Republique Algérienne democratique et populaire.

Ministère de l'enseignement supérieur et de la recherche scientifique.

Université d'Alger 1 Benyoucef Benkhedda - Faculté de medecine.
Centre hospitalo-universaitre Nefissa Hamoud ex-Parnet.
Service Pédiatrie B - Pr Mekki.

Rapport de stage :

MALADIES MÉTABOLIQUES

__________________________
Réalisé par:

• Ouldmahammed Neila - Ourahmoune Ines Aicha

• Hamlil Maria Dalal - Kebabti Hafida Yasmine

Maître assistant encadrant: Dr Saadaoui

Chef de service: Pr Mekki

__________________________
Periode du stage: du 20/09/2023 au 19/12/2023
 Remerciements:

A la fin de ce stage, nous tenons à exprimer notre profonde gratitude envers toutes les personnes qui
ont rendu possible la réalisation et l’aboutissement de ce rapport de stage ; ce projet qui a été une
aventure plus qu'enrichissante pour notre équipe .

Tout d'abord nous souhaitons remercier le chef de service Professeur MEKKI pour nous avoir accueilli
dans son service et avoir fourni toutes les conditions nécessaires à notre bon apprentissage,
Professeur BOULEKHIOUT pour son aide, ainsi que Docteur SAADAOUI, notre encadrant, pour son
soutien et ses conseils précieux, ses idées et ses discussions qui ont permis d'élargir nos perspectives
et enrichir nos connaissances. sans oublier l'équipe des résidents et paramédicaux sans qui rien
n'aurait été possible.

Enfin nous tenons à exprimer notre profonde gratitude à nos chers familles, nos amis et nos
collègues pour leurs soutien tout au long de ce projet, ainsi que les personnes qui ont contribué de
près ou de loin à la réalisation de ce modeste travail.
 Sommaire :
Partie theorique :
I-Introduction.
II-Historique.
III-Épidémiologie.
IV-Les maladies métaboliques curables “traitables”.
V-La phénylcétonurie :
A. Qu’est ce que la phénylcétonurie?
B. Combien de personnes sont atteintes de la maladie? Est-elle présente partout
dans le monde?
C. A quoi est-elle due?
D. Symptômes de la PCU.
E. Existe-il un traitement de cette pathologie? Quel bénéfice en attendre?

VI-Tyrosinémie :
A. Définition
B. Épidémiologie.
C. Physiologie et physiopathologie.
D. Circonstances de découverte :
۰ Signes cliniques au diagnostic.
۰ Confirmation diagnostic.
C. Prise en charge.

VII-Galactosémie :
A. Définition.
B. Épidémiologie.
C. Physiopathologie.
D. La symptomatologie.
E. Diagnostic positif.
F. Prise en charge.

VIII-Homocystinurie :
A. Définition et généralités.
B. Épidémiologie.
C. Physiopathologie.
D. Description clinique.
E. Méthodes de diagnostic
F. Autres formes cliniques.
G. Prise en charge et traitement.
H. Diététique.

IX-Tableau récapitulatif.
 X-Conclusion.

Partie pratique :
I-Etude statistique :
1-Objectif de l’étude statistique :
➢Cadre et lieu de l’étude.
➢Population de l’étude.
➢Méthode utilisée.
➢Paramètres étudiés.

2-Etude statistique.
3-Résultats - Discussions.

II-Etude clinique :
1-Phénylcétonurie.
2-Tyrosinémie.
3-Galactosémie.
4-Homocystéinémie.

III-Synthèse.

Bibliographie
 Partie Théorique :

I. Introduction :

Les maladies métaboliques sont des pathologies qui résultent de l’absence ou de la dysfonction de
certaines enzymes nécessaires aux réactions métaboliques dans la cellule, qui peuvent prendre des
formes différentes selon: l'âge auquel elles ont débuté, leur gravité, ainsi que leur mode de
transmission (majoritairement autosomique récessif).

Ce sont des maladies rares et génétiques , les deux parents de l’enfant affecté sont porteurs d’une
copie du gène anormal ,mais aucun des parents n’est généralement atteint car deux copies du gène
sont nécessaires pour que le trouble se développe.
Certains troubles métaboliques héréditaires sont liés à l'X, ce qui signifie qu’une seule copie du gène
anormal peut causer la maladie chez les garçons.
Ces maladies génétiques sont parfois très difficiles à identifier. Elles touchent souvent plusieurs
organes.
Leurs manifestations sont très diverses par leur nature, leur sévérité et les possibilités de traitement,
les symptômes les plus fréquents qui amènent à suspecter une maladie métaboliques sont :
• Un retard de développement psychomoteur
• Des vomissements répétitifs.
• Certaines aversions alimentaires.
• Une tendance à l'hypoglycémie.
• Des troubles de la conscience d’origine inexpliquée.
• Une hépatosplénomégalie.
• Une prise de poids insuffisante.

Il existe deux types de maladies métaboliques :

 Les maladies métaboliques curables : où un traitement, le plus souvent diététique, peut
permettre à l’organisme de fonctionner normalement, ainsi que la régression, voir la
disparition, de la majorité des symptômes antérieurement installés. On cite comme exemple
la PCU ou encore la tyrosinémie.
 Les maladies métaboliques non curables : beaucoup plus fréquents, il n’existe pas de
traitement étiologique, il y a uniquement des traitements symptomatologiques, visant à
soulager le patient, c’est le cas des mitochondriopathies, où la symptomatologie est
extrêmement variée, nécessitant la prise en charge par des médecins de nombreuses
spécialités.

II. Historique :

• Début du 20éme siècle : Les premiers cas de maladies metaboliqueshereditaires ont été
décrits, l’un des premiers exemples est la phénylcétonurie, une maladie génétique
caractérisée par l’incapacité du corps à métaboliser la phénylalanine, qui a été identifiée en
1934 par le biochimiste norvegienAsbjornFolling.
• 1950-1960 : Le développement des techniques de chromatographie et de spectrométrie de
masse ont permis une analyse plus approfondie des métabolites du corps, conduisant à la
découverte de nouvelles maladies métaboliques.
• 1970-1980 :L'émergence de la génétique moléculaire à jouer un rôle clé dans la
compréhension des maladies génétiques, y compris les maladies métaboliques.
• 1990-jusqu'à aujourd'hui : Le lancement du projet génome humain en 1990 ainsi que les
avancées continues dans les technologies génomiques ont joués un rôle crucial dans la
compréhension des bases génétiques de maladies métaboliques, l’identification des
séquences génétiques a ouvert la voie à des tests génétiques plus précis, ainsi qu'à des
traitements plus ciblés.

III. EPIDÉMIOLOGIE:

Les maladies héréditaires du métabolisme (MHM) sont individuellement très rares (fréquence de
l’ordre de 1/5 000 à 1/500 000)
Elles sont néanmoins très nombreuses : environ 500 sont actuellement identifiées sur les 4 000 à 6
000 MHM potentielles estimées sur le nombre de gènes codant pour des protéines enzymatiques et
de transport. Le nombre de maladies identifiées ne cesse d’augmenter avec le développement et la
simplification des techniques biochimiques

IV. LES MALADIES MÉTABOLIQUES CURABLES ”TRAITABLES”:

Les maladies métaboliques peuvent être curables dans certains cas et peuvent bénéficier d'une
enzymothérapie substitutive ,d’un régime adéquat, d'une greffe d'organes , voire de mesures
préventives permettant de freiner leur évolution et d’obtenir une guérison ce qui rend le diagnostic
crucial pour la mise en place d'une prise en charge précoce

Dans ce chapitre ne sont abordées que les maladies métaboliques curables les plus fréquentes :

V. La phénylcétonurie:
A . Qu’est ce que la phénylcétonurie ?
La phénylcétonurie est une maladie du métabolisme des acides aminés qui survient chez les
nourrissons qui naissent sans la capacité de dégrader normalement un acide aminé appelé
phénylalanine. La phénylalanine, qui est toxique pour le cerveau, s’accumule dans le sang.

Une phénylcétonurie se développe lorsque les parents transmettent le gêne défectueux à l’origine de
cette maladie à leurs enfants. L’anomalie se transmet au sein d’une famille de façon dite
«autosomique récessive».La maladie touche indifféremment les filles et les garçons

B. Combien de personnes sont atteintes de la maladie ? Est-elle présente

partout dans le monde ?
La prévalence à la naissance de la maladie (nombre de cas dans une population donnée à un moment
précis) varie selon les régions du monde et est estimée à 1 nouveau-né atteint sur 125 000 à 2 600.
Elle est plus fréquente en Irlande, en Islande et en Turquie, mais est très exceptionnelle en Finlande
ou en Thaïlande.

C. A quoi est-elle due ?

Pour bien comprendre à quoi est due la phénylcétonurie, il faut savoir que la phénylananine fait
partie de la famille des acides aminés qui ne sont apportés que par l’alimentation, on les appelle
«acides aminés essentiels».

-La transformation de la phénylalanine en tyrosine se fait essentiellement dans le foie. Elle nécessite
l’action d’une enzyme, la phénylalanine-4-hydroxylase (PAH) et d’une substance, la
tétrahydrobioptérine (ou BH4).
- Le gène PAH contient le « code » permettant la production de la PAH et est situé sur le
chromosome 12.

- Sans PAH, la phénylalanine ne peut plus être transformée en tyrosine.

- Une partie de la phénylalanine provenant de l’alimentation est transformée en phénylcétones

éliminées dans les urines.

- Néanmoins, accumulation de phénylalanine qui devient toxique pour l’organisme, principalement

pour le cerveau en entrainant une baisse de la synthèse protéique intracérébrale et un déficit en
neurotransmetteurs dépendants de la tyrosine et du tryptophane.

- La tyrosine est impliquée dans la synthèse de plusieurs hormones notamment la mélanine → Peau
et cheveux plus clairs.

D. Symptômes de la PCU :
Les nouveau-nés atteints de PCU ont rarement des symptômes initiaux, sauf parfois une
somnolence ou une perte d’appétit. Les symptômes se développent lentement sur plusieurs mois
au fur et à mesure que la phénylalanine s’accumule dans le sang. Sans traitement, les nourrissons
atteints développent progressivement au cours des premières années de vie un retard mental, qui
peut devenir sévère. Autres symptômes :
• Convulsions
• Nausées et vomissements
• Éruption cutanée semblable à de l’eczéma
• Peau, yeux et cheveux plus clairs que ceux des membres de la famille
• Comportement agressif ou d’automutilation
• Hyperactivité
• Parfois, symptômes psychiatriques
• Odeur corporelle de «souris» ou de moisi dans leurs urines et leur sueur. Cette odeur est
due à l’acide phénylacétique, qui est un sous-produit de la phénylalanine.

E. Existe-t-il un traitement de cette pathologie ? Quel bénéfice en attendre ?

La plupart des personnes sont traitées grâce à un régime alimentaire pauvre en phénylalanine. Il
s’agit de contrôler strictement l’alimentation pour n’apporter que la quantité de phénylalanine
tolérée sans être toxique et pour fournir tous les autres éléments nécessaires à la croissance et au
développement. Ce régime diététique doit être débuté dès le dépistage et poursuivi tout au long de
la vie, même s’il est moins strict chez les adultes que chez les enfants.

VI. TYROSINEMIE HEREDITAIRE:

-Prenons comme exemple d’étude la tyrosinémie héréditaire type I :
A. Définition:
La tyrosinémie héréditaire de type I (HT-1) est une maladie autosomique récessive( 2 parents
porteurs) rare touchant le catabolisme de l'acide aminé tyrosine. Elle est due à un déficit de l'enzyme
fumarylacétoacétate hydrolase (FAH). Cette maladie se manifeste habituellement par l’association
d’une atteinte hépatique, rénale et cérébrale pouvant coexister chez un même patient.

B. Epidémiologie :
-Dans le monde, une personne sur 100 000 est tyrosinémique,
-En europe, cette maladie touche en moyenne 1 à 4 nouveau-né(s) sur 250 000 naissances.
-Cette maladie touche indéfiniment les deux sexes

C. Physiologie et physiopathologie :
La tyrosinémie héréditaire de type I (HT-1) est une maladie rare touchant le catabolisme de l'acide
aminé tyrosine, due à un déficit de l'enzyme fumarylacétoacétate hydrolase (FAAH) codée par le
gène FAH (15q23-q25) . Cette enzyme est l'étape terminale du catabolisme de la tyrosine

- La tyrosine est fournie directement à partir de sources alimentaires( les viandes, les produits laitiers,
les poissons, les œufs, les légumineuses, les noix et le tofu)ou par conversion directe de la
phénylalanine grâce à l'activité de la phénylalanine hydroxylase (PAH).
- La fumarylacétoacétase hydrolase (FAAH) intervient dans le catabolisme de la tyrosine et son déficit
au niveau hépatique et rénal est associé à l’accumulation en amont de maleylacétoacétate et du
fumarylacétoacétate
-La condensation de ces métabolites aboutira à la production de composés toxiques : le
succinylacétoacétate et la succinylacétone (SA).
-L’accumulation de SA inhibe la delta-aminolévulinate-hydratase (porphobilinogènesynthase)
entraînant l’accumulation en amont d’acide delta-aminolévulinique (δ-ALA)résponsable par la suite
des signes cliniques .
D. Circonstances de découverte :
1/SIGNES CLINIQUES AU DIAGNOSTIC :
Il existe différentes formes selon l’âge de début :

1/Insuffisance hépatocellulaire aiguë et une odeur caractéristique de « chou bouilli ».

2/Tubulopathie qui peut être associée à un rachitisme hypophosphatémique(Il est ainsi important de
rechercher une tyrosinémie de type I devant tout tableau de rachitisme hypophosphatémique).
3/ Crises neurologiques porphyriques
4/ Kératite avec œil rouge douleureux
5/Cardiomyopathie hypertrophique prédominant sur le septum (+/-asymptomatique) .

2/CONFIRMATION DIAGNOSTIQUE :
La confirmation du diagnostic repose sur l’étude métabolique et génétique du patient :

1/ métabolique:
-L’orientation diagnostique peut s’effectuer à partir de la chromatographie des acides aminés
plasmatiques (CAAp) et de la chromatographie des acides organiques urinaires (CAOu) prélevées
avant tout traitement montrant une élévation de la tyrosine, de la méthionine ,de la phénylalanine
et de la SA qui est pathognomonique de la tyrosinémie de type I.

2/ génétique:
- Le diagnostic moléculaire sera réalisé par la recherche de mutations bi-alléliques sur le gène de la
fumaryl-acetoacetate hydrolase (FAAH) pour le cas index et ses deux parents.

3/ diagnostic périnatal:
-La maladie peut néanmoins être détectée à la naissance à partir du dosage de succinylacétone sur
une goutte de sang séchée.

E. Prise en charge :
Le traitement repose principalement sur l’administration d’un médicament oral, la nitisinone, qui
sera associé à un régime alimentaire pauvre en tyrosine et en phénylalanine. Cette prise en charge
sera coordonnée par l’équipe médico-diététique spécialisée, en charge de l’enfant dans le but
d’éviter les décompensations aiguës graves
-le traitement est maintenu à vie

Tableau représentatif de l’introduction des aliments dans l’alimentation en fonction de l'âge

VII. La galactosémie :

A.Définition :
La galactosémie est une maladie métabolique héréditaire à transmission autosomique récessive,
caractérisée par un trouble du métabolisme des glucides dû à un déficit des enzymes qui
transforment le galactose en glucose, le galactose étant un sucre présent dans les produits laitiers,
ainsi que dans de rares fruits et légumes. C’est la maladie du métabolisme des glucides la plus
fréquente.
B.Epidémiologie :
L’incidence et la prévalence de la galactosémie varient en fonction du type :

• Le type 1 : La prévalence est inconnue mais l’incidence est estimée entre 1/40 000 à
1/60 000 dans les pays occidentaux. La maladie semble plus fréquente dans la population
caucasienne que dans d’autres groupes ethniques. Elle touche aussi bien les filles que les
garçons.
• Le type 2 : La prévalence est inconnue mais elle est estimée à moins de 1/100 000.
 • Le type 3 : La prévalence et l’incidence annuelle sont inconnues mais la maladie est
exceptionnelle.

C.Physiopathologie :
Le mécanisme physiopathologique de la galactosémie varie en fonction du type, dépendant de
l’enzyme déficitaire, et ainsi du métabolite accumulé.

Type 1. Type 2. Type 3.

Le gène pathologique. GALT (chromosome GALK1 (chromosome GALE (chromosome

9p13). 17q24). 1p36).
L’enzyme déficitaire. Galactose- 1 - Galactokinase. Uridine diphosphate
phosphate uridyl galactose- 4 -
transférase. epimerase.
Le métabolite Galactose ; Galactose- Galactose ; Galactitol. UDP-galactose.
accumulé. 1 -phosphate ;
Galactitol.

D.La symptomatologie :
Le nouveau-né atteint de galactosémie paraît en bonne santé à la naissance, mais au bout de
quelques jours à quelques semaines d’ingestion de lait maternel ou d’une formulation contenant le
lactose, la symptomatologie se manifeste par :

• Anorexie, vomissements et diarrhée

• Tableau d’insuffisance hépato-cellulaire : Ictère, hépatomégalie, TP bas, syndrome
hémorragique.
• Cassure de la courbe de croissance, déficit cognitif.
• Cataracte (surtout dans le type 2).
• Insuffisance ovarienne prématurée chez la fille.
• Il existe une forme bénigne se limitant à une atteinte des GR et GB sans signes
cliniques qui est néanmoins extrêmement rare (type 3).
Cataracte de l’œil droit : Nouveau-né ictérique :
E.Diagnostic positif :
Le diagnostic positif de la galactosémie est suggéré cliniquement (tableau d’insuffisance hépato-
cellulaire ++) et confirmé par le dosage du taux sanguin de galactose, l'analyse enzymatique de la
GALT, ainsi que l’analyse moléculaire du gène en cause.
Dans de nombreux pays, la détection de la galactosémie fait partie du dépistagenéonatal, par
simple prise de sang (au niveau du talon).
Le dépistage ciblé est également courant chez les sujets ayant un antécédent familial évocateur.
Un dépistage prénatal peut être également réalisé par recherche de la mutation sur prélèvement de
choriocentèse, lorsque deux personnes porteuses conçoivent un enfant.
F.Prise en charge :
• Il n’existe aucun traitement médicamenteux pour la galactosémie, la prise en charge
reposant uniquement sur la diététique, en éliminant toutes les sources du galactose du
régime alimentaire, en particulier le lactose, présent dans le lait maternel et dans tous les
produits laitiers.
• Un régime sans galactose permet d'éviter la toxicité aiguë et fait
disparaîtrecertaines manifestations (cataracte), mais il ne peut empêcher les déficits
neurocognitifs.
• Une supplémentation en vitamines et en calcium est nécessaire pour certains
patients.
• Chez les patients présentant un déficit en epimerase, un apport en galactose reste
essentiel pour assurer un apport en UDP-Galactose pour divers processus métaboliques.

VIII. Homocysteinurie:

A.Définition et généralités :
L’Homocystéinurie, également appelée déficit en cystathioninebeta-synthase, homocysteinurie
classique ou HCU est un déficit congénital atransmission autosomique récessive,provoquant
undéfaut en CYSTATHIONINE BETA-SYNTHASE(21q22.3), une des enzyme du catabolisme de la
méthionine ,causant l’accumulation (therausismose) dans l’organisme de produits toxiques :
l’homocystéine et la méthionine.
B.Épidémiologie:
La prévalence de la maladie varie considérablement en fonction de l’origine ethnique et de la
méthode de détermination, ainsi on compte 1/300 000 cas dans les descriptions cliniques
historiques avec une prévalence de 1/1800 au Qatar (la plus élevée au monde), et environ 1/17800
en Allemagne par génétique moléculaire par dépistage d’une population normale.

C.Physiopathologie:
L’homocystéine, acide aminé soufré non structurel, produit de dégradation de la méthionine, qui est
un acide aminé essentiel uniquement apporté par l’alimentation (les protéines animales). Son
métabolisme est intimement lié aux autres acides aminés soufrés et aux vitamines du groupe B. Il fait
appel à 3 enzymes :

• la cystathionine bêta synthétase (CBS)utilisant comme cofacteur la vitamine B6 ;

• laméthylène tétrahydrofolate réductase dont le cofacteur est la vitamine B9 (MTHFR) ;

• la méthionine synthétase dont le cofacteur est la vitamine B12.

Ainsi différentes anomalies de la reméthylation ou de la transsulfuration peuvent entraîner une

accumulation d'homocystéine, ainsi qu’une carence en cystéine, provoquant la maladie.

-Métabolisme de la méthionine-

D.Description clinique:
Les bébés nés avec HCU ne présentent généralement aucun symptôme au cours de la première
année de leur vie. Mais des symptômes graves peuvent apparaître plus tard dans la vie sans
traitement précoce.

 Lésions oculaires :L'ectopie cristallinienne est un signe important de la maladie et présent

dans 90 % des cas. L'examen ophtalmologique met en évidence deux cristallins déplacés
vers le bas. (Diagnostique différentiel de la maladie de Marfan).
 Luxation du cristallin

L’enfant devient de plus en plus myope car la rupture va entraîner un changement de forme du
cristallin, qui devient plus globuleux et plus convergent. À terme, la vision est faible, autour de 1/10e.

 Thromboses vasculaires :cérébrales, cardiaques, périphériques, et embolies pulmonaires.

 Lésions squelettiques :Il peut exister un genuvalgum, un thorax en carène ou en creux, et

éventuellement une grande taille. Les enfants ont souvent un aspect marfanoideet une
arachnodactylie. L’ostéoporose est présente dans 50 % des cas.

Arachnodactylie
 Troubles neurologiques :Dus à des perturbations vasculaires intracérébrales. On peut
observer :
 Un retard mental.
 Desconvulsions.
 Hémiplégies transitoires ou non.
 Éventuellement une dystonie avec torticolis spasmodique.
On note aussi que l'homocystinurie est la deuxième encéphalopathie métabolique par ordre de
fréquence, après la phénylcétonurie.
Des troubles psychiatriques sont parfois décrits (schizophrénie, dépression).
 Autres lésions : Une dépigmentation de la peau ou des cheveux peut survenir. Les
extrémités sont froides à cause des troubles vasculaires.

E. Méthodes de diagnostic :
Le diagnostic est suspecté chez les patients présentant des concentrations plasmatiques accrues
d'homocystéine totale (Hcyt) et de méthionine (Met), ainsi que l’étude de l’activité enzymatique de
l’enzyme, et est confirmé par l'identification de variantes pathogènes bi alléliques dans le gène de
la CBS.

F. Autres formes d'homocystinurie:

Différents déficits du processus de reméthylation peuvent entraîner une homocystinurie. Ces défauts
comprennent :
 Les déficits en méthionine synthétase (MS).
 MS réductase (MSR).
 La distribution de la méthylcobalamine et de l'adénosylcobalamine.
 Le déficit en méthylène tétrahydrofolate réductase (MTHFR), qui est nécessaire pour
production de la 5-méthyltétrahydrofolate nécessaire à la réaction MS).

Les manifestations cliniques sont semblables aux autres formes d'homocystinurie. En outre, les
déficits en MS et en MSR sont accompagnés de déficits neurologiques et d’anémie mégaloblastique.

G. Prise en charge et traitement:

Les bases du traitement reposent sur un test de la sensibilité à la vitamine B6 (pyridoxine) afin
d’identifier : (annexe 1)
• Les patients sensibles à la vitamine B6: qui n’auront que la vitamine B6 comme traitement à
raison de 2 à 5 mg/kg/j en association avec des suppléments d'acide folique et de vitamine
B12 si nécessaire.
• Les patients non sensibles :qui auront besoin d’un régime hypoprotidiquestrict restreint en
méthionineet enrichi en cystine, en plus de cela, une supplémentation adéquate en folates à
faible dose et en de vitamine B12, qui sont généralement inclus dans le mélange d’acides
aminés sans méthionine. Plus ou moins associé à un traitement médicamenteux par bétaïne
anhydre.
• Les patients partiellement sensibles qui auront les deux : régime et la supplémentation en
vitamine +/- bétaïne.

Surveillance des effets indésirables :

Il existe un risque élevé de neuropathie périphérique après un traitement à long terme avec des
doses de pyridoxine supérieures à 900 mg/jour, mais ce risque n'a pas été constaté chez les
patients traités avec moins de 500 mg/jour.

H. Diététique :
Un traitement diététique (réservé uniquement aux patients NS ou PS) est envisagé dès que les taux
cibles d’Hcyt ne sont pas atteints avec un traitement par pyridoxine seule.
Ainsi les produits les plus riches en Met seront exclus de l’alimentation de ces patients (viandes,
poissons, œufs, laitages et produits céréaliers selon la tolérance) comme le montre l’annexe 2avec
les produits substituants qui existent.
ANNEXES :
1. Test de sensibilité a la vitamine B6

Source : Filière de Santé Maladies Rares G2M / PNDS CBS - octobre 2022

2. Classification simplifiée des aliments naturels en fonction de leur teneur en Met et

de leur intérêt nutritionnel et présentation des aliments spéciaux hypoprotidiques
de substitution
IX. Tableau récapitulatif des maladies métaboliques :
 Phénylcétonurie Tyrosinemie héréditaire Galactosémie Homocystinurie
Substrat • Phenylalanine • Fymarylacetoacetate • Type 1 : • Méthionine
galactose-1-
phosphate et
galactiole
• Type 2 :
galactose-1-
phosphate
• Type 3 :udp-
galactose

Enzyme • Phenylalanine- • Fumarylacetoacetate • Type 1 : • Cystathionine Beta-

4-hydroxylase hydrolase galactose-1- synthase (CBS).
phosphate • Methylenetetrahydrofolate
uridyltransfer réductase (MTHFR).
ase • Methionine synthétase
• Type (MS).
2 :galactokin • MS réductase (MSR).
ase
• Type 3 :
uridine
diphosphate
galactose-4-
epimerase
Gene • PAH (chrm12) • FAH (15q23) • Type 1 : • CBS (21q22.3.)
GALT (9q13)
• Type 2 :
GALK1
(17q24)
• Type 3 :
GALE (1p36)

Clinique • Retard mental • Signes d’insuffisance • Signes • Luxation du cristallin.

• Convulsions. hépatocellulaire d’insuffisanc • Thromboses vasculaires.
• Nausées, (odeur de chou e • Lésions squelettiques :
vomissements bouilli). hépatocellul aspect marfanoide.
• Eruption • Tubulopathies. aire. • Ostéoporose.
cutanée • Crises porphyriques • Anorexie, • Retard mental.
eczématiforme. aigues. asthénie, • Dépigmentation de la peau
• Trouble du • Rachitisme. amaigrissem et des cheveux.
comportement • Kératite. ent.
. • Cardiomyopathie • Diarrhée,
• Odeur hypertrophique. vomissement
corporelle de s.
souris/ de • Cataracte.
moisis des
urines et sueur.
Traitement • Diététique • Diététique • Diététique • Diététique +/- vit b6
 X. Conclusion :

 Qu’est-ce que les maladies métaboliques ?

Ce sont des pathologies génétiques liées à une perturbation d'une réaction biochimique dans le
corps.
Ces réactions interviennent dans la dégradation et la synthèse des différents constituants de notre
corps : protéines, sucres et graisses et sont en relation avec l'alimentation.
Ces perturbations causant un large panel d’atteintes de divers organes, allant du retard mental au
troubles cardiovasculaires.

 Comment sont-elles prises en charge ?

Ces maladies sont traitables par un régime alimentaire qui constitue la base de la prise en charge en
addition aune supplémentation médicamenteuse au cas par cas.

La diététique permettra de limiter l’apport en substrat non métabolisable pas le corps et ainsi
l’accumulation de métabolites toxiques responsables de la symptomatologie, tout en assurant un
apport alimentaire suffisant pour le développement de l’enfant en adéquation avec son âge et ses
besoins énergétiques, et cela en coopération avec un diététicien qui veillera à la bonne
compréhension et au bon suivi du régime par les parents et ainsi que l’enfant.
Partie Pratique:
 • Etude Statistique :
I .Objectif de l’étude statistique:

L’objectif principal de cette étude est de dresser une image descriptive sur la prévalence des
maladies métaboliques au niveau du CHU NefissaHamoud ex Parnet, en se basant sur les patients qui
consultent à la consultation Boujemaa Moghni, Service B ces dernières années.

• Cadre et lieu de l’étude :

L’étude a été menée au niveau de la consultation du Service B CHU NefissaHamoud ex Parnet.

• Population de l’étude :

La population de l’étude inclut des enfants, qui ont consulté pour un ou plusieurs symptômes
notamment un retard psycho-moteur ou ont été adressés pour confirmation de diagnostic ou prise
en charge spécialisée.

• Méthode utilisée :

Les données ont été recueillies à partir des dossiers des patients se trouvant au niveau des archives,
et ont été analysées rétrospectivement.

• Paramètres étudiés :

• Données épidémiologiques :

Les données étudiées comprennent : l’age, le sexe et le lieu de naissance des enfants atteints de
maladies métaboliques, mais aussi la consanguinité des parents ou non.

• Les données cliniques :

Les données cliniques comprenaient la pathologie dont l’enfant était atteint.

II. Etude statistique:

Les données ont été saisies et organisées sur EXCEL, puis analysées pour décrire la population
étudiée et évaluer la prévalence de ces maladies métaboliques au niveau du Service B du CHU
NefissaHmoud ex Parnet.

Les données de tous les malades ont été résumées sous forme de tableau récapitulatif .

III. Résultats:
Epidémiologie :

Pathologie Nombre de cas

PCU 190
TH1 10
Galactosemie 3
 Glycogenose 7
Acidurieglutarique 5
Acidurieisovalerique 2
Homocysteinurie 2
VLCAD 2
Leucinose 5

Comme le résume le graphe ci-dessous :

Nombre de cas
1% 1% 1% 2%
2% PCU
3% TH1
1%
Galactosemie
4%
Glycogenose
Acidurie glu-
tarique
Acidurie isova-
lerique
Homocysteinurie
VLCAD
Leucinose
84%

Le sex ratio :

PATHOLOGIE PCU TH1 GALACTOSEMIE Homocysteinurie

F 43% 50% 66% 0%

M 56% 50% 33% 100%
 SEX RATIO
100%
90%
80%
70%
60% F
M
50%
40%
30%
20%
10%
0%
PCU TH1 GALACTOSEMIE Homocysteinurie

La consanguinité : Le tableau suivant démontre le lien entre la consanguinité parentale et l’apparition

de la maladie chez les patients.

La Consanguinité parentale chez les pa-

tients de notre groupe d'études
90
80
70
60
50
Consanguinité Parentale
40
Non
30
20
10
0
U 1 e ie se ue ue ie
PC TH os ém no iq iq ur
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A
A

IV. Discussion :
On remarque une nette prépondérance des cas de phénylcétonurie comparé avec quelques cas de
tyrosinemie, mais très peu de diverses autres maladies métaboliques notamment l’homocystenurie
ou encore la galactosémie.
Concernant le sexe ratio, la PCU est plus fréquente chez les enfants de sexe masculin contrairement à
la galactosémie. On note que pour la tyrosinémie on retrouve la même prévalence chez les enfants
des deux sexes.

Néanmoins cet échantillon ne représentant pas de vraies estimations en raison de la faible

population de l’étude.

• Etude Clinique :
1-Phenylcétonurie :
Nous exposons deux cas de PCU : ceux de deux frères dont l’un n’ayant pas été dépisté précocement
et présentant un RPM, et le 2èmeayant été dépisté à la naissance et ne présentant aucun RPM
actuellement.

08ans 02ans

Cas clinique 1:(cas non dépisté)

Patient, nommé B.Adem, âgé de 08ans, né et résidant à Jijel, de parents non consanguins, suivi à
notre niveau pour Phénylcétonurie.

Ayant pour ATCDs personnels une épilepsie, mis sous Dépakine et sans ATCDsfamiliaux .

L’histoire de la maladie remonte à 2015, le patient présentant des convulsions depuis l’âge de
06mois ne répondant à aucune thérapeutique. C’est à l’âge de 23mois, suite aux explorations
étiologiques, que le diagnostic de PCU fut retenu pour un taux de phényle alanine à : 385mg/l. Le
patient présentait cependant un RPM modéré (pas de langage, comportement antipathique, légère
hypotonie du tronc, asymétrie des ROT).

L’enfant a été mis sous régime spécifique en plus d’une rééducation.

 • But du régime:

Le but du régime est de maintenir en permanence la phénylalaninémieentre 20 et 50 mg/ml ou 120

à 300 µmol/l (contrôle métabolique strict) pour permettre le développement normal de l’enfant.
Ensuite, progressivement, le contrôle métabolique pourra être relâché avec une alimentation plus
proche de la normale et une phénylalaninémieinférieure à 200 mg/ml ou 1 200 µmol/l à l’âge adulte.

• Principes :

En pratique, l’apport en phénylalanine est basé sur un système de parts, une part d’aliment naturel
apportant une quantité connue de phénylalanine (20 mg).

Ce régime oblige à limiter les sources de protéines dans l’alimentation (régime hypoprotidique).
Ainsi, les aliments les plus riches en protéines (viandes, poissons, charcuteries, œufs, produits
laitiers…), mais aussi certaines céréales et certains fruits et légumes, sont interdits. On pourra
prendre en quantité contrôlée les aliments qui contiennent un peu de protéines (pommes de terre,
légumes, fruits, laits pour nourrissons…). En revanche, les aliments ne contenant pas de
phénylalanine (sucres, matières grasses, boissons autre que le lait…) peuvent être consommés à
volonté, en tenant compte de leur contenu calorique. L’éviction des produits riches en protéines
expose à un risque de carences, pour éviter ces carences, des compléments alimentaires sont
nécessaires. Enfin, pour avoir un apport énergétique suffisant, des produits diététiques dits
hypoprotidiques viennent compléter l’alimentation (pains, biscottes, substituts d’œuf, farine, pâtes,
biscuits, gâteaux…).

A la dernière consultation, datant du 26octobre2023, l’examen neurosomatique est sans anomalies.

L’enfant présente néanmoins un retard mental neurocognitif.

Cas clinique 2:(cas avec dépistage ciblé)

Patient, nommé B.Mohamed, âgé de 02ans, né et résidant à Jijel, de parents non consanguins, suivi à
notre niveau pour Phénylcétonurie.

Aucun ATCD personnel notifié, ayant un frère atteint de Phenylcetonurie diagnostiqué à l’age de
23mois.

L’enfant fut dépisté pour la PCU à 01semaine de vie motivé par son ATCD familial. Le diagnostic a
été retenu pour un taux de : 205mg/l. L’examen neurologique était sans anomalies.

L’enfant a été mis sous régime spécifique aussi.

A la dernière consultation, datant du 26octobre2023, le patient âgé de 02ans et demi présente un

examen neurologique sans anomalies avec un bon DPM.

Conclusion :

Ce cas démontre l’importance du dépistage néonatal qui a permis au 2ème frère d’avoir un bon DPM
et d’éviter ainsi les complications en débutant une prise en charge précoce.
2-Tyrosinémie héréditaire type I :
Il s’agit de la patiente Z. MARAM RAHIL agée de 9 ans , issue d’un couple non consanguin et d’une
grossesse menée à terme ,accouchement par voie basse et bonne adaptation à la vie extra utérine
Fratrie constituée de 2 frères dont un est décédé à l'âge de 18 mois dans le même tableau.

Mort 09ans
Aux antécédents d’hospitalisation au service nid à l'âge de 03mois et 20jours pour insuffisance
hépatocellulaire sévère avec rachitisme vitamino résistant.
L’histoire de la maladie remonte au 02ème mois de vie marqué par des vomissements chroniques
devenus sanguinolents sur tableau d’HIC et bicytopénie
Dans le cadre de l’exploration une série d’examens a été faite :
BIOLOGIQUE: tyrosinémie à 102 mg/l
succényl acétone urinaire à 79.9 umol/l
AFP à 25946 u/l
IMAGERIE: :en faveur de multiples nodules hépatiques suspects de carcinome hépatocellulaire avec
décompensation ascitique.
PRISE EN CHARGE:
- correction symptomatique des troubles métaboliques
-régime contrôlé en tyro et phé
-supplémentation par mixture d’AA spécifiques ( TYR ANAMIX)
-Nitisinore (ORFADIN gel 5 mg ) 2 mg/kg/j
EVOLUTION:
Durant son dernier contrôle on a noté une négativation du succinylacétone urinaire et une baisse de
la tyrosinémie avec une régréssion des nodules hépatiques.

Conclusion :

Notons qu’il est important de suspecter une tyrosinémie devant tout rachitisme vitamino résistant et
tout tableau digestif chronique apparu dès les premiers mois de vie, ainsi l’importance du dépistage
ciblé devant tout cas similaire dans la fratrie qui permet la prise en charge précoce et d’éviter les
complications gravissimes.
3-Galactosémie :
Il s’agit du nourrisson B.A, âgé de 23 mois, issu d’un couple non consanguin, avec fratrie constituée
de 3 frères vivants et bien portants et une jumelle, originaire de Boumerdès et suivant à notre niveau
pour galactosémie.

16 BP 14 BP 5 TSA 23mois
Parmi ses antécédents personnels, une naissance à terme par voie haute avec bonne adaptation
primaire, eutrophique à la naissance où il a depuis été mis sous allaitement mixte.

L’histoire de la maladie :
 Débute à j10 de vie par un l’apparition d’un ictère d’origine cholestatique associé TP bas a
15% ayant été traité par une dose de charge de vitamine K.
 40 jours après, soit à J50 de vie, il est hospitalisé pour anémie avec TP bas à 50, une atrésie
des voies biliaires a été suspecté et éliminé par une échographie à jeun.
 A 2 mois, il est de nouveau hospitalisé pour la prise en charge d’une décompensation
oedémato-ascitique ayant permis de poser le diagnostic de sa pathologie, la présence d'une
insuffisance hépato-cellulaire (syndrome oedémato-ascitique + TP bas a 37% et facteur V
bas malgré correction),à orienter vers le diagnostic de galactosémie qui a été confirmé par le
dosage des sucres réductases urinaires ainsi que le test thérapeutique d’éviction du lactose.
 Le dosage de l’activité enzymatique des GALT dans les globules rouges est revenue le
17.10.2022 a 0.5 µmol/h/g Hb (Normes : 20-35) , alors que la galactosémie est revenue à
1,2 mg/dL (Normes : <0,7).
L’allaitement maternel a été immédiatement arrêté et le nourrisson a été mis sous régime
spécifique ayant permis le contrôle de sa maladie ainsi qu’un bon développement psychomoteur et
pondéral.

Conclusion :

Toute insuffisance hépatocellulaire chez le nouveau-né après avoir été mis sous lait maternel ou
maternisé doit faire penser à la galactosémie

4-Homocystinurie :
Il s’agit de l’enfant R. Mohamed Adem, âgé de 05 ans, issu d’un couple non consanguin, avec fratrie
constituée de trois frères, l’un mort-né et l’autre âgé de 5 mois vivant bien portant, originaires de
Bouira, suivi à notre niveau pour Homocystinurie.
 Mort né 05ans 05mois

 Histoire de la maladie : l’enfant a présenté comme antécédant un Pied Valgus et une

luxation bilatérale du cristallin opéré à l'hôpital Beni Messous , incitant son Ophtalmologue à
l'adresser à notre niveau pour exploration, ce qui a permis de d'évoquer et de diagnostiquer
une Homocysteinurie par dosage sanguin de cette dernière, son taux revenant à 112.6µmol/L
le 16/06/2023 (Normes : 14-15 µmol/L).
 Prise en charge :supplémentions en vitamine B6 a raison de 10mg/kg/j soit 01cp/j, les taux
d'homocystéine ont été mesurés après la supplémentation et sont revenus à : 112µmol/L,
41µmol/L, 187µmol/L et enfin 101µmol/L, évoquant une probable résistance à la vitamine
B6.

La conduite à tenir entreprise suite à cela a été :

 De prescrire de Lederfoline ainsi que de la Biotine en complément de la vitamine B6.

 Uncontrôle du taux d'homocystéine et des D-dimères avec un suivi chez l’Ophtalmologue
(Beni Messous).

Le diagnostic de l'homocystinurie chez cet enfant à pousser à pratiquer un Dépistage cibléchez son
frère R. Ayane à l'âge de 05 mois par dosage de l'homocystéine sanguine le 05/10/2023, le diagnostic
a été posé devant un taux de 198 µmol/L ( Normes : 14-15 µmol/L, l’enfant a été ainsi pris en charge
a notre niveau, et supplémenté en vitamine B6, les résultats montrent des taux d’HCS à 198µmol/L,
175µmol/L, et enfin 101.7µmol/L évoquant également une probable résistance à la vitamine B6 .
La suite de la prise en charge a été la même pour son frère.

Conclusion :

Ainsi le diagnostic de la maladie chez R. Mohamed Adem a permis de pratiquer un dépistage ciblé
chez son frère, montrant l'importance de ce dernier dans la prise en charge des maladies
métaboliques curables.
Nous notons aussi l’importance du test à la vitamine B6 qui représente l'élément clé du traitement.

• Synthèse :
Il est évident qu’il est impossible de prévenir les maladies métaboliques chez les nouveau-nés qui ont
reçu une copie du gène défectueux de chacun de leurs deux parents d’autant plus qu’elles ne
présentent pas de tableaux typiques à la naissance. Toutefois, ces maladies peuvent etre dépistées
de façon systématique par des méthodes à la fois simples et rapides.

 Comment les prévenir ?

Un dépistage comme mesure préventive peut et doit être envisagé, ce dernier vise à détecter la
présence d’une maladie à un stade précoce chez des personnes a priori en bonne santé et qui ne
présentent pas encore de symptômes apparents.

Le dépistage cible une population considérée comme plus à risque de développer la maladie, comme
dans les exemples cliniques cités auparavant :

 Un membre de la fratrie atteint de la maladie : nous savons que les maladies métaboliques
sont majoritairement à transmission autosomique récessive, ainsi chaque enfant de la
fratrie aura 25 pour cent de chance de contracter la maladie, d’où l'intérêt de pratiquer un
dépistage ciblé.

Le but étant de prévenir la survenue de manifestations et de complications graves dues aux

maladies dépistées, ou à minima d’en limiter la gravité et l’apparition de séquelles irréversibles
altérant le pronostic fonctionnel et/ou vital de l’enfant

 Le conseil génétique, c’est quoi ?

C’est un processus de communication qui s’occupe des problèmes humains associés à la présence ou
au risque d’une maladie génétique dans une famille. Il permet d’aider les patients à comprendre les
données médicales, l’hérédité, les risques de récurrence et les options disponibles, à choisir le plan
d’action qui leur convient le plus et à gérer du mieux possible la présence de la maladie et/ou le
risque de récurrence.
 Bibliographie :

-MSD Manuals, problèmes de santé infantiles, troubles de maladies métaboliques

-Orphanet, path, PCU.

-Pubmed, les aspects neuropsychologiques de la phénylcétonurie.

-Researchgate, les différents traitements de la PCU.

-Article orphanet, tyrosinémie type I.

- Programme national de dépistage néonatal (PNDN) : les maladies dépistées.

-Haute autorité de la santé : protocole national du diagnostic et de soins TH1, filière de santé
maladies rares G2M (septembre 2022).

-La Fondation canadienne du foie.

-Swedish orphane international sarl : brochure d’informations destinée aux parents et aux enfants.

- Gouvernement Quebec : TH1.

-Linecoaching, les principales maladies métaboliques.

-Orphanet, le portail des maladies rares et des médicaments orphelins.

-Dictionnaire médical de l’Académie de Médecine version 2023.

-CHU Rouen, les maladies métaboliques.

- Orphanet : Homocysteinurie par déficit en cystathionine bêta synthase.

- Catalogue et index des sites médicaux de langue française CiSMeF.

-Syndicat médical des ophtalmologistes en France SNOF.

-Le MSD manuals pour le grand public : Homocysteinurie problème de santé infantile.

- Filière de Santé Maladies Rares G2M / PNDS CBS - octobre 2022.