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    Complément

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    Karim Nineflas
    Ce document décrit le système du complément, y compris son historique, ses protéines, ses voies d'activation et ses fonctions. Le complément fait partie du système immunitaire inné et amplifie l'action des anticorps. Il comprend plusieurs protéines qui interagissent en cascade pour opsoniser les pathogènes, attirer les phagocytes, et lyser les cellules.

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    Complément

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    Ce document décrit le système du complément, y compris son historique, ses protéines, ses voies d'activation et ses fonctions. Le complément fait partie du système immunitaire inné et amplifie l'action des anticorps. Il comprend plusieurs protéines qui interagissent en cascade pour opsoniser les pathogènes, attirer les phagocytes, et lyser les cellules.

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    complément

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    Ce document décrit le système du complément, y compris son historique, ses protéines, ses voies d'activation et ses fonctions. Le complément fait partie du système immunitaire inné et amplifie l'action des anticorps. Il comprend plusieurs protéines qui interagissent en cascade pour opsoniser les pathogènes, attirer les phagocytes, et lyser les cellules.

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    Ce document décrit le système du complément, y compris son historique, ses protéines, ses voies d'activation et ses fonctions. Le complément fait partie du système immunitaire inné et amplifie l'action des anticorps. Il comprend plusieurs protéines qui interagissent en cascade pour opsoniser les pathogènes, attirer les phagocytes, et lyser les cellules.

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    Immunité naturelle

    2- les mécanismes profonds de la réponse


    immunitaire non spécifique

    2-2-Le système de complément


    Système de complément

     Historique
     Définition
     Protéines du complément: propriétés,
    caractéristiques structurales et fonctions.
     Activation du complément (principes et cascades
    d’activation)
     Mécanismes de contrôle (régulation) des voies
    d’activation du complément
     Activités biologiques du complément
    Historique
    • 1895 : BORDET découvrit l’activité thermosensible dans le sérum.
    • 1900 : EHRLISH utilisa le terme «complément» pour décrire cette activité
    présente dans le sérum qui, combinée à un anticorps spécifique, conduisant à la
    lyse des bactéries.
    • 1907 : FERRATA démontra que le complément pouvait être fractionné en deux
    composants C1 et C’ et que l’activité complémentaire n’était détectée que lorsque
    ces deux fractions étaient réunies.
    • 1941 : PILLEMER, ECKER et all., purifièrent partiellement le C1.
    • Au début des années cinquante du 20ème siècle, PILLEMER et ses coll. suggérèrent
    un système d’activation du complément indépendant des Ac.
    • Au cours des années 50 du 20ème siècle, MAYER et ses collaborateurs étudièrent la
    cinétique de la réaction hémolytique et proposèrent un modèle de lyse
    érythrocytaire par un seul site d’attaque membranaire.
    • 1960 : MULLER-EBERHARD purifia la protéine plasmatique B1C et démontra
    qu’il s’agit de C3.
    • 1966 : BEJER, PILLMER et LEPOW établirent l’activité estèrasique de C1.
    Définition

    Le complément (ou le système complémentaire, ainsi appelé du fait qu’il


    amplifie l’action des anticorps), représente l’élément essentiel auprès des AC
    du système humoral de la défense immunitaire contre les agents infectieux
    chez les vertébrés.
    = Système humoral de nature glycoprotéique (constitué d’une trentaine de
    protéines dont une vingtaine de protéines circulantes conjuguées et une dizaine
    de protéines membranaires) capable d’interagir entre elles avec certaines
    membranes biologiques.
    Protéines du complément:
    Nomenclature

    • Les protéines de la voie classique et du complexe lytique


    sont désignées numériquement de C1 à C9 et réagissent
    dans l’ordre suivant : CI(C1q, C1r, C1s), C4, C2, C3, C5,
    C6, C7, C8, C9. Certains des composants sont des
    zymogènes (Pro- enzymes).

    • Les protéines de la voie alterne sont désignées par des


    lettres capitales :

    P (properdine), facteur B (proactivateur de c3); facteur D


    (proactivateur C3convertase) = protéines d’activation ;
    Facteurs H et I = protéines de régulation plasmatique.
    Protéines du complément:
    Trois types fonctionnels

    • on peut distinguer :

     des protéines ayant une fonction


    d’activation,
    des protéines de régulation
    et des protéines remplissant la fonction
    lytique du complément.
    Sites de synthèse de quelques composants du
    complément
    L'ensemble des protéines du Complément représente environ 5% des
    protéines sériques (qui au total font de 60 à 70 g/L).
    La demi-vie dans le sang des protéines du Complément est en moyenne de
    l'ordre de 24h.
    Tableau 1: Origine diverse des protéines du complément
    Protéine Site de synthèse
    C3, B, D, P, C2, C4, C5 Macrophages/ Monocytes
    C1 Cellules épithéliales de l’intestin, fibroblastes
    MBP Foie
    Protéines du complexe lytique Probablement les lymphocytes
    (C6, C7, C8, C9)
    •La synthèse de la plupart des protéines du Complément est stimulée au cours
    d'une réaction inflammatoire (effet du TNF, de l'IL-I et de l'IL-6).

    • C2, C4, facteur B ont leurs gènes situés dans le locus du CMH, sur le bras court
    du chromosome 6. Ils font partie des molécules du CMH de classe III.
    Propriétés des composants du complément (1)

    i) Formation des complexes multi-moléculaires réversibles :

    Fragment a’ Fragment b’

    A B Complexe ‘ab’ actif


    Propriétés des composants du complément (2)

    ii) La plupart des composants sont inactifs et


    constituent des proenzymes (zymogènes). l’activation
    d’un composant consiste à le scinder en deux
    fragments a et b.

    Composant inactif Fragment ‘a’ actif Fragment ‘b’


    Propriétés des composants du complément (3)
    • iii) Présence d’un site labile de liaison pour les membranes :
    les facteurs C3 et C4, après avoir été activés par clivage, présentent
    durant un temps court (10ms) un site de liaison covalente à des
    membranes biologiques..
    Propriétés des composants du complément (4)

    iiii) Présence de composants membranaires du C:


    Des composés de contrôle homologues dont la fonction est de
    protéger les cellules contre les effets nocifs d’une activation du
    complément dirigé contre les agents infectieux:
    - Prot. transmembranaires (récepteur MCP (CD46) pour
    Membrane Cofacteur Protein)
    - Prot. extracellulaire mais ancré dans la membrane par une liaison
    glycosyl-phosphatidyl inositol. (le cas du DAF ou (CD55) pour
    Decay Accelerating Factor) qui limite l’activation du complément
    sur les cellules homologues).
    Activation des protéines du système du complément

    Principe d’activation par cascade enzymatique

    Activateur

    +
    P1b
    P1 inactive P1a actif

    +
    P2 inactive P2a actif P2b
    Voies d’activation du complément
    Endotoxines Protéines liant le mannose
    (MBL: Manose binding lectin) Complexes
    polysaccharides
    Activateurs (MASP: mannose-associated serine immuns
    Paroi des levures protease)

    Voie alterne Voie des lectines Voie classique

    Cascade
    enzymatique C3 convertase
    d’activation
    C5 convertase

    Unité effectrice Complexe


    C5
    commune lytique
    C6, C7, C8, C9 (CAM)
    Voie alterne:
    Cascade d’activation et boucle d’amplification

    H2O
    C3 C3(H2O) (Au niveau du
    plasma)

    B, Mg++

    C3a
    Inhibiteur I / Facteur H

    C3bB Ic3b (c3b inactif)


    Boucle
    d’amplification
    Facteur D ; Mg++; P
    (properdine)

    Inhibition de C3
    C3bBb
    (C3 convertase)

    C3 C3bBb3b
    (C5 convertase)
    Cascade enzymatique des voies classique et de
    lectines
    Activateurs
    complexes
    immuns Voie classique
    C1q C1q

    C1r C1r C4a

    C2b

    C1s C1s= estérase

    C4b2a C3a
    C4 +C2 (c3 converatse)

    MBL MASP1 et 2
    Voie des lectines C3 C4b2a3b
    (C5 convertase)

    NB: Seuls les IgM, les IgGl et les IgG3 sont capables d'activer le Complément (les IgG2
    sont peu efficaces). Grâce à leur état polymérique, les IgM sont les plus efficaces pour
    activer le Complément.
    Voie d’activation par la lectine liant le manose

    - Fait intervenir la MBP (Manose Binding protein), une


    collectine de la même famille que C1q.
    - MBL est donc l’équivalent de C1q
    - Une fois liée, la MBP recrute une protéase (la manose
    binding protein associated protéase ou MASP) qui est
    l’équivalent de C1s et dont les substrats C4 et C2.
    Formation du complexe d’attaque membranaire
    Activités physiologiques pour le complément

    • Facilitation de la phagocytose (opsonisation: C3b et C4b)

    • Attraction des phagocytes (chimiotactisme : C3a et c5a)

    • Augmentation de la réaction inflammatoire (L'activation


    cellulaire, avec la production de médiateurs de l'inflammation, dont l'histamine
    (mastocytes et basophiles), des cytokines (TNF-alpha), des leucotriènes et
    prostaglandines. Il y a augmentation de la perméabilité vasculaire, et déclenchement d'une
    réponse inflammatoire classique).

    • Cytotoxicité cellulaire (Lyse des cellules étrangères)


    • Elimination des complexes immuns, (Les GR représentent la
    grande majorité des CRI du sang. Les complexes immuns sont véhiculés par les GR
    jusqu'à la rate et le foie, lieu de destruction des hématies par des phagocytes
    Le complément est responsable de la chimiotaxie des neutrophiles
    Régulation des voies d’activation du complément
     Des régulateurs plasmatiques :
     Le Facteur H et I contrôlent la boucle
    d’amplification de la voie alterne: Le facteur H
    entraine la dissociation accélérée de C3
    convertase (c3bBb) alterne.
     C1inh (inhibiteur de C1 dit aussi SERPIN pour
    SERine protéase Inhibiteur.

    Des régulateurs membranaires:


     DAF et CR1: elles accélèrent la dissociation
    de la c3bBb en libérant c3b.
     C8bp: bloque la liaison C8-9 et l’insertion de
    C9 sur les membranes non activatrices
    Protéines solubles régulatrices du complément.

    Protéines kDa Mg/l Interactions-fonctions


    C1 inh 104 200 C1r, C1s, dissocie C1q de C1r2C1s2

    C4bp 550 250 C4b-cofacteur de I inactive


    (8 SCR) C4a2b
    Facteur H 150, 480 C3b-cofacteur de I inactive
    (20SCR) C3bBb

    I 88 5 C4b, C3b protéolyse

    Carboxypeptidase N 310 35 C3a, c4a, c5a clivage C-terminal

    S (vitronectine) 83 505 C5b-7 empêche l’insertion


    membranaire
    Protéines membranaires régulatrices du complément

    Protéine kDa Cellules ligands fonctions

    Cofacteur de I, dissocie
    GR, T, B, Eo, N,
    c3b, c4b, C3convertase, clive
    CR1(CD35) 190-280 Ma, Mo/Mac,
    c3bi c3bc4b, fixe complexe
    CDF,
    immuns

    MCP (CD46) 45-70 (4 SCR) Leu, Fib. c3bc4b Cofacteur I clive c3bc4b

    Toutes cellules
    DAF 70 (4 SCR) C4b2a Dissocie C3convertase
    sanguines

    Bloque liaison C8-C9 et


    C8bp 65 GR, T, M, Mo, N, C8, C9
    insertion

    CD59 18 GR, T, M, Mo, N, C7, C8 Bloque liaison C7-C8

    SCR : séquence consensus répétitive ; GR : globule rouge ; T : lymphocyte T ; B :


    lymphocyte B ; N : Neutrophile ; Mac : Macrophage ; Ma : Mastocyte ; Mo : Monocyte ;
    CDF : cellule dendritique folliculaire ; Fib : Fibroblaste.
    Protéines membranaires régulatrices du complément
    Cascades enzymatiques des trois voies d’activation du complément

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