Les cellules et leur environnement

La matrice extracellulaire et interactions

intercellulaires

Y. HAMMA-KOURBALI

Yamina.HAMMA@inserm.fr
hamma@u-pec.fr
2022-2023
 Les cellules et leur environnement
Les cellules doivent coopérer entre elles et avec leur environnement

➢ Adhérence intercellulaires (cellule-cellule)

➢ Adhérence cellules-matrice extracellulaire

 Les cellules et leur environnement
1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.1- Jonctions serrées
1.2- Jonctions d’ancrage
1.3- Jonctions communicantes

2- Matrice extracellulaire
2.1- Généralités, Structure
2.2- Les Fibres protéiques
2.3- Les glycosaminoglycanes et protéoglycanes

3- Les protéases
3.1- Généralités
3.2- Les métalloprotéases matricielles (MMP)
 1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
Les cellules communiquent entre elles et avec leur environnement
par l'intermédiaire :

Molécules
d’adhérence

Facteurs
solubles
 1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
Jonctions cellulaires
Il existe 3 types de jonctions intercellulaires :

serrées

d’ancrage

communicantes

d’ancrage

➢ Adhérence intercellulaires (cellule-cellule)

➢ Adhérence cellules-matrice extracellulaire

 1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
Molécules d’adhérence
1. Adhérence homophilique : interaction entre cellules avec même type de molécule
2. Adhérence hétérophilique : interaction entre cellules avec molécules différentes

Frenett et al, N Engl J Med, 2006

• Ca2+ dépendantes: cadhérines, sélectines, intégrines

• Ca2+ indépendantes: CAM ( Cellular- Adherens-Molecule)
 Les cellules et leur environnement
1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.1- Jonctions serrées
1.2- Jonctions d’ancrage
1.3- Jonctions communicantes

2- Matrice extracellulaire
2.1- Généralités, Structure
2.2- Les Fibres protéiques
2.3- Les glycosaminoglycanes et protéoglycanes

3- Les protéases
3.1- Généralités
3.2- Les métalloprotéases matricielles (MMP)
 1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.1- Jonctions serrées

➢ Assurer l’imperméabilité d’un tapis cellulaire

Espace intercellulaire

Pôle Apical

Jonctions
serrées

Pôle Basal

Cryo-fracture

La même jonction:
Occludine
• Jonction serrée
Claudines
• Jonction imperméable
• Jonction étanche Protéines transmembranaires
• Tight junction formant la jonction serrée
• Zonula occludens Structure, Composition
 1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.1- Jonctions serrées

Structure, Composition

Cellule 1 Cellule 2

Représentation schématique de la jonction serrée

ZO : Zonula occludens Y. Bassaglia, cours BC

➢ Deux familles de protéines constituent l’armature des jonctions serrées :

Occludine (23 kD)
Claudines (65 kD)

➢ occludine et claudine sont des protéines à 4 domaines transmembranaires

possédant des sites d’interaction homophilique du côté extracellulaire
 1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.1- Jonctions serrées
Fonctions

➢ Passage trans - cellulaire obligatoire

Transport du glucose
dans l’organisme

➢ Symport Na/glu apical (sglt1)

Pompe Na+/K+

➢ Uniport Glucose basal (glut2)

 1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.1- Jonctions serrées

Signalisation associée avec les jonctions serrées

• ZO : Zonula occludens
• PDZ : is an initialism combining the first letters of the first three proteins discovered to share the domain « post synaptic
density protein (PSD95), Drosophila disc large tumor suppressor (Dlg1), and zonula occludens-1 protein (zo-1).
• MAGUK : Membrane-Associated GUanylate Kinase
 Les cellules et leur environnement
1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.1- Jonctions serrées
1.2- Jonctions d’ancrage
1.3- Jonctions communicantes

2- Matrice extracellulaire
2.1- Généralités, Structure
2.2- Les Fibres protéiques
2.3- Les glycosaminoglycanes et protéoglycanes

3- Les protéases
3.1- Généralités
3.2- Les métalloprotéases matricielles (MMP)
 1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.2- Jonctions d’ancrage

Structure, Composition
• Assurer l’attachement des cellules entre elles
• Toutes les jonctions d’ancrage sont connectées au cytosquelette

Y. Bassaglia, cours BC

Schéma de principe d’une jonction d’ancrage

 1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.2- Jonctions d’ancrage

Structure, Composition

Plusieurs types de jonctions :

1- Jonctions impliquant des cadhérines 1

• Jonctions adhérentes
• Desmosomes

2- Jonctions impliquant des CAM de la 2

superfamille des Ig (IgCAM)
CAM : Cell adhesion molecule

3- Jonctions impliquant des sélectines

3
Interactions leucocytes-endothélium
 1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.2- Jonctions d’ancrage

Structure, Composition

Jonctions adhérentes :
Cadhérines

COOH

NH2

Structure des Cadhérines

 1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.2- Jonctions d’ancrage

Ancrage Cellule / Cellule

Jonctions adhérentes : Cadhérines
• Les plus importantes pour l'adhésion intercellulaire
• Rôle majeur dans la morphogénèse
• Protéines d'adhésion dépendantes du calcium
• Adhésion homophile par le domaine NH2
• Interactions cytoplasmiques avec l'actine par l'intermédiaire des β caténines
Embryon de souris

Cadhérines classiques:

E – cellules épithéliales et embryonnaires

P – placenta et épidermes
N – neurones et muscles
VE – cellules endothéliales vasculaires
 1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.2- Jonctions d’ancrage
Ancrage Cellule / Cellule
Physiopathologie des cadhérines

• A cours du développement et dans de nombreux cancers, la E-cadhérine est remplacée par la N-cadhérine
• N-cadhérines n’ont pas les mêmes capacités à former des jonctions adhérentes fonctionnelles
 1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.2- Jonctions d’ancrage
Ancrage Cellule / Cellule
Desmosomes : Cadhérine desmosomale
• Les desmosomes sont des points de contact intercellulaire en forme de bouton-pression
• Les desmosomes sont des jonctions d’ancrage impliquant des filaments intermédiaires
• Lien avec les Caténines

Y. Bassaglia, cours BC
Microscopie électronique (ME)
 1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.2- Jonctions d’ancrage
Ancrage Cellule / Matrice extracellulaire (Hémidesmosomes)
Structure, Composition

Différentes molécules :
• Intégrines
• Fibronectine
• Thrombospondine
• Laminine : membranes basales

Les intégrines se groupent aux points d'adhésion focaux

Liaison au cytosquelette par l'intermédiaire de la taline
ECM ou MEC : matrice extracellulaire
 1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.2- Jonctions d’ancrage
Ancrage Cellule / Matrice extracellulaire (Hémidesmosomes)

Intégrines

➢ Heterodiméres
chaine a : 120 à 180 kD
chaine b : 90 à 110 kD
24 isoformes α et 9 isoformes b (> 20 intégrines)

➢ Liaison hétérophile
➢ Transmembranaire
➢ Petit domaine cytoplasmique

ECM ou MEC : matrice extracellulaire

 1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.2- Jonctions d’ancrage
Ancrage Cellule / Matrice extracellulaire (Hémidesmosomes)
Signalisation des intégrines

Protéines adaptatrices
GRB2

Activité enzymatique
Kinases: FAK, PKC, Ras

Hood et Cheresh, Nat Rev Cancer, 2012

ECM ou MEC : matrice extracellulaire

1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.2- Jonctions d’ancrage
Ancrage Cellule / Matrice extracellulaire (Hémidesmosomes)
Pathologies associées aux intégrines
Le développement tumoral

Invasive

Expression of integrin β1 in laryngeal cancer tissues

Li Li, Xiaoxia Dong, Cancer Cell International 2018
 1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.2- Jonctions d’ancrage
Ancrage Cellule / Matrice extracellulaire (Hémidesmosomes)

Pathologies associées aux intégrines

LAD (leukocyte adhesion deficiency):

• Défaut de recrutement aux sites d’infection des monocytes ou des neutrophiles

• Inhibition de l’expression de β2: LADI
• Mutations dans le gène codant pour la sous-unité β2 des intégrines: LAD I

Bunting, Curr Opinion Hematol, 2002

 Les cellules et leur environnement
1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.1- Jonctions serrées
1.2- Jonctions d’ancrage
1.3- Jonctions communicantes

2- Matrice extracellulaire
2.1- Généralités, Structure
2.2- Les Fibres protéiques
2.3- Les glycosaminoglycanes et protéoglycanes

3- Les protéases
3.1- Généralités
3.2- Les métalloprotéases matricielles (MMP)
1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.3- Les jonctions communicantes

Structure, Composition
➢ Assurer une communication directe
➢ Jonctions constituées par des connexons
connexons
 1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.3- Les jonctions communicantes
Structure, Composition
➢ Les connexons sont composés de protéines connexines
➢ Nombreuses connexines, spécifiques des tissus
 1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.3- Les jonctions communicantes
Fonctions
➢ Passage de petites molécules (<1,8 kD) : intégration tissulaire
➢ Parmi les molécules transportées : H+, Ca2+, AMPc
➢ Signalisation cellulaire dépend des molécules transportées
Un changement de conformation des connexines
permet l’ouverture ou la fermeture de la jonction Intégration tissulaire

Exemple :
• la dopamine agit par son récepteur membranaire en augmentant la concentration intracellulaire d’AMPc.
• Cette augmentation se propage entre les cellules et entraîne la fermeture des jonctions Gap.
• C’est ce phénomène qui est à l’origine de l’adaptation de la rétine à la lumière.
 Les cellules et leur environnement
1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.1- Jonctions serrées
1.2- Jonctions d’ancrage
1.3- Jonctions communicantes

2- Matrice extracellulaire
2.1- Généralités, Structure
2.2- Les Fibres protéiques
2.3- Les glycosaminoglycanes et protéoglycanes

3- Les protéases
3.1- Généralités
3.2- Les métalloprotéases matricielles (MMP)
 2- Matrice extracellulaire (MEC)
2.1- Généralités, Structure

Réseau tridimensionnel de macromolécules qui constituent la charpente des tissus, un

support pour l’adhésion et la migration cellulaires, et qui génère des signaux (de survie,
prolifération, fonction…) relatifs à l ’environnement des cellules.

➢ Tissu = cellules + matrice extra cellulaire

 2- Matrice extracellulaire (MEC)
2.1- Généralités, Structure

• MEC Présente dans tous les tissus

• propriétés physiques des tissus

• Tissus riches en MEC : os et cartilage

• MEC Synthétisée par cellules mésenchymateuses :

- Cellules stromales = précurseur
- Fibroblastes
- Fibroblastes spécialisés :ostéoblastes et chondrocytes
 2- Matrice extracellulaire (MEC)
2.1- Généralités, Structure

Tissus riches en MEC

OS Cartilage

Peau
 2- Matrice extracellulaire (MEC)
2.1- Généralités, Structure

Rôle

– Charpente des tissus et organe,

– Survie
– Développement
– Migration
– Prolifération
– Forme
– Fonction
 2- Matrice extracellulaire (MEC)
2.1- Généralités, Structure

Composition
➢ Protéoglycannes
➢ Protéines :
- Fibreuses (structurales) = collagène et élastine
- Adhésive = fibronectine et ténascine
 Les cellules et leur environnement
1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.1- Jonctions serrées
1.2- Jonctions d’ancrage
1.3- Jonctions communicantes

2- Matrice extracellulaire
2.1- Généralités, Structure
2.2- Les Fibres protéiques
2.3- Les glycosaminoglycanes et protéoglycanes

3- Les protéases
3.1- Généralités
3.2- Les métalloprotéases matricielles (MMP)
2- Matrice extracellulaire (MEC)
2.2- Les Fibres protéiques

Le collagène

• Trois chaînes polypeptidiques enroulées en hélice

• Rôle important de la glycine

• Hétéro ou homo trimères

 2- Matrice extracellulaire (MEC)
2.2- Les Fibres protéiques
Synthèse du collagène

Fibre de collagène en ME
 2- Matrice extracellulaire (MEC)
2.2- Les Fibres protéiques
Le collagène
• Propriété: Résistance mécanique
• Les collagènes adoptent trois configurations (27 types de collagène)
1.Collagènes fibrillaires (type I, II, III, V et XI)
2.Collagènes non fibrillaires en feuillet (type IV, VIII et X) : lame basale »
3.Collagènes de liaison (type VI, VII, IX, XII et XIV) : interaction avec d'autres composants de la matrice
extracellulaire).

Bateman et al, in ExtracellularMatrix, Harwoodacademic publishers, 1996

 2- Matrice extracellulaire (MEC)
2.2- Les Fibres protéiques
Le collagène

Collagène non fibrillaire (IX) associé à un Collagène fibrillaire majeur (II)

 2- Matrice extracellulaire (MEC)
2.2- Les Fibres protéiques

Pathologies des collagènes

• Mutation dans la séquence codante du collagène I = maladie de

Lobstein. Phénotype uniquement osseux.

• Mutation dans la séquence codante du collagène II = arthroses

à début précoce + dysplasies + myopie

• Mutation du collagène III = Ehlers-Danlos :

Peau fragile (fine, ecchymoses )
Rupture des organes (colon, uterus)
Anévrysmes vasculaires
 2- Matrice extracellulaire (MEC)
2.2- Les Fibres protéiques

Fibres élastiques

KieltyCM et al, J CellSci, 2002, 115, 2817

La fibre élastique = noyau d'élastine (90%) entourée de microfibrilles (10%)

➢ Elastine : protéine fibreuse riche en proline

➢ Microfibrilles (Fibrillines1 et 2, …) : glycoprotéines

 2- Matrice extracellulaire (MEC)
2.2- Les Fibres protéiques

Fibres élastiques

Composant majeur des artères (40%) et des veines (15%)

 2- Matrice extracellulaire (MEC)
2.2- Les Fibres protéiques

Fibres élastiques

Organes riches en fibres élastiques

• Parenchyme pulmonaire
• Peau
• Cartilage élastique
• Ligament suspenseur du cristallin (fibrillines seules)

Synthèse
Fibroblastes (embryonnaire et jeunes)
2- Matrice extracellulaire (MEC)
2.2- Les Fibres protéiques

Pathologies des fibres élastiques

SYNDROME DE MARFAN
• Incidence 1/10 000

• Mutations dans le gène de la fibrilline

• Allongement excessif et gracilité des membres et des doigts

• Hyperextensibilité cutanée (Ectopie du cristallin)

• Altération de la paroi des artères (média), anévrysmes

vasculaires
 Les cellules et leur environnement
1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.1- Jonctions serrées
1.2- Jonctions d’ancrage
1.3- Jonctions communicantes

2- Matrice extracellulaire
2.1- Généralités, Structure
2.2- Les Fibres protéiques
2.3- Les glycosaminoglycanes et protéoglycanes

3- Les protéases
3.1- Généralités
3.2- Les métalloprotéases matricielles (MMP)
 Les cellules et leur environnement
Les cellules doivent coopérer entre elles et avec leur environnement

➢ Adhérence intercellulaires (cellule-cellule)

➢ Adhérence cellules-matrice extracellulaire

 2- Matrice extracellulaire (MEC)
2.3- Les glycosaminoglycanes et protéoglycanes
Glycosaminoglyannes (GAG)
• Chaîne polysaccharidique non branchée avec beaucoup de charges négatives

• Répétition d’unités disaccharidiques

➢ un des deux sucres : N-acétylglucosamine ou N-acétylgalactosamine

➢ l’autre sucre : Acide Uronique, Glucuronique ou Iduronique

Exemple de GAG : Dermatane Sulfate

• 70 à 200 unités de sucre de long
• Charges négatives (COO- ou SO4--)
 2- Matrice extracellulaire (MEC)
2.3- Les glycosaminoglycanes et protéoglycanes

Protéoglycannes (PG) = protéines + glycosaminoglycannes (GAG)

Liaison entre une chaîne de GAG et son noyau protéique auniveau d’un aa sérine
 2- Matrice extracellulaire (MEC)
2.3- Les glycosaminoglycanes et protéoglycanes

➢ Hyaluronane, CS, DS, KS, HS/Héparine

➢ Aggrécanne, Versicanne, Biglycanne, Décorine, …
➢ Syndécan (Protéoglycannes trans-membrannaires)
 2- Matrice extracellulaire (MEC)
2.3- Les glycosaminoglycanes et protéoglycanes

Hétérogénéité illimitée

• Par le noyau protéique variable Par les sucres

• Nombre et type de glycosaminoglycannes
• Sulfatation des sucres

• Impossibilité de classer les glycosaminoglycannes

 2- Matrice extracellulaire (MEC)
2.3- Les glycosaminoglycanes et protéoglycanes

Les deux types de protéoglycannes

1- Sécrétés dans la matrice extra-cellulaire

• Aggrécan (impliqué dans l'adhérence cellulaire ) présent dans le cartilage.
• Biglycan (impliqué dans l'adhérence cellulaire)
• Décorine (le plus petit protéoglycane), ubiquitaire
• Versican associé au paroi des vaisseaux
• Perlécan (excrété par le fibroblaste), on le trouve au niveau des lames basales.

2- Composants de la membrane plasmique (protéine liée à un GPI)

• Syndecan, β-glycane (rôle important dans l'attachement à la matrice extracellulaire)
• Glypican

3- Vésiculaires
• le seul : Serglycine
 2- Matrice extracellulaire (MEC)
2.3- Les glycosaminoglycanes et protéoglycanes
particularité de l’Acide hyaluronique

• Le plus simple des GAG

• Non lié aux protéines
• Non sulfaté
• Très long (25 000 disaccharides)
• Disaccharides identiques
• Ubiquitaire (présent dans tous les tissus)
• Remplissage des espaces permettant la migration des cellules
 2- Matrice extracellulaire (MEC)
2.3- Les glycosaminoglycanes et protéoglycanes

Constitution de complexes moléculaires

Agrécanne = principal protéoglycanne du cartilage

• Protéoglycannes + Glycosaminoglycannes → énormes complexes
• Édifices moléculaires de la taille d’une bactérie

Monomère d'agrécanne

Schéma d'agrégat d'agrécanne

• poids moléculaire jusqu'à 108
Agrégat d'agrécanne de cartilage foetal de bœuf • volume jusqu'à 2 X 10-12 cm3 (bactérie)
(microscopie électronique + ombrage au platine)
 2- Matrice extracellulaire (MEC)
2.3- Les glycosaminoglycanes et protéoglycanes

Exemple des fonctions des GAGs

 2- Matrice extracellulaire (MEC)
2.3- Les glycosaminoglycanes et protéoglycanes

Rôles

• Hydratation (gels hydratés) et résistance (volume considérable)

• Signalisation cellulaire (réservoir des facteurs de croissance :TGF-β, FGF…..)

• Régulation de l’activité sécrétoire des cellules

• Inflammation (réservoir des chimiokines…..)

• Résistance mécanique
 2- Matrice extracellulaire (MEC)
2.3- Les glycosaminoglycanes et protéoglycanes

Pathologies

Exemple: Déficit de la synthèse de dermatane sulfate

• Petite taille
• Vieillissement prématuré
• Troubles cutanés
• Troubles des articulations
• Troubles ostéo-musculaires
 Les cellules et leur environnement
1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.1- Jonctions serrées
1.2- Jonctions d’ancrage
1.3- Jonctions communicantes

2- Matrice extracellulaire
2.1- Généralités, Structure
2.2- Les Fibres protéiques
2.3- Les glycosaminoglycanes et protéoglycanes

3- Les protéases
3.1- Généralités
3.2- Les métalloprotéases matricielles (MMP)
 3- Les protéases
3.1- Généralités

familles mécanistiques, classées en fonction de la nature du ou

des acides aminés du site actif impliqué dans la catalyse

• Les protéases à sérine (la trypsine et la chymotrypsine, la thrombine)

• Les protéases à cystéine (La papaïne, les caspases)
• Les protéases acide aspartique (la pepsine, la protéase du VIH-1)
• Les protéases à thréonine (le protéasome)
• Les protéases à acide glutamique
• Les métalloprotéases : activité catalytique nécessite un ion métallique,
dans la majorité des cas un atome de zinc.
 3- Les protéases
3.1- Généralités

• Sécrétées sous forme de pro-enzymze inactive

• peuvent s'activer les unes les autres
• Présence constante d'un inhibiteur
• Système qui en physiologie est à l'équilibre

Protease Localisation pH activité Inhibiteur

Cathepsine lysosomes 3-6 a2M

plasmine Extra-c 7 PAI

metalloprotease Extra-c 7 TIMP

 3- Les protéases
3.1- Généralités

Exp: Cathepsines

➢ Le pH acide des endosomes clive le prodomaine :

protéase active dans le lysosome ou règne un pH acide

➢ Maladie lysosomiales = "maladies de surcharges"

 Les cellules et leur environnement
1- Adhérence cellulaire et glycoprotéines d’adhérence
1.1- Jonctions serrées
1.2- Jonctions d’ancrage
1.3- Jonctions communicantes

2- Matrice extracellulaire
2.1- Généralités, Structure
2.2- Les Fibres protéiques
2.3- Les glycosaminoglycanes et protéoglycanes

3- Les protéases
3.1- Généralités
3.2- Les métalloprotéases matricielles (MMP)
 3- Les protéases
3.2- Les métalloprotéases matricielles (MMP)

> 20 endopeptidases
➢ Protéolyse de la MEC

Med Sci-2012
 3- Les protéases
3.2- Les métalloprotéases matricielles (MMP)

Régulation de l’activité des MMPs

Plasminogène plasmine

α2-AP
PAI
• TIMP: Inhibiteur tissulaire des MMPs
• PAI: inhibiteur de l’activateur du plasminogène
• α2-AP : alpha 2-antiplasmine
 3- Les protéases
3.2- Les métalloprotéases matricielles (MMP)

Protéolyse de la MEC
 3- Les protéases
3.2- Les métalloprotéases matricielles (MMP)

Remodelage de la Matrice Extracellulaire

Les protéases hydrolysent des liaisons peptidiques :

• Clive les facteurs de croissance sécrétés et associés aux protéines matricielles
• Clivage des molécules de la matrice, des intégrines, des cadhérines
• Réorganisation des molécules transmembranaires
 3- Les protéases
3.2- Les métalloprotéases matricielles (MMP)

Application à la réparation tissulaire et aux pathologies tumorales

Interactions cellules épithéliales-matrice

génèrent des signaux intracellulaires
 3- Les protéases
3.2- Les métalloprotéases matricielles (MMP)

Conclusions

Rôle en physiologie
➢ Renouvellement normal des matrices
➢ Migration cellulaire (exp: leucocyte)
➢ Réparation des plaies

Rôle en pathologie
➢ Métastases
➢ Destruction du cartilage dans les maladies inflammatoires
➢ Angiogenèse (formation de nouveaux vaisseaux) : relargage du VEGF
 Les cellules et leur environnement
Conclusions

➢ La diversité et la complexité des MEC et des interactions intercellulaires

➢ L’organisation tridimensionnelle de chacun des composants et celle des

composants les uns par rapport aux autres se mettent en place d’une
manière optimale lors du développement et de la croissance de l’organisme.

➢ Les altérations de la MEC et des interactions intercellulaires à l’origine de

différentes pathologies