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CHAPITRE 3

Virus émergents
VINCENT DEUBEL

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1 État de l’art

1.1 Introduction

Les maladies infectieuses émergentes sont dues à des infections nouvellement

identifiées ou demeurées rares, dont le micro-organisme causal était précédem-
ment inconnu, qui posent une sérieuse menace de Santé publique localement ou
à l’échelle planétaire (Morse, 1995 ; Girard, 2000 ; Blancou et al., 2005). Au
fur et à mesure que la société, la technologie et l’environnement changent, les
pathogènes apparaissent, évoluent et se propagent, défiant les mesures préven-
tives et les traitements existants. Sida (Syndrome d’immuno-déficience acquise),
Sras (Syndrome respiratoire aigu sévère), grippe aviaire, fièvre hémorragique
Ebola, variole du singe, hépatite C, dengue, sont autant de maladies transmis-
sibles connues, dont l’histoire se calque sur celle des hommes.

Les maladies réémergentes sont des maladies infectieuses connues, dont

l’agent causal a été identifié grâce à des techniques nouvelles, et qui ré-
apparaissent parfois avec des formes pathologiques différentes, causant des
épidémies massives à la faveur de nouvelles conditions climatiques, socio-
économiques, d’importation d’un nouveau variant, ou de mutations du patho-
gène échappant aux thérapeutiques habituelles (Morse, 1995 ; Blancou et al.,
2005). L’encéphalite à virus West Nile en France, ou la dengue dans les
Caraïbes ou les îles du Pacifique sont des viroses qui réémergent après plusieurs
années de silence ou d’extinction (Gubler, 2002).

Les récentes maladies virales émergentes incluent les maladies respiratoires

mortelles causées par des virus comme un en 1992 (virus transmis par un ron-
geur et apparu chez les indiens Navajo en Arizona), un coronavirus humain
apparu en 2002 (Sras en Chine), ou celui de la grippe aviaire (H5N1) détecté
pour la première fois à Hong Kong en 1997 (Bio Economic Research Associates,
2005). Quatre sous-types viraux différents de virus grippal aviaire ont déjà été
isolés de cas humains. Les virus nouvellement découverts à l’origine d’encé-
phalites et transmis par les chauves-souris, comme les virus Hendra, Nipah ou
les lyssavirus sont connus depuis seulement une dizaine d’année (Halpin et al.,
1999). Le virus du sida a été identifié il y a 20 ans, et le virus Ebola il y a à
peine 30 ans. De nouveaux variants de virus West Nile mortels pour l’homme
sont apparus en 1996 en Roumanie et en Afrique du Nord, en 1998 en Israël
puis en 1999 aux États-Unis (Malkinson et al., 2002). Toutes ces maladies émer-
gentes sont à l’origine de zoonoses issues d’un contact plus étroit de l’homme
avec leurs réservoirs naturels à l’occasion d’un passage inattendu mais efficace
de l’animal à l’homme à travers la barrière d’espèce (Karesh et al., 1995). Les
réservoirs animaux de ces virus ne présentent généralement pas de symptômes
cliniques. La distribution des maladies reflète la dynamique des populations de

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leurs hôtes réservoirs. Ces virus demeurent, à des niveaux différents, de grands
défis pour la médecine moderne, soit parce qu’il n’existe pas de vaccins ou de
traitements, soit parce que des variants échappant aux anti-viraux sont apparus.

Les maladies, longtemps considérées comme des fléaux divins assignés de fa-
çon individuelle ou collective, sont à présent considérées comme un continuum
en perpétuel changement, avec leur propre dynamique d’émergence ou de ré-
émergence qu’il nous faut considérer dans un contexte global.

L’augmentation préoccupante du nombre de maladies émergentes est en par-

tie due à une négligence des moyens élémentaires de prévention et du désintérêt
général pour les maladies transmissibles (les antibiotiques et les vaccins avaient
fait oublier les grandes pandémies). Les maladies du voyageur, l’apparition du
Sras, le risque de pandémie lié à la transmission interhumaine de la grippe
aviaire, et la menace du bioterrorisme ont certainement favorisé cette prise de
conscience qui stimule l’action (Faucy, 2001). Il est urgent de restaurer et de ren-
forcer la vigilance afin de se protéger des maladies transmissibles. Les progrès
de la science nous donnent un espoir d’y parvenir si une stratégie internationale
est décidée et si les moyens sont débloqués.

1.2 Facteurs contribuant à l’émergence

et à la réémergence

Les facteurs favorisant l’émergence ou la réémergence des viroses ont été

largement étudiés et sont rassemblés dans le tableau 3.1 (Morse, 1995).

Nous rappellerons ces facteurs et les citerons à la lumière des nouveaux évé-
nements en les classant en trois grandes catégories.

1.2.1 Les facteurs socio-économiques et culturels

La majorité des facteurs à l’origine, directe ou indirecte, des maladies émer-

gentes et ré-émergentes sont les suivants.

La croissance démographique entraînant une surpopulation urbaine sans

système sanitaire adapté : La dengue est une anthropozoonose transmise par le
moustique urbain Aedes aegypti dont la forme hémorragique qui sévit dans les
Caraïbes et en Amérique du Sud depuis les années 1980 tue des dizaines de
milliers de personnes chaque année. Elle est due principalement à l’accroisse-
ment des populations et des moustiques vecteurs dans les villes. Les dispensaires
et hôpitaux sont parfois des lieux de transmission nosocomiale, comme pour les

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Démographie et comportement Croissance des populations

humain et migrations ; croissance de
l’urbanisme ; croissance des élevages
intensifs ; conflits ; comportement
sexuel ; drogue ; activités
extérieures
Changements environnementaux Déforestation ; plantations,
changement d’écosystèmes,
inondations, sécheresse,
famine
Échanges internationaux Voyages internationaux et tourisme ;
commerce international
Changement et adaptation Évolution dans la virulence
microbiennne et la production de toxines ;
développement de résistance
aux médicaments
Infrastructures de santé publique Programmes de prévention réduits
ou supprimés ; surveillance
des maladies transmissibles
inadaptée, mais veille
globale accrue et technologies
nouvelles dans les pays développés

Tableau 3.1
Facteurs contribuant aux maladies émergentes et réémergentes.

virus Lassa ou Ebola en Afrique, grippe ou Sras en Asie. Dans certains pays,
le manque de diagnostic ou de diagnostic fiable pour détecter les virus HIV,
HBV ou HCV dans les banques de sang sont des sources de contamination no-
toire, comme cela s’est révélé il y a quelques années dans toute une province de
Chine.

L’augmentation de la rapidité et de l’intensité des transports internationaux :

La récente épidémie de Sras a révélé ce facteur de façon criante : en quelques
semaines, le virus avait diffusé de l’Asie à l’Europe et au Canada. L’introduction
du virus West Nile à New York en 1999 en provenance du Moyen-Orient, dans
des conditions mystérieuses (moustique infecté, individu virémique, oiseau ou

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animal exotique infecté importé illicitement. . . ?), n’est qu’un événement parmi
de nombreux qui se reproduisent annuellement, comme le virus de la dengue en
Asie, en Amérique du Sud ou dans les îles du Pacifique. Il se peut que l’agent
responsable de la maladie ne soit pas lui-même directement responsable de
l’amplitude de l’émergence, mais que le vecteur ou le réservoir soit importé
et risque d’être à l’origine des épidémies. La présence actuelle de moustiques
Aedes albopictus potentiellement vecteurs de la dengue dans le bassin médi-
terranéen, ou leur importation aux États-Unis dans des containers de pneus à
rechapper en 1985 sont des facteurs de risque épidémique. Le tourisme, et no-
tamment le tourisme vert, en direction des sites exotiques reculés des régions du
Sud sans précaution sanitaire particulière sont des sources d’infection et d’intro-
duction de virus nouveaux dans les pays d’origine des vacanciers.

Les contacts accrus des individus avec des animaux vecteurs ou réservoirs de
virus : En général, on se tourne vers les sources animales qui ont ces dernières
années prouvé leur rôle de réservoir ou d’amplificateur de virus. Les exemples
sont nombreux, comme le virus Nipah transmis des chauves-souris au porc puis
à l’homme en Malaisie, le virus du Sras en Chine pour lequel la civette, met
apprécié des chinois, a joué un rôle certain, le virus West Nile transporté par
les oiseaux migrateurs introduit aux États-Unis et qui se propage en Amérique
du Sud et dans les Caraïbes, et à présent le virus de la grippe aviaire qui menace
la population mondiale d’une pandémie, transporté par les oiseaux sauvages
migrateurs et amplifiés par les poulets ou les canards d’élevage. En Afrique, les
populations affamées se trouvent au contact d’animaux sauvages porteurs de
virus dangereux, comme le virus Ebola.

L’introduction illicite d’animaux échappant aux contrôles vétérinaires : Les

services douaniers des aéroports spécialisés dans la contrebande ont récem-
ment découvert des oiseaux vivants dans des valises. Ces oiseaux étaient placés
dans des tubes qui les rendaient invisibles aux systèmes de contrôles radiogra-
phiques. L’introduction illégale en Belgique en 2004 de deux aigles infectés par
le virus de la grippe aviaire aurait pu avoir des conséquences redoutables pour
la population. De même l’importation illicite en 2004 de rats de Gambie aux
États-Unis, infectés par le poxvirus du singe, de la même famille que le virus de
la variole, a provoqué une épizootie chez plusieurs espèces animales d’un mar-
chand d’animaux exotiques et la transmission du virus à plusieurs individus. Très
récemment, il a été rapporté la transmission à plusieurs personnes du virus de la
chorioméningite lymphocytaire par des petits rongeurs animaux de compagnie
(cochon d’Inde, hamsters, souris) causant des encéphalites mortelles.

La promiscuité et les grands rassemblements de population : Ils peuvent

engendrer des épidémies causées par des virus inconnus ou rares, comme
cela s’est trouvé à plusieurs reprises au pèlerinage de la Mecque ou les virus

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Alkourma ou de la fièvre de la vallée du Rift importés par un pèlerin ou son

animal se sont propagés à un grand nombre d’individus.

L’impact de l’homme : Les déforestations en Amérique du Sud ou en Afrique

sont des facteurs de risque de contact des individus avec des espèces animales
susceptibles de transmettre des virus comme le virus de la fièvre jaune. Le rem-
placement des forêts par des champs agricoles peut générer le développement
d’animaux porteurs de virus dangereux comme le virus Junin en Argentine.
L’écobuage ou les feux de forêt sont des facteurs importants mais sous-évalués
de modification de la faune. L’émergence du virus Nipah en Malaisie en 1998
pourrait être liée à la migration de colonies de chauves-souris déplacées par les
feux de forêt qui s’étaient propagés l’année précédente dans l’île de Bornéo.

La libération des mœurs : L’utilisation de drogues dures injectables et le tou-

risme sexuel continuent de favoriser l’expansion des virus transmissibles par voie
sexuelle et sanguine, comme les virus responsables de l’hépatite B, hépatite C,
et sida.

Les conflits : Les conflits armés engendrent des masses de populations dépla-
cées vivant dans des conditions précaires et sujettes aux épidémies, comme la
fièvre hémorragique de Congo-Crimée transmissible par les tiques en Europe de
l’Est, ou la fièvre de Lassa transmise par un rat au Nigeria.

1.2.2 Les facteurs climatiques

Les catastrophes naturelles ou l’évolution lente des changements climatiques

sont à l’origine de graves perturbations écologiques qui ont des répercussions
sur la diversité, la densité et la répartition des animaux vecteurs de virus. Elles
ont également des impacts sur les changements démographiques et culturels.
Ces facteurs sont majoritairement incontrôlables avec des effets indirects sur
l’émergence des épidémies pouvant difficilement être anticipés, et ne seront pas
traités dans ce chapitre.

1.2.3 Les mécanismes moléculaires de l’émergence

L’évolution des virus : Les virus ont des structures et des compositions géno-
miques et protéiques très différentes. Leur génome peut être à ARN, d’orientation
positive ou négative, ou à ADN, monocaténaire ou bicaténaire, segmentés ou
uniques. Les virus possèdent ou non une enveloppe composée d’une couche bili-
pidique acquise par bourgeonnement au niveau des membranes cellulaires, ou
une nucléocapside compacte nue. Des protéines virales sont exposées à la sur-
face de l’enveloppe ou de la nucléocapside, permettant au virus de reconnaître

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son récepteur cellulaire, et de pénétrer dans la cellule. L’évolution des virus se

réalise par mutation acquises au cours de la réplication virale (« drift » pour
le virus de la grippe), ou d’échange de génomes si la cellule est infectée par
deux variants viraux différents, événement rare mais prouvé par des études gé-
nétiques comme les virus HIV, de l’hépatite C, de la dengue ou polio dans le
cas de recombinaison de molécule d’ARN, ou de réassortiment de fragments
de génomes pour les virus de la grippe (« shift ») et de la fièvre de la vallée
du Rift. Ces nouveaux virus peuvent acquérir des critères de virulence et de tro-
pisme particuliers au cours de ces événements. De nouveaux virus de la grippe
semblent avoir émergé chez l’homme à la faveur de réassortiments entre des
virus aviaires et porcins après amplification des nouvelles souches chez le porc.

La notion de quasi-espèce : Les virus ont une capacité d’adaptation à un

nouvel hôte ou environnement qui leur est conférée par une variabilité géné-
tique intrinsèque appelée quasi-espèce. Ce mélange de virus comportant cha-
cun des mutations ponctuelles acquises au cours des erreurs de la transcription
des génomes par la polymérase virale forme un équilibre dans un environne-
ment donné. Un changement d’hôte ou d’environnement biologique constitué
par les cellules ciblées, par les réponses immunes des hôtes infectés, par des
températures extrêmes, ou encore par des molécules thérapeutiques, contribue
à l’évolution des virus vers un nouvel équilibre au cours de sélections impo-
sées par chacune de ces étapes, véritables goulots d’étranglement pour l’agent
pathogène.

Le tropisme viral : Le tropisme d’un virus constitue sa capacité à infecter des

cellules, à s’y répliquer, et à les activer. Les virus infectent les cellules sentinelles
de la défense immunitaire (cellules dendritiques, macrophages) et les cellules
spécialisées comme les neurones, les hépatocytes, les cellules T ou les cellules
épithéliales. Il leur faut pour cela posséder des séquences génomiques et pro-
téiques reconnues par les molécules cellulaires avec lesquelles ils interagissent.
Le tropisme viral pour des cellules sentinelles présentatrices d’antigènes ou pour
les cellules B et T contribue à bloquer les réponses immunes ou à les contourner,
pouvant conduire à des infections chroniques.

La barrière d’espèce : La transmission d’un virus d’un hôte animal à l’homme

est souvent découverte de façon fortuite après enquête épidémiologique, ou au
cours d’une infection de laboratoire, à cause d’un manque de protection adap-
tée. Les virus Lassa transmis par des rongeurs, ou Marburg transmis par des
singes, ont tué plusieurs chercheurs avant qu’ils ne soient manipulés dans des
laboratoires de haute sécurité de type P4. La question de la susceptibilité gé-
nétique d’une espèce animale ou de l’homme à l’infection par un virus reste
encore très mal connue. La restriction d’hôte est un phénomène qui englobe la
voie de pénétration (respiratoire, cutanée, parentérale, sexuelle, sanguine), le
tropisme viral, la capacité d’invasion de l’organisme (échappement à la défense

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immune et propagation par la voie sanguine, lymphatique, cellulaire), et la ca-

pacité d’infection et de destruction d’un tissu particulier (virus des hépatites, virus
capables de traverser la barrière hémato-encéphalitique responsables d’encé-
phalites, virus grippaux infectant les cellules épithéliales du poumon et respon-
sables d’infections respiratoires basses aiguës). Certains virus provoquent des
infections chroniques qui peuvent aboutir chez certains patients à des cancers,
sans que les facteurs génétiques de l’hôte ne soient identifiés, empêchant tout
pronostic ou prévention. Très souvent, un virus peut infecter l’homme sans cau-
ser de symptômes sévères ou graves, soit parce que la souche virale n’est pas
ou peu virulente, soit parce que le tissu sensible n’est généralement pas atteint.
L’exemple du virus West Nile est typique puisqu’il existe des variants génétiques
non neuro-invasifs peu virulents pour les animaux ou l’homme alors que d’autres
souches sont très virulentes.

La transmission interhumaine d’une zoonose : Un virus émergent chez

l’homme en provenance d’un réservoir animal peut être ou non transmissible
à un autre individu. La notion de transmissibilité se base sur plusieurs critères
liés aux caractéristiques intrinsèques du virus, en particulier sa concentration,
sa stabilité dans l’air, son degré de résistance aux agents chimiques (détergents,
solvants) et physiques (ultraviolets du soleil) et sa voie de pénétration dans l’or-
ganisme. Un des critères les plus redoutés de transmission interhumaine est la
voie aérienne. La transmission du virus grippal par aérosol est bien connue.
Elle est liée en saison hivernale à son degré de résistance aux températures
basses, à la promiscuité des individus dans des lieux confinés sans aération, à
son tropisme pour les cellules cilliées du nez. Apparemment, le virus de la grippe
aviaire, qui a infecté plus de 70 personne en contact direct avec des oiseaux,
poulets ou canards infectés, n’a généralement pas été transmis d’un individu
à un autre. Sans doute parce que le tropisme du virus n’est pas bien adapté
à l’homme. Mais au cours de l’évolution du virus chez l’homme ou de ses sé-
lections par des oiseaux ou d’autres animaux (les chats, civettes, furets et autres
animaux sont sensibles au virus), le virus pourrait acquérir un tropisme plus affin
pour les cellules épithéliales et dendritiques humaines et infecter efficacement la
population réceptive.

La prédisposition à développer une maladie : Même pour des virus réputés

virulents, il existe des gradients de sévérité chez les animaux ou l’individu. Les
virus West Nile ou de l’encéphalite japonaise provoquent des encéphalites chez
environ un sujet sur 300 infectés. La dengue hémorragique apparaît chez moins
de 1 % des enfants ou des adultes qui possèdent des anticorps croisés acquis
lors d’une infection précédente par un autre sérotype. Mais il semble que la
population noire soit moins sujette à cette forme de maladie. Des facteurs gé-
nétiques de prédisposition aux flavivirus sont certainement liés aux différences
pathologiques observées d’un individu à l’autre. Les souris de laboratoire ont un
allèle muté dans le gène de la protéine 2’-5’-oligoadénylate-synthétase (OAS)

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impliquée dans la synthèse de l’interféron de type I, une molécule antivirale, lui

conférant une sensibilité accrue à l’infection par les flavivirus par rapport aux
souris sauvages possédant cette protéine. Chez l’homme la tendance à manifes-
ter une dengue classique semble liée à une mutation sur un gène codant pour
la protéine LC-SIGN, un récepteur des cellules dendritiques, premières cibles de
l’infection par le virus de la dengue. Ces exemples montrent la complexité des
infections virales ou de très nombreux facteurs peuvent contribuer aux manifes-
tations pathologiques ou à leur absence. En général d’ailleurs, la sévérité des
symptômes d’une maladie virale est multifactorielle.

La protection croisée induite par la vaccination : Une préoccupation de notre

temps est de pouvoir éradiquer des maladies virales par la vaccination après la
variole, on espère venir à bout de la poliomyélite puis de la rougeole. Si cela
reste un grand défi pour des viroses qui ne possèdent pas de réservoir animal,
on doit se poser la question des virus responsables de zoonoses transmissibles à
l’homme dont l’éradication semble compromise car il est impensable de vacciner
le réservoir naturel, souvent sauvage. Les virus ont une fâcheuse tendance à
survivre, sous une forme ou sous une autre. Après l’éradication de la variole,
l’arrêt de la vaccination a favorisé la transmission à l’homme du virus de la
variole du singe. Celui-ci a déjà infecté des sujets non vaccinés réceptifs en
Afrique et a surgi des profondeurs des forêts africaines jusqu’à pénétrer aux
États-Unis, par le biais de rongeurs importés illégalement et adoptés comme
animaux de compagnie. Qu’adviendra-t-il des entérovirus, vis-à-vis desquels le
vaccin contre la poliomyélite nous protège, lorsque celle-ci sera éradiquée et la
vaccination arrêtée ?

Le risque bioterroriste : Le constat précédent en appelle un autre lié au bioter-

rorisme qui représente une menace bien réelle d’émergence de virus. Sans aller
chercher des virus manipulés dans des laboratoires pour échapper aux moyens
prophylactiques ou thérapeutiques existants, l’épandage délibéré de n’importe
quel virus à propagation rapide ou difficilement contrôlable nécessiterait de
constituer des stocks considérables de vaccins ou de traitement, qu’il faudrait
renouveler périodiquement.

2 Situation en France, forces et faiblesses

2.1 Faiblesses

Nous devons faire le constat pessimiste d’une préparation insuffisante vis-

à-vis de l’émergence de nouvelles maladies : les mesures de veille des virus
émergents, les méthodes de diagnostic rapides et fiables, l’étude moléculaire

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des virus et de leur pathophysiologie, la mise au point de médicaments ou de

vaccins sont largement en deçà des besoins que requiert la communauté scien-
tifique pour agir et la population générale pour se protéger. Les recherches sur
les virus émergents ou réémergents, en dehors de celui du sida ou de l’hépa-
tite C, prises en partie en charge par l’Agence nationale pour la recherche sur
le sida (ANRS), ne trouvent pas de moyens incitatifs pour se développer. Il y a
de nombreuses explications à cela, parmi lesquelles certaines sont criantes :

– la France a été particulièrement préservée des maladies émergentes, en

partie grâce au système de surveillance basé sur un tissu de laboratoires
de référence, de médecins sentinelles et d’un système de coordination pi-
loté par l’Institut de veille sanitaire (InVS). Il semble que l’effort porté sur
la surveillance ne soit pas en adéquation avec les moyens de détection
rapide et les systèmes de réponse qui demandent à être développés, stan-
dardisés, évalués, et appliqués ;

– la recherche française en virologie, notamment celle portant sur les virus

zoonotiques, est pauvre, qualitativement et quantitativement. Les équipes
de chercheurs vétérinaires travaillant sur les virus d’animaux pathogènes
ou potentiellement pathogènes pour l’homme sont rares. On l’a constaté
pour les recherches sur l’encéphalite bovine spongiforme ou le virus du
Sras. Il en est de même des entomologistes médicaux, alors que la France
est menacée par les virus West Nile, de la dengue ou de l’encéphalite
japonaise ;

– les recherches sur les virus émergents font appel à de nombreuses dis-
ciplines et requièrent à la fois une formation pluridisciplinaire, souvent
médicale, et la mise en place de collaborations en réseaux. Ces réseaux
interdisciplinaires manquent de coordination. Mais la carence française
des recherches fondamentales en virologie représente un souci majeur.
La biologie cellulaire, la neurobiologie, ainsi que l’immunologie, sont des
disciplines phares en France mais peu de recherches liées à la virologie
sont développées ;

– l’équipement scientifique nécessaire aux recherches sur les virus est très
varié et coûteux et peu de laboratoires peuvent avoir accès à ces plateaux
techniques. Le recrutement de chercheurs et les moyens font, là encore, dé-
faut. La France est équipée de plateaux techniques tels que les génôpoles,
mais l’étude des virus n’y est que marginale ;

– de plus, il existe une très grande diversité de virus dont l’évolution est
généralement rapide, dont les caractéristiques génétiques, sérologiques,
phénotypiques, pathologiques même, sont extraordinairement variées et
variables. Cette grande diversité rend le diagnostic délicat, l’étude géné-
tique des virus lourde et complexe ;

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– le travail sur les virus émergents présentant un risque pour l’homme et/ou
pour l’environnement, il demande des infrastructures lourdes et onéreuses,
de type P3 et P4, et une formation sur la biosécurité en rapport avec le
risque de manipulation de ces virus. La France ne possède qu’un labora-
toire P4 (l’Allemagne va bientôt en posséder 3), géré par une institution
privée jusqu’en 2004, et l’enseignement sur la biosécurité demeure limité.
Les contraintes de sécurité biologique et administratives imposées pour la
manipulation de ces virus, notamment sur les animaux, ralentissent consi-
dérablement les recherches ;
– il y a en France une réelle coupure entre la recherche académique et les
sociétés de développement. Même si une nouvelle culture de la propriété
intellectuelle et de la création d’entreprise se dessine en France, il reste
que les entreprises privées ne sont pas incitées à investir dans des projets
touchant les maladies émergentes, car jugées non rentables pour les rai-
sons citées plus haut. Il faut reconnaître que le principe même de maladie
émergente pose le problème de sa pérennité et du risque de disparition ou
de sa récurrence à des intervalles très grands, ne pouvant justifier la mise
au point de moyens prophylactiques ou thérapeutiques, ne serait ce que
par l’impossibilité de vérifier en phase III l’efficacité de produits accep-
tables en phase II, et par le faible risque d’épidémie. C’est actuellement
le cas pour le vaccin contre la grippe aviaire qui protège les animaux de
laboratoire mais dont l’efficacité chez l’homme pourrait être compromise
par une évolution rapide du virus échappant de ce fait à la protection
induite par le vaccin ;
– enfin, il faut entrevoir une explication culturelle autant qu’économique à la
pauvreté de la recherche académique française en matière de virologie.
Dans un pays où le vaccin contre la rage a été mis au point, où le virus
du sida a été découvert, la virologie n’attire pas les jeunes générations
et ne fait pas recette. Même les grandes pathologies virales qui tuent en-
core en France car il n’y a pas de vaccin, comme le sida ou l’hépatite C,
n’ont pas suffisamment mobilisé la recherche fondamentale, qui reste très
limitée par rapport à d’autres pays européens ou américains. Les postes
de recherches sur les maladies émergentes, considérées comme exotiques,
demeurent pour le moment moins attractifs ;
– les recherches sur les pathologies virales les plus meurtrières comme l’hé-
patite B ne sont plus subventionnées car il existe un vaccin et un traitement,
alors que des variants échappant aux deux prophylaxies apparaissent et
que le mécanisme de cancérisation n’est toujours pas compris. Cela pose
le problème général de la perte du savoir lors de la résurgence ou l’ap-
parition possibles de pathologies proches des virus « délaissés » ;
– la reconnaissance et l’évaluation scientifiques des chercheurs travaillant
sur des virus zoonotiques sont soumises à des commissions scientifiques

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qui basent leur appréciation sur des critères bibliographiques. Or les fac-
teurs d’impact des journaux de virologie sont inférieurs à ceux de journaux
dans lesquels les travaux de virologie sont plus difficilement acceptés. Ces
procédés d’évaluation sont peu attractifs pour des jeunes chercheurs sou-
cieux de leur évolution de carrière. ».

2.2 Forces

La France a cependant plusieurs avantages par rapport à d’autres pays pour

se positionner aux premières places de la recherche sur les maladies virales
émergentes :

– les centres nationaux de référence sont des centres d’expertise uniques

qui reposent sur un réseau de médecins hospitaliers et privés, sur un ou
des laboratoires de diagnostic en alerte permanente. Le Réseau régional
d’observation de la grippe (Grog) en est un exemple concret. Ces centres
appliquent à la fois les techniques standard et des techniques moléculaires,
et sont associés en général à un laboratoire de recherche de pointe dans
le domaine des virus intéressant le centre. Mais les activités de diagnostic
se font souvent au détriment des activités de recherche, surtout en période
d’épidémies ;
– ces centres sont pour la plupart centres collaborateurs OMS, ce qui leur
permet d’échanger les informations et les réactifs, et d’être plus réactifs à
l’annonce ou la découverte d’un pathogène nouveau ;
– la France possède plusieurs organismes de recherche ou des instituts as-
sociés implantés en zone tropicale et d’émergence des épidémies. Il s’agit
souvent de zones défavorisées en terme d’hygiène et de santé publique.
Des organismes français tels l’Institut Pasteur, l’IRD, le Cirad, représentent
des laboratoires avancés uniques au monde car leurs missions humani-
taires et scientifiques au service de la santé publique apportent un réel
soutien aux populations confrontées aux émergences et réémergences de
nombreux pathogènes. Mais ils constituent également des antennes pour
la vigilance des épidémies, en apportant un soutien logistique pour l’iden-
tification rapide de nouveaux pathogènes et leurs études. Le réseau consti-
tué de ces organismes permet de réaliser des recherches sur les isolats
microbiens ainsi obtenus ;
– par le biais d’accords bilatéraux d’aide militarisée, la France est égale-
ment présente dans des zones reculées instables politiquement d’Afrique,
du Moyen-Orient ou d’Europe. La surveillance médicale très étroite des
militaires en mission est souvent l’occasion d’isolement, chez ces indivi-
dus, d’agents viraux parfois insoupçonnés dans les régions rurales ou

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forestières. Les isolats viraux sont alors analysés dans les laboratoires spé-
cialisés du Service de santé des armées plutôt bien équipés ;
– en amont, ou plutôt en appui de ces antennes sentinelles, la France n’a
que peu de laboratoires de pointe aptes à étudier les virus isolés dans
leurs structures installés dans les pays d’émergence, à tel point que ce pa-
trimoine scientifique a été livré pendant de nombreuses années aux pays
anglo-saxons pour y être étudié. Pour pallier ces problèmes, la France
a entrepris un large programme de coopération pour la formation et le
transfert de technologie en matière de recherche, avec plusieurs pays
francophones d’Afrique et d’Asie. Les programmes FSP (Fonds de solida-
rité prioritaires) sont un exemple de coopération menée par le ministère
des Affaires étrangères, qui par ailleurs, soutient de nombreuses actions
de coopération scientifique inter-État par le biais des ambassades et des
consulats.

La France a par conséquent beaucoup d’atouts mais manque de stratégie et

de coordination pour la veille, le contrôle et la prévention de nouvelles maladies
virales, notamment dans les zones d’émergence des pays du Sud.

3 Grands défis et enjeux pour le futur

3.1 Introduction

La question posée concerne la maîtrise des maladies infectieuses et nous l’en-

visagerons dans un contexte d’émergence au niveau français, mais s’appliquant
au niveau mondial, car les virus n’ont pas de frontière. Plusieurs cas de figure
peuvent se présenter pour les maladies virales, couvrant un large spectre de
syndromes, allant de l’infection à incubation courte et à symptômes aigus ca-
ractéristiques, à une incubation longue ou à une première phase d’infection
non caractérisée conduisant à des maladies chroniques ou à des cancers. Si
les instituts de veille sanitaire associés aux centres de référence sont en mesure
d’identifier l’émergence d’une pathologie virale aiguë comme le virus West Nile
ou la rage, l’apparition d’un virus comme à l’époque celui du sida ou de l’hépa-
tite C demeure pour le moment un défi difficilement contrôlable. Pour chacune
de ces maladies, la vigilance est une priorité absolue pour la santé publique.

3.2 Veille des maladies émergentes

La veille microbiologique doit reposer sur un réseau de compétences multi-

disciplinaires dirigé au niveau national par l’InVS, mais supporté par un or-
ganisme interministériel, impliquant la Santé, la Recherche, l’Agriculture, les

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Affaires étrangères, la Défense. Cet organisme doit proposer une stratégie pré-
cise et attribuer des missions précises, aux cliniciens (hospitaliers et cabinets
de consultation et dispensaires), aux chercheurs des grands organismes de re-
cherche comme l’Inserm, le CNRS, l’IRD, l’Inra, l’Afssa, le Cnes, l’Institut Pas-
teur. . . (écologistes, climatologues, entomologistes, mammalogistes, épidémio-
logistes, vétérinaires, biologistes, virologues. . .).

Ces missions sont de reconnaître rapidement des maladies émergentes et

réémergentes et de comprendre les facteurs impliqués dans l’émergence, la pré-
vention et l’élimination des agents causals. Plus précisément, il s’agit de :

– développer des méthodes d’investigation clinique, utilisant le plus possible

l’imagerie médicale. Adopter une méthode standard d’enregistrement des
signes cliniques et de transmission de l’information vers une banque de
donnée nationale ;

– prévoir et identifier des infrastructures hospitalières permettant la prise en

charge de malades contaminants et nécessitant leur isolement. Intensifier
la formation sur la biosécurité du personnel médical et scientifique pour la
manipulation et le transport des malades et des prélèvements biologiques,
sur les risques de transmission des agents infectieux et sur les moyens de
se protéger ;

– rechercher les facteurs épidémiologiques connus pour influencer l’émer-

gence : changement et adaptation des virus, changement démographique
et comportement culturel ou social, évolution technologique et industrielle,
développement durable, changements écologiques dûs aux exploitations
de la terre (agricole, forestière, hydrologique), au commerce international,
aux voyages, ou aux conflits ;

– développer la surveillance satellitaire des phénomènes climatiques et de

leurs impacts sur l’environnement, la densité vectorielle, la migration des
oiseaux etc. Le Cnes et de nombreuses organisations contribuent déjà à
la surveillance des virus West Nile, de la fièvre de la vallée du Rift ou
de la dengue au moyen de satellites, de prélèvements sur le terrain et de
données épidémiologiques et climatologiques ;

– développer de nouvelles méthodes de détection, à la fois plus larges pour

identifier de nouveaux agents infectieux, mais aussi plus spécifiques pour
caractériser rapidement des sous-types viraux. Ces techniques doivent
également être adaptées au terrain, ou dans des laboratoires sentinelles
qui adresseront les prélèvements suspects aux quelques laboratoires spé-
cialisés. Les techniques actuelles s’orientent vers des systèmes d’amplifica-
tion de génomes en employant des mélanges d’amorces (types multiplex
PCR) et des systèmes de PCR en temps réel. L’avenir se tourne vers les

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nanotechnologies basées sur des micropuces ou l’hybridation de matériel

amplifié sur des sondes spécifiques de toute la panoplie des virus connus
qui permet d’identifier le génome en quelques heures (Clewley, 2004). S’il
s’agit d’un virus inconnu, mais appartenant sans doute à une famille de
virus connue, le choix de sondes de spécificité très large permettrait l’hy-
bridation des produits d’amplification du nouveau virus. Des techniques
de détection d’antigènes viraux à l’aide de puces d’anticorps ou de po-
lypeptides partenaires de la protéine recherchée devrait également être
développées, cette approche de protéomique n’ayant quasiment pas été
explorée. L’innovation viendra également du choix des molécules appâts
des proies antigéniques, de l’augmentation de la sensibilité de la tech-
nique, et du système de lecture miniaturisé pour la détection, l’amplifica-
tion, et l’enregistrement des interactions moléculaires.

3.3 Recherches fondamentales

Les recherches à développer sur les maladies émergentes se calquent sur

celles en cours pour beaucoup d’autres virus, mais sont rendues souvent plus
délicates par la nécessité d’utiliser des laboratoires de sécurité maximale.

Développer les recherches amont sur les sciences de la vie, et en particulier

sur les maladies infectieuses et leurs pathogènes, leur structure (séquence et ré-
plication des génomes viraux, structure et fonction des protéines virales à partir
de protéines purifiées ou de génomes mutés), l’évolution (séquence des génomes
et classification génomique à l’aide d’analyses phylogénétiques, étude de la va-
riabilité antigénique à l’aide d’anticorps monoclonaux et de tests sérologiques
sensibles et spécifiques : ces études, qui nécessitent de créer de véritables centres
de ressources biologiques et de banques de données, trouveront des applica-
tions dans le diagnostic, la thérapeutique et les vaccins), les facteurs de viru-
lence (études sur animaux ou sur cellules, analyse des systèmes de réplication,
de production de titre de virus infectieux et d’effets cytopathogènes dans des
cellules primaires), les interactions avec les cellules hôtes (récepteurs, complexes
de réplication, activation des signaux d’activation ou de répression cellulaire
(Reldman, 1999), les réponses immunes (réponse innée : interactions avec les
cellules présentatrices d’antigènes, avec les cellules NK, sensibilité à l’interféron,
induction de cytokines, interaction avec les protéines cellulaires impliquées dans
la restriction d’hôte. . . ; réponse adaptive : interaction directe du virus avec les
cellules B ou T, interaction des cellules dendritiques infectées avec les cellules B
et T, activation du complément. . .).

Développer des études sur la prédisposition génétique aux maladies. Le sé-

quençage du génome humain va avoir un impact sur les maladies infectieuses et
sur la connaissance des mécanismes de la réponse de l’hôte à l’infection et par

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conséquent sur la pathogenèse (études comparatives chez l’animal et chez les

patients de gènes communs au moyens de micropuces d’ADN cellulaires, ana-
lyse du polymorphisme sur des cohortes de patients ou sur des gènes ciblés).

Développer des systèmes de génétique inverse (génomes infectieux) pour

identifier la fonction des gènes et de leurs produits. Ces génomes recombinants
serviront à étudier également les facteurs génétiques de la virulence, les méca-
nismes de la réplication virale et, par le biais de virus réassortants ou chimères,
à étudier les facteurs liés au tropisme et à la spécificité d’hôte.

Développer des projets de recherche sur les modèles animaux pertinents,

établir des systèmes de pathologie comparée, afin notamment d’élucider les
passages de la barrière d’espèce. Des virus recombinants seront construits afin
d’élucider les facteurs déterminant le tropisme des virus pour des tissus parti-
culier et les mécanismes d’infection de ces tissus. Des techniques d’imagerie en
temps réel permettront de suivre à l’aide de traceurs l’évolution de virus dans les
tissus des modèles animaux.

Développer des recherches sur les vaccins en identifiant de nouveaux vec-

teurs viraux ou des adjuvants performants et non toxiques. Les méthodes de
production de virus vaccinants sont inadaptées pour faire face à des maladies
émergentes responsables de pandémies (virus grippal, émergence possible du
virus de la fièvre jaune en Asie. . .). De nouvelles méthodes de production de
vaccins, et de molécules vaccinales sont nécessaires pour le XXIe siècle. Les vac-
cins par ADN présentent de nombreux avantages, mais des adjuvants doivent
être trouvés pour améliorer leur pénétration dans les cellules cibles et leur capa-
cité vaccinale. Les réplicons viraux paraissent une stratégie élégante pour faire
pénétrer un fragment de génome exprimant la protéine immunogène. Les vac-
cins chimériques à base de virus atténués comme le virus amaril, ou le virus
de la rougeole, pour exprimer des gènes hétérologues vaccinants sont à étu-
dier plus en détail (Molenkampf et al., 2003). L’utilisation de bactéries porteuses
d’antigènes viraux sont également une alternative d’avenir. Enfin, les protéines
vaccinales produites par les plantes sont toujours à l’étude et apportent des
espoirs pour la production en masse de molécules vaccinales. Il ne faut pas né-
gliger les vaccins vétérinaires, moyens efficaces de contrôler la diffusion de virus
dans des élevages d’animaux réservoirs ou amplificateurs de virus, et élevés de
façon intensive (volaille et porcs en particulier). Tous ces domaines porteurs ne
sont pas suffisamment explorés et exploités.

Développer des recherches sur les molécules anti-virales. Plusieurs approches

sont à prendre en compte. L’approche structurale vise à produire des protéines
virales enzymatiques pour établir des tests fonctionnels in vitro et cribler des
banques de molécules chimiques synthétiques ou issues des médecines tradi-
tionnelles. Cette approche est par exemple utilisée dans un projet européen

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type Vizier, appliquant le clonage et l’expression systématiques de protéines

virales, afin d’en identifier leur structure tridimensionnelle et leur activité fonc-
tionnelle. Une autre approche est d’identifier par un système de double hybride
par exemple des partenaires cellulaires d’une protéine virale. Cette approche
permet ensuite d’identifier les zones d’interaction entre ces protéines et d’étudier
la possibilité de les bloquer par des peptides. Une autre approche est de cibler
les étapes de l’infection et de la réplication en criblant une banque de molécules
et en analysant la diminution de l’expression d’une protéine rapporteur (GFP,
luciférase) dont le gène a été intégré au virus ou au pseudotype viral. L’utilisa-
tion de petites molécules d’ARN interférants (RNAi) inhibant la réplication virale
semble être également une voie de recherche intéressante.

Une voie de recherche peu explorée consiste à étudier la réplication des vi-
rus dans leur réservoir naturel. Ces recherches sont souvent compliquées par la
difficulté d’élevage de ces animaux sauvages ou de l’absence d’outils molécu-
laires offrant la possibilité d’étudier les interactions protéiques ou les défenses
immunes chez ces hôtes naturels. Il est nécessaire d’établir des banques géno-
miques pour ces espèces. Ces études sont en cours pour les moustiques, mais
restent vierges par exemple pour les rongeurs ou les chauves-souris. Des résul-
tats sur les mécanismes de persistance des virus chez ces animaux pourraient
fournir des éléments de réponse importants aux questions de barrière d’espèce,
d’adaptation à l’homme et de virulence.

Construire des laboratoires de recherche capables d’offrir les normes les plus
strictes de sécurité, de type P3 et P4, dotés d’animaleries, confinées pouvant hé-
berger des animaux tels singes, furets, chauves-souris, cochons nains, rongeurs
sauvages, etc., et former le personnel scientifique à la manipulation de virus
dangereux pour la santé publique et pour l’environnement. L’émergence aujour-
d’hui d’un virus mortel transmissible par voie respiratoire ne permettrait pas aux
laboratoires de recherche français, ni européens d’ailleurs, d’étudier en détail
et de façon compétitive le virus, ses effets pathogènes en culture de cellules et
chez les animaux, et les moyens thérapeutiques et prophylactiques souhaités. Le
constat a été fait au moment de l’épidémie de Sras et se reproduit avec celle
sous-jacente de la grippe aviaire.

3.4 Vers une communication claire et non alarmiste

Un des points clés de la démarche globale pour établir un modèle de vigi-

lance contre le péril d’émergence ou de réémergence de virus est de sensibiliser
la population toute entière avec un enseignement clair, non alarmiste, mais édu-
catif. Il faut également gérer les réactions d’une population si une épidémie
redoutable venait à exploser dans un endroit de la planète. Le monde entier en
a fait l’expérience, et l’économie de certains pays également, à l’occasion de

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l’épidémie de Sras. Edward Kass écrivait déjà en 1977, bien avant le concept de
maladie émergente mais juste après la première épidémie de virus Ebola : « La
terreur engendrée par l’inconnu est rarement mieux démontrée que par le com-
portement d’une population à l’occasion d’une épidémie, surtout lorsque qu’elle
se déclare sans cause apparente ». Il faudrait rajouter « . . . et sans agent étio-
logique identifié ». Par conséquent, il s’agit de vulgariser la recherche, informer
le grand public, pour le sensibiliser, et le responsabiliser en le faisant participer
à la veille sur la circulation ou l’apparition de nouvelles maladies. Internet et les
SMS devraient être des outils de communication très utiles. Les chercheurs de-
vraient communiquer plus avec le grand public. Les pouvoirs publics devraient
ouvrir des centres de communication et de renseignements scientifiques et mé-
dicaux qui viendraient appuyer et soulager les centres spécialisés au moment
des informations diffusées par les médias sur des épidémies avérées ou pro-
grammées. Ceci nécessite encore une fois des moyens financiers et logistiques
suffisants.

Recommandations

La progression des maladies semble actuellement aller plus vite que les ré-
ponses qui sont apportées pour les combattre. Des recherches sont nécessaires
pour augmenter la capacité de notre pays à réagir rapidement en cas de nou-
velles épidémies ou d’attaque bioterroriste et à combattre les maladies infec-
tieuses émergentes. Communication, interaction, innovation, et recherche et dé-
veloppement doivent prévaloir dans les appels d’offre pour la recherche. Les
appels d’offre sur les maladies infectieuses transmissibles, en particulier virales,
doivent être pris en compte et initiés rapidement pour relever le niveau scien-
tifique des recherches dans les domaines comprenant la structure des patho-
gènes, le mécanisme de leur pathogénie, les vaccins et la thérapeutique issue
des médecines traditionnelles ou immunitaire (vaccins thérapeutiques, thérapie
cellulaire), et le développement de moyens simples et précis de diagnostic. Ces
appels d’offre devront inciter les chercheurs de différentes disciplines à synergi-
ser leurs efforts et leurs compétences sur les maladies émergentes en proposant
des actions communes sur les pathogènes, leurs hôtes et leurs interactions, et sur
les moyens de contrôler les risques d’épidémies. Là encore des moyens finan-
ciers suffisants doivent être engagés rapidement.

La France manque de laboratoires de haute sécurité de type P4 et P3 pour des

recherches sur les virus émergents et sur leurs modèles animaux. Les essais thé-
rapeutiques ou les vaccins sont réalisés en grande partie dans des laboratoires
américains, alors que le savoir-faire au niveau fondamental est très largement
présent en France. Le manque de personnel compétent en biosécurité d’une part
et en manipulation sur les animaux d’autre part doit être comblé d’urgence.

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Une formation spécialisée diplômante dans ces domaines doit être instaurée ra-
pidement. Plus de vétérinaires, d’entomologistes, d’épidémiologistes doivent être
rapidement formés pour la recherche sur les zoonoses.

Il manque en France un service de coordination et d’accompagnement de la

recherche, au niveau interministériel, réellement au service de la recherche sur
les virus dangereux, et notamment sur les virus émergents. Ce service devrait co-
opérer avec les organisations européennes et internationales pour intervenir sur
les sites d’émergence en dehors de France, il devrait installer des cellules d’inter-
vention d’urgence pour la détection des agents pathogènes, la prise en charge
des malades, et les propositions de réponse au niveau national, européen et
mondial.

Le développement de la recherche doit être soutenu, pour que la recherche

amont soit utile et utilisée, en poursuivant les efforts de partenariat entre re-
cherche académique et laboratoires privés de production, et en apportant aux
chercheurs les moyens de développer eux-mêmes le produit de leur recherche.
L’essor des biotechnologies et des bio-incubateurs doit contribuer à exploiter les
fruits de la recherche française pour le bénéfice de la santé publique. Ce soutien
devrait contribuer à rendre la recherche française attractive et à la renforcer, tout
d’abord en retenant les chercheurs français et ensuite en attirant les chercheurs
étrangers de qualité.

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