
d’hyperkaliémie comme : l’aliskiren, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium,
les IEC, les ARA II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines, les
immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, et le triméthoprime. L’association de
ces médicaments augmente le risque d’hyperkaliémie.
Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)
+ Aliskiren
Le traitement concomitant de COSYREL avec l’aliskiren est contre-indiqué chez les patients
diabétiques ou insuffisants rénaux en raison de l’augmentation du risque d’hyperkaliémie, de
dégradation de la fonction rénale et de la morbi-mortalité cardiovasculaire.

Associations déconseillées
Liées au bisoprolol
+ Antihypertenseurs d’action centrale comme la clonidine et d’autres médicaments (par
exemple méthyldopa, moxonidine, rilmenidine)

L’utilisation concomitante avec des antihypertenseurs d’action centrale peut aggraver l’insuffisance
cardiaque par diminution du tonus central sympathique (diminution de la fréquence et du débit
cardiaques, vasodilatation). L’arrêt brutal du traitement, en particulier s’il a lieu avant l’arrêt du bêta-
bloquant, peut augmenter le risque «d’hypertension rebond».

+ Anti-arythmiques de classe I (par exemple quinidine, disopyramide, lidocaïne,

phénytoïne, flécaïnide, propafénone)

L’effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut être potentialisé et l’effet inotrope négatif
augmenté.

+ Antagonistes calciques de type vérapamil, ou, dans une moindre mesure, de type
diltiazem

Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L’administration intraveineuse de

vérapamil chez les patients sous bêta-bloquants peut induire une hypotension sévère et un bloc
auriculo-ventriculaire.

Liées au périndopril
+ Aliskiren
Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de la morbi-mortalité
cardiovasculaire augmente chez les patients autres que les patients diabétiques ou insuffisants
rénaux.
+ Traitement associant un IEC avec un ARA II
Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-
angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de
conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une
fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération
de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul
médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1). Il a été rapporté dans la littérature
que chez les patients atteints d’athérosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez les
patients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitant par IEC et ARA II est
associé à une fréquence plus élevée d’hypotension, de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de
la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison au traitement en monothérapie

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par une molécule agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex :
association d’un IEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avec une
surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et de la pression artérielle.
+ Estramustine
Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdème angioneurotique (angio-œdème).
+ Diurétiques épargneurs de potassium (ex : triamtérène, amiloride…), potassium (sels)
Hyperkaliémie (potentiellement fatale), en particulier dans un contexte d’insuffisance rénale (effets
hyperkaliémiants cumulés).
L’association de périndopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4). Si une utilisation concomitante est toutefois indiquée, ces médicaments doivent être
utilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué. Pour l’utilisation de
la spironolactone dans l’insuffisance cardiaque, voir ci-dessous.
+ Lithium
Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et donc de sa toxicité ont été
rapportées pendant l’administration concomitante de lithium avec des IEC. L’utilisation de périndopril
avec le lithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avère nécessaire, un suivi attentif des
taux de lithémie devra être réalisé (voir rubrique 4.4).

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

Liées au bisoprolol et au périndopril

+ Antidiabétiques (Insuline et hypoglycémiants oraux)

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’association concomitante d’IEC et d’antidiabétiques
(insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une majoration de l’effet hypoglycémiant avec un
risque d’hypoglycémie. Ce phénomène semble se produire plus particulièrement au cours des
premières semaines de l’association de ces traitements et chez les patients présentant une
insuffisance rénale.

L’association du bisoprolol aux antidiabétiques oraux et à l’insuline peut majorer l’effet hypoglycémiant.
Le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques peut masquer les symptômes d’hypoglycémie.
+ Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) (y compris l’aspirine ≥ 3 g/jour)
Quand le COSYREL est administré simultanément à des AINS (tels que l’acide acétylsalicylique utilisé
comme anti-inflammatoire, les inhibiteurs COX-2 et les AINS non sélectifs) une atténuation de l’effet
antihypertenseur du bisoprolol et du périndopril peut se produire.
La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accru de dégradation de la fonction
rénale, incluant un risque d’insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie,
notamment chez les patients avec une altération pré-existante de la fonction rénale. L’association doit
être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être
correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début
de traitement, puis périodiquement.
+ Antihypertenseurs et vasodilatateurs
L’utilisation concomitante d’antihypertenseurs, de vasodilatateurs (tels que la nitroglycérine, d’autres
dérivés nitrés ou d’autres vasodilatateurs) ou d’autres médicaments pouvant réduire la pression
artérielle (ex : antidépresseurs tricycliques, barbituriques, phénothiazines) peut augmenter les effets
hypotenseurs du périndopril et du bisoprolol.
+ Antidépresseurs tricycliques/Antipsychotiques/Anesthésiques
L’utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques
avec les IEC peut conduire à une accentuation de la diminution de la pression artérielle.
L’utilisation concomitante du bisoprolol avec les anesthésiques peut entrainer une diminution de la
tachycardie réflexe et une augmentation du risque d’hypotension.
+ Sympathomimétiques

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Médicaments béta-sympathomimétiques (par exemple isoprénaline, dobutamine) : l’association avec
le bisoprolol peut diminuer l’effet des deux médicaments.

Médicaments sympathomimétiques qui activent les récepteurs α et β-adrénergiques (par exemple

noradrénaline, adrénaline) : l’association avec le bisoprolol peut révéler l’effet vasoconstricteur α-
adrénergique de ces médicaments, conduisant à une hypertension et une aggravation d’une
claudication intermittente. Ces interactions sont considérées comme plus probables avec les bêta-
bloquants non sélectifs.
Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

Liées au bisoprolol

+ Antagonistes calciques de type dihydropyridine, comme la felodipine et l’amlodipine

Une majoration du risque d’hypotension et du risque de détérioration de la fonction ventriculaire chez

les patients souffrant d’insuffisance cardiaque ne peut être exclue.

+ Anti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone)

L’effet sur la conduction auriculo-ventriculaire peut être majoré.

+ Médicaments parasympathomimétiques

Le temps de conduction auriculo-ventriculaire et le risque de bradycardie peuvent être augmentés.

+ Bêta-bloquants d’usage local (par exemple, collyre pour le traitement des glaucomes)

Les effets généraux du bisoprolol peuvent être potentialisés.

+ Digitaliques
Diminution de la fréquence cardiaque, augmentation du temps de conduction auriculo-ventriculaire.
Liées au périndopril
+ Baclofène
Augmentation de l’effet antihypertenseur. Si nécessaire, surveiller la pression artérielle et adapter la
posologie de l’antihypertenseur.
+ Diurétiques non-épargneurs de potassium
Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentant une hypovolémie et/ou une
déplétion hydrosodée, peuvent être sujets à une forte diminution de la pression artérielle après
l’instauration du traitement par un IEC. L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le
diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d’instaurer le traitement par des doses
faibles et progressives de périndopril.
Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieur peut avoir causé une
hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, soit le diurétique doit être interrompu avant d’instaurer
un IEC ; dans ce cas, un diurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit soit l’IEC
doit être instauré à une dose faible et augmentée progressivement.
Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive, l’IEC doit être instauré à une dose
très faible et après avoir réduit la dose du diurétique non épargneur de potassium associé.
Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit être surveillée lors des premières
semaines de traitement par IEC.
+ Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone)
Avec l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre 12.5 mg et 50 mg par jour et avec
de faibles doses d’IEC :
Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avec une fraction d’éjection
<40%, et précédemment traitée avec un IEC et un diurétique de l’anse, il existe un risque
d’hyperkaliémie, potentiellement fatale, particulièrement en cas de non-respect des recommandations
de prescription de cette association. Avant l’instauration de l’association, vérifier l’absence
9
d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale. Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatininémie est
recommandé une fois par semaine le premier mois du traitement et par la suite une fois par mois.
Associations à prendre en compte
Liées au bisoprolol
+ Méfloquine

Majoration du risque de bradycardie.

+ Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (sauf les IMAO-B)

Majoration de l’effet hypotenseur des bêta-bloquants, mais aussi risque de crise hypertensive.

Liées au périndopril
+ Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine)
Augmentation du risque d’angio-œdème imputable à la diminution de l’activité de la
dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) causée par la gliptine, chez les patients co-traités par un IEC.
+ Or
Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissement et hypotension)
ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium)
et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse
Sur la base des données existantes concernant les monocomposants, COSYREL est déconseillé
er ème ème
durant le 1 trimestre de la grossesse et contre-indiqué durant les 2 et 3 trimestres de la
grossesse.

Bisoprolol

Le bisoprolol possède des propriétés pharmacologiques susceptibles d’entraîner des effets nocifs sur
la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né (une diminution de la perfusion placentaire associée à des
retards de croissance, des morts intra-utérines, des avortements ou un travail précoce, et des effets
indésirables (par exemple hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-
né). Si le traitement par bêta-bloquant est nécessaire, les agents bêta-1 sélectifs doivent être
privilégiés.

Le bisoprolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Si le traitement
par le bisoprolol s’avère nécessaire, le flux sanguin utéro-placentaire et la croissance fœtale doivent
être surveillés. En cas d’effets nocifs sur la grossesse ou sur le fœtus, un traitement alternatif doit être
envisagé. Le nouveau-né doit faire l’objet d’une surveillance étroite. Les symptômes d’hypoglycémie et
de bradycardie apparaissent généralement dans les 3 premiers jours de la vie.

Périndopril
er
L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1 trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).
ème ème
L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2 et 3 trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3
et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux
er
IEC au 1 trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite
augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement
par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une
grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité
bien établi pendant la grossesse.
En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si
nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

10
 ème ème
L’exposition aux IEC au cours des 2 et 3 trimestres de la grossesse est connue pour entraîner
une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du
crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir
ème
rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partir du 2 trimestre de la grossesse, il est
recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte
du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Allaitement
COSYREL est déconseillé durant l’allaitement.
L’excrétion du bisoprolol dans le lait maternel est inconnue. Par conséquent, l’allaitement n’est pas
recommandé pendant l’administration du bisoprolol.
En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation du périndopril au cours de l’allaitement,
celui-ci est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien
établi pendant l’allaitement, particulièrement pour le nouveau-né ou le prématuré.
Fertilité
Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible par rapport à l’utilisation de COSYREL.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
COSYREL n’a pas d’influence directe sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utilliser des
machines, mais des sensations de vertiges ou de fatigue en relation avec une baisse de la pression
artérielle peuvent survenir chez certains patients, en particulier au début ou en cas de changement du
traitement, ainsi qu’en cas d’association à l’alcool.
Par conséquent, l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée.

4.8 Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents du bisoprolol sont : céphalées, étourdissements, aggravation
de l’insuffisance cardiaque, hypotension, sensation de froid dans les extrémités, nausée,
vomissement, douleurs abdominales, diarrhée, constipation, asthénie et fatigue.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques et observés avec le
périndopril sont : céphalées, vertiges, étourdissement, paresthésie, troubles visuels, acouphènes,
hypotension, toux, dyspnée, nausée, vomissement, douleurs abdominales, diarrhée, constipation,
dysgueusie, dyspepsie, rash, prurit, crampes musculaires et asthénie.
b. Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essais cliniques et/ou de l’utilisation post-
AMM du bisoprolol et du périndopril pris séparément et sont classés selon la classification MedDRA
par système-organe et en fonction de leur fréquence.
Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000,
<1/1000); très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).

Classification MedDRA Effets indésirables Fréquence

Système Organe Classe Bisoprolol Périndopril

Infection Rhinite Rare Très rare

Affections Eosinophilie - Peu fréquent*

hématologiques et du
système lymphatique Agranulocytose (voir rubrique - Très rare
4.4)

11
Classification MedDRA Effets indésirables Fréquence

Système Organe Classe Bisoprolol Périndopril

Pancytopénie - Très rare

Leucopénie - Très rare

Neutropénie (voir rubrique 4.4) - Très rare

Thrombocytopénie (voir rubrique - Très rare

4.4)

Anémie hémolytique chez les - Très rare

patients ayant un déficit
congénital en G6PDH

Affections du Hypoglycémie (voir rubriques 4.4 - Peu fréquent*

métabolisme et de la et 4.5)
nutrition
Hyperkaliémie, réversible à - Peu fréquent*
l’arrêt du traitement

Hyponatrémie - Peu fréquent*

Affections Troubles de l’humeur - Peu fréquent

psychiatriques
Troubles du sommeil Peu fréquent Peu fréquent

Dépression Peu fréquent -

Cauchemars, hallucinations Rare -

Confusion - Très rare

Affections du système Céphalées** Fréquent Fréquent

nerveux
Etourdissements** Fréquent Fréquent

Vertiges - Fréquent

Dysgueusie - Fréquent

Paresthésie - Fréquent

Somnolence - Peu fréquent*

Syncope Rare Peu fréquent*

Affections oculaires Troubles visuels - Fréquent

Sécheresse lacrymale (à prendre Rare -

en compte si le patient porte des
lentilles).

Conjonctivite Très rare -

Affections de l’oreille et Acouphènes - Fréquent

12
Classification MedDRA Effets indésirables Fréquence

Système Organe Classe Bisoprolol Périndopril

du labyrinthe
Troubles de l’audition Rare -
Affections cardiaques
Palpitations - Peu fréquent*

Tachycardie - Peu fréquent*

Bradycardie Très fréquent -

Aggravation de l’insuffisance Fréquent -

cardiaque

Troubles de la conduction Peu fréquent -

auriculo-ventriculaire

Arythmie - Très rare

Angine de poitrine - Très rare

Infarctus du myocarde, - Très rare

possiblement secondaire à une
forte hypotension chez les
patients à haut risque (voir
rubrique 4.4)

Affections vasculaires Hypotension et effets liés à une Fréquent Fréquent

hypotension

Sensation de froid ou Fréquent -

d’engourdissement dans les
extrémités

Hypotension orthostatique Peu fréquent -

Vascularite - Peu fréquent*

Accident vasculaire cérébral, - Très rare

possiblement secondaire à une
hypotension excessive chez des
patients à haut risque (voir
rubrique 4.4)

Affections Toux - Fréquent

respiratoires,
thoraciques et Dyspnée - Fréquent
médiastinales
Bronchospasme Peu fréquent Peu fréquent

Pneumonie à éosinophiles - Très rare

Affections gastro- Douleurs abdominales Fréquent Fréquent

intestinales
Constipation Fréquent Fréquent

Diarrhée Fréquent Fréquent

13
Classification MedDRA Effets indésirables Fréquence

Système Organe Classe Bisoprolol Périndopril

Nausée Fréquent Fréquent

Vomissement Fréquent Fréquent

Dyspepsie - Fréquent

Sécheresse buccale - Peu fréquent

Pancréatite - Très rare

Affections Hépatite cytolytique ou Rare Très rare

hépatobiliaires cholestatique (voir rubrique 4.4)

Affections de la peau et Rash - Fréquent

du tissu sous-cutané
Prurit - Fréquent

Angio-œdème de la face, des - Peu fréquent

extrémités, des lèvres, des
muqueuses, de la langue, de la
glotte et/ou du larynx (voir
rubrique 4.4)

Urticaire - Peu fréquent

Réactions de photosensibilité - Peu fréquent*

Pemphygoïde - Peu fréquent*

Hyperhidrose - Peu fréquent

Réactions d’hypersensibilité Rare -

(démangeaisons, flush, rash).

Erythème multiforme - Très rare

Alopécie Très rare -

Les bêta-bloquants peuvent Très rare -

provoquer ou aggraver un
psoriasis ou induire un rash
psoriasiforme

Affections musculo- Crampes musculaires Peu fréquent Fréquent

squelettiques et
systémiques Faiblesse musculaire Peu fréquent -

Arthralgie - Peu fréquent*

Myalgie - Peu fréquent*

Affections du rein et Insuffisance rénale - Peu fréquent

des voies urinaires
Insuffisance rénale aiguë - Très rare

14
Classification MedDRA Effets indésirables Fréquence

Système Organe Classe Bisoprolol Périndopril

Affections des organes Troubles de l’érection - Peu fréquent

de reproduction et du
sein Impuissance Rare -

Troubles généraux et Asthénie Fréquent Fréquent

anomalies au site
d’administration Fatigue Fréquent -

Douleur thoracique - Peu fréquent*

Malaise - Peu fréquent*

Œdème périphérique - Peu fréquent*

Fièvre - Peu fréquent*

Investigations Augmentation de l’urée sanguine - Peu fréquent*

Elévation des enzymes Rare Rare

hépatiques

Elévation de la bilirubinémie - Rare

Elévation des triglycérides Rare -

Augmentation de la créatinine - Peu fréquent*

plasmatique

Diminution de l’hémoglobine et - Très rare

de l’hématocrite (voir rubrique
4.4)

Blessure, Chute - Peu fréquent*

empoisonnement et
complications d'une
intervention
*Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour les effets indésirables rapportés
après la commercialisation (notifications spontanées).
**Ces symptômes apparaissent plus particulièrement en début de traitement. Ils sont généralement
légers et disparaissent en 1 à 2 semaines.

4.9 Surdosage
Aucune donnée n’est disponible en cas de surdosage par COSYREL chez l’homme.
Bisoprolol
Symptômes

En général, les signes les plus couramment rencontrés en cas de surdosage d'un bêta-bloquant sont
la bradycardie, l'hypotension, le bronchospasme, l'insuffisance cardiaque aiguë, et l'hypoglycémie. A
ce jour, quelques cas de surdosage (maximum 2 000 mg) avec le bisoprolol ont été rapportés chez les
patients souffrant d'hypertension et/ou de cardiopathie ischémique, et se sont traduits par une
bradycardie et/ou une hypotension. Tous les patients se sont rétablis. De larges variations inter-

15
individuelles de la sensibilité à une dose unique élevée de bisoprolol peuvent être observées ; les
patients insuffisants cardiaques étant probablement très sensibles.

Prise en charge

En cas de surdosage, le traitement par bisoprolol doit être arrêté et un traitement symptomatique doit
être administré. Des données limitées suggèrent que le bisoprolol est peu dialysable. Compte-tenu des
actions pharmacologiques attendues et des recommandations pour les autres bêta-bloquants, les
mesures générales suivantes doivent être envisagées lorsqu'elles sont justifiées au plan clinique.
Bradycardie: administration d'atropine, par voie I.V. Si la réponse est inadaptée, l'isoprénaline ou un
autre médicament ayant des propriétés chronotropes positives peut être administré avec précaution.
Dans certaines circonstances, la pose d'un pacemaker peut s'avérer nécessaire.
Hypotension: des solutés intraveineux et des vasopresseurs doivent être administrés. Le glucagon par
voie intraveineuse peut être utile.
degré): les patients doivent être surveillés attentivement et
ème ème
Bloc auriculo-ventriculaire (du 2 ou 3
traités par perfusion d'isoprénaline ou pose d'un pacemaker.
Aggravation aiguë de l'insuffisance cardiaque: administration, par I.V., de diurétiques, d'agents
inotropes, de vasodilatateurs.
Bronchospasme: administration d'un traitement bronchodilatateur, tel qu’isoprénaline, médicaments
bêta-2 sympathomimétiques et/ou aminophylline.
Hypoglycémie: administration I.V.de glucose.
Périndopril
Symptômes
Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l’homme. Les symptômes associés à un
surdosage aux IEC peuvent comprendre une hypotension, un choc circulatoire, des troubles
électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une
bradycardie, des étourdissements, de l’anxiété et de la toux.

Prise en charge
Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d’une solution de
chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en
décubitus. Si possible, une perfusion intraveineuse d’angiotensine II et/ou de catécholamines peut
aussi être réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (voir
rubrique 4.4). Un pacemaker est indiqué lors d’une bradycardie résistante au traitement. Les signes
cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être
continuellement contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion, autres associations -
Code ATC : C09BX02
Mécanisme d’action
Bisoprolol
Le bisoprolol est un bêta-bloquant ayant une forte affinité pour les récepteurs β-1 adrénergiques, sans
activité sympathomimétique intrinsèque, ni effet stabilisant de membrane. Il ne présente qu'une affinité
faible pour les récepteurs bêta-2 des muscles lisses des bronches et des vaisseaux et pour les
récepteurs bêta-2 intervenant dans la régulation métabolique. En conséquence, le bisoprolol ne
modifie généralement pas la résistance des voies aériennes et n'a pas d'effets métaboliques liés à
l'action sur les récepteurs bêta-2. La bêta-1 sélectivité du bisoprolol s'étend au-delà des doses
thérapeutiques.
Périndopril
16
Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme qui transforme l’angiotensine I en angiotensine II (Enzyme
de Conversion de l’Angiotensine ECA). Cette enzyme de conversion, ou kininase, est une
exopeptidase qui permet la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice,
provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif.
L’inhibition de l’ECA induit une diminution de l’angiotensine II dans le plasma, conduisant à une
augmentation de l’activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la
libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d’aldostérone. Comme l’ECA inactive la
bradykinine, l’inhibition de l’ECA conduit aussi à une augmentation de l’activité des systèmes
kallikreine-kinine locaux et circulants (et par conséquent aussi à une activation du système
prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l’action hypotensive des IEC et est partiellement
responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).
Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites
ne présentent pas d’inhibition de l’ECA in vitro.
Effets pharmacodynamiques
Bisoprolol
Le bisoprolol n’a pas d’effet inotrope négatif significatif.
L’effet maximal du bisoprolol est observé 3 à 4 heures après administration orale. La demi-vie
d’élimination plasmatique de 10 à 12 heures permet un effet thérapeutique pendant 24h.
L’effet antihypertenseur maximal du bisoprolol est généralement atteint après deux semaines.
Lors d'une administration aiguë chez les patients présentant une cardiopathie ischémique sans
insuffisance cardiaque chronique, le bisoprolol diminue la fréquence cardiaque et le volume d'éjection
systolique, et donc le débit cardiaque et la consommation d'oxygène. En traitement chronique, les
résistances périphériques initialement élevées diminuent. La diminution de l’activité rénine plasmatique
est proposée notamment comme mécanisme d’action sous-tendant l’effet antihypertenseur des bêta-
bloquants.

Le bisoprolol diminue la réponse sympatho-adrénergique en bloquant les récepteurs béta-

adrénergiques cardiaques. Cela entraîne une diminution de la fréquence cardiaque et de la
contractilité, et donc une réduction de la consommation d’oxygène myocardique, ce qui est l’effet
souhaité dans l’angor accompagné d’une cardiopathie ischémique sous-jacente.
Périndopril
Hypertension :
Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle : légère, modérée, sévère ; on
observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en
orthostatisme.
Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la
pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la
fréquence cardiaque.
Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG)
restant habituellement inchangé.
Efficacité et sécurité clinique
Bisoprolol
2 647 patients au total ont été inclus dans l'étude CIBIS II. 83 % (n=2202) étaient en classe III de la
NYHA et 17 % (n= 445) en classe IV de la NYHA. Ils présentaient une insuffisance cardiaque
systolique symptomatique stable (fraction d'éjection < 35 %, mesurée par échocardiographie). La
mortalité totale a diminué de 17,3 % à 11,8 % (diminution relative de 34 %). Une baisse de la
fréquence des morts subites (3,6 % versus 6,3 %, diminution relative de 44 %) et une réduction des
épisodes d'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation (12 % versus 17,6 %, diminution
relative de 36 %) ont été observées. Enfin, une amélioration significative de l'état fonctionnel selon la
classification NYHA a été observée. Pendant l’instauration et la titration des doses de bisoprolol, des
hospitalisations pour bradycardie (0,53 %), hypotension (0,23 %) ou décompensation aiguë (4,97 %)
ont été observées, mais elles n'étaient pas plus fréquentes que dans le groupe placebo (0 %, 0,3 % et
6,74 % respectivement). Le nombre d'accidents vasculaires cérébraux fatals ou invalidants pendant la
durée totale de l'étude a été de 20 dans le groupe bisoprolol et de 15 dans le groupe placebo.

17
L'étude CIBIS III a porté sur 1010 patients âgés de ≥ 65 ans, atteints d'insuffisance cardiaque
chronique légère à modérée (ICC de classe II ou III de la NYHA) et présentant une fraction d'éjection
ventriculaire gauche ≤ 35 %, n'ayant reçu antérieurement aucun inhibiteur de l'enzyme de conversion,
de bêtabloquants ou d'antagonistes de l'angiotensine. Les patients ont été traités par l'association de
bisoprolol et d'énalapril pendant 6 à 24 mois après un traitement initial de 6 mois par soit du bisoprolol,
soit de l'énalapril.

On a observé une tendance à une aggravation de l'insuffisance cardiaque chronique plus fréquente
lorsque le bisoprolol était utilisé lors du traitement initial de 6 mois. La non-infériorité entre le traitement
initial par le bisoprolol et le traitement initial par l'énalapril n'a pas été prouvée dans l'analyse per-
protocole, bien que les deux stratégies d'initiation du traitement de l'insuffisance cardiaque aient
montré à la fin de l'étude un taux similaire dans la fréquence de survenue du critère primaire
composite associant décès et hospitalisations (32,4 % dans le groupe initialement traité par le
bisoprolol versus 33,1% dans le groupe initialement traité par l'énalapril, pour la population en per-
protocole). L'étude montre que le bisoprolol peut aussi être utilisé chez les personnes âgées ayant une
insuffisance cardiaque chronique légère à modérée.
Périndopril
Hypertension
Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle : légère, modérée, sévère ; on
observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en
orthostatisme.
Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la
pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la
fréquence cardiaque.
Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG)
restant habituellement inchangé.
L’activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient
pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de l’ordre de 87 – 100 %.
La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la
normalisation tensionnelle intervient durant le premier mois de traitement, et se maintient sans
échappement.
L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un effet rebond sur la pression artérielle.
Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.
Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées. Il améliore l’élasticité
des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.
L’association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive. L’association d’un IEC et d’un
thiazidique diminue aussi le risque d’hypokaliémie induit par le traitement diurétique.

Patients atteints d’une maladie coronaire stable

L’étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée
versus placebo a duré 4 ans.
Douze mille deux cent dix huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous
périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) (n= 6110) ou sous placebo
(n=6108).
Les patients de l’étude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d’insuffisance
cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou un
antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en
plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêta-
bloquants.
Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire,
l’infarctus du myocarde non fatal et/ou l’arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par le périndopril tert-
butylamine 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction

18
absolue significative du critère principal de 1,9 % (Réduction du Risque Relatif de 20 %, IC 95 % [9,4 ;
28,6] - p<0,001).
Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à une RRR de
22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] - p<0,001) du critère principal a été observée chez les patients ayant un
antécédent d’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.
Dans un sous-groupe de patients traités par béta-bloquants, défini dans une analyse post-hoc de
l’étude EUROPA, l’ajout de périndopril au béta-bloquant (n= 3789) a montré une réduction absolue
significative du critère composite comprenant la mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non
fatal, et/ou l’arrêt cardiaque récupéré de 2.2% (réduction du risque relatif de 24%, IC 95% [9.5 ; 36.4])
en comparaison aux béta-bloquants sans périndopril (n=3745).
Données issues des essais cliniques relatives au double blocage du système rénine-angiotensine-
aldostérone (SRAA)
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des
récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et
contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie
cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte
des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et
atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique
significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a
été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou
d’hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de
leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie
diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement
standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance
rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément
en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine
cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren
que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements
indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés
plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Population pédiatrique
Aucune donnée d’utilisation de COSYREL chez les enfants n’est disponible.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec COSYREL dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans le traitement de l’hypertension artérielle, de la maladie coronaire stable chronique et dans
l’insuffisance cardiaque chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’utilisation
pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le taux et le degré d’absorption du bisoprolol et du périndopril contenus dans COSYREL ne sont pas
significativement différents de ceux observés avec chacun des monocomposants pris individuellement.
Bisoprolol
Absorption

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Le bisoprolol est presque complètement (à plus de 90%) absorbé au niveau des voies gastro-
intestinales et, du fait de son faible effet de premier passage hépatique (d’environ 10%), sa
biodisponibilité absolue est de l’ordre de 90 % après administration orale.
Distribution
Le volume de distribution est de 3,5 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 30 %.
Biotransformation et élimination
Le bisoprolol est éliminé par deux voies : 50 % sont transformés en métabolites inactifs dans le foie,
puis excrétés par les reins. Les 50 % restants sont excrétés sous forme inchangée par voie rénale. La
clairance totale est de 15 l/h environ. La demi-vie d’élimination plasmatique de 10 – 12 heures permet
d’obtenir un effet durant 24 heures, après une seule prise quotidienne.
Populations particulières
Les paramètres pharmacocinétiques du bisoprolol sont linéaires et indépendants de l’âge.
Du fait de cette élimination équilibrée entre la voie rénale et la voie hépatique, il n’est pas nécessaire
d’adapter la posologie chez les insuffisants hépatiques ou rénaux. La pharmacocinétique chez les
patients présentant une insuffisance cardiaque chronique stable et des troubles de la fonction rénale
ou hépatique n’a pas été étudiée. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique
(classe III de la NYHA), les taux plasmatiques de bisoprolol sont plus élevés, et la demi-vie est
prolongée par rapport aux volontaires sains. La concentration plasmatique maximale à l’état d’équilibre
est de 64 + 21 ng/ml pour une dose quotidienne de 10 mg et la demi-vie est de 17 + 5 heures.
Périndopril
Absorption
Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint
en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.
Distribution
Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La
liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de
conversion de l’angiotensine, et est concentration-dépendante.
Biotransformation
Le périndopril est une prodrogue.
27 % de la dose administrée du périndopril est retrouvé dans le compartiment sanguin sous forme de
périndoprilate, métabolite actif. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous
inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le
périndopril arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant
le repas.
Elimination
Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d’environ 17
heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre en 4 jours.
Linéarité
Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril et sa concentration plasmatique.
Populations particulières
L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants
cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale est souhaitable en
fonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine).
La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.
Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : la clairance hépatique de la
molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite
et, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

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5.3 Données de sécurité préclinique
Bisoprolol
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, n’ont pas révélé de risque
particulier pour l’homme.

Selon les études sur la reproduction, le bisoprolol n’a pas d’effet sur la fertilité ou sur les autres
résultats concernant la reproduction.

Comme les autres bêta-bloquants, le bisoprolol a provoqué une toxicité maternelle (diminution de la
prise alimentaire et perte de poids) et embryofœtale (fréquence accrue des avortements spontanés,
poids de naissance réduit, retard de développement intra-utérin) à des doses élevées, mais il n'a pas
entraîné d'effets tératogènes.
Périndopril
Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe),
l’organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.
Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ou in vivo.
Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n’ont montré
aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de
classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus,
conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions
rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. La fertilité n’a pas
été altérée chez les rats mâles ou femelles.
Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long terme chez les rats et les souris.
Evaluation du risque environnemental
COSYREL contient des substances actives connues, bisoprolol et périndopril. COSYREL sera prescrit
en remplacement des prises individuelles de périndopril et de bisoprolol, donc il n’y aura pas
d’augmentation de l’exposition environnementale.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau : cellulose microcristalline PH 102 (E460), carbonate de calcium (E170), amidon prégélatinisé,
carboxyméthylamidon sodique type A (E468), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium
(E572), croscarmellose sodique (E468).
Pelliculage : glycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, stéarate de magnésium (E572),
dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation

Pilulier en polypropylène de 30 comprimés pelliculés : 30 mois.

Pilulier de 30 comprimés pelliculés : « Après première ouverture, le médicament doit être utilisé dans
les 60 jours. »

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver en-dessous de 30°C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

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Pilulier de 30 comprimés pelliculés : pilulier blanc en polypropylène, équipé d’un réducteur de débit en
polyéthylène de faible densité et d’un bouchon blanc opaque contenant un gel dessicant.
Boîtes de 1, 3 ou 4 piluliers de 30 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LES LABORATOIRES SERVIER
50 RUE CARNOT
92284 SURESNES CEDEX

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11 août 2016

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