CEDEF 2017

ITEM 322 : TOXIDERMIE MEDICAMENTEUSE

Toxidermie = effets cutanés des médicaments administrés par voie interne : concerne 1 à 3% des utilisateurs de nombreux
médicaments courant, 10 % des patients hospitalisés, bénin dans > 90% des cas, met rarement en jeu le pronostic vital (1 cas
pour 10 000 à 100 000), obligation de signalisation à la pharmacovigilance surtout pour les formes graves
- Réaction idiosyncrasique (majorité) : imprévisible, survenant pour des doses thérapeutiques usuelles
- Différents mécanismes des EI d’un médicament :
- Non immunologique = effet pharmacologique ou toxique : le plus souvent prévisible, lié au mode d'action du
médicament (alopécie des antimitotiques…)
- Immunologiques : - IgE médiés : hypersensibilité immédiate (urticaire, angioedème, choc anaphylactique
- Médié par les Lc : hypersensibilité retardée, plusieurs jours après la prise, sévérité variable
- Tout médicament peut être impliqué (y compris ceux « anodins », IPP, paracétamol, IEC…)
= Exanthème maculo-papuleux :
- Début 4 à 14 jours après début du traitement (« érythème du 9e jour »)
- Atteinte initiale du tronc ou de la racine des membres, extension possible pendant quelques jours
- Polymorphisme (évocateur) : - Macules isolées (morbilliformes)
- Nappes scarlatiniformes
- Papules ou plaques oedémateuses, parfois à disposition arciforme
- Purpura pétéchial des jambes (en cas d’érythème intense)
- Prurit fréquent, parfois sévère
- Fièvre modérée ou absente
Toxidermie - Absence d’énanthème (avec possible chéilite : lésion érythémateuses, parfois squameuses ou
érythémateuse fissurées, pouvant toucher le versant semi-muqueux des lèvres)
- Durée ≈ 1 semaine à 10 jours après arrêt du médicament, avec parfois fine desquamation
(40-60%) - Bio : possible hyperéosinophilie, souvent modérée (<1G/L), vérifier absence d’atteinte rénale et
hépatique (signe de toxidermie grave)
- Biopsie cutanée : nécrose kératinocytaire, non spécifique, infiltrat inflammatoire +/- PNE
- Eruption d’origine infectieuse (virale ou bactérienne toxinique) : contage, syndrome
infectieux, énanthème, monomorphisme de l’exanthème
 Majoritaire chez l’enfant (70-80% des exanthèmes), minoritaire chez l’adulte
DD
- Toxidermie grave débutante : diffusion de l’érythème, infiltration des lésions (en
particulier œdème du visage), fièvre élevée, polyadénopathie, douleurs cutanées ou
muqueuses intenses, érosions muqueuses, signe de Nikolsky, purpura ou nécrose
Toxidermie bénigne

= Réaction immuno-allergique IgE-dépendante (après sensibilisation préalable)

Urticaire
- Papules mobiles et fugaces, quelques minutes/heures après administration
immédiat  Contre-indication à l’emploi ultérieur sans précaution (risque d’anaphylaxie)
= Lié aux propriétés de médicaments activant les médiateurs de l’inflammation :
Urticaire
Urticaire AINS, pénicilline, codéine…
pharmaco-
- Réaction inconstante, pouvant débuter plusieurs jours après la 1ère prise et
logique plusieurs heures après la dernière prise
(20-30%)
- Papules fixes, débutant quelques jours après le début du traitement
Urticaire
- En cas d’arthralgies associées : évoquer une maladie sérique (réaction à l’injection
du 7ème
de protéines étrangères de sérums ou vaccins) ou une pseudo-maladie sérique
jour (généralement après administration d’antibiotiques)
= Survenue dans les heures suivant une exposition solaire, sur les zones photo-exposées
 L’absence d’antécédent de réaction de photosensibilité est évocatrice d’une cause exogène
(médicamenteuse ou de contact)
- Lésions d’eczéma débutant en zone exposée, pouvant s’étendre en zones couvertes
Photo- - Parfois déclenchées par des expositions solaires minimes
allergie - Exceptionnellement persistante malgré l’arrêt du médicament inducteur
Photo-
- Délai : 7 à 21J après début du traitement, systémique ou topique
sensibilité
= Selon les doses de médicament et les doses d’UVA
- Erythème actinique intense (« coup de soleil ») malgré une exposition limitée
Photo- - Bulles tendues des mains ou des jambes : pseudo-porphyrie
toxicité - Onycholyse : décollement distal douloureux de la tablette des ongles
- Réaction dans les heures qui suivent l’exposition et dès les premières prises
médicamenteuses

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- Photosensibilité endogène : métabolique (porphyrie), lupus érythémateux, idiopathique

DD (« allergie solaire » ou lucite)
- Photosensibilité de contact : plantes, parfums, topiques médicamenteux
Toxidermie bénigne

- Début dans les heures (< 48h) suivant la prise du médicament, souvent au paracétamol ou AINS
- Plaques érythémateuses arrondies, 1 à 10, de quelques centimètres de diamètre, souvent
douloureuses et infiltrées, parfois recouverte d’une bulle
Erythème - Localisation préférentielle : organes génitaux, lèvres, rarement multifocale
pigmenté fixe - Disparition en quelques jours, laissant des taches pigmentées, brunes ou ardoisées
- Récidive aux mêmes sites (évocatrice) en cas de réintroduction du médicament inducteur
 Pathognomonique d’une toxidermie : seule dermatose de cause quasi exclusivement
médicamenteuse
= Rare mais grave : arrêt immédiat du/des médicament(s) suspect(s) et hospitalisation en urgence
- Réaction anaphylactique IgE-dépendante : spécifique, risque élevé de récidive au
même médicament ou à des médicaments de formule proche
Histamino- - Réaction anaphylactoïde, indépendante des IgE, par activation pharmacologique
libération des médiateurs de l’inflammation : risque de récidive avec l’ensemble des produits
Œdème de de même effet pharmacologique, même de formule chimique différente (produit de
Quincke et contraste iodé hyperosmolaire…)
anaphylaxie
- Angioedème aux IEC ou aux gliptine : accumulation de bradykinine (<5% des
Autres angiœdèmes). Œdème persistant souvent plus de 24h +/- signes digestifs,
médiateurs corticoïdes er antihistaminiques inefficaces.
- Angioedème aux AINS : accumulation de leucotriène
= Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)
- Début généralement 1 à 4 jours après administration du médicament, souvent un antibiotique
- Erythème en nappe, scarlatiniforme, prédominant dans les grands plis (aisselles, aines…)
- Se recouvrant en quelques heures de pustules amicrobiennes superficielles de petite taille (< 2
mm), à contenu lactescent, pouvant confluer en entraînant un détachement partiel de la partie
superficielle (sous-cornée) de l’épiderme
- Atteinte muqueuse inconstante
Toxidermie grave

Toxidermie - Fièvre, AEG souvent associé

pustuleuse - Hyperleucocytose à PNN, parfois considérable
- Biopsie cutanée : accumulation de PNN dans la partie superficielle de l’épiderme, réalisant des
pustules sous-cornées
- Evolution : régression rapide après l’arrêt du traitement, disparition des pustules en quelques
jours avec desquamation diffuse
- Psoriasis pustuleux : début moins brutal, évolution plus prolongée, ATCD de psoriasis,
DD aspect histologique ne permet souvent pas de trancher

= Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms : risque accru chez le sujet noir
- Début tardif, 2 à 8 semaines après début de traitement
- Eruption grave et étendue, parfois érythrodermique, infiltrée (œdème du visage et des
extrémités)
- Signes associés : prurit sévère, ADP diffuses, fièvre élevée
- Atteintes viscérales (parfois grave) : hépatite et néphropathie interstitielle +++, pneumopathie
interstitielle, myocardite, syndrome d’activation macrophagique…
Syndrome - Hyperéosinophilie : généralement > 1,5 G/L, parfois retardée, souvent associé à une
DRESS lymphocytose avec syndrome mononucléosique
- Réactivation de virus du groupe herpès (HHV6 +++, HHV7, EBV, CMV)
- Régression lente sur plusieurs semaines, plusieurs poussées possibles dans les semaines à mois qui
suivent, souvent associées à des réactivations virales
Autres causes d’érythrodermie : psoriasis, dermite de contact, lymphomes T épidermotropes
DD (mycosis fongoïde et syndrome de Sézary), syndromes hyperéosinophiliques primitifs ou
secondaires, souvent moins aigus

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= Selon la surface d’épiderme nécrosé (décollé ou décollable) : syndrome de Lyell > 30% ou
syndrome de Stevens-Johnson < 10%
- mortalité élevée (20 à 25%)
- 10 médicaments en cause dans 50% des cas : allopurinol, adiazine, carbamazépine, lamotrigine,
névirapine, AINS (oxicam), phénobarbital, phénytoïne, salazopyrine, sulfaméthoxazole
 Forme la plus grave de toxidermie : risque élevé de mortalité = 20-25%
- Début peu spécifique, 7 à 21 jours après début du traitement, par des manifestations
cutanéo-muqueuses : fièvre, brûlures oculaires, pharyngite, éruption érythémateuse
douloureuse et non prurigineuse
- Evolution rapide en quelques heures/jours vers la phase d’état : érosions muqueuses
multifocales et bulles cutanées
- Signe de Nikolsky positif : détachement de lambeaux d’épiderme à la moindre pression
- Syndrome de Stevens-Johnson : bulles et vésicules disséminées, restant distinctes et de
C petites tailles, zones limitées de décollement par confluence
- Syndrome de Lyell-NET : vastes lambeaux d’épiderme décollés, mettant à nu le derme
suintant rouge vif, ou décollable, restant en place avec un aspect de « linge fripé »
- Fièvre constante, état général profondément altéré
- Atteinte viscérale possible : nécrose de l’épithélium bronchique (polypnée avec
hypoxémie), de pronostic très défavorable
Toxidermie grave

Nécrolyse - Ré-épidermisation en 10 à 30 jours, avec séquelles fréquentes (troubles de pigmentation

et cicatrices muqueuses, en particulier oculaires (synéchies))
épidermique
toxique - Leucopénie,  de multiples enzymes
(NET) - Troubles hydro-électrolytiques par déperdition cutanée
- Biopsie cutanée : épiderme nécrosé sur toute son épaisseur, se détachant d’un derme peu
PC
modifié (discret infiltrat lymphocytaire), immunofluorescence directe négative
 Score pronostic Scorten : âge > 40 ans, antécédent de cancer/hémopathie, détachement
cutané > 10%, pouls > 120, bicarbonate < 20, urée > 10, glycémie > 14
= Rare, prédominant chez l’enfant et l’adulte jeune
- Lésions éruptives en « cocardes » ou en « cibles », parfois avec centre
bulleux, distribution acrale (coudes, genoux, mains, pieds, visage) souvent
symétrique, souvent monomorphes
Erythème
- Lésions érosives muqueuses fréquentes (définissant l’érythème
polymorphe
polymorphe majeur, absence dans l’érythème polymorphe mineur)
majeur - Récidive fréquente
DD - Lié à une récurrence d’herpès (dans 50-60%, labial surtout, génital), ou
plus rarement à une autre cause infectieuse (pneumopathie à Mycoplasma
pneumoniae…)
- Epidermolyse staphylococcique : chez le nourrisson, absence d’érosion muqueuse,
décollement superficiel, souvent péri-orificiel et des grands plis décollement sous-cornée à
l’histologie, bon pronostic sous antibios
- Dermatose bulleuse auto-immune : sans nécrose épidermique, dépôts d’Ac en IFD
- Brûlures : sans lésion muqueuse, nécrose cutanée de profondeur variable
= Démarche d’imputabilité : degré d’imputabilité de chaque médicament pris par le patient mesuré par un score,
intégrant les données chronologies et sémiologiques
 La recherche de la cause d’une toxidermie repose sur un faisceau d’argument, mais aucun n’a de valeur absolue
- Urticaire : quelques minutes/heures
- Photosensibilité : tous délai, quelques heures/jours après exposition solaire
Diagnostic de cause

- Anaphylaxie : quelques minutes

Délais évocateurs - Eruption pustuleuse : 1 à 4 jours
- Toxidermie érythémateuse : 4 à 14 jours
- Syndrome de Stevens-Johnson ou de Lyell-NET : 7 à 21 jours
Imputabilité
- DRESS : 2 à 6 semaines
intrinsèque
- Amélioration après arrêt du médicament
Evolution
- Aggravation après la poursuite du médicament
- Antécédent d’effet analogue après une prise antérieure
Réintroduction - Reproduction de la toxidermie après réintroduction volontaire du
médicament suspect (à éviter) ou après réintroduction accidentelle

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- Clinique caractéristique d’un accident médicament : ++ en cas d’érythème

Sémiologie pigmenté fixe, acceptable en cas de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome
de Lyell-NET ou PEAG
- Eruption érythémateuse à l’aminopénicilline lors d’une mononucléose
infectieuse, mais pas de risque à la réintroduction une fois la MNI guérie
- Infection VIH :  le risque de toxidermie bénigne ou grave
Facteurs
- Syndrome DRESS associé à une réactivation d’herpesvirus (HHV6, HHV7,
favorisants
CMV, EBV)
- Immunosuppression
 L’atopie n’est pas un facteur de risque de toxidermie
Elimination - Recherche des causes nécessitant un traitement spécifique
d’autres causes - Investigations exhaustives en cas de médicament suspect indispensable
= Rarement validés :
Tests
- Prick-test et hypersensibilité immédiate à la pénicilline ou aux curarisants
Imputabilité = Connaissance des médicaments inducteurs fréquents d’un type donné de toxidermie : argument
extrinsèque fort de la démarche d’imputabilité
- Toute réaction grave ou inattendue doit être notifiée aux instances de pharmacovigilance
- En cas de réaction bénigne : l’utilisation du médicament suspect peut être poursuivie sous surveillance si le bénéfice
CAT

attendu du traitement le justifie

- En cas de réaction grave : l’utilisation ultérieure du médicament suspect est contre-indiqué (avec remise d’un
document écrit au malade ou note sur le carnet de santé)

% de cause Risque
Aspect clinique Délai caractéristique Principaux médicaments inducteurs
médicamenteuse vital
- β-lactamine - Antituberculeux
Toxidermie Enfant : 10-20%
4 à 14 jours ø - Sulfamide - Sels d’or
érythémateuse Adulte : 50-70%
- Antiépileptique
Quelques minutes/ - Pénicilline
Urticaire < 10% ø
heures - Produit de contraste iodé
- Cycline - Amiodarone
Quelques heures après
Phototoxicité ? < 1% - Quinolone - Méthoxsalène
exposition solaire
- Phénothiazine
-Phénothiazine - AINS
Photo-allergie ? 7 à 21J
-Sulfamides
- Curarisants - Sérums et vaccins
Anaphylaxie 30% Quelques minutes 5%
- AINS
- Aminopénicilline - Diltiazem
- Pristinamycine - Quinolones
PEAG 70-90% 1 à 4 jours 2-5%
- Sulfamides - terbinafine
- Hydroxychloroquine
- Antiépileptique - Minocycline
DRESS 70-90% 2 à 6 semaines 5-10%
- Sulfamides - Allopurinol
Syndrome de - Sulfamides antibactériens
Stevens-Johnson 70-90% 7 à 21 jours 20-25% - AINS (Oxicam) - Allopurinol
et de Lyell-NET - Antiépileptique - Névirapine

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Réactions inflammatoires cutanées associées aux anti-TNFα

d’hypersensibilité

= Réactions anaphylactoïdes
Réactions

- Transitoires
aiguë

- Intensité souvent modérée (prurit, urticaire)

- Peuvent apparaitre à la première perfusion
- Indication à réduite le débit de perfusion pour les traitements injectables

- Placards inflammatoires prurigineux, douloureux

Réactions au point d’injection - Délais de quelques heures après l’injection
- Durée : 2-3J
- Tendance à l’amélioration spontanée avec le temps
- Dermatose érythémato squameuse simulant le psoriasis
Réactions cutanées inlflammatoires retardées

- 5-10% des patients traités

Réactions psoriasiformes - Délai : variable
- Traitement : local suffisant en générale, par dermocorticoïde ou association
dermocorticoïdes et dérivés de la vitamine D
- Arrêt du TT nécessaire que dans 10%
Réactions eczématiformes - Délai : variable
- Soins locaux par dermocorticoïdes suffisants en général
- Femmes dans 80%
Lupus - + fréquent en cas de PR associée
Dermatoses - Délai : variable
d’interface - Apparition d’AAN, avec une atteinte cutanée et articulaire
Dermatomyosite Rare
Dermatoses granulomateuses Rare
Sarcoïdose
Vascularites - Femmes dans 80%
- Plus fréquent si PR associée
- Souvent atteinte cutanée isolée, atteinte rénale rare

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Réactions secondaires cutanées des anti-cancéreux

- Trois mécanismes :
- Toxidermie immuno-allergique : tout médicament possible, réaction d’hypersensibilité non spécifique de
classe, rare, dose indépendant et imprévisible, nécessite l’arrêt du médicament
- Cytotoxicité des antimitotiques (alkylants, sels de platine, inh des topoisomérases…) : toxicité sur les cellules
à renouvellement rapide (peau, tube digestif, moelle), atteinte non spécifique d’une classe à type de mucite et
d’alopécie ou atteinte unguéale, fréquence élevée, dose dépendant, prévisible, arrêt en fonction de la gravité
- Toxicité spécifique des thérapies ciblées (anti-EGFR, anti-BRAF, anti-MEK, antiangiogéniques, anti-ckit, inh de
mTor) : incidence et diversité croissante, fréquent et attendu, réversible à l’arrêt ou diminution de dose, contre-
indication en fonction de la gravité
- Papules, pustules inflammatoires des zones séborrhéiques
Eruptions acnéiformes - Douleur, prurit
- TT : antibiothérapie (cyclines), corticoïdes locaux
- Hyperkératose palmoplantaire douloureuse et inflammatoire
Syndrome mains-pieds - TT : corticoïdes locaux, émollients, kératolytiques, antalgiques, prise en
charge podologique
Toxicité des thérapies ciblées

- Inflammation des tissus péri-unguéaux

Paronychies - TT : prévention des traumatismes, corticoïdes locaux, orthèses, chirurgie

Xérose, fissures - TT : émollients

Modifications pigmentaires - Hypopigmentation cutanée +/- cheveux et poils

- Aucun traitement
Système pileux - Alopécie, modification des cheveux et des poils
- Abstention thérapeutique ou prothèse capillaire
Photosensibilité - Prévention par photoprotection
Œdèmes périphériques - Périorbitaires et des membres inférieurs
- TT : contention veineuse +/- diurétiques
Toxicité endobuccale - ulcérations à type d’aphtes
- TT : corticoïdes locaux, antalgiques

Eruption SMP Paronychies Alopécie Xérose Photo- Œdèmes Troubles Ulcérations

acnéi- sensibilité pigmentaires buccales
forme
Anti-EGFR +++ ++ ++ ++ +
Anti-MEK ++ ++ ++ ++ ++ +
Inh de mTOR + + + +++
Anti- +++ ± ++ ++ ++
angiogéniques
multicibles
Inh de c-KIT ++ ++ ++
Inh de BRAF ++ ++ +++
Inh de cMET + ++ +++ ++

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