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Artigo Original

Efeito Protetor da Vitis Vinifera na Leso

Renal Aguda Isqumica em Ratos
Protective Effect of Vitis Vinifera in
Acute Renal Ischemic Injury in Rats
Juliana da Silva Bezerra, Wanessa Teixeira, Maria de Ftima Fernandes Vattimo
Escola de Enfermagem da Universidade de So Paulo EEUSP
Laboratrio Experimental de Modelos Animais (LEMA), Escola de Enfermagem da Universidade de So Paulo
(EEUSP), So Paulo, SP.

RESUMO
Introduo: A Vitis vinifera L. um antioxidante natural extrado das sementes de uva, seus componentes ativos constituem flavonides e
proantocianidinas, que, alm de atuarem como seqestradores de radicais livres, promovem a vasodilatao, inibem fosfolipases, ciclooxigenases e
lipoxogenases, bem como reduzem a peroxidao lipdica. Este estudo visou avaliar o efeito renoprotetor da Vitis vinifera sobre a funo renal de ratos
com leso renal aguda isqumica (LRAi). Mtodos: Foram utilizados ratos Wistar, machos, adultos, submetidos isquemia, procedimento que se constituiu
no clampeamento bilateral dos pedculos renais por 40 minutos. Os ratos foram distribudos em grupos que receberam ou no o pr-tratamento com Vitis
vinifera (3,0mg/kg, VO, uma vez ao dia, durante cinco dias antes do procedimento cirrgico). Foram avaliados a funo renal, por meio da depurao de
creatinina, e o perfil oxidativo, por meio da mensurao de perxidos urinrios, atravs do mtodo FOX 2. Resultados: O grupo submetido ao tratamento
com Vitis vinifera apresentou melhora significativa da funo renal, atenuando a reduo da depurao de creatinina e fluxo urinrio, alm do menor
incremento dos nveis de perxidos urinrios. Concluso: A utilizao da Vitis vinifera como agente antioxidante promoveu proteo funcional nos animais
com LRA isqumica, com melhora significativa de funo renal e diminuio da excreo de perxidos urinrios, em relao ao grupo controle.
Descritores: Leso renal aguda. Isquemia. Vitis vinifera. Antioxidante.

ABSTRACT
Introduction: Vitis vinifera L. is an antioxidant agent extracted from grape seeds, and composed of flavonoids and proanthocyanidins. It has been shown
to reduce free radicals, induce vasodilation, inhibit phospholipase, cyclooxygenase and lipooxygenase, and reduce the total lipid peroxidation index. The
aim of this study was to evaluate the protective renal effect of the Vitis vinifera on renal function in rats with acute renal ischemic injury (ARIi). Methods:
Male, adult, Wistar rats underwent renal ischemia for 40 minutes. They were distributed into groups that received or not Vitis vinifera (3.0mg/kg, P.O., once
a day, during the 5 days prior to surgery). Renal function was evaluated by creatinine clearance, and the oxidative profile (urinary peroxide) was measured
by the FOX 2 assay. Results: The group submitted to treatment with Vitis vinifera showed a significantly lower degree of renal injury, with almost no
reduction in creatinine clearance and in urinary output, along with a reduction in the level of urinary peroxide promoted by the ischemic maneuver.
Conclusion: The use of the Vitis vinifera, an antioxidant agent, promoted functional renal protection in the animals with ischemia ARIi.
Keywords: Acute renal injury. Ischemia. Vitis vinifera. Antioxidant.

Recebido em 06/09/07 / Aprovado em 19/03/08

Endereo para correspondncia:
Juliana da Silva Bezerra
Rua Vito Chiarella 52
05848-180, So Paulo, SP.
E-mail: juliana13bezerra@hotmail.com

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Efeito Protetor da Vitis Vinifera na Leso Renal

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INTRODUO
Fitoterpicos so medicamentos originados de
partes de plantas cujos princpios ativos no foram purificados, podendo ser utilizados na forma de tinturas, extrato seco em cpsulas, xaropes, elixires, entre outras. Esta
linha de medicamentos demonstra ser a grande tendncia
mundial no tratamento de diversas doenas, tendo hoje
um interesse crescente na rea de pesquisas cientficas1.
Entre os diversos fitoterpicos, este estudo deu destaque
ao extrato de semente de uva da Vitis vinifera.
O uso de agentes antioxidantes naturais contidos
na dieta e em bebidas como o vinho tem merecido destaque por suas propriedades antioxidantes. Evidncias recentes comprovaram as propriedades antioxidantes dos compostos fenlicos presentes em produtos derivados da uva
(Vitis vinifera), especialmente no vinho tinto2. O extrato de
semente de uva obtido a partir das sementes da Vitis
vinifera L.. Estudos mostram que seu potencial antioxidante melhor que o da vitamina E3. A semente de uva
contm uma grande quantidade de proantocianidinas e
catequinas, que so flavonodes (digmeros polifenlicos
derivados de flavan-3-is e flavan-3,4-diis), responsveis
pelo carter polifenlico com propriedades antioxidantes.
Os outros componentes ativos presentes no extrato de uva
incluem os cidos graxos essenciais e tocofenis4.
H evidncias que demonstram a capacidade desses componentes polifenlicos de evitar a oxidao da lipoprotena de baixa densidade (LDL)5 e inibir a agregao
plaquetria6, que se caracterizam como fatores de risco
para coronariopatias; alm de possurem efeito antiinflamatrio7, reduzirem a presso arterial, inibindo a enzima de
converso da angiotensina8,9 e at mesmo de bloquearem
a expanso de formaes tumorais como o melanoma10-13,
A Leso Renal Aguda (LRA) se caracteriza por
uma reduo abrupta da funo renal definida por
aumento absoluto da creatinina srica de pelo menos
0,3mg/dL, elevao de 50% (at 1,5 vez) do valor basal
ou reduo do fluxo urinrio, documentado como oligria
ou menor de 0,5mL/kg por hora por mais de seis horas14.
O mecanismo de isquemia-reperfuso a etiologia mais
comumente relacionada leso renal15.
Na isquemia, um dos eventos mais precoces a
reduo dos nveis intracelulares de ATP, que compromete preferencialmente pores do nfron que possuem
alta taxa de reabsoro tubular com gasto de energia,
como o tbulo proximal e a ala ascendente espessa de
Henle. A depleo de ATP desencadeia uma srie de
eventos, incluindo desestruturao do citoesqueleto,
perda da polaridade celular e interao clula-clula,
produo de espcies reativas de oxignio, alteraes do
pH intracelular, podendo culminar com morte celular15,16.

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Enquanto perdura a hipxia, o estoque de ATP da

clula rapidamente consumido, gerando quantidades
enormes de adenosina e de seu principal metablito, a
hipoxantina. A metabolizao da hipoxantina s pode
ocorrer em condies aerbicas. Portanto, a hipoxantina
acumula-se na clula at que a oxigenao da mesma seja
restabelecida. Quando isso finalmente acontece, todo o
estoque de hipoxantina rapidamente transformado em
xantina e cido rico, que o catablito final. Essa reao
gera tambm superxido e hidroxila, radicais livres com
grande potencial citotxico. Em condies normais, esses
compostos so formados em quantidade pequena, o suficiente para que a clula evite facilmente a elevao de
seus nveis atravs de enzimas que os removem.
Nas condies de reperfuso, no entanto, o
acmulo de hipoxantina leva formao de grandes quantidades radicais livres, tambm chamados de espcies
reativas de oxignio (EROs) que, embora existam durante
um intervalo de tempo extremamente curto, tm efeitos
txicos devastadores17. A peroxidao lipdica, a oxidao das protenas celulares e a leso dos cidos nuclicos
so alguns desses efeitos causados pelas EROs14 que
contribuem para o dano celular funcional e a necrose. A
esse mecanismo d-se o nome de estresse oxidativo, leso
oxidativa ou desequilbrio do mecanismo redox15,18.
Estudos experimentais com ratos demonstraram
que a administrao de agentes antioxidantes tem
conferido proteo frente leso pela reduo dos ndices
de estresse oxidativo19-21.
Assim sendo, este estudo visou avaliar a ao
antioxidante da Vitis vinifera como estratgia de proteo
da funo renal em animais com LRAi.

OBJETIVOS
Avaliar o efeito da Vitis vinifera sobre a funo
renal (FR) de ratos com Leso Renal Aguda isqumica.
Avaliar o efeito da Vitis vinifera sobre a excreo
de perxidos urinrios de ratos com Leso Renal Aguda
isqumica.
MATERIAIS
Foram utilizados ratos de raa Wistar, adultos, machos,
pesando entre 250-315 gramas (peso prvio ao procedimento
cirrgico), distribudos nos seguintes grupos:
Grupo 1 : grupo Sham (controle) - animais submetidos a
laparotomia e cirurgia semelhante ao grupo isquemia, sem
clampeamento do pedculo renal. Esses animais no receberam
nenhuma droga ou veculo da droga utilizado nos grupos
tratados.

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Grupo 2 : grupo isquemia - animais que foram

submetidos a isquemia renal por 40 minutos, atravs do
clampeamento do pedculo renal.
Grupo 3 : grupo isquemia + Vitis vinifera- animais que
foram submetidos isquemia renal por 40 minutos, atravs do
clampeamento do pedculo renal + administrao de Vitis
vinifera (Vittis; Herbarium Laboratrio Botnico Ltda);
3,0mg/kg, via oral por gavagem, uma vez ao dia, durante cinco
dias antes da cirurgia.

MTODOS
Todos os grupos tiveram livre acesso gua e rao
padronizada e permaneceram em condies trmicas adequadas.
Os animais foram anestesiados com soluo de hidrato
de cloral (Merck Damstadt, Alemanha) a 10% (0,1mL/kg),
intraperitoneal. Os animais do grupo isquemia foram submetidos isquemia renal por meio de clampeamento bilateral do
pedculo renal por 40 minutos, utilizando clamps (Medicon
Instrumente Tuttlingen, Alemanha) vasculares no traumticos. Decorrido este tempo, os clamps foram retirados, ocorrendo a reperfuso renal espontnea. Por fim, foi realizada a sutura
da inciso. Os animais do grupo SHAM foram submetidos ao
mesmo procedimento, porm sem o clampeamento, apenas
manipulao delicada do pedculo renal.
Ao trmino da cirurgia, os animais foram devolvidos
gaiola coletiva, onde permaneceram por 24 horas para
recuperao do ato cirrgico. Em seguida, os animais foram
colocados em gaiola metablica para coleta de urina de 24 horas
para posterior verificao da depurao de creatinina e coleta de
amostra urinria para mensurao de perxidos urinrios.
Aps o perodo de 24 horas, os ratos foram retirados da
gaiola da metablica, anestesiados com hidrato de Cloral,
conforme descrito anteriormente, e foi realizada nova laparatomia para coleta de amostra sangunea por puno da aorta
abdominal para posterior mensurao da creatinina srica.
Ao final do experimento, os animais foram sacrificados
de acordo com as recomendaes para utilizao de animais
para fins cientficos.
Os animais dos grupos foram submetidos a anlise de
funo renal por depurao de creatinina (Clcr ) como descrito
pela frmula abaixo:
Clcr = creatinina urinria (mg/dL) x fluxo urinrio (mL/min)
creatinina plasmtica (mg/dL)

Os resultados foram apresentados como valores

ajustados por 100g de peso corporal dos animais conforme
classicamente aplicado nesses modelos.
A mensurao da creatinina plasmtica e urinria foi
realizada pelo mtodo de Jaff22.
O mtodo ferro - xylenol orange verso 2 (FOX-2),foi
utilizado para mensurar a excreo de perxido urinrio . Para
100l da amostra urinria fresca, foram acrescentados 900l da
soluo FOX-2 [90mL de metanol (Carlos Erba SP, Brasil) e
10mL de gua bidestilada, 100M Xylenol Orange (Xylenol
orange Sigma; St Louis, USA), 4mM BHT (BHT Butylated
Hydroxytoline Sigma; St Louis, USA), 25mM da soluo de
cido sulfrico (Sigma; St Louis, USA) e 250M de sulfato
ferroso de amnio (Vetec Qumica RJ, Brasil)].
A leitura foi realizada por espectrofotometria
(BECKMAN, USA) em absorbncia de 560nm (coeficiente de
extino de 4,3 x 104 M-1 cm-1)23,24.
Os valores foram estabilizados por grama de creatinina
urinria e expressos por nmol de perxidos/grama de
creatinina25,26.

ANLISE DE DADOS
A tcnica de anlise empregada foi o GLM
univariado (modelo linear generalizado/univariado).
Quando o nvel de significncia na tabela A nova foi
0,05, concluiu-se que o efeito de pelo menos um dos
grupos era diferente dos outros. Para se verificar quais
grupos diferiam entre si ou no, empregaram-se os testes
mltiplos de comparao 2 a 2 de Bonferroni ajustado. O
p-descritivo levou em considerao o nmero de
comparaes do modelo. O programa de estatstica para
anlise dos dados foi o SPSS (Statistical Package for the
Social Sciences) for Windows verso 16.

LOCAL DE COLETA DE DADOS

Os experimentos foram desenvolvidos no
Laboratrio de Pesquisa Experimental com Modelos
Animais (LEMA) da Escola de Enfermagem da
Universidade de So Paulo EEUSP.

Tabela 1. Parmetros globais, de funo renal e de excreo de perxidos urinrios dos grupos SHAM, Isquemia e Isquemia tratada
com Vitis vinfera (Isquemia+ Vitis). Resultados esto expressos como mdia desvio padro (X DP).
Grupo

P (g)

U (mL/min)

SHAM (n=5)
Isquemia (n=8)
Isquemia+Vitis (n=11)

268 34
314 33*
281 18**

0,014 0,008
0,004 0,001*
0,014 0,004**

Clcr/100g
(mL/min)
0,55 0,14
0,22 0,07*
0,48 0,10**

Perxidos Urinrios
(nmol/g creatinina)
5,6 0,7
13,5 0,8*
6,89 1,6**

Sendo P: peso corporal; U: fluxo urinrio; Clcr: clearance de creatinina/100g.

*p< 0,05 vs SHAM, ** p< 0,05 vs Isquemia.

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RESULTADOS
Os resultados demonstram que, quanto ao peso
corporal, os grupos apresentaram diferenas entre si,
porm, esse fato no pode ser atribudo ao procedimento
de clampeamento ou tratamento institudo, j que os
animais iniciaram os protocolos com pesos j diferentes.
Conforme descrito anteriormente, na relao
peso/idade, os animais do grupo SHAM deveriam ter uma
mdia de 57 a 67 dias de vida, enquanto que o grupo
Isquemia seria de animais com 68 a 73 dias e, no grupo
Isquemia+Vitis, os ratos teriam em torno de 62-67 dias de
vida. Considera-se essa variao de idade entre os animais
irrelevante para efeito de comparao funcional renal
entre os grupos, uma vez que, em modelos de ratos velhos,
a idade mnima seria de aproximadamente 550 dias27.
Por outro lado, todos os animais apresentavam
padro de normalidade de funo renal antes do incio dos
estudos. Os estudos de triagem funcional de todos os
animais constam de diversas dosagens bioqumicas. Entre
essas, ressalta-se que a mdia da uria plasmtica da
colnia de ratos utilizada neste estudo era de 23,8mg/d.
Os resultados demonstraram que o procedimento
cirrgico do grupo SHAM (sem clampeamento renal) no
determinou comprometimento da funo renal desses
animais quando comparados com o grupo controle deste
laboratrio19,28 (depurao de creatinina = 0,55 vs.
0,60mL/min). Esse dado confirma que o grupo SHAM
pde ser utilizado como controle para este estudo.
Adicionalmente, j foi demonstrado por estudos
anteriores que ratos da linhagem Wistar apresentam
maturidade funcional renal a partir de peso corporal de
150g, que corresponde idade de 35 a 40 dias. A partir
daquele momento, e, no estudo apresentado, a anlise foi
implementada at o peso corporal de 350g, no constatando diferenas significativas nas taxas de filtrao por
nfron nico ou na filtrao total com clculo incluindo
os nfrons justamedulares. No estudo ora apresentado,
pode-se considerar que os grupos SHAM, Isquemia e
Isquemia+Vitis, a despeito da diferena estatstica nos
valores de peso, no mostraram diferena basal de funo
que pudesse comprometer a interpretao dos dados de
funo a seguir apresentados29.
Os animais isqumicos apresentaram reduo da
funo renal quando comparados ao grupo SHAM (0,22
0,07 vs 0,55 0,14). A reduo significativa de fluxo
urinrio nesse grupo confirmou o episdio de LRA
isqumica oligrica (p< 0,05).
Quanto excreo de perxidos, usados como marcadores de peroxidao neste estudo, observou-se que o
grupo Isquemia, quando comparado ao grupo SHAM, apresentou elevao nesse parmetro (13,5 0,8 vs. 5,6 0,7).

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Por outro lado, o tratamento com Vitis vinifera aos

animais que posteriormente foram submetidos a isquemia
renal promoveu melhora significativa na funo renal,
acompanhada de normalizao do fluxo urinrio (p< 0,05).
Esses achados parecem ter respaldo na reduo do componente oxidativo, uma vez que o tratamento com o antioxidante no grupo isqumico determinou diminuio na
excreo de perxidos urinrios (6,89 1,6 vs. 13,5 0,8).

DISCUSSO
A necessidade da realizao de estudos com a
utilizao de fitoterpicos, como a Vitis vinfera, na
LRAi, com o objetivo de propor intervenes teraputicas
para prevenir ou acelerar o restabelecimento do paciente
com LRAi, pode ser promissora, uma vez que a leso
renal aguda, apesar do enorme avano tecnolgico experimentado nas ltimas dcadas, no apresentou mudana
significativa na taxa de mortalidade, permanecendo ao
redor de 50%17.
A LRAi provocada pela isquemia, por meio do
clampeamento do pedculo renal por 40 minutos, visou,
neste estudo, reconstruir a cadeia fisiopatolgica da LRAi
renal em ratos. Os dados obtidos caracterizaram a ocorrncia de LRAi do tipo oligrica, ou seja, com reduo do
fluxo urinrio.
O estresse oxidativo, resultante do mecanismo
isquemia-reperfuso, contribui para danos celulares e
funcionais observados aps a instalao da sndrome,
principalmente pela produo intensificada de EROs15,17.
Uma das principais enzimas envolvidas na formao de
EROs a xantina-oxidase, ativada com o influxo de
clcio decorrente da disfuno de membrana e com
depleo de ATP durante a isquemia15.
Os flavonides do vinho representam um grupo de
plantas fenlicas que tem merecido destaque por suas
propriedades antioxidantes, que, alm de seqestrar radicais livres, modulam atividades enzimticas em prol da
inibio da peroxidao lipdica, presente em vrios processos patolgicos, como em questo a doena renal 28,30.
Estudos demonstraram que alguns flavonides (quercetina e resveratol) so capazes de inibir a atividade da
xantina-oxidase, diminuindo assim o dano oxidativo31-33.
Para confirmar a gerao de EROs na leso isqumica, so utilizados alguns marcadores de leso celular.
Neste estudo, os perxidos urinrios foram analisados por
meio do mtodo FOX - 2. A administrao de Vitis vinifera,
previamente isquemia, resultou na diminuio significativa dos nveis de perxidos, determinando tambm
melhora na funo renal, considerando-se a depurao
de creatinina como marcador biolgico. Resultados

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semelhantes foram encontrados em estudos realizados em

ratos com LRAi por rabdomilise34.
Acredita-se que este efeito renoprotetor do grupo
tratado possa estar relacionado ao bloqueio da cascata de
formao de EROs, seja ele pela inibio da xantinaoxidase ou atravs do seqestro de radicais livres, pelos
compostos polifenlicos presentes no extrato de semente
de uva, ou ainda, pela atuao nessas duas vias.
Recentemente, foi demonstrado que o bioflavonide proantocianidina usado em modelo de leso renal por
glicerol, tambm extrado das sementes de uvas, melhorou significativamente a histologia renal, com reduo do
volume tubular e dos restos celulares tubulares. Observouse tambm a recuperao da funo renal e foi sugerido
que a melhora histofuncional poderia ser atribuda ao
relaxamento vascular determinado pela proantocianidina.
Contudo, naqueles dados, no foi realizado mensurao
de peroxidao lipdica35.
Por outro lado, em modelo de isquemia, semelhana do que foi reproduzido neste estudo, constatou-se
o efeito renoprotetor das proantocianidas. Demonstrou-se
que o pr tratamento com uma mistura de bioflavonides
em ratos submetidos a isquemia renal bilateral protegeu a
funo com elevao da depurao de creatinina e
reduo da creatinina plasmtica. Observou-se ainda
melhora histolgica caracterizada por reduo da necrose
tubular na faixa externa da medula externa36.
Em sntese, os resultados apresentados neste estudo
realaram o efeito protetor da Vitis vinifera na funo renal
de ratos submetidos ao modelo de isquemia renal por
clampeamento de 40 minutos. Esse achado foi complementado com a reduo de perxidos urinrios, o que pode
validar a hiptese de que o fitoterpico empregado neste
estudo teve efeito antioxidante e que essa foi uma das vias
de leso no modelo reproduzido. Outros estudos que
discutam maiores detalhes a respeito do perfil oxidativo
aps o tratamento com a Vitis e que mecanismos
intracelulares esto envolvidos nessa proteo certamente
traro mais clareza aos dados apresentados neste estudo,
assim como tambm histologia das leses renais.

CONCLUSES
O modelo de clampeamento utilizado promoveu
episdio de LRAi oligrica, tendo o mecanismo oxidativo
como um dos ramos fisiopatolgicos.
A utilizao da Vitis vinifera como agente antioxidante demonstrou efeito de proteo funcional nos animais com LRAi, atenuando de forma significativa a reduo
da funo renal, alm de ter induzido menor incremento
do nvel de perxidos urinrios daqueles animais.

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