OPTIMIZE-HF レジストリ：心房細動+心不全(HFpEFも）ジギタリス製剤死亡率低下しないが再入院リスク低下

2020年改訂版　不整脈薬物治療ガイドライン
https://www.j-circ.or.jp/old/guideline/pdf/JCS2020_Ono.pdf

ジギタリス製剤 ジゴキシンもしくはメチルジゴキシンが使用される．ジ ギタリス製剤は強心薬作用も併せもち，心機能の低下した 頻脈性心房細動例で使用されることが多い．ただし，欧州 のガイドラインでも示されているように，第 1 選択薬と してではなく，あくまでも第 2 選択薬としての使用である． ジギタリス製剤は安静時の心拍数減少効果は認めるが，運 動時の減少効果は弱い．J-RHYTHM Registry のサブ解析ではジギタリスは単独では予後に影響を及ぼさないと いう結果であったが，欧米からは心房細動例で長期使用す ると死亡率が高くなることが示されている  ．その ため，長期使用は極力避けるべきである． ジゴキシン，メチルジゴキシンともに腎排泄の薬剤であ るため，腎機能低下例に投与すると，ジギタリス中毒をき たすことがある．定期的に血中濃度を測定して至適濃度に なるよう薬剤量を調節する必要がある．

 心房細動・頻拍・心機能低下例使用に関して、あいかわらず評価の低いジギタリス製剤
選択的β1の次の薬剤としてはやはり重要なのでは？

HFrEF and HFpEF　心不全　＆　心房細動での検討

Medicare-linked OPTIMIZE-HF registry

 56人のベースライン特性（平均年齢79歳、女性55％、アフリカ系アメリカ人7％）を考慮して、ジゴキシンを開始した患者884人のハザード比と95％信頼区間（CI）を算出した。
  ジゴキシンを開始した患者884人と、ジゴキシンを開始しなかった患者884人の転帰について、ハザード比と95％信頼区間（CI）を算出した。
このデータは、ジゴキシンの投与開始は心不全の再入院リスクの低下と相関しているが、HFrEF、HFpEFおよび心房細動を有する高齢の入院患者の死亡率とは関係がないことを示している。

ジゴキシンは心不全における血行動態を改善し、心房細動における心拍数をコントロールすることが知られている。ジギタリス調査グループ（DIG）試験では、ジゴキシンは死亡率には影響しなかったが、心房細動を伴わない心不全患者の心不全入院リスクを低下させた。1997年、FDA（食品医薬品局）は、心不全患者における症状の改善と心不全に関連した入院や救急医療のリスクの低減、および慢性心房細動患者における心室拍数のコントロールを目的として、ジゴキシンを承認した。しかし、心不全および心房細動患者を対象としたジゴキシンの無作為化比較試験は実施されていない。

心房細動患者におけるジゴキシンの使用に関する観察研究からは、死亡および心不全による入院のリスクが高いことが示唆されている。

これらの知見から、心不全患者の約3分の1を占める心不全・心房細動患者におけるジゴキシンの使用に懸念が生じていた。

 本研究の目的は、駆出率が低下または温存された心不全患者（HFrEFおよびHFpEF）と心房細動を有する心不全患者におけるジゴキシンの投与開始と転帰との関係を検討


Digoxin Initiation and Outcomes in Patients with Heart Failure (HFrEF and HFpEF) and Atrial Fibrillation
Steven Singh,  et. al
Am J. Med. Published:June 27, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2020.05.030
https://www.amjmed.com/article/S0002-9343(20)30528-3/fulltext


背景

ジゴキシンは心不全入院のリスクを低下させるが，ランダム化比較試験の設定では心房細動を伴わない心不全患者の死亡率には影響しない。心房細動患者におけるジゴキシンの使用に関する観察研究では、予後不良のリスクが高いことが示唆されている。心不全と心房細動を有する患者におけるこの関連性についてはあまり知られていないが、本研究の目的はこれを検討することであった。

方法

メディケアリンクのOPTIMIZE-HFレジストリに登録されている心不全と心房細動を有する入院患者1768人を対象に、56人のベースライン特性（平均年齢79歳、女性55％、アフリカ系アメリカ人7％）とバランスをとって、退院前のジゴキシン投与開始に関する観察的傾向スコアマッチ研究を行った。ジゴキシンの投与を開始した患者884人と開始しなかった患者884人を比較して、転帰に関するハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推定した。

結果

30日死亡率、2年死亡率、4年死亡率のHR（95％CI）はそれぞれ0.80（0.55-1.18；p=0.261）、0.94（0.87-1.16；p=0.936）、1.01（0.90-1.14；p=0.729）であった。 

心不全の再入院に関するそれぞれのHR（95％CI）は、0.67（0.49～0.92；p=0.014）、0.81（0.69～0.94；p=0.005）、0.85（0.74～0.97；p=0.022）であった。 97; p=0.022）、 

全死因再入院は0.78（0.64-0.96; p=0.016）、0.90（0.81-1.00; p=0.057）、0.91（0.83-1.01; p=0.603）であった。 

これらの関連は、左室駆出率が45％以下の患者と45％以上の患者の間で同質であった。

結論

HFrEFおよびHFpEFと心房細動を有する入院中の高齢患者において、ジゴキシンの開始は心不全の再入院リスクの低下と関連していたが、死亡率との関連はなかった。

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イバプラジン（コララン）は洞調律時しか有効でない
https://medical-tribune.co.jp/news/2019/1115522319/

DAPA-HF:EF低下心不全治療としてのダパグリフロジンは２型糖尿病有無に関わらず有効

例の、ヘフレフ　heart failure and reduced ejection fractionのSGLT2i へのフォシーガ（ダパグリフロジン）の効果を２型糖尿病の有無ともに検証

Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Worsening Heart Failure or Cardiovascular Death in Patients With Chronic Heart Failure (DAPA-HF)



Effect of Dapagliflozin on Worsening Heart Failure and Cardiovascular Death in Patients With Heart Failure With and Without Diabetes
Mark C. Petrie,  et al.
JAMA. Published online March 27, 2020. doi:10.1001/jama.2020.1906
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763950


キーポイント




質問 心不全と駆出率低下を有する患者におけるダパグリフロジンの効果は、2型糖尿病の有無にかかわらず一貫しているか？

所見 4,744人の患者を対象とした無作為化臨床試験の探索的解析において、ダパグリフロジンをプラセボと比較して、推奨治療に追加した場合、糖尿病患者では心不全悪化の初回エピソード（心不全のための入院または静脈内治療を必要とする緊急心不全の受診）または心血管死の主要複合転帰のリスクを有意に減少させた（ハザード比0.75）が、糖尿病なしの患者では（ハザード比0.73）。糖尿病のない患者では、糖化ヘモグロビンが5.7%以上の人でハザード比0.74、糖化ヘモグロビンが5.7%未満の人でハザード比0.67であった。

意味 ダパグリフロジンは，糖尿病の状態とは無関係に心不全患者の心血管系の罹患率と死亡率を低下させ，駆出率を低下させる効果があった．

抄録
重要性 駆出率が低下した心不全（HFrEF）に対しては、追加の治療法が必要である。ナトリウム-グルコースコトランスポーター2（SGLT2）阻害薬は、糖尿病を伴わないHFrEF患者にも有効な治療法である可能性がある。

目的 糖尿病の有無にかかわらず HFrEF 患者におけるダパグリフロジンの効果を評価する。

デザイン、設定、および参加者 20カ国の410施設で実施された第3相無作為化試験の探索的解析。駆出率が40％以下で血漿N末端プロB型ナトリウム利尿ペプチドが上昇しているニューヨーク心臓協会分類II～IVの患者を2017年2月15日～2018年8月17日の間に登録し、2019年6月6日に最終フォローアップを行った。

介入 ダパグリフロジン10mgの1日1回投与またはプラセボを推奨治療に追加。

主要アウトカムと測定 主要アウトカムは、心不全の悪化または心血管死のエピソードの複合体であった。この転帰は、ベースラインの糖尿病状態、および糖尿病のない患者では糖化ヘモグロビン値が5.7％未満または5.7％以上で分析された。

結果 無作為化された患者4744人（平均年齢66歳、女性1109人［23％］、糖尿病なし2605人［55％］）のうち、4742人が試験を終了した。
糖尿病なしの患者では、主要評価項目はダパグリフロジン群1298例中171例（13.2％）、プラセボ群1307例中231例（17.7％）に発現した（ハザード比、0.73［95％CI、0.60-0.88］）。
糖尿病患者では、主要転帰はダパグリフロジン群1075例中215例（20.0％）、プラセボ群1064例中271例（25.5％）に発現した（ハザード比、0.75［95％CI、0.63～0.90］）（相互作用のP値＝0.80）。
糖尿病がなく、糖化ヘモグロビン値が5.7％未満の患者では、主要転帰はダパグリフロジン群で438人中53人（12.1％）、プラセボ群で419人中71人（16.9％）で発生した（ハザード比、0.67［95％CI、0.47～0.96］）。

糖化ヘモグロビン値が5.7％以上の患者では、主要転帰はダパグリフロジン群で860人中118人（13.7％）、プラセボ群で888人中160人（18.0％）に発生した（ハザード比、0.74［95％CI、0.59～0.94］）（相互作用のP値＝0.72）。



有害事象として報告されたのは、糖尿病を伴わない患者ではダパグリフロジン群で7.3％、プラセボ群で6.1％、糖尿病を伴う患者ではダパグリフロジン群で7.8％、プラセボ群で7.8％であった。また，糖尿病を伴わない患者では，ダパグリフロジン群で4.8％，プラセボ群で6.0％，糖尿病を伴わない患者では，ダパグリフロジン群で8.5％，プラセボ群で8.7％に腎臓有害事象が報告された。

結論と関連性 HFrEF患者を対象とした無作為化試験の探索的解析において，ダパグリフロジンはプラセボと比較して，推奨された治療に追加された場合，糖尿病の状態とは無関係に心不全の悪化または心血管死のリスクを有意に減少させた。




試験登録 ClinicalTrials.gov Identifier. NCT03036124

エンパグリフロジン:非糖尿病心不全改善効果の機序 NLRP3 inflammasome活性化減少

エンパグリフロジン:ジャディアンスでの心不全での治療機序の一つになるか？

HFrEF非糖尿病でも心機能減衰抑制効果が示されており、糖尿病と独立した機序の解明が必要であった。循環血中ケトン増加とケトン酸化が機序という考えもあるが、実証的ではない。

重要なのは、SGLT2の阻害が肝臓と腎臓の炎症を軽減することを示すいくつかの研究がある。エンパグリフロジンは、腎臓のNLRP3 (nucleotide-binding domain-like receptor protein 3) inflammasomeの活性化を調節することが示されている。別のSGLT2阻害剤（ダパグリフロジン；フォシーガ）は、NLRP3 inflammasomeの活性化に関連する心臓の炎症を緩和し、糖尿病・肥満マウスの心機能障害軽減効果が示されている。



Empagliflozin Blunts Worsening Cardiac Dysfunction Associated With Reduced NLRP3 (Nucleotide-Binding Domain-Like Receptor Protein 3) Inflammasome Activation in Heart Failure
Nikole J. Byrne ,et al.
Originally published 20 Jan 2020
https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.119.006277
Circulation: Heart Failure. 2020;13
https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.119.006277

2つの齧歯類心不全モデル　エンパグリフロジン 10 mg/kg/日投与し、心臓NLRP3 inflammasome測定

HFrEF n=30-34にエンパグリフロジン効果生じたが、ケトン体、心ketone oxidation、増加ATP産生に変化認めず
注目点は、エンパグリフロジンがNLRP3 inflammasomeの活性減弱、HFrEFマウスの心臓での無菌性炎症のマーカー発現減弱し、エンパグリフロジンのメカニズムとして糖尿病無しのHFrEFでの心機能持続に関与を示唆したところ

加え、HFpEFの心不全においてエンパグリフロジンの心臓への効果は、同様にNLRP3 inflammasome活性化減少を伴うものであった

エンパグリフロジンの炎症軽減能は、カルシウム(Ca²⁺ ionophoreにより完全に消滅する、これは、心臓内の適切なcytoplasmic Ca²⁺

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HFpEFでも効果ありそうだが・・・臨床レベルでは？