Réanimation (2011) 20:397-407

DOI 10.1007/s13546-011-0275-6

REVUE / REVIEW DOSSIER

Encéphalites auto-immunes à anticorps antirécepteurs-NMDA,

une cause fréquente d’encéphalite en réanimation
Anti-NMDA-receptor encephalitis, a frequent cause of encephalitis in the intensive care unit

M. Lamarque · D. Psimaras · F. Ducray · I. Pelieu · R. Sonneville · S. Demeret · F. Bolgert · C. Dehais ·

J.-P. Camdessanche · J.-C. Antoine · J. Honnorat · J.-Y. Delattre · N. Weiss
Reçu le 4 avril 2011 ; accepté le 19 avril 2011
© SRLF et Springer-Verlag France 2011

Résumé Les encéphalites auto-immunes/paranéoplasiques cause d’encéphalite après les infections à Herpes simplex
présentent des caractéristiques communes avec des tableaux virus, à Varicelle zona virus (VZV), à Mycobacterium tuber-
cliniques d’évolution rapide associant des troubles du culosis et l’encéphalomyélite aiguë disséminée (ou acute
comportement ou de l’humeur, des crises convulsives, des demyelinating encephalomyelitis, ADEM), et la deuxième
troubles de la mémoire, une réaction inflammatoire du étiologie d’encéphalite auto-immune après l’ADEM. Les
liquide céphalorachidien (LCR) et des modifications de encéphalites à anticorps anti-R-NMDA touchent préféren-
l’imagerie cérébrale. Elles sont secondaires à la présence tiellement des sujets jeunes de sexe féminin et possèdent
d’un anticorps dirigé le plus souvent contre des antigènes une présentation clinique évocatrice avec le développement
du système nerveux central (SNC), qui peuvent être com- rapide de troubles du comportement, une présentation
muns aux antigènes exprimés par un tissu tumoral. Parmi neuropsychiatrique particulière avec des hallucinations, des
celles-ci, les encéphalites à anticorps antirécepteurs-NMDA crises convulsives, des mouvements anormaux, une dysau-
(anti-R-NMDA), de description récente, semblent particuliè- tonomie et une hypoventilation centrale nécessitant fré-
rement fréquentes. En effet, selon une étude prospective épi- quemment une hospitalisation en réanimation. Ce tableau
démiologique, ces encéphalites représenteraient 4 % de est associé à un tératome ovarien dans deux tiers des cas.
l’ensemble des causes d’encéphalites, soit la cinquième Le diagnostic est confirmé de façon simple par le dosage

M. Lamarque · I. Pelieu · N. Weiss (*) J.-Y. Delattre

Réanimation médicale, hôpital Européen Georges-Pompidou, Neurologie Mazarin, Hôpital Pitié-Salpêtrière,
Assistance publique–Hôpitaux de Paris, Inserm UMR 975, Institut du Cerveau et de la Moelle,
université Paris-Descartes, 20, rue Leblanc, Assistance publique-Hôpitaux de Paris,
Paris cedex 15, France Paris cedex 13, France
e-mail : nicolas.weiss@egp.aphp.fr
D. Psimaras · C. Dehais
D. Psimaras · F. Ducray · C. Dehais · J.-P. Camdessanche · Neurologie Mazarin, Hôpital Pitié-Salpêtrière,
J.-C. Antoine · J. Honnorat · J.-Y. Delattre Assistance publique-Hôpitaux de Paris,
Centre national de référence syndromes Paris cedex 13, France
neurologiques paranéoplasiques, hospices civils de Lyon,
F-69677 Bron, France S. Demeret · F. Bolgert · N. Weiss
Réanimation neurologique,
F. Ducray · J.-P. Camdessanche · J.-C. Antoine · J. Honnorat pôle des maladies du système nerveux,
Inserm U1028/CNRS UMR 5292, hôpital La Pitié-Salpêtrière,
Lyon Neuroscience Research Center, F-69372 Lyon, France Assistance publique–Hôpitaux de Paris,
Paris cedex 15, France
F. Ducray · J. Honnorat
Université de Lyon, université Claude-Bernard–Lyon-I, J.-P. Camdessanche · J.-C. Antoine
F-69372 Lyon, France CHU et Université de Saint-Etienne,
F-42023 Saint-Etienne, France
R. Sonneville
Service de réanimation médicale et des maladies infectieuses, N. Weiss
Hôpital Bichat-Claude Bernard, Université Paris 7-Denis Diderot, Unité histopathologie humaine et modèles animaux,
AP-HP, 46, rue Henri Huchard, 75877 Paris cedex, France Institut Pasteur, Paris, cedex 15, France
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des anticorps dans le LCR, avec des arguments indirects en Introduction

IRM et à l’électroencéphalogramme (EEG). La prise en
charge thérapeutique repose sur une immunothérapie, une Les encéphalites auto-immunes/paranéoplasiques [1,2]
corticothérapie associée à des immunoglobulines IV (IgIV) présentent des caractéristiques communes, associant divers
ou des plasmaphérèses ainsi que sur la résection chirurgicale symptômes neurologiques et psychiatriques d’évolution
d’une tumeur germinale éventuelle. Diagnostiquée et prise rapide, comme des troubles du comportement ou de
en charge précocement, l’encéphalite à anticorps anti- l’humeur, des crises convulsives et des troubles de mémoire
R-NMDA a une mortalité faible, environ 4 %, et un pronos- avec une réaction inflammatoire du liquide céphalorachidien
tic neurologique favorable au bout de quelques mois chez (LCR) et des modifications de l’imagerie cérébrale. Le diag-
plus de 75 % des patients. Pour citer cette revue : nostic de ces encéphalites est confirmé par la mise en évi-
Réanimation 20 (2011). dence d’un anticorps dirigé contre un antigène du système
nerveux central (SNC), soit contre un antigène intracellulaire
Mots clés Encéphalite · NMDA · Anticorps antirécepteurs- (encéphalite du groupe I) (Tableau 1), soit contre un antigène
NMDA · Encéphalite auto-immune · Encéphalite de membrane (encéphalite du groupe II), notamment les
paranéoplasique anticorps antirécepteurs-N-méthyl-D-aspartate (R-NMDA)
[1]. Dans les formes paranéoplasiques, ces anticorps seraient
Abstract Paraneoplastic autoimmune encephalitis results secondaires à l’immunisation au sein de la tumeur qui expri-
in rapidly evolving symptoms encompassing behavior merait de façon anormale un antigène commun avec le SNC.
changes, mood disorders, seizures, memory deficits, and Cependant, une tumeur n’est pas toujours retrouvée. Au sein
possible decline of consciousness associated to an inflamma- du groupe II, le rôle pathogène des anticorps est suggéré par
tion of the cerebrospinal fluid (CSF) and abnormalities on la corrélation entre le titre d’anticorps et la gravité des symp-
cerebral imaging. Among these encephalitis, the recently tômes cliniques ainsi que par la réversibilité du tableau sous
described anti-NMDA-receptor encephalitis seems more traitement immunomodulateur. Comparativement au groupe
common. According to an epidemiological prospective I, ces encéphalites se caractérisent en outre par une plus
study, this encephalitis represents up to 4% of all causes faible fréquence d’association avec un cancer.
of encephalitis; the 5th cause of encephalitis after Herpes En 2005, des cas d’encéphalites supposées paranéopla-
simplex virus, Varicelle zona virus (VZV), Mycobacte- siques, car associées à des tératomes ovariens, ont été
rium tuberculosis infections, and acute demyelinating décrits chez des femmes jeunes présentant des modifica-
encephalomyelitis (ADEM), and thus the second cause tions récentes du comportement, des crises convulsives,
of autoimmune encephalitis after ADEM. Anti-NMDA- des mouvements anormaux, une dysautonomie ou un
receptor encephalitis predominantly affects young people, coma [4]. En 2007, Dalmau et al. ont démontré que les anti-
especially women. The clinical presentation is characteristic corps responsables de ces encéphalites, mis en évidence dans
and includes rapidly evolving behavioral changes, promi- le LCR de ces patientes, étaient dirigés contre le R-NMDA
nent psychiatric symptoms with delusion and psychosis, [5]. Plus récemment, des cas ont été rapportés chez des hom-
seizures, abnormal movements, autonomic instability, and mes et de jeunes enfants avec ou sans association à une
central hypoventilation. Admission to the intensive care tumeur [6,7].
unit is common for hypoventilation or decreased conscious- La fréquence exacte de cette encéphalite à anticorps anti-
ness. Presentation is associated with the presence of an ova- R-NMDA est encore difficilement évaluable. Cependant,
rian teratoma in two-third of the cases. Diagnosis is assessed depuis la description des premiers cas en 2005, une série
based on the identification of specific antibodies against internationale de 419 cas a été décrite alors que, dans le
NMDA-receptor in the CSF, as well as indirect data obtained même temps, sur plus de 13 ans, moins de 200 cas d’encé-
using electroencephalography and cerebral imaging. Treat- phalites à anticorps anti-Hu, une des causes classiques
ment relies on immunotherapy, corticosteroids associated to d’encéphalite paranéoplasique, ont été rapportés [7]. De
intravenous immunoglobulins or plasma exchange, and plus, récemment, une étude prospective épidémiologique a
resection of the germinal tumor. If diagnosed and treated montré que les encéphalites à anticorps anti-R-NMDA
early, anti-NMDA-receptor encephalitis has a mortality rate représentaient 4 % de l’ensemble des causes d’encéphalites
of 4% and a favorable outcome in about two-third of the [8], soit la cinquième cause d’encéphalite après les infections
patients. To cite this journal: Réanimation 20 (2011). à Herpes simplex virus, à Varicelle zona virus (VZV), à
Mycobacterium tuberculosis et l’encéphalomyélite aiguë
Keywords Encephalitis · NMDA · Anti-NMDA-receptor disséminée (ou acute demyelinating encephalomyelitis,
antibodies · Autoimmune encephalitis · Paraneoplastic ADEM), et la deuxième étiologie d’encéphalite auto-
encephalitis immune après l’ADEM [9].
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Tableau 1 Encéphalites auto-immunes/paranéoplasiques selon Graus et al. [1] et Dalmau et al. [3] Les syndromes paranéoplasiques
(SPN) sont classés en trois groupes (I à III). Le groupe I correspond aux anticorps reconnaissant un antigène intracellulaire n’étant
probablement pas pathogénique. Ce groupe est divisé en groupe Ia qui est donné dans le tableau, en groupe Ib (anticorps contre SOX
ou ZIC) qui ne semble pas associé à des SPN et le groupe Ic (anticorps contre le glutamic acid decarboxylase [GAD], adénylate-
kinase-5 et Homer-3) qui identifie des syndromes non paranéoplasiques (Stiff-person syndrome, ataxie cérébelleuse et encéphalite lim-
bique). Le groupe II correspond aux anticorps reconnaissant un antigène neuronal de surface. Le tableau d’encéphalite limbique associe
des troubles de l’humeur, du sommeil, des convulsions, des hallucinations et des troubles de la mémoire à court terme pouvant évoluer
vers la démence

Tumeurs (%) Symptômes neurologiques Commentaires

Groupe I : anticorps dirigés contre des antigènes intracytoplasmiques (groupe Ia)
Hu (ANNA1) CPPC Encéphalomyélite, encéphalite limbique, Les anticorps peuvent être
encéphalite du tronc cérébral, dégénérescence présents en dehors d’un SPN
cérébelleuse paranéoplasique (DCP)
CV2 (CRMP5) CPPC, thymome Encéphalomyélite, encéphalite limbique, Les anticorps peuvent être
chorée, DCP présents en dehors d’un SPN
Amphiphysine Sein, CPPC Encéphalite limbique, Stiff person syndrome,
myélopathie et myoclonus, encéphalomyélite
Ri (ANNA2) Sein, CPPC Encéphalite du tronc cérébral, opsoclonus
myoclonus
Yo (PCA1) Ovaire, sein DCP
Ma2 Testicule, poumon Encéphalite limbique, encéphalite du tronc cérébral

Groupe I : anticorps dirigés contre des antigènes intracytoplasmiques (groupe Ic)

GAD Thymome, autre Encéphalite limbique, Stiff person syndrome,
ataxie cérébelleuse

Groupe II : anticorps dirigés contre des antigènes neuronaux de surface

LGI-1a CPPC, thymome Encéphalite limbique Prédominance masculine,
hyponatrémie fréquente,
anomalie du sommeil paradoxal
CASPR-2a Encéphalite avec convulsions, syndrome
de Morvan, neuromyotonie
R-NMDA Tératome ovarien Encéphalite avec manifestations psychiatriques, Prédominance féminine
mouvements anormaux, crises convulsives,
dysautonomie et hypoventilation alvéolaire
R-AMPA CPPC, sein, thymome Encéphalite limbique, tableau psychotique Prédominance féminine
R-GABAB CPPC Encéphalite limbique Convulsions fréquentes
R-Glycine Cancer pulmonaire Encéphalomyélite progressive avec rigidité À confirmer

CPPC : cancer pulmonaire à petites cellules ; SPN : syndrome paranéoplasique ; DCP : dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique.
a
Regroupés au préalable sous l’appellation voltage gated potassium channel, VGKC.

Cette maladie touche préférentiellement des sujets jeunes pronostic de la maladie et enfin la physiopathologie suppo-
et possède une présentation clinique très évocatrice. sée de cette maladie.
L’évolution est favorable chez plus de 75 % des patients, à
condition de mettre en place un traitement adéquat. La
reconnaissance de ces encéphalites est donc essentielle. Présentation clinique
Nous allons, dans cette mise au point, décrire successive-
ment la présentation clinique de l’encéphalite à anticorps L’encéphalite à anticorps anti-R-NMDA survient majoritai-
anti-R-NMDA, le résultat des examens complémentaires, rement chez les femmes (80 % sur la plus grande série de
les traitements proposés à l’heure actuelle, l’évolution et le 419 patients [7]), avec un pic de survenue entre les deuxième
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et cinquième décennies. Un âge médian de 27 ans est respiratoires des voies aériennes supérieures non spécifiques
observé lors de la survenue des symptômes. [2,6,7].
La présentation clinique est stéréotypée associant
Symptômes psychiatriques
rapidement, sur une à quatre semaines, des symptômes
psychiatriques (100 % des cas), l’apparition de crises
Les symptômes psychiatriques sont divers, se manifestant
convulsives (76 %), de mouvements anormaux amples
par une modification du comportement et par l’apparition
de type choréique ou des dyskinésies surtout localisées
de troubles anxieux, de symptômes déficitaires avec insom-
au niveau de la face et de la bouche (86 %), une dysauto-
nie, repli sur soi, retrait social, perte de mémoire et de symp-
nomie (69 %) et une hypoventilation alvéolaire (66 %)
tômes productifs avec hallucinations visuelles ou auditives
pouvant conduire à une hospitalisation en réanimation
et idées délirantes [2,6,7]. Le langage est généralement
(Tableau 2) [2].
touché, avec différents symptômes dont les plus fréquents
sont l’écholalie, la perte du mot, une jargonophasie ou un
Prodromes mutisme. L’évolution peut se faire de manière progressive
vers un état catatonique comprenant des phases d’agitation.
Dans 70 % des cas, la présentation neuropsychiatrique est Chez les enfants, cette première phase se caractérise par une
précédée, dans les 15 jours, de prodromes pouvant faire évo- modification du comportement avec irritabilité, anxiété,
quer un épisode viral avec des céphalées, des nausées, des insomnie, hyperactivité et parfois l’apparition de comporte-
vomissements, une fièvre, une diarrhée ou des symptômes ments sexualisés ou violents, avec une diminution du lan-
gage, voire un mutisme [6,7].

Tableau 2 Présentation clinique des encéphalites à anticorps

anti-R-NMDA adaptée des travaux de Dalmau et al. [2] Une
Crises convulsives
série de 419 patients, incluant ces 100 patients, a récemment
été décrite. Cependant, la description clinique y est moins Les crises convulsives sont extrêmement fréquentes, présen-
détaillée [7] tes dans près de 80 % des cas [2,7]. Elles sont le plus souvent
généralisées, tonicocloniques (45 % des cas) et plus rare-
Patients ment partielles. Des états de mal épileptiques sévères,
(n = 100) convulsifs ou non, sont possibles [10]. Dans notre expé-
Sexe féminin 91 % rience, ils peuvent être réfractaires et difficiles à contrôler
Âge médian 23 [5–76] malgré l’administration de doses massives de barbituriques
Prodromes (céphalées, fébricule, tableau 72 % ou de propofol. La distinction entre crises convulsives et
grippal non spécifique) mouvements anormaux peut parfois être difficile. Cela a
Symptômes psychiatriques ou 100 % deux écueils majeurs, le premier est la méconnaissance des
neuropsychiatriques crises convulsives et l’absence d’utilisation de thérapeu-
Vus d’abord par un psychiatre 77 % tiques anticonvulsivantes, le second est l’escalade thérapeu-
Vus d’abord par un neurologue 23 % tique inutile des traitements anticonvulsivants devant des
Crises convulsives mouvements anormaux pris par erreur pour des manifesta-
De tout type 76 % tions convulsives.
Généralisées tonicocloniques 45 %
Partielles complexes 10 %
Mouvements anormaux
Autres 30 %
Mouvements anormaux et dyskinésies
Les mouvements anormaux sont rencontrés dans près de
De tout type 86 %
90 % des cas [2,7] ; ils sont de différents types. Les dyski-
Orofaciaux 55 %
nésies buccofaciales (grimaces, mouvements de mastication)
Mouvements choréoathétosiques, 47 %
sont les plus caractéristiques et sont présentes dans plus de la
mouvements complexes des membres,
moitié des cas. Dans un peu moins de la moitié des cas, les
de l’abdomen et du pelvis
patients présentent des mouvements choréiques amples des
Posture anormale (dystonie, extension), 47 %
membres ou de l’abdomen, des mouvements balliques, des
rigidité musculaire, hypertonie
dystonies, une rigidité ou un opisthotonos [2,5]. Dans cer-
Autres 25 %
tains cas, des mouvements stéréotypés répétés, mal classa-
Dysautonomie 69 %
bles, sont observés et peuvent persister pendant plusieurs
Hypoventilation centrale 66 %
heures ou jours. Dans notre expérience, la présence de
Réanimation (2011) 20:397-407 401

mouvements anormaux sévères peut parfois gêner la venti- Examens complémentaires

lation mécanique et nécessiter le recours à une sédation pro-
fonde, voire à la curarisation (données personnelles). Diagnostic de l’encéphalite à anticorps anti-R-NMDA

Dysautonomie Devant un tableau clinique initial d’encéphalite ou de

méningoencéphalite, une ponction lombaire, un électroencé-
Le tableau dysautonomique est rarement au premier plan et phalogramme (EEG), une tomodensitométrie (TDM) ou une
doit toujours faire évoquer en premier lieu, devant un patient imagerie par résonance magnétique (IRM) sont souvent réa-
en réanimation, un état de choc. Ce tableau, cependant fré- lisés avant même d’évoquer précisément le diagnostic. Les
quent au cours de la maladie (environ deux tiers des cas) résultats pouvant être attendus de ces examens au cours de la
[2,5], peut comprendre une hypertension ou une hypo- maladie sont donnés dans le Tableau 3.
tension, des troubles rythmiques avec une tachycardie ou Le LCR est anormal chez 80 % des patients au diagnostic.
une bradycardie nécessitant parfois la pose d’un pacemaker, Il retrouve une hyperlymphocytose modérée (9–219 élé-
une fièvre, une hypersalivation, une dysfonction érectile ou ments/µl ; valeur médiane : 24 éléments/µl), une hyperpro-
une incontinence urinaire. téinorachie (56–129 mg/dl ; valeur médiane : 67 mg/dl) avec
une glycorachie normale [5]. Lorsqu’elles sont recherchées,
des bandes oligoclonales spécifiques sont retrouvées dans le
Hypoventilation alvéolaire centrale LCR chez 60 % des patients [7].
L’EEG est anormal dans la quasi-totalité des cas [2]. Il
Au cours de l’évolution apparaît fréquemment une hypo- montre principalement une activité ralentie, diffuse et désor-
ventilation alvéolaire d’origine centrale (66 % des cas) [2] ganisée. Il peut éliminer un état de mal larvé ou non convul-
pouvant nécessiter le recours à la ventilation mécanique sif, justifiant un traitement spécifique [10].
invasive, que les patients présentent ou non un coma. Le
délai médian de ventilation mécanique serait de huit semai-
nes (2–40 semaines) [2].

Cette présentation stéréotypée semble très spécifique à la Tableau 3 Résultats des examens complémentaires au cours
fois dans la littérature [11] et dans notre expérience. En effet, des encéphalites à anticorps anti-R-NMDA adaptés des travaux
une équipe allemande a récemment identifié, à partir d’une de Dalmau et al. [2] Une série de 419 patients, incluant ces
série historique de 505 sujets âgés de 18 à 35 ans hospitalisés 100 patients, a récemment été décrite. Cependant, la description
en réanimation, sept patients présentant l’association de clinique y est moins détaillée [7]
signes encéphalitiques avec des symptômes psychiatriques Patients
(agitation, idées paranoïdes, hallucinations), des crises (n = 100)
convulsives, une inflammation du LCR et l’absence d’iden-
tification d’un agent infectieux bactérien ou viral [11], pou- Électroencéphalogramme
vant faire évoquer a posteriori le diagnostic d’encéphalite à Anormal 92 %
anticorps anti-R-NMDA. L’analyse rétrospective sur séro- Activité ralentie (activité delta ou thêta 71 %
thèque a permis de confirmer le diagnostic pour six des généralisée ou prédominant dans les
sept patients. régions frontotemporales)
Activité épileptique 71 %
Pour l’heure, trois cas d’encéphalites à anticorps anti-
IRM cérébrale
R-NMDA ont été rapportés au cours de la grossesse avec
Anormale 55 %
une évolution favorable sous immunothérapie et avec, pour
Lobes temporaux 22 %
deux de ces patientes, une poursuite de la grossesse jusqu’à
Cortex cérébral 17 %
son terme [12,13]. Il est à noter que les anticorps anti-
Cervelet 6%
R-NMDA étaient présents dans le LCR de la mère, mais
Tronc cérébral 6%
absents du sérum de la mère et du nouveau-né. Les auteurs
Noyaux gris de la base 5%
ont proposé que la délivrance a pu accélérer l’amélioration
Prises de contraste 14 %
clinique. Enfin, des formes frustres ou incomplètes, avec
Autres 8%
un seul symptôme prépondérant, ont été décrites [7].
Liquide céphalorachidien
Il n’est pas impossible que de telles formes deviennent
Anormal 95 %
plus fréquentes avec la meilleure connaissance de la mala-
Pléiocytose lymphocytaire 91 %
die et une recherche plus fréquente des anticorps anti-
Protéinorachie augmentée 32 %
R-NMDA.
402 Réanimation (2011) 20:397-407

L’IRM cérébrale n’est anormale que chez 50 % des chez les femmes. L’échographie abdominale dont l’échogra-
patients [7]. De plus, les anomalies retrouvées sont souvent phie par voie endovaginale, souvent réalisée, ne semble pas
discrètes et aspécifiques (Tableau 3). Les anomalies les plus assez sensible. La probabilité de découverte d’une tumeur
fréquemment retrouvées sont des hypersignaux en séquence sous-jacente est dépendante de l’âge, du sexe et de l’origine
pondérée en T2 ou en fluid low attenuation inversion reco- ethnique. L’association à un tératome ovarien est la plus fré-
very (FLAIR) au niveau des hippocampes et du cortex céré- quente, notamment chez les femmes noires de plus de
bral. Des anomalies de la région frontobasale et insulaire, 18 ans, raison pour laquelle il est nécessaire de pratiquer
des noyaux gris centraux, du cortex cérébelleux, du tronc une IRM pelvienne devant tout diagnostic d’encéphalite à
cérébral ou de la moelle épinière sont moins fréquentes [7]. anti-R-NMDA chez une femme. Seuls 5 % des hommes de
Il est à noter que les anomalies observées peuvent être fuga- plus de 18 ans ont une tumeur sous-jacente, ce qui, selon les
ces et variables d’une IRM à l’autre [14]. experts [1,7], impose tout de même la recherche d’un cancer
L’élément clé du diagnostic est la détection d’anticorps des testicules, du poumon ou d’un lymphome par une TDM
anti-R-NMDA dans le LCR [2,7,15]. Ces anticorps peuvent thoracoabdominopelvienne. Le bilan proposé par le Centre
également être dosés dans le sang, mais c’est leur présence français de référence et de traitement des syndromes neuro-
dans le LCR qui signe le diagnostic. Cette recherche au labo- logiques paranéoplasiques est donné dans la Figure 1.
ratoire se fait en deux temps : une première étape d’immuno- La surveillance clinique et paraclinique nécessaire chez
fluorescence sur coupe de cerveau de rat où il est possible de les patients ne présentant pas de tumeur au diagnostic reste
mettre en évidence l’existence d’un anticorps dans le LCR discutée, mais différents experts proposent :
du patient capable de se fixer sur les coupes de cerveau de rat
et une seconde étape spécifique (Cell Based Assay) utilisant • chez la femme, un suivi clinique et radiologique pendant
deux ans ;
des cellules HEK293 surexprimant les R-NMDA (hétéromè-
res NR1/NR2B) grâce à laquelle il est possible de démontrer • et chez l’homme pas de surveillance particulière compte
tenu de la plus faible association [1,7].
la spécificité des anticorps pour le R-NMDA. Pour les infor-
mations de prélèvements et d’envoi en France, veuillez vous
référer aux informations complémentaires. Parmi plus de
400 patients rapportés par l’équipe de Dalmau et al. [7], Diagnostics différentiels
aucun patient ne présentait des anticorps uniquement
dans le sang. Il est à noter que les traitements immuno- Dans la mesure où les troubles psychiatriques et la présence
modulateurs, immunoglobulines intraveineuses (IgIV) ou de mouvements anormaux ne deviennent évidents que
plasmaphérèses, peuvent négativer les recherches d’anti- secondairement après avoir interrogé la famille, le tableau
corps dans le sang alors qu’ils sont toujours initialement initial est souvent celui d’une encéphalite ou d’une méningo-
présents dans le LCR [7]. encéphalite. Il est ainsi nécessaire d’éliminer rapidement les
La biopsie cérébrale n’a pas de place dans le diagnostic. causes infectieuses. Ainsi, selon les études épidémiologiques
Parmi les 15 patients ayant subi une biopsie cérébrale, celle- récentes française et anglaise [8,20], il est nécessaire d’éli-
ci ne retrouvait pas d’anomalie ou des anomalies non spéci- miner une méningoencéphalite herpétique à Herpes simplex
fiques sous forme d’infiltrats lymphocytaires périvasculaires virus, à VZV, à Mycobacterium tuberculosis et autres germes
principalement B, une très faible infiltration lymphocytaire classiques. Vingt et un pour cent des cas de méningoencé-
T et une activation microgliale [2,16]. Les données autopsi- phalites supposées infectieuses dans l’étude anglaise étaient
ques sont similaires [5,17]. finalement des encéphalites de causes auto-immunes [8].
La tomographie par émissions de positions (PET-TDM) Parmi celles-ci, l’ADEM est la cause la plus fréquente
pourrait apporter une aide au diagnostic en mettant en évi- [9,21,22]. D’autres encéphalites paranéoplasiques (Tableau
dence un hypermétabolisme multifocal cortical et sous- 1) [1,3] ou auto-immunes (encéphalite d’Hashimoto, neurolu-
cortical qui se modifie au cours de la maladie et qui pourrait pus) peuvent être évoquées. Une vascularite cérébrale ou une
avoir sa place dans la prédiction de l’évolution et de la sclérose en plaques sous une forme atypique sont plus rares.
réponse au traitement. Ces signaux seraient visibles même Chez les patients immunodéprimés, il faut savoir recher-
en l’absence d’anomalies à l’IRM [18,19]. cher des causes plus rares d’encéphalites virales (VZV, cyto-
mégalovirus, Ebstein-Barr virus, Human herpes virus-6,
Diagnostic de la tumeur primitive virus JC), parasitaires (toxoplasmose, cryptococcose) ou
bactériennes (listeria, pneumocoque) [8]. Les encéphalites
En raison de l’association fréquente à une tumeur et notam- auto-immunes ou paranéoplasiques sont plus rares dans ce
ment à un tératome [2,7,11], il est recommandé de réaliser un contexte.
bilan d’extension à la recherche d’un syndrome tumoral avec Dans tous les cas, l’entrée dans une maladie psychiatrique
une TDM thoracoabdominopelvienne et une IRM pelvienne doit rester un diagnostic d’exclusion. La présence
Réanimation (2011) 20:397-407 403

Fig. 1 Proposition de stratégie thérapeutique selon Dalmau et al. [7] et validée par le centre de référence des syndromes neurologiques
paranéoplasiques

d’anomalies du LCR ou de l’IRM rendent impossible l’exis- de 400 patients atteints d’encéphalite à anticorps anti-
tence d’une maladie primitivement psychiatrique. R-NMDA, des propositions thérapeutiques [7]. La prise en
charge thérapeutique repose sur une prise en charge, d’une
part, immunomodulatrice et, d’autre part, étiologique par
Traitement ablation chirurgicale de l’éventuelle tumeur (Fig. 1).

En raison de la description récente de la maladie, aucune Traitement immunomodulateur

étude randomisée comparant les différents traitements pro-
posés n’est disponible pour l’heure. Cependant, Dalmau et La prise en charge initiale proposée repose sur un traitement
al. proposent, à partir de leurs données préliminaires sur plus associant une corticothérapie par méthylprednisolone 1 g/j
404 Réanimation (2011) 20:397-407

pendant cinq jours associée ou non à des IgIV à 0,4 g/kg par Évolution, pronostic
jour pendant cinq jours [7]. Un traitement par plasmaphérèse
a été proposé à la place des IgIV ou de l’association cortico- La mortalité, évaluée sur plus de 360 patients avec encépha-
thérapie–IgIV. En l’absence de réponse à dix jours, Dalmau lites à anticorps anti-R-NMDA, est de 4 % avec un délai
et al. proposent, chez les patients porteurs d’une tumeur, un médian jusqu’au décès de 3,5 mois (un à huit mois) [2,7].
traitement de deuxième ligne associant du rituximab La plupart des patients sont décédés en réanimation de choc
(375 mg/m2 toutes les semaines pendant quatre semaines) septique, d’arrêt cardiaque, de détresse respiratoire aiguë et
et/ou du cyclophosphamide (750 mg/m2 en même temps d’état de mal réfractaire.
que la première dose de rituximab, suivi d’une dose par Avec un traitement immunomodulateur éventuellement
mois). Le traitement est interrompu lorsque l’amélioration associé à la chirurgie en cas de tumeur retrouvée, la régres-
clinique est notable [7]. sion des symptômes se fait classiquement dans l’ordre
Cette stratégie thérapeutique de première ligne semble inverse de leurs apparitions avec un réveil lent et progressif,
efficace dans 80 % des cas en cas d’ablation de la tumeur une stabilisation du système autonome, la disparition de
[7]. En cas d’absence de tumeur, seuls 48 % des patients l’hypoventilation centrale, la récupération du langage et
auront une évolution favorable avec ce même traitement. Il des fonctions exécutives [7]. Environ 75 % des patients ont
n’existe pas d’étude comparant la corticothérapie ou les une évolution favorable sans séquelle ou avec persistance de
immunoglobulines aux plasmaphérèses. troubles modérés de l’attention, une impulsivité, une désin-
Pour le traitement de seconde ligne, chez les patients sans hibition, des troubles du sommeil avec hypersomnie ou
tumeur diagnostiquée ou avec un retard au diagnostic, un modification du rythme nycthéméral [7]. Il semblerait que
traitement de seconde ligne associant du rituximab les patients gardent à distance une amnésie complète et per-
(375 mg/m2 toutes les semaines pendant quatre semaines) et sistante de l’épisode. Le délai moyen entre le début des
du cyclophosphamide (750 mg/m2 en même temps que symptômes et les premiers signes d’amélioration est de
la première dose de rituximab, suivi d’une dose par mois) huit semaines (entre 2 et 24 semaines) chez les patients
a été proposé avec un bénéfice clinique chez 65 % des pris en charge précocement pour une tumeur, de 11 semaines
patients [7]. (4 à 40) chez les patients traités tardivement pour leur tumeur
Certaines équipes préfèrent essayer les plasmaphérèses et de dix semaines (2 à 50) pour ceux n’ayant pas de tumeur
avant d’envisager un traitement par rituximab. Il n’existe sous-jacente [2].
aucune donnée quant à la durée et au nombre de séances Ces patients sont souvent hospitalisés pendant quelques
de plasmaphérèse nécessaires. mois à la phase aiguë (entre trois et six mois en moyenne et
En raison du risque de rechute, certaines équipes propo- jusqu’à 15 mois en réanimation, données personnelles). Une
sent de maintenir une immunosuppression par mycophéno- longue période de réhabilitation est ensuite souvent
late mofétil ou azathioprine pendant au moins un an [2,7]. nécessaire.
L’évolution de la concentration des anticorps dans le LCR Le risque de rechute est estimé à 25 %, survenant en
peut être utilisée pour le monitorage du traitement et pour moyenne dans les 18 premiers mois, plus fréquent chez les
déterminer sa durée. patientes prises en charge tardivement pour un tératome ou
sans tumeur diagnostiquée ou au décours d’une rechute
tumorale [7].
Résection du tératome

En cas de mise en évidence d’un tératome ou d’une tumeur Physiopathologie

ovarienne, l’ablation chirurgicale est la règle [2]. Il semble-
rait que le pronostic soit d’autant meilleur que l’intervention Les R-NMDA sont des canaux ioniques impliqués dans la
chirurgicale est précoce [2]. L’examen anatomopathologique transmission synaptique et la plasticité neuronale [25]. Ces
de la pièce opératoire retrouve chez la femme un tératome récepteurs sont des hétéromères formés de deux sous-unités
ovarien mature dans 35 % des cas, un tératome de l’ovaire NR1 qui lient la glycine et de deux sous-unités NR2 (A, B, C
immature dans 14 % des cas et chez l’homme un tératome et D codées par quatre gènes différents) qui lient le gluta-
immature du testicule dans 1 % des cas [2]. Un cas de neuro- mate, le principal neurotransmetteur excitateur du SNC [5].
blastome a été décrit chez un enfant de quatre ans [23]. Les R-NMDA issus des différentes combinaisons des sous-
Des améliorations spontanées ont cependant été décrites unités NR1 et NR2 vont varier dans leurs propriétés pharma-
sans traitement [24]. La récupération pourrait être plus lon- cologiques et leurs localisations. En effet, alors que l’expres-
gue, le délai d’hospitalisation plus long et les rechutes plus sion de NR1 et dans une moindre mesure celle de NR2A est
fréquentes. ubiquitaire, celle des différentes sous-unités NR2B et C
Réanimation (2011) 20:397-407 405

Fig. 2 Physiopathologie supposée des encéphalites à anticorps anti-R-NMDA au niveau synaptique

Alors qu’en condition normale (A), la libération de glutamate dans la fente synaptique induit des courants NMDA et AMPA (2-amino-3-5-
methyl-3-oxo-1,2-oxazolylpropanoic acid) et ainsi une activation des neurones gabaergiques, au cours des encéphalites à anticorps anti-
R-NMDA (B), la liaison des anticorps sur les récepteurs NMDA (hétéromères NR1/NR2B) va induire leur internalisation rapide entraînant
une diminution des courants synaptiques induits par les R-NMDA sans modifications des courants AMPA. Cela va entraîner une inactivation
des neurones gabaergiques, une dérégulation des voies excitatrices et ainsi une augmentation du glutamate extracellulaire, conduisant, d’une
part, aux troubles psychotiques, à la catatonie, à la rigidité et au mutisme et provoquant, d’autre part, les mouvements anormaux stéréotypés

varie en fonction de la localisation cérébrale [5]. Ainsi, la Au niveau synaptique, la liaison des anticorps anti-
sous-unité NR2B est exprimée majoritairement dans la partie R-NMDA sur les épitopes de surface va induire in vitro
antérieure du lobe frontal et dans les hippocampes, formant l’internalisation rapide des R-NMDA entraînant une diminu-
des hétéromères avec NR1 et/ou NR2A, alors que NR2C est tion des courants synaptiques induits par les R-NMDA
retrouvé principalement dans le cervelet [2]. À l’âge adulte, sans modifications des courants glutamate-dépendants des
les hétéromères NR1/NR2B deviennent les récepteurs extra- récepteurs AMPA (2-amino-3-5-methyl-3-oxo-1,2-oxazolyl-
synaptiques majoritaires dans les neurones hippocampiques, propanoic acid) (Fig. 2) [2,26,27]. Différentes études expé-
alors que les hétéromères NR1/NR2A/NR2B deviennent les rimentales in vitro suggèrent que cette réduction des
principaux récepteurs synaptiques de l’hippocampe et du courants induits par les R-NMDA pourrait expliquer les
lobe frontal. Des études in vitro ont montré qu’au cours de symptômes des malades [28]. En effet, les expériences de
la maladie, les anticorps anti-R-NMDA lient des hétéromè- blocage des R-NMDA par la kétamine ou la phencyclidine
res fonctionnels NR1/NR2B ou NR1/NR2A [5] même si ont pu montrer une inactivation des neurones gabaergiques,
l’épitope principal semble se trouver sur la sous-unité NR1 entraînant une dérégulation des voies excitatrices et ainsi une
[2]. Aucune interaction anticorps–récepteur n’est observée augmentation du glutamate extracellulaire, conduisant d’une
lorsque chaque unité est exprimée isolément. D’ailleurs, part aux troubles psychotiques, à la catatonie, à la rigidité et
une des méthodes de détection des ces anticorps fait appel au mutisme et provoquant, d’autre part, les mouvements
à une lignée cellulaire embryonnaire humaine de rein (lignée anormaux stéréotypés [28]. Les signes de dysautonomie
HEK293) surexprimant l’hétéromère NR1/NR2B. observés au cours de la maladie pourraient s’expliquer par
406 Réanimation (2011) 20:397-407

la présence de R-NMDA sur les voies dopaminergiques, 2- centre de Paris :

noradrénergiques et cholinergiques, alors que l’hypoventila- Caroline Dehais ou Dimitri Psimaras
tion centrale pourrait découler de la présence de R-NMDA E-mail : caroline.dehais@psl.aphp.fr ;
dans les centres respiratoires pontiques [15,29]. Ce phéno- dimitri.psimaras@psl.aphp.fr
mène d’internalisation est cependant réversible [7].
3- centre de Saint-Étienne :
Jean-Christophe Antoine
E-mail: jean.christophe.antoine@univ-st-etienne.fr
Conclusion
Conflit d’intérêt : les auteurs déclarent ne pas avoir de
Les encéphalites à anticorps anti-R-NMDA doivent être
conflit d’intérêt.
discutées devant tout tableau d’encéphalite, au même titre
que les encéphalites virales. Ce diagnostic doit plus particu-
lièrement être évoqué chez les sujets jeunes de sexe féminin,
qui présentent un changement récent de comportement ou un Références
état psychotique aigu, avec des mouvements anormaux, des
crises convulsives, une dysautonomie et/ou une hypoventi- 1. Graus F, Saiz A, Dalmau J (2010) Antibodies and neuronal auto-
immune disorders of the CNS. J Neurol 257:509–17
lation d’origine centrale. Il n’existe pas d’arguments spéci- 2. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, et al (2008) Anti-NMDA-
fiques IRM et EEG pour conforter le diagnostic, mais celui- receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of
ci peut être confirmé ou éliminé de façon simple par le antibodies. Lancet Neurol 7:1091–8
dosage des anticorps dans le LCR. La prise en charge théra- 3. Dalmau J, Rosenfeld MR (2008) Paraneoplastic syndromes of the
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peutique repose sur une immunothérapie (corticothérapie 4. Vitaliani R, Mason W, Ances B, et al (2005), Paraneoplastic
associée à des IgIV ou des plasmaphérèses ± des perfusions encephalitis, psychiatric symptoms, and hypoventilation in ova-
de rituximab) et la résection chirurgicale d’une tumeur rian teratoma. Ann Neurol 58:594–604
germinale éventuelle. Diagnostiquée et prise en charge 5. Dalmau J, Tüzün E, Wu HY, et al (2007) Paraneoplastic anti-N-
methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian
précocement, l’encéphalite à anticorps anti-R-NMDA a une
teratoma. Ann Neurol 61:25–36
mortalité faible, environ 4 %, et un pronostic neurologique 6. Florance NR, Davis RL, Lam C, et al (2009), Anti-N-methyl-D-
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