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    Infiammazione

    Caratteri generali Infiammazione acuta Mediatori chimici dellinfiammazione Esiti dellinfiammazione acuta Infiammazione cronica Effetti sistemici dellinfiammazione

    (definizioni e caratteri generali)


    Gli stessi agenti e circostanze responsabili del danno cellulare inducono una reazione del tessuto connettivo vascolarizzato chiamata infiammazione. Linfiammazione consiste nella fuoriuscita di fluido (con proteine) e cellule (leucociti) dallinterno dei vasi della microcircolazione, ed mediata da fattori chimici (mediatori dellinfiammazione). Linfiammazione contrasta lagente lesivo e gli effetti del danno, avviando contemporaneamente il processo di riparazione. Linfiammazione pu essere acuta o cronica, a seconda della sua durata e delle sue caratteristiche. Sebbene sia essenzialmente protettiva, dellinfiammazione possono essere dannosi. alcuni aspetti

    Infiammazione

    Tessuto connettivo vascolarizzato:


    protagonisti dellinfiammazione ii protagonisti dellinfiammazione

    Infiammazione acuta e cronica


    Acuta breve durata (minuti, ore pochi giorni);
    caratterizzata da: - formazione di essudato (fluido contenente proteine plasmatiche) - migrazione leucocitaria (cellule: prevalentemente neutrofili). caratterizzata da: - necrosi tissutale, - fibrosi e - angiogenesi (cellule: prevalentemente linfociti e macrofagi).

    Cronica lunga durata (giornimesi);

    Le modificazioni dellinfiammazione sono guidate da fattori chimici di origine plasmatica e/o cellulare. I mediatori chimici possono agire da soli, in combinazione, e/o in sequenza. Linfiammazione termina quando lo stimolo nocivo viene eliminato, e i mediatori vengono inibiti (o degradati).

    normale

    La microcircolazione:
    condizione normale, e condizione di infiammazione acuta

    infiammazione acuta

    Principali manifestazioni dellinfiammazione acuta


    1 Vasodilatazione e aumento di flusso (rossore e calore) 2 Aumento della permeabilit vascolare (essudato, o edema infiammatorio) 3 Migrazione leucocitaria

    Infiammazione acuta: modificazioni vascolari e formazione dellessudato


    MODIFICAZIONI DEL CALIBRO MODIFICAZIONI STRUTTURALI MARGINAZIONE, ADESIONE, E MIGRAZIONE LEUCOCITARIA

    (vasocostrizione fugace)

    Aumento della permeabilit

    vasodilatazione Aumento del flusso sanguigno Fuoriuscita fluidi e proteine

    ESSUDATO INFIAMMATORIO

    Fattori responsabili del movimento dei liquidi dentro e fuori il compartimento microvascolare

    Formazione dellessudato: principali meccanismi di aumento della permeabilit


    Contrazione cellule endoteliali
    - Venule

    - Mediatori vasoattivi (istamina, leucotrieni) - Comune, e di breve durata

    Danno diretto
    - Intero microcircolo

    - Tossine, agenti fisici e chimici - Comune, e di lunga durata

    Danno indotto da leucociti


    - Venule - Risposta tardiva e duratura

    Formazione dellessudato: altri meccanismi di aumento della permeabilit

    Aumento transcitosi
    - Venule - VEGF

    Neoangiogenesi

    Gli eventi cellulari


    Adesione e diapedesi Chemiotassi Attivazione leucocitaria Fagocitosi Danno tessutale Difetti della funzione

    Le cellule coinvolte nei processi di Marginazione, Adesione, e Migrazione attraverso la parete vascolare

    A, neutrofilo; B, eosinofilo; C, basofilo; D, monocita; E, linfocita.

    Marginazione, rolling, adesione, e migrazione attraverso la parete vascolare

    - attraversamento dellendotelio e della membrana basale; - chemiotassi verso la sede del danno. Molecole diverse per le diverse fasi del processo: - le selectine nel rotolamento; - le chemochine nellattivazione dei neutrofili e nellaumento dellavidit delle integrine; - le integrine nelladesione; - CD31 (PECAM-1) nella transmigrazione.

    La migrazione dei neutrofili: - rotolamento, attivazione e adesione allendotelio;

    Tab. 1 Molecole di adesione endotelio-leucocitarie


    Molecola endoteliale Selectina-P Selectina-E Recettore leucocitario Lewis X PSGL-1 Lewis X PSGL-1 ESL-1 CD11/CD18 (integrine) (LFA-1, Mac-1) Ruolo Rotolamento (neutrofili, monociti, linfociti) Rotolamento e adesione allendotelio (neutrofili, monociti, cellule T) Adesione, diapedesi leucociti) arresto (tutti e i

    ICAM-1

    VCAM-1

    41 (VLA-4) Adesione di eosinofili, (integrine) monociti e linfociti) 47 (LPAM-1) Selectina-L Posizionamento linfociti a livello venulare, rotolamento di neutrofili e monociti)

    GlyCam-1 CD34

    ICAM-1 e VCAM-1 appartengono alla famiglia delle immunoglobuline; ESL-1, ligando 1 per la selectina E; PSGL-1, ligando 1 per selectina-P

    Lazione delle molecole sopra descritte dipende dallo stimolo infiammatorio, dalla durata dellinfiammazione, e dalle condizioni di flusso sanguigno. Principali meccanismi molecolari -Ridistribuzione delle molecole di adesione sulla superficie cellulare endoteliale: Il processo si svolge in pochi minuti, importante nel determinare liniziale rotolamento dei leucociti sullendotelio (ridistribuzione Sel P da istamina). -Induzione di molecole di adesione sulla superficie cellulare endoteliale: Il processo richiede una neosintesi proteica e inizia dopo un intervallo di tempo di 1-2 h (sintesi di Sel E da TNF, IL-1).

    -Aumento dellaffinit di legame: meccanismo particolarmente


    importante per il legame delle integrine.

    Marginazione e Adesione

    Infiammazione, Infarto miocardico acuto


    <10 h, edema

    24-72 h, PMN

    >72 h, Macrofagi

    Neutrofili: caratteristiche generali


    60-70% dei leucociti circolanti
    Contenenti ca 2000 granuli/cellula: 1) granuli primari o azzurrofili: lisosomi con enzimi proteolitici, perossidasi, lisozima 2) granuli secondari o specifici : con lattoferrina, cobalofillina, lisozima) - Scarsa sintesi proteica e scarsa fosforilazione ossidativa, alte quantit di glicogeno per la glicolisi anaerobia (vita media < 24 h) - Programmati a uscire dai vasi in risposta a segnali chimici chemiotattici (provenienti da batteri, tessuti danneggiati, altre cellule infiammatorie). - Per lattivit battericida, i neutrofili devono essere attivati e andare incontro al burst ossidativo durante il quale rilasciano enzimi, radicali liberi e PG (per questo considerati cellule secretorie).

    (diverse classi di recettori di superficie per diversi tipi di stimoli)

    Meccanismi generali di attivazione leucocitaria

    Chemiotassi
    Movimento dei leucociti in direzione di un gradiente chimico. Nellinfiammazione, granulociti, monociti e linfociti rispondono agli stimoli chemiotattici con velocit diverse.

    Agenti chemiotattici
    Agenti esogeni: prodotti batterici (peptidi esogeni con aminoacido terminale N-formilmetionina, lipidi. Agenti endogeni: endogeni 1) frazioni del sistema complemento (particolarmente C5a) 2) prodotti della via lipossigenasica (leucotriene B4, LTB4) 3) citochine (particolarmente quelle della famiglia delle chemochine, come IL-8).

    Laccumulo di leucociti nel sito infiammatorio ha due principali conseguenze funzionali: - fagocitosi e - rilascio di enzimi. La fagocitosi avviene in tre fasi: 1) Riconoscimento e attacco della particella da ingerire da parte del leucocita 2) Ingestione della particella con formazione di un vacuolo fagocitico 3) Uccisione e Degradazione del materiale ingerito.

    Fagocitosi

    Fagocitosi - Riconoscimento e attacco


    Il riconoscimento della particella da ingerire dipende dalla presenza di opsonine sulla sua superficie, riconosciute da specifici recettori dei leucociti. Le principali opsonine sono:

    - Frammento Fc delle IgG - C3b, il frammento opsoninico di C3 - Collectine, (proteine plasmatiche lectiniche, capaci di
    legare carboidrati delle pareti batteriche).

    Linterazione opsonina-recettore lattivazione del leucocita.

    determina

    Fagocitosi

    RILASCIO DI MEDIATORI, E DANNO TESSUTALE INDOTTO DAI LEUCOCITI


    Oltre che liberarsi allinterno del fagolisosoma, alcuni prodotti sono rilasciati nello spazio extracellulare. Per i neutrofili, le sostanze pi importanti sono: 1) enzimi lisosomiali 2) metaboliti attivi dellossigeno 3) prodotti del metabolismo dellac. arachidonico (prostaglandine e leucotrieni). Tali prodotti sono potenti mediatori del danno endoteliale e del danno tessutale, e amplificano gli effetti dello stimolo infiammatorio iniziale. Monociti/macrofagi e altri tipi cellulari rilasciano prodotti coinvolti nella infiammazione cronica

    Effetti indesiderati della reazione infiammatoria


    Qualora linfiltrato leucocitario diventi persistente e non controllato, pu determinare danni tessutali a loro volta responsabili di - malattie acute (sindrome da stress respiratorio acuto, rigetto acuto di trapianto, asma, glomerulonefrite, danno da riperfusione, shock settico, vasculiti), e - malattie croniche (artrite, asma, aterosclerosi, malattie polmonari croniche...).

    Meccanismi di rilascio (incontrollato) di enzimi


    Fagocitosi con rigurgito e fagocitosi frustrata: transitoria apertura allesterno del vacuolo fagocitario prima della chiusura del fagolisosoma; le modificazioni di membrana non si completano per motivi meccanici Rilascio citotossico: fagocitosi di sostanze con attivit membranolitica (cristalli di urati) Esocitosi: secrezione diretta dei granuli.

    Difetti della funzione fagocitaria


    Difetti di adesione: integrine o Lewis X, infezioni batteriche ricorrenti e difficoltosa guarigione delle ferite. Difetti difetto di proteine specifiche di riconoscimento e incapacit a secernere componenti lisosomiali nei fagosomi o allesterno della cellula.

    Higashi):

    nella

    fagocitosi

    (sindrome

    di

    Chediak-

    Difetti

    nella attivit microbicida (Malattia granulomatosa cronica): difetto (legato a X) di uno


    dei componenti a localizzazione di membrana della NADPHox

    Riassunto della infiammazione acuta


    L aumento del flusso sanguigno (dilatazione arteriolare e apertura del letto capillare) e della permeabilit vascolare determinano la formazione di essudato (fluido extravascolare ad alta concentrazione proteica). Le proteine plasmatiche lasciano i vasi principalmente a seguito dellallargamento delle giunzioni interendoteliali a livello venulare, o a seguito di un danno diretto sulle cellule endoteliali. I leucociti, prevalentemente neutrofili allinizio, aderiscono allendotelio mediante molecole di adesione (attivazione leucocitaria), attraversano lendotelio e migrano verso il sito di flogosi sotto linfluenza di agenti chemiotattici. Arrivati nel sito infiammatorio, i leucociti attuano la fagocitosi dellagente che ha determinato la risposta infiammatoria, e distruggono leventuale (micro)organismo responsabile. Durante la chemiotassi e la fagocitosi, i leucociti attivati possono rilasciare metaboliti tossici e proteasi nellambiente extracellulare, cos potendo determinare danno tessutale.

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