LES DEFICITS IMMUNITAIRES

 Introduction
 Immunité : mécanisme ayant pour but de prendre en charge la défense de l’organisme contre
les éléments étrangers. Les agents infectieux (bactérie, virus, parasite).
 Déficit immunitaire : situation pathologique liée à une insuffisance des moyens de défense
naturel de l’organisme, spécifique ou non spécifique.
Déficit immunitaire peut être de type :
- Congénital ou héréditaire ou primitif (anomalies génétiques) décelé chez l’enfant.
- Acquis ou secondaire (facteurs externes) décelable à tout âge, tous les constituants du
système immunitaire peuvent être concerné.
 Conséquence d’un déficit immunitaire surtout d’ordre infectieux :
- Infections très sévères (germe pathogène)
- Infections opportunistes (germe habituellement non pathogène.
 Conséquence d’un déficit immunitaire, autres manifestation non infectieuse :
- Trouble digestif : diarrhée chronique sévère et/ou une cassure de la courbe de poids.
- Signes apparemment non évocateurs : eczéma et thrombopénie du nouveau-né,
hypercalcémie et cardiopathies congénitales, manifestation auto-immune.
- Tumeur maligne (cancer ou leucémie).

DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS

 Les déficits immunitaires primitifs (DIP)
 Un vaste ensemble des maladies héréditaires.
 100 variétés.
 Cas le plus grave : déficit immunitaire combiné sévère (DICS) ou severe combined immuno
deficiency (SCID).
 Mortel, sauf greffe de moelle osseuse avec un donneur HLA compatible ou thérapie
génique.
 L’identification des gènes en causes
 Avancées significatives dans les nouvelles approches thérapeutique (protéine et thérapie
génique).
Différents types des DIP selon OMS
Selon OMS il y a 4 groupes :
- Déficit de l’immunité humoral (DIH) : 70 % des DIP.
- Déficit de l’immunité cellulaire (DIC) : 15 % des DIP.
- Déficit de l’immunité non spécifique (DINS) (cellules phagocytaires et complément) : 10 % des
DIP.
- Déficit immunitaire associés à d’autres affection.
1. Déficits de l’immunité humoral (DIH) :
- Déficits globaux en Ig
Exemple : agammaglobulinémie lié à l’X.
- Déficits sélectifs en Ig
Exemple :
 Déficits en sous classe d’IgG.
 Syndrome d’hyper IgM.
2. Déficits de l’immunité cellulaire (DIC) :
 DIC sévères : déficits immunitaire combinés sévères (DICS)
 DICS T- B+ : DICS liés à l’X.
 DICS T- B- : déficit en adénosine désaminase.
 DICS T+B-
 DIC avec LT.
 DIC complexes: Sd WisKott-Aldrich Ataxie-tabergiecisie Sd Di George.

3. Déficits de l’immunité non spécifique (DINS) :

 Déficits des phagocytes :
- Neutropénie cyclique.
- Granulomatose chronique septique.
- Défaut de molécule d’adhésion.
- Susceptibilité aux mycobactéries.
 Déficits du complément
- Déficit de l’activation de complément.
- Déficit du complément lytique.

4. Déficit immunitaire associés à d’autres affections :

- Instabilités chromosomiques : Sd de Bloom.
- Anomalies squelettiques.
- Anomalies cutanées : dyskératose congénitale, dysplasie anhydrotique.
- Anomalies métabolique : glycogénose.
- Hyper catabolisme des Ig : lymphangéctasie intestinale.
- Autres : Sd hyper IgE, candidose cutanéomuqueuse chronique.

Mécanisme moléculaire des DIP

 Défaut enzymatique.
 Défaut de présentation d’antigène.
 Absence de mutation somatique : Hyperimmunoglobulinémie M.
 Agammaglobulinémie : Immunodéficience B.
 Immunodéficience T.
 Anomalie de différenciation des précurseurs lymphoïdes T et NK.
 Anomalie des réarrangements des gènes d’Ig et de TCR et anomalie de réplication de l’ADN.
 Défaut de fonction effectrice.
a. Défauts enzymatique : intoxication par des substrats toxiques
 Déficits en adénosine désaminase (ADA)
- Responsable d’une forme rare de DICS.
- Entraine une alymphocytose ou lymphopénie.
- Dû à une mutation ou délétion du gène de l’AOA (localisé sur le chromosome 20 et affecte
principalement le système immunitaire).
- Enzymes présents dans toutes les cellules de l’organisme.
- Intervient dans le cycle de nucléotide purique.
- Catalyse la conversion irréversible de l’adénosine en inosine dans le cycle des nucléotides
purique.
ADA
Adénosine inosine
 - Absence  élévation d’un composant (désoxyadénosine) toxique pour de nombreux tissus et
cellules (lymphocyte, foie, cerveau, squelette, poumon).
- Désoxyadénosine : inhibe l’activité ribonucléotide réductase et la synthèse des autres
désoxynucléotides, empêche la synthèse et la réplication de l’ADN et donc la division
cellulaire.
- Forme la plus courante dans la petite enfance :
 Infections opportunistes graves et récurrentes (infection des voies respiratoire et
candidose).
 Retard de croissance staturo-pondérale.
 Décès précoce.
- Manifestation spécifique à l’absence ubiquitaire de l’ADA
 Retard des acquisitions psychomotrices et cognitives.
 Atteintes osseuses (côtes, os long).
 Convulsions chez certains patients.
 Atteinte pulmonaire.
 Non corrigés par le traitement du déficit immunitaire.
 Déficit en purine nucléoside phosphorylase (PNP)
- Due à une mutation du gène PNP (localité sur les chromosome 14).
- La PNP catalyse la conversion d’inosine en hypoxanthine et aussi la conversion du guanosine en
guanine.
ADA PNP
Adénosine inosine hypoxanthine.
PNP
Guanosine guanine.

 Accumulation de désoxyguanosine et de GTP

 Le nucléotide inhibe la ribonucléotide réductase, et donc la synthèse des autres
désoxynucléotides et par suite la synthèse de l’ADN.
 Le phénotype : principalement celui d’une immunodéficience T.
 Les cellules B moins affectées.
 Mais l’immunodéficience T va avoir des répercussions négatives sur l’activation des B.

b. Déficit de présentation d’Ag

 Défaut d’expression de molécule HLA de classe II (HLA – DR, - QR, - DP)
Immunodéficience B
- Due à un défaut de transpiration.
- Forme de DICS rare : syndrome des lymphocytes nus.
- Maladie autosomale récessive caractérisée par :
 Graves désordres immunitaire.
 Nombreuse infection.
 Défaut de différentiation et absence d’activation des LT CD4+

c. Absence de mutation somatique : Hyperimmunoglobulinémie M.

- Normalement, à l’issu de la différentiation B, les LB naïfs présentent des IgM et des IgD à leur
surface.
- Après activation par les LT, à la suite de la reconnaissance de l’Ag  LB activés :
 Prolifèrent
 Se différencient
  Et expriment les autres isotypes d’Ig (IgG, A, E) grâce au mécanisme de commutation de
classe.
- Parallèlement des mutations somatiques nombreuses (phénomène d’hypermutation somatique)
se produisent avec pour résultat une augmentation d’affinité de site Ac.
- Plusieurs causes génétiques peuvent empêcher cet évènement, entrainant des
immunodéficiences avec Hyperimmunoglobulinémie M (HIGM).
HIGM : absence par anomalie fonctionnelle de CD40L.
 Le ligand de CD40 ou CD40L est exclusivement exprimé à la membrane de LTCD4+ activés et
de quelques LT CD8+.
 L’interaction de CD40L avec CD40 (présent sur les LB)  activation des LB.
 Une anomalie structurale et fonctionnelle de CD40L
 Défaut de coopération entre LT et LB.
 Absence de commutation de classe.
 Absence des IgG, IgA et IgE compensée par des taux élevés des IgM.
En l’absence d’interaction CD40L/ CD40, les centres germinatifs ne se développent pas et la
commutation isotopique des Ig ne peut pas se faire.
- Incidence : une naissance sur environ 200000.
- Signe clinique : fréquentes infections opportunistes : pneumocystose (pneumocystis carinii),
cryptosporidose.
- Signes biologique
 Absence de LB mémoire.
 Absence de centre germinaux.

d. Agammaglobulinémie liée à l’X : immunodéficience B

- Ou maladie de Bruton :
Découvert et décrit en 1952 par colonel Ogden Bruton.
- Blocage de la maturation de cellule pré-B en LB matures dans la moelle osseuse  absence de
LB circulante et Ig.
- La maturation des cellules pré-B en LB mature est normalement possible grâce à une protéine
tyrosine kinase BTK, aussi appelée ATK (agammaglobulinémie tyrosine kinase) ou BPK (B cell
progenitor kinase).
- La protéine BTK est absente ou défectueuse chez les patients atteints d’agammaglobulinémie.
- Le gène BTK est porté par le bras long du chromosome X (Xq 21-3-q22).
- BTK est exprimé dans les lymphocytes B et les cellules myéloïdes.
- BTK est impliquée dans le signal de transduction via le BCR, dans les lymphocytes B, ainsi que
lors de la réponse de LB à la stimulation.
- Signe biologique :
 Absence de lymphocytes B, de plasmocytes, d’Ig circulants.
 Les pré-B expriment des chaînes lourdes µ mais pas de chaîne légère.
 Le nombre de pré-B dans la MO est normal.
 Les LT ne sont pas affectés.
- Signes cliniques : infection récentes (virales, parasitaires, bactériennes).
- Efficacité de la thérapie de substitution (infection d’Ig).

e. Immunodéficiences T
- Déficit en ZAP 70 :
ZAP 70 : protéine kinase associée à la chaîne zêta (zeta-chain-associated protein of 70 KDa)
- Rôle de ZAP 70 :
  Dans la signalisation de LT matures (ZAP 70 indispensable ou bon fonctionnement des CD4+)
 Dans la différenciation des précurseurs thymique (ZAP 70 : indispensable à la différentiation
des CD8+.
Absence le LT CD8+ en périphérie et un nombre normal, ou accru, de LT CD4+ ? qui ne peuvent pas
être activés par stimulation TCR.
- Les déficits immunitaires liés à des défauts de ZAP 70 sont des déficit immunitaire combinés
sévères (DICS), autosomique récessif rare.
- La grande majorité des patients souffrant de ce DICS présentent très tôt de signes cliniques
graves :
 Infection pulmonaire souvent liées à des agents pathogènes opportunistes.
 Diarrhées chronique.
 Retard de croissance.
 Candidose persistante.
 Formes de DICS associée à des mutations de ZAP 70 a souvent une issue fatale.
f. Anomalie de la différentiation des précurseurs lymphoïdes T et NK (r).
- DICS lié à X due à l’absence de la chaîne gamma commune des récepteurs de cytokines.
- Caractérisé par :
 Absence de LT et de cellule NK.
 LB en nombre élevé mais peu fonctionnels.
Signes cliniques : infections sévères et persistantes qui résultent d’une fonction humorale et
cellulaire profondément altérée.
Cas plus connu.
 Enfant bulle de Houston qui vécut 12 ans dans une bulle stérile (décidé à la suite de
complication associées à la transplantation de moelle osseuse depletée en LT de sa sœur
de même haplotype).
Signes biologiques :
 Absences ou nombre très diminué de LT dû au blocage du développement thymique.
 Thymus : pas de thymocytes, pas des corpuscules de Hassal, différentiation de
l’épithélium thymique est normale.
 Défaut lié aux précurseurs T dérivés de la moelle osseuse.
 Lymphocyte B
Nombre normal ou moins élevé.
Mais fonction anormale.
g. Anomalies des réarrangements des gènes d’Ig et des FCR et anomalies de réparation de l’ADN.
- Réarrangement des gènes dans les lignés LB et T.
 Diversité combinatoire de Ig (ou anticorps) et des récepteurs T.
- Intervention successives de nombreuses protéines.
- Des mutations des gènes correspondants vont certaines des déficits immunitaires.
- A cette diversité combinatoire s’ajoute la diversité N :
 Dépend de l’activation d’un enzyme (terminal dioxynucléotidyl transférase sur TdT à action
exonucléaire).
 Puis addition de nucléotides (de manière aléatoire et sans brun matrice).
 Formation de courtes séquences ou régions N (nucléotides) : différentes d’un LB à un autre
ou d’un LT à un autre.
 Augmentation de la diversité et le nombre de spécificité des Ig et des TRC qui signent
l’identité de LT et des clones qui en résultent.
- Mutation du gène TdT vont diminuer cette diversité et les spécificités correspondantes, diminuant
les réponses immunitaires.
  DICS autosomal récessif.
 Caractérisé par l’absence LT et B.
h. Défaut de fonction effectrices
- Granulomatoses septiques chroniques
 Incapacité de cellules phagocytaires (monocytes et polynucléaires) à tuer les bactéries
phagocytées.
 Mutation affectant la synthèse de l’une des protéines impliquées dans la chaîne du transport
des électrons vers ‘oxygène.
 Pas de production des radicaux oxygénés chargés de détruire les bactéries.
 Infection bactériennes et fongiques graves.
 Entrainant la formation d’abcès et de granulome au niveau des organes lymphatiques, de
poumons et du foie.
- Immunodéficience due à des anomalies des lysosomes sécréteurs de LT cytotoxique CD8 +.

Les signes cliniques d’alerte de DIP chez l’enfant.

- Plus de 8 infections des oreilles par an.
- Plus de 2 sinusites par an.
- Plus de 2 mois de traitement d’antibiotique par an.
- 2 pneumonies par an.
- Ralentissement de la croissance.
- Des épisodes de forte fièvre.
- Une infection par des champignons persistants dans la bouche ou sur la peau.
- La nécessité d’un traitement antibiotique par voie IV.
- 2 infection sévères dans l’année.
- Des cas connus d’immunodéficience dans la famille.

DEFICITS IMMUNITAIRES SECONDAIRES (DIS)

1. DIS iatrogènes :
- Tous les médicaments responsables de leucopénie sont responsables de déficits immunitaires.
- Le risque infectieux est d’autant plus sévère que la leucopénie est importante et prolongée.
- Neutropénie si inférieur à 1000 granulocytes/mm3.
Lymphopénie si inférieur à 800 à 1000/mm3.
Corticoïdes :
 Action anti-inflammatoire.
 Blocage de la synthèse d’IL2 et d’autres cytokines.
Chimiothérapie antinéoplasique :
 Leucopénie :
 Due à la toxicité médullaire de la plupart de ces médicaments.
 Associé à une anémie et à une thrombopénie.
- Taux de leucocytes est inférieur à 2000/mm3 :  reporter les causes de chimiothérapie.
- Fièvre cher un entant traité par chimiothérapie infection
 NFS  taux de leucocytes.
- Granulopénie et/ou une lymphopénie
 PEC urgente (ATB IV)
Immunosuppresseur
- Toxicité médullaire globale ou parfois plus élective sur les L (cyclophosphamide).
- Surveillance régulière des leucocytes.
- Fait craindre des infections bactériennes, virales, et à germes opportunistes.
Thérapeutique lymphoblastique : splénectomie
 Déficit de l’opsonisation.
 Infection bactérienne : streptocoque pneumoniae, méningocoque, hémophilus influenzae,
salmonelles.
Splénectomie chirurgicale ou en cas de rate non fonctionnelle (exemple : au cours de la
drépanocytose).

2. DIS et hémopathies malignes et cancers

 Lymphomes de Hodgkin
- Déficit de l’immunité cellulaire.
- Immunité humorale normale.
- Infection bactérienne, virale, mycosique et opportunistes.
 Tumeurs solides
- Déficit de l’immunité + hypersensibilité retardée.
- Pas de déficit humoral.

3. DIS et trouble métabolique

 Malnutrition protéino-calorique
- Défaut d’apport de protides.
- Faites protidiques : syndrome néphrotique, entéropathies exsudatives, eczéma souvent sévère.
 Déficit en oligo-élément / vitamine.
- Fer, zinc, cuivre.
- Vitamine A, E, thiamine, acide folique, B, C.
 Insuffisance rénale :
- Déficit immunitaire cellulaire 50%.
- Activation répétée endogène des monocytes, LT, PNN (stress oxydatif).
- Défaut d’élimination rénale des peptides moléculaire : amylose à β2 microglobuline.

4. DIS et infections
 Les infections virales
- Virus de la rubéole ou au cytomégalovirus
 Ambryofétopathies
 Anomalies immunologiques (pas de déficits immunitaires importantes)
- Certaines maladies virales, telle la rougeole, dépriment transitoirement l’immunité cellulaire
avec négativation des tests cutanés.
- En fait, seul le VIH peut induire un déficit immunitaire majeur et prolongé.
Lymphopénie TCD4.
 Infection opportunistes, tumeurs malignes.

5. DIS et vieillissement : immunosénescence > 65 ans.

- Stress oxydatif.
- Déficit immunitaire global.
- Infection (50 % décès).
- Hypercatabolisme + fonte musculaire + dénutrition.

6. DIS et stress
- Agression physique ou psychique.
- Infection et poussée d’une maladie inflammatoire chronique.
 - Diminution de la prolifération de LT, augmentation de TNFα et IL-10.
- Stress  détérioration immunitaire et vieillissement prématuré.

Exploration des déficits immunitaires

Principes
- Les investigations immunologiques seront entreprises en concentration avec un immunologiste
clinicien expérimenté pour assurer une sélection appropriée des examens.
- Les investigations dépendent de l’état clinique, le but étant de :
 Définir le déficit immunitaire s’il existe.
 Etablir le risque du malade vis-à-vis d’infection opportunistes, pour les éviter, les prévenir ou
les traiter précocement.
Investigation de base :
- Hémogramme et formule leucocytaire à la recherche de :
 Lymphopénie
 Neutropénie
- Dosage de Ig sérique :
- Marqueurs lymphocytaire de surface.
 Sous population lymphocytaire.
 CD3, CD4, CD8, CD16, CD19.
Etude de l’immunité non spécifique (naturelle)
- Numération des polynucléaires.
- Etude des fonctions des PN (lorsque le nombre est normal ou augmenté), chimiotactisme,
phagocytose et fonction bactéricide.
- Dosage du complément total et fraction spécifique.
Etude de l’immunité spécifique
 Etude de l’immunité cellulaire :
- Numération des L totaux d’après la numération sanguin (LT : 75 %).
- Exploration LT :
 Examen simple : réaction d’hypersensibilité retardée, avec la chute à la tuberculine
lorsque le malade a eu de BCG.
- Stimulation des LT par différents mitogènes ou Ag.
- Cytometrie de flux : phénotypage cellulaire.
 Etude de l’immunité humorale
- Numération de LB (25% des L).
- Dosage pondéral des Ig : IgD, M, G, A, E.
- Dosage des Ac après vaccination.
Remarque :
- Un taux normal d’Ig n’exclut pas une déficience en Ac significative.
- Les vaccins vivants doivent être évités en cas de suspicion de déficit immunitaire, car risque
de pathologie induite (exemple : poliomyélite causé par vaccin oral).
Conclusion
- Les DIP peuvent se révéler surtout pendant l’enfance, mais aussi à l’âge adulte (début de
l’expression ou retard diagnostic).
- Les DIP et les DIS peuvent se compliquer de manifestation non infectieuse (auto-immunité,
granulomes tissulaire, tumeurs malignes) qui peuvent précéder les complications
infectieuses et doivent faire évoquer un déficit immunitaire en fonction du contexte clinique.