Per le sue prestazioni in difesa, Santo vinse 5 Guanti d'oro consecutivi.[2][3] Guidò la NL total chances 8 volte, in gare, putout e assistenze 7 volte e in doppi giochi 6 volte.[1] Dal 1966 al 1974 detenne il record della NL per assistenze in una stagione. Stabilì anche i primati della lega per assistenze in carriera (4.532), total chance (6.777) e doppi giochi (389) come terza base, tutti in seguito superati tra il 1986 e il 1988 da Mike Schmidt.
Santo ebbe successo malgrado soffrisse di diabete sin da quando era adolescente, una condizione che venne tenuta nascosta al grande pubblico fino al 1971. Alla fine essa richiese l'amputazione di parte di entrambe le gambe.[4] A partire dal 1979, Santo fu testimonial per l'Associazione per la ricerca sul diabete giovanile che organizzò l'annuale "Ron Santo Walk to Cure Diabetes" a Chicago. Nel corso degli anni riuscì a raccogliere oltre 65 milioni di dollari per tale associazione che nel 2002 la premiò come "Person of the Year".