The Substance ci pone dinanzi a una Demi Moore diversa dai suoi ruoli romantici passati, qui nei panni di Elisabeth Sparkle, un’ex diva di Hollywood sulla cinquantina dimenticata, proprio come la sua stella sulla Walk of Fame. Elisabeth è intrappolata in un’industria ed una società dominata dal “Male gaze”, in cui le donne sono considerate solo corpi e bei faccini.
Dopo una serie di eventi, Elisabeth viene a conoscenza di un siero sperimentale chiamato “The Substance” e accetta di sottoporsi…