Prinsip

CPOB mensyaratkan industri farmasi untuk mengidentifikasi validasi yang perlu dilakukan sebagai bukti
pengendalian terhadap aspek kritis dari kegiatan yang dilakukan. Perubahan signifikan terhadap fasilitas,
peralatan danproses yang dapat memengaruhi mutu produk hendaklah divalidasi. Pendekatan dengan
kajian risiko hendaklah digunakan untuk menentukan ruang lingkup dan cakupan validasi.

Perencanaan validasi

Seluruh kegiatan validasi hendaklah direncanakan. Unsur utama program validasi hendaklah
dirinci dengan jelas dan didokumentasikan di dalam Rencana Induk Validasi (RIV) atau
dokumen setara.
RIV merupakan dokumen yang singkat, tepat dan jelas.
RIV mencakup data sebagai berikut:

 kebijakan validasi;
 struktur organisasi kegiatanvalidasi;
 ringkasan fasilitas, sistem, peralatan dan proses yang akan divalidasi;
 format dokumen: format protokol dan laporan validasi, perencanaan dan jadwal
pelaksanaan;
 pengendalian perubahan; dan
 acuan dokumen yang digunakan.

Dokumentasi
Protokol validasi tertulis dibuat untuk merinci kualifikasi dan validasi yang akan dilakukan.
Protokol dikaji dan disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). Protokol
validasi hendaklah merinci langkah kritis dan kriteria penerimaan. dibuat laporan yang mengacu
pada protokol kualifikasi dan/atau protokol validasi dan memuat ringkasan hasil yang diperoleh,
tanggapan terhadap penyimpangan yang terjadi, kesimpulan dan rekomendasi perbaikan. Tiap
perubahan terhadap rencana yang ditetapkan dalam protokol hendaklah didokumentasikan
dengan pertimbangan yang sesuai.
Setelah kualifikasi selesai dilaksanakan, hendaklah diberikan persetujuan tertulis untuk dapat
melaksanakan tahap kualifikasi dan validasi selanjutnya.

Kualifikasi

1. Kualifikasi desain (KD)

Kualifikasi Desain (KD) adalah unsur pertama dalam melakukan validasi terhadap
fasilitas, sistem atau peralatan baru.Desain memenuhi ketentuan CPOB dan
didokumentasikan.
2. Kualifikasi Instalasi (KI)
Kualifikasi Instalasi (KI) dilakukan terhadap fasilitas, sistem dan peralatan baru atau
yang dimodifikasi.
Cakupan :
a) instalasi peralatan, pipa dan sarana penunjang dan instrumentasi hendaklah sesuai dengan
spesifikasi dan gambar teknik yang didesain;
b) pengumpulan dan penyusunan dokumen pengoperasian dan perawatan peralatan dari pemasok;
 c) ketentuan dan persyaratan kalibrasi; dan
d) verifikasi bahan konstruksi.
3. Kualifikasi Operasional (KO)
KO hendaklah dilakukan setelah KI selesai dilaksanakan, dikaji dan disetujui.
cakupan :
a) pengujian yang perlu dilakukan berdasarkan pengetahuan tentang proses, sistem dan
peralatan; dan
b) pengujian yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas operasional
atas dan bawah, sering dikenal sebagai kondisi terburuk (worst case).
Penyelesaian KO yang berhasil hendaklah mencakup finalisasi kalibrasi, prosedur
operasional dan prosedur pembersihan, pelatihan operator dan persyaratan perawatan
preventif. Setelah selesai KO maka pelulusan fasilitas, sistem dan peralatan dapat
dilakukan secara formal.
4. Kualifikasi Kinerja (KK)
KK hendaklah dilakukan setelah KI dan KO selesai dilaksanakan, dikaji dan disetujui.
Cakupan :
a) pengujian dengan menggunakan bahan baku, bahan pengganti yang memenuhi
spesifikasi atau produk simulasi yang dilakukan berdasarkan pengetahuan tentang proses,
fasilitas, sistem dan peralatan;
b) uji yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas operasional atas dan
bawah.
Meskipun KK diuraikan sebagai kegiatan terpisah, dalam beberapa kasus pelaksanaannya
dapat disatukan dengan KO.
5. Kualifikasi fasilitas,peralatan,dan system terpasang yang telah operasional
harus ada bukti untuk mendukung dan memverifikasi parameter operasional dan batas
variabel kritis pengoperasian alat. Selain itu, kalibrasi, prosedur pengoperasian,
pembersihan, perawatan preventif serta prosedur dan catatan pelatihan operator
hendaklah didokumentasikan.
Validasi proses
Umum
Ketentuan dan prinsip yang diuraikan dalam bab ini berlaku untuk pembuatan sediaan obat,
yang mencakup validasi proses baru (initial validation), validasi bila terjadi perubahan proses
dan validasi ulang.
Pada umumnya validasi proses dilakukan sebelum produk dipasarkan (validasi prospektif).
Dalam keadaan tertentu, jika hal di atas tidak memungkinkan, validasi dapat juga dilakukan
selama proses produksi rutin dilakukan (validasi konkuren). Proses yang sudah berjalan
hendaklah juga divalidasi (validasi retrospektif).
Fasilitas, sistem dan peralatan yang digunakan hendaklah telah terkualifikasi dan metode
analisis hendaklah divalidasi. Personil yang melakukan validasi hendaklah mendapat pelatihan
yang sesuai.
Fasilitas, sistem, peralatan dan proses hendaklah dievaluasi secara berkala untuk verifikasi
bahwa fasilitas, sistem, peralatan dan proses tersebut masih bekerja dengan baik.
Validasi prospektif
Validasi prospektif hendaklah mencakup pada hal berikut:

 uraian singkat suatu proses;

 ringkasan tahap kritis proses pembuatan yang harus diinvestigasi;

 daftar peralatan/fasilitas yang digunakan termasuk alat ukur, pemantau dan pencatat serta

status kalibrasinya;

 spesifikasi produk jadi untuk diluluskan;

 daftar metode analisis yang seharusnya;

 usul pengawasan selama-proses dan kriteria penerimaan;

 pengujian tambahan yang akan dilakukan termasuk kriteria penerimaan dan validasi

metode analisisnya, bila diperlukan;

 pola pengambilan sampel (lokasi dan frekuensi);

 metode pencatatan dan evaluasi hasil;

 fungsi dan tanggung jawab; dan

 jadwal yang diusulkan;

Dengan menggunakan prosedur (termasuk komponen spesifik) yang telah ditetapkan, bets

berurutan dapat diproduksi dalam kondisi rutin. Secara teoritis, jumlah proses produksi dan

pengamatan yang dilakukan sudah cukup menggambarkan variasi dan menetapkan tren sehingga

dapat memberikan data yang cukup untuk keperluan evaluasi. Secara umum, 3 (tiga) bets

berurutan yang memenuhi parameter yang disetujui dapat diterima telah memenuhi persyaratan

validasi proses.

Ukuran bets yang digunakan dalam proses validasi hendaklah sama dengan ukuran bets produksi

yang direncanakan.

Jika bets validasi akan dipasarkan, kondisi pembuatannya hendaklah memenuhi ketentuan

CPOB, hasil validasi tersebut hendaklah memenuhispesifikasi dan sesuai izin edar.
Validasi konkuren

Dalam kondisi khusus, dimungkinkan tidak menyelesaikan program validasi sebelum produksi

rutin dilaksanakan.Keputusan untuk melakukan validasi konkuren harus dijustifikasi,

didokumentasikan dan disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu).

Persyaratan dokumentasi untuk validasi konkuren sama seperti validasi prospektif.

Validasi retrospektif

Validasi retrospektif hanya dapat dilakukan untuk proses yang sudah mapan, namun tidak

berlaku jika terjadi perubahan formula produk, prosedur pembuatan atau peralatan.

Validasi proses hendaklah didasarkan pada riwayat produk. Tahap validasi memerlukan

pembuatan protokol khusus dan laporan hasil kajian data untuk mengambil kesimpulan dan

memberikan rekomendasi.Sumber data hendaklah mencakup, tetapi tidak terbatas pada Catatan

Pengolahan Bets dan Catatan Pengemasan Bets, rekaman pengawasan proses, buku log

perawatan alat, catatan penggantian personil, studi kapabilitas proses, data produk jadi termasuk

catatan data tren dan hasil uji stabilitas.Bets yang dipilih untuk validasi retrospektif hendaklah

mewakili seluruh bets yang dibuat selama periode pengamatan, termasuk yang tidak memenuhi

spesifikasi, dan hendaklah dalam jumlah yang cukup untuk menunjukkan konsistensi proses.

Pengujian tambahan sampel pertinggal mungkin perlu untuk mendapatkan jumlah atau jenis data

yang dibutuhkan untuk melakukan proses validasi retrospektif. Pada umumnya, validasi

retrospektif memerlukan data dari 10 (sepuluh) sampai 30 (tiga puluh) bets berurutan untuk

menilai konsistensi proses, tapi jumlah bets yang lebih sedikit dimungkinkan bila dapat

dijustifikasi.

VALIDASI PEMBERSIHAN

Validasi pembersihan dilakukan untuk konfirmasi efektivitas prosedur pembersihan. Penentuan

batas kandungan residu suatu produk, bahan pembersih dan pencemaran mikroba, secara rasional

hendaklah didasarkan pada bahan yang terkait dengan proses pembersihan. Batas tersebut dapat

dicapai dan diverifikasi. Dengan menggunakan metode analisis tervalidasi yang memiliki

kepekaan untuk mendeteksi residu atau cemaran. Batas deteksi masing-masing metode analisis
cukup peka untuk mendeteksi tingkat residu atau cemaran yang dapat diterima.

Biasanya validasi prosedur pembersihan dilakukan hanya untuk permukaan alat yang

bersentuhan langsung dengan produk. Hendaklah dipertimbangkan juga untuk bagian alat yang

tidak bersentuhan langsung dengan produk. Interval waktu antara penggunaan alat dan

pembersihan hendaklah divalidasi demikian juga antara pembersihan dan penggunaan kembali.

Hendaklah ditentukan metode dan interval pembersihan. Prosedur pembersihan untuk produk

dan proses yang serupa, dapat dipertimbangkan untuk memilih suatu rentang yang mewakili

produk dan proses yang serupa. Studi validasi tunggal dapat dilakukan menggunakan pendekatan

kondisi terburuk dengan memerhatikan isu kritis.

Validasi prosedur pembersihan dilakukan tiga kali berurutan dengan hasil yang memenuhi syarat

untuk membuktikan bahwa prosedur pembersihan tersebut telah tervalidasi. ”Uji sampai bersih”

(test until clean) bukan merupakan pilihan untuk melakukan validasi prosedur pembersihan

Untuk produk yang beracun atau berbahaya dalam keadaan tertentu dapat disimulasikan dengan

produk lain yang mempunyai sifat fisikakimia yang sama

VALIDASI METODE ANALIS

Tujuan validasi metode analisis adalah untuk menunjukkan bahwa metode analisis sesuai tujuan

penggunaannya.

Jenis metode analisis yang harus divalidasi

Validasi metode analisis umumnya dilakukan terhadap 4 jenis:

 uji identifikasi;

 uji kuantitatif kandungan impuritas (impurity);

 uji batas impuritas; dan

 uji kuantitatif zat aktif dalam sampel bahan aktif obat atau obat atau komponen tertentu

dalam obat.
Metode analisis lain, seperti uji disolusi untuk obat atau penentuan ukuran partikel untuk bahan

aktif obat, hendaklah juga divalidasi.

Uraian singkat mengenai jenis uji metode analisis adalah sebagai berikut:

a) Uji identifikasi bertujuan untuk memastikan identitas analit dalam sampel. Uji ini biasanya

dilakukan dengan membandingkan karakteristik sampel (misal: spektrum, profil kromatogram,

reaksi kimia, dan lain-lain) terhadap baku pembanding;

b) Pengujian impuritas dapat dilakukan melalui uji kuantitatif atau uji batas impuritas dalam

sampel. Masing-masing pengujian tersebut bertujuan merefleksikan secara tepat karakteristik

kemurnian sampel. Karakteristik validasi yang lain diperlukan untuk uji kuantitatif dibanding

untuk uji batas impuritas;

c) Prosedur penetapan kadar bertujuan untuk menentukan kadar analit dalam sampel. Dalam hal

ini penetapan kadar menunjukkan pengukuran komponen utama yang terkandung dalam bahan

aktif obat. Untuk obat, karakteristik validasi yang serupa juga berlaku untuk penetapan kadar zat

aktif atau komponen tertentu. Karakteristik validasi yang sama juga dapat dilakukan untuk

penetapan kadar yang berkaitan dengan metode analisis lain (misal uji disolusi).

Tujuan prosedur analisis hendaklah jelas dan dimengerti karena hal ini akan menentukan

karakteristik validasi yang perlu dievaluasi. Karakteristik validasi yang umumnya perlu

diperhatikan adalah sebagai berikut:

 akurasi;

 presisi;

 ripitabilitas;

 intermediate precision;

 spesivisitas;

 batas deteksi;

 batas kuantitasi;

 linearitas; dan
  rentang.

PENGENDALIAN PERUBAHAN

Hendaklah tersedia prosedur tertulis yang merinci langkah yang diambil jika ada usul perubahan

terhadap bahan awal, komponenprodu k, peralatan proses, lingkungan kerja (atau pabrik), proses

produksi atau pengujian ataupun perubahan yang berpengaruh terhadap mutu atau

reprodusibilitas proses. Prosedur pengendalian perubahan hendaklah memastikan bahwa data

pendukung cukup untuk menunjukkan bahwa proses perubahan yang diperbaiki akan

menghasilkan suatu produk sesuai mutu yang diinginkan dan konsisten dengan spesifikasi yang

telah ditetapkan. Semua perubahan yang dapat memengaruhi mutu produk atau reprodusibilitas

proses hendaklah secara resmi diajukan, didokumentasikan dan disetujui. Kemungkinan dampak

perubahan fasilitas, sistem dan peralatan terhadap produk hendaklah dievaluasi, termasuk

analisis risiko.

VALIDASI ULANG

Fasilitas, sistem, peralatan dan proses termasuk proses pembersihan serta metode analisis

hendaklah dievaluasi secara berkala untuk konfirmasi keabsahannya. Jika tidak ada perubahan

yang signifikan terhadap status validasi, peninjauan dengan bukti bahwa fasilitas, sistem,

peralatan, proses dan metode analisis memenuhi persyaratan yang ditetapkan akan kebutuhan

revalidasi.

Validasi ulang mungkin diperlukan pada kondisi sebagai berikut:

 perubahan sintesis bahan aktif obat;

 perubahan komposisi produk jadi; dan

 perubahan prosedur analisis.

Tingkat validasi ulang yang diperlukan tergantung pada sifat perubahan. Perubahan tertentu lain

mungkin juga memerlukan validasi ulang.