ANTIPSICTICOS

Prof. Marcos A. Martini martiniguapo@gmail.com

Psicofarmacologia

Antipsicticos Sinonmia Neurolpticos Antipsicticos* Tranqilizantes Maiores*

( em oposio aos tranqilizantes menores = benzodiazepnicos ) * terminologia utilizada pelos americanos e ingleses.

Principais causas de incapacidade no mundo

1. Depresso unipolar
2. Anemia ferropriva 3. Quedas 4. lcool 5. Doena pulmonar obstrutiva crnica 6. Transtorno bipolar do humor 7. Anomalias congnitas 8. Osteoartrite 9. Esquizofrenia 10. Transtorno obsessivo-compulsivo
Organizao Mundial da Sade, 1996

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Antipsicticos
Esquizofrenia: Sintomas Positivos

Delrios; Alucinaes; Discurso desorganizado; Comportamento desorganizado; Comportamento catatnico; Agitao.

Psicofarmacologia
Antipsicticos
Esquizofrenia: Sintomas Negativos

Afeto embotado; Retraimento emocional; Relacionamento empobrecido; Passividade; Dificuldade de pensamento abstrato; Falta de espontaneidade; Pensamento estereotipado; Alogia: restries na fluncia e na produo do pensamento e do discurso; Anedonia: ausncia de prazer; Ateno prejudicada.

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Antipsicticos Histrico

No incio da dcada de 50, Laborit estudava o efeito de drogas fenotiaznicas em pacientes cirrgicos. Em 1952, os psiquiatras franceses, Jean Delay e Pierre Deniker, publicaram trabalhos sobre o efeito da Clorpromazina em pacientes psicticos agitados.

Em 1958, o Haloperidol foi sintetizado por Janssen e testado na Blgica.

Extratos da planta Rauwolfia serpentina foram usados na ndia, por sculos, para tratar doenas mentais.

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Antipsicticos Conceito e caracterizao

O termo Neurolptico foi proposto, em 1955, por Delay e Deniker para caracterizar substncias psicotrpicas para tratamento das psicoses. Propriedades:
Criao de estado de indiferena psicomotora; Diminuio da agressividade e da agitao; Reduo progressiva dos distrbios psicticos agudos e crnicos; Produo de sndromes dienceflicas e extrapiramidais secundrias; Efeitos subcorticais aparentemente predominantes.

1. 2. 3. 4. 5.

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Antipsicticos Classificaes dos Neurolpticos

A primeira classificao foi proposta por P. Lambert em 1960:

- Sedativos: dando efeitos secundrios neurovegetativos ( sonolncia, astenia, hipotenso );

- Incisivos: reduzindo os sintomas produtivos das psicoses ( alucinaes e delrios ) e produzindo efeitos secundrios neurolgicos.

Antipsicticos Convencionais (Tpicos)

1.

2. 3. 4. 5. 6.

Fenotiaznicos 1.1 Alifticos ( clorpromazina, levomepromazina ) 1.2 Piperidnicos ( propericiazina, tioridazina, pipotiazina ) 1.3 Piperaznicos ( triflourperazina, flufenazina ) Tioxantenos ( tiotixene, zuclopentixol ) Dibenzodiazepnicos ( clozapina ) Butirofenonas ( haloperidol, droperidol ) Benzamidas ( sulpiride, amisulprida ) Difenilbutilpiperidnicos ( pimozide, penfluridol )

Mecanismo de Ao

Os antipsicticos tpicos agem em maior ou menor intensidade no sistema dopaminrgico, principalmente bloquendo os receptores D. Existem 05 subtipos de receptores dopaminrgicos:
Efeito antipsictico (?) ( disfuno

D1: D2:

Efeito antipsictico ( sintomas positivos, principalmente ), extrapiramidais e endcrinos sexual,galactorria, ginecomastia, alteraes menstruais ) Efeito antipsictico ( ? ) Efeito antipsictico ( ? ) Efeito antipsictico ( ? )

D3: D4:
D5:

Principais antipsicticos clssicos disponveis no Brasil

Dose mdia (mg/dia) Faixa teraputica (mg/dia)

Clorpromazina Levomepromazina Propericiazina Tioridazina Pipotiazina Trifluorperazina Flufenazina Haloperidol Sulpirida Pimozida Penfluridol Zuclopentixol

400-600 100-300 10-20 200-300 20-50 10-20 5-10 5-10 600-1000 2-4 20-40 20-40

50-1200 25-600 5-90 50-600 10-100 5-40 1-30 1-30 300-1600 1-8 10-60 ( dose semanal ) 10-75

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Antipsicticos
Principais Indicaes

Transtornos mentais agudos e crnicos: manifestaes psicticas de quadro demencias, deficincia mental; quadros confusionais agudos; quadros psicticos induzidos por substncias psicoativas; transtornos mentais orgnicos co delrios e alucinaes.

Esquizofrenia: no quadro agudo; na reagudizao de quadros crnicos; no tratamento de manuteno.

Transtorno de Humor: mania e hipomania; em quadros depressivos com manifestao psictica.

Quadros de agitao psicomotora com impulsividade e agressividade, independente da etiologia.

Transtornos de personalidade: tipo esquizide, paranide e emocionalmente instvel ( borderline ).

Pressupostos bsicos

Esquizofrenia como
Doena grave e incapacitante Evoluo crnica
Incurvel

Etiopatogenia e fisiopatologia desconhecidas

Esquizofrenia - Kraepelin

separao entre demncia precoce e psicose manaco-depressiva incio precoce

curso crnico deteriorao marcante

Esquizofrenia Prognstico
Melhoram o prognstico:

incio tardio e de forma aguda sexo feminino (possivelmente) melhor status scio-econmico boa adaptao pr-mrbida sintomas afetivos e reativos sintomas positivos imagem normal (TC, IRM) tratamento precoce com medicaes bom sistema de apoio social e familiar

Psicofarmacologia
Antipsicticos

Dados estatsticos da Esquizofrenia A Esquizofrenia afeta 1% da populao;

Nos EEUU ocorrem mais de 300.000 episdios agudos anualmente;

Entre 25% a 50% dos pacientes tentam suicdio. 10% com xito; Taxa de mortalidade 08 vezes maior que na populao geral; Nos EEUU, os custos diretos e indiretos, so estimados em dezenas de bilhes de dlares/ano;

25% de ocupao dos leitos hospitalares, nos EEUU.

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Antipsicticos II
Subtipos de Receptores de Serotonina e Dopamina

Receptores de Dopamina: - D1, D2, D3, D4, D5. Receptores de Serotonina:

- 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT2A, 5HT2B, 5HT2C, 5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6, 5HT7

Taxas de bloqueios D2 e 5HT2A no Striatum D

2

baixa

intermediria

alta

baixa

Haloperidol

5HT2A
alta Clozapina Quetiapina

Olanzapina Risperidona Sertindol Ziprasidona Zotepina

Kasper et al 1999

Stahl S. (2002) Psicofarmacologia Base Neurocientfica e Aplicaes Prticas. Editora Medsi, Rio de Janeiro (Superviso de traduo: De-Oliveira IR & Prado-Lima PA).

Conseqncias do Bloqueio Dopaminrgico pelos Antipsicticos

Via mesolmbica alvio dos sintomas psicticos Via mesocortical aumento dos sintomas negativos Via nigroestriada sintomas extrapiramidais Via tuberoinfundibular aumento dos nveis de prolactina

Caracterizao dos Antipsicticos Tpicos

Do ponto de vista farmacolgico: - so antagonistas de: - dopamina - receptor (D2 ). Do ponto de vista Clnico: - atenuam ou suprimem sintomas positivos; - altos ndices de sintomas extrapiramidais; - podem produzir Discinesia Tardia; - acentuam os sintomas negativos; - maior potencial de aumento das concentraes sangneas de prolactina.

Ao dos Antipsicticos Tpicos

Bloqueio por competio

Via Nigroestriatal:
Dopamina
Antagonista D2

Receptor

Sindrome Extrapiramidal

Via Mesolmbica:
Dopamina
Antagonista D2

Receptor

Melhora sintomas positivos

Via Mesocortical:
Dopamina
Antagonista D2

Receptor

Agrava sintomas negativos

L E I T E

Via Tuberoinfundibular:
Dopamina
Antagonista D2

?
Receptor

Hiperprolactinemia

Antipsicticos Atpicos Histrico

A Clozapina foi o primeiro antipsictico atpico; Molcula descoberta em 1958 num instituto de pesquisas em Berna, Sua; Em 1960 comeou a ser estudado em animais; Em 1972 passou a ser comercializado na Sua e ustria;

Em 1975, na Finlndia, 16 dos 1600 pacientes tratados com Clozapina desenvolveram agranulocitopenia. Oito desses pacientes foram a bito por agranulocitose; Em 1990 o FDA liberou o seu uso nos EEUU para pacientes resistentes a outros antipsicticos, sob rigoroso controle hematolgico.

Caracterizao dos Antipsicticos Atpicos

Do ponto de vista farmacolgico: - so antagonistas de: - serotonina - receptor ( 5HT2 ) - dopamina - receptor (D2 ).
5HT2A Do ponto de vista Clnico: - baixos ndices de sintomas extrapiramidais; - incidncia reduzida de Discinesia Tardia; - eficcia nos sintomas negativos; - menor potencial de aumento das concentraes sangneas de prolactina.

D2

Psicofarmacologia
Antipsicticos Atpicos Via Nigroestriatal
Dopamina

Receptor D
Neurnio Ps-sinptico

Via Nigroestriatal - Normalmente a

- Na figura ao lado a dopamina est sendo liberada sem interfarncia da serotonina; - A dopamina combina-se com o receptor D2 do neurnio ps-sinptico.

Neurnio DA

serotonina inibe a liberao de dopamina;

Receptor 5HT2A
Neurnio 5HT

Serotonina

Acetilcolina

Dopamina

Psicofarmacologia
Antipsicticos Atpicos Via Nigroestriatal
No h liberao de Dopamina

Receptor D
Neurnio Ps-sinptico

Via Nigroestriatal
- Agora a dopamina (DA) est sendo inibida pela serotonina ( crculo vermelho inferior ); - No h dopamina na sinapse ( crculo vermelho superior ); - A ausncia ou diminuio acentuada nesta sinapse promoveria parkinsonismo por hiperfuno colinrgica.

Neurnio DA

Receptor 5HT2A
Neurnio 5HT

Serotonina

Acetilcolina

Dopamina

Psicofarmacologia
Antipsicticos Atpicos Via Nigroestriatal
Dopamina

Receptor D
Neurnio Ps-sinptico

Via Nigroestriatal - Receptor D2 sob

bloqueio;

Neurnio DA

Receptor 5HT2A
Neurnio 5HT

ASD (antipsictico atpico )

- Ilustra como seria se apenas a ao D2 do ASD estivesse ativa;

( antagonista serotonina-dopamina )

Acetilcolina

Dopamina

- Tambm aqui surgiria uma sndrome parkinsonide e/ou SEP* por hiperfuno da acetilcolina. Sndrome Extrapiramidal*

Psicofarmacologia
Antipsicticos Atpicos Via Nigroestriatal
Dopamina

Receptor D
Neurnio Ps-sinptico

Via Nigroestriatal
- Esta figura mostra como o bloqueio do receptor D2 revertido pelo bloqueio do receptor 5HT2A;

Neurnio DA

Receptor 5HT2A
Neurnio 5HT

ASD (antipsictico atpico )

- Ilustra a dupla ao dos antipsicticos atpicos (ASD) ( antagonista serotonina-dopamina );

- O discreto bloqueio D2 provoca pouco ou nenhum efeito parkinsonide e SEP* ( Sndrome Extrapiramidal ) *

Acetilcolina

Dopamina

Efeitos Colaterais dos Antipsicticos

Efeitos Cardiovasculares: - Hipotenso Ortosttica - Distrbios do Rtimo Cardaco
Efeitos Gastrointestinais: - Hipersalivao - Disfagia, aspirao - Xerostomia - Nuseas e Vmitos - Esofagite de Refluxo - Constipao intestinal

Efeitos Genito-urinrios: - Reteno urinria - Impotncia - Alteraes na ejaculao

Ganho de Peso

Sintomas Extrapiramidais (SEP)

SEP so uma frequente complicao dos antipsicticos tpicos SEP parkinsonismo distonia acatisia discinesia Acatisia, distonia e discinesia podem ocorrer aguda ou cronicamente Podem ocorrer em separado ou em conjunto

Parkinsonismo

tremores rigidez lentido dos movimentos perda da mmica facial sialorria

instabilidade postural

Distonias

torcicolo trismo

opisttono
protruso da lngua crise oculgiras

Acatisia

Aspectos objetivos e subjetivos

Sensao de inquietude
Disforia Associada a violncia e suicdio Associada no-adeso

Discinesia Tardia

Movimentos involuntrios afetando mais frequentemente boca e lngua Potencialmente irreversvel Aumenta Isolamento Social Associada a aumento da mortalidade

Discinesia Tardia - Fatores de Risco

Idade, sexo e raa

Diagnstico psiquitrico
Diabetes mellitus Uso de medicao anticolinrgica ?

Psicofarmacologia
Antipsicticos II Efeitos Colaterais dos Antipsicticos

Efeitos Colaterais no SNC:

- Sndromes Extrapiramidais ( SEP ) - Sndromes extrapiramidais agudas: - Parkinsonismo ( Trade clssica: tremor, rigidez e bradicinesia) - Acatisia - Distonia Aguda - Sdrome do coelho ( rabbit syndrom ) - Pisa-syndrom - Sndromes extrapiramidais crnicas: - Discinesia Tardia - Distonia Tardia - Acatisia Tardia

Psicofarmacologia
Antipsicticos II Discinesia Tardia

Conceitualizao
A Discinesia Tardia ( DT ) uma sndrome de movimentos involuntrios hipercinticos anormais que ocorre em indivduos predispostos durante ou logo aps interrupo de tratamento por longo tempo com antipsicticos.

Psicofarmacologia
Antipsicticos II Discinesia Tardia

Quadro Clnico
Os movimentos hipercinticos, incluem: Mascar; Movimentos de protruso da lngua; Movimentos vermiculares da lngua; Movimentos de beijo; Piscar os olhos de forma rpida e repetida; Movimentos de abrir e fechar os olhos; Movimentos coreoatetticos em membros e tronco. Raramente: grunhidos e aerofagia Obs: Pioram com a retirada do antipsictico e melhoram com o aumento da dose.

Psicofarmacologia
Antipsicticos II Discinesia Tardia
Hiptese Etiopatognica

Dopamina Receptor D2 Antipsictico

Bloqueio de receptores na via dopaminrgica Nigroestriatal leva sua supra-regulao

A supra-regulao pode levar discinesia tardia

Psicofarmacologia
Antipsicticos II Efeitos Colaterais dos Antipsicticos

Efeitos Colaterais no SNC - Desregulao da Temperatura: - Sndrome Neurolptica Maligna

( Etiopatogenia: distrbio agudo da termoregulao e controle neuromotor, causado por depleo de dopamina na via nigro-estriatal e vias hipotalmicas implicadas na termorregulao ). Obs: Bromocriptina

- Hipertermia: geralmente benigna, podendo surgir inicialmente com o uso de Clozapina. - Outros efeitos no SNC: - Convulso; - Sedao; - Efeitos cognitivos.

Psicofarmacologia
Antipsicticos Atpicos
Antipsicticos de 2 Gerao disponveis no Brasil
Dose Mdia ( mg/dia ) Faixa Teraputica ( mg/dia )

Clozapina Risperidona Olanzapina Amisulprida Quetiapina Ziprasidona Aripiprazol

300-450 4-5 10-20 200-400 300-450 80-160 15-20

50-900 2-16 5-30 50-800 150-750 40-160 15-30

Psicofarmacologia
Antipsicticos
Principais Antipsicticos ( depot ) disponveis no Brasil
dose (mg) intervalo

Enantato de flufenazina ( Anatensol Depot ) Decanoato de haloperidol ( Haldol Decanoato ) Palmitato de pipotiazina ( Piportil ) Decanoato de zuclopentixol ( Clopixol )

25-75 50-300 25-100 100-400

1-3 2-4 2-4 2-4

Fisiopatologia da
esquizofrenia
Hipotse dopaminrgica
Induo de quadros psicticos com uso de drogas anfetamnicas Efeito teraputico dos medicamentos antipsicticos atravs do bloqueio dos receptores D2

Esquizofrenia
Modalidades de Tratamento: farmacolgico estratgias psicossociais

Evoluo do Tratamento Farmacolgico dos Transtornos Psicticos

30 40 50 60 70 80 90 00

ECT

Haloperidol Flufenazina Tioridazina Loxapina Perfenazina Clorpromazina Antipsicticos Tpicos

Clozapina Risperidona Olanzapina Quetiapina Ziprasidona Aripiprazol Antipsicticos Atpicos

Antipsicticos
Tipos de Antipsicticos: tpicos (convencionais) atpicos (antipsicticos de segunda gerao)

Antipsicticos Tpicos
Limitaes

resposta inadequada (20%-30%) pouca eficcia nos sintomas negativos efeitos extrapiramidais hiperprolactinemia

Antipsicticos Atpicos

Menor incidncia de sintomas extrapiramidais Mais eficazes em sintomas negativos Podem ser teis em pacientes refratrios Menos hiperprolactinemia

SINTOMAS EXTRAPIRAMIDAIS (SEP)

Resposta pobre

SEP

Baixa adeso

Risco > de recada

Hospitalizao prolongada

Sintomas extrapiramidais
Benefcios para sintomas negativos Menor risco de discinesia tardia

Melhora cognitiva

Menor incidncia de sintomas extrapiramidais

Menos disforia

Maior adeso

Menos efeitos adversos motores

Tandon et al 1999

ANTIPSICTICOS ATPICOS

Clozapina (Leponex, outros) Risperidona (Risperdal,outros) Olanzapina (Zyprexa) Quetiapina (Seroquel) Ziprasidona (Geodon) Aripiprazol (Abilify)

Benoit Augustin Morel

...O jovem progressivamente esqueceu tudo o que ele havia previamente aprendido, e seu intelecto, antes brilhante, sofreu um grave retrocesso. Um tipo de torpor visto na hebetude substituiu suas atividades e, quando eu o vi de novo, sabia que a transformao inevitvel num estado de demncia precoce estava em curso.
Trait de Maladies Mentales (1860)