ICH Boas práticas clínicas E6 (R2)

Conteúdo
1. Conteúdo
2. Objetivos do curso
3. O que são Boas práticas clínicas
1. O que são Boas práticas clínicas
4. Quem está envolvido nas BPC?
5. Reconhecimento das BPC
6. Qualificação em BPC
7. Responsabilidades de BPC pelos Investigadores
1. Obtenção do consentimento informado dos participantes no estudo
1. Obtenção do consentimento informado dos participantes no estudo
2. Obtenção do consentimento informado dos participantes no estudo
2. Procedimentos de randomização e desocultação
3. Cuidados médicos dos participantes
4. Aprovações e comunicação IEC/IRB
5. Gestão de produtos experimentais
6. Cumprimento do protocolo de estudo
7. Acordos e qualificações do investigador
1. Acordos e qualificações do investigador
8. Gestão de registos e relatórios
1. Gestão de registos e relatórios
9. Elaboração de relatórios de segurança
1. Elaboração de relatórios de segurança
10. Garantia de recursos adequados
11. Gestão da cessação prematura ou da suspensão de um ensaio
12. Relatórios de progresso e relatórios finais
8. Aplicação prática de BPC
9. Principais pontos a reter
10. Referências e recursos
11. Questionário

Objetivos do curso
Após a conclusão deste curso, irá compreender:

O que são Boas práticas clínicas (BPC)

Os princípios básicos de BPC

O que significa ter qualificação 'BPC' e porque é importante efetuar um estudo de acordo
com BPC

As responsabilidades do investigador

Como se devem adotar as BPC na realização de pesquisa clínica

O que são Boas práticas clínicas

O Manual de Boas práticas clínicas (BPC) da Organização Mundial de Saúde (OMS) de 2002
indica que, para estabelecer a segurança e a eficácia de práticas e de produtos específicos
médicos e de cuidados de saúde, é necessário efetuar pesquisas clínicas. Os ensaios clínicos
randomizados controlados (concebidos para dar resposta a importantes questões científicas e
de cuidados de saúde) têm contribuído para muito do que hoje conhecemos em matéria de
segurança e de eficácia de tratamentos e de produtos específicos. No entanto, o Manual
destaca que 'tal investigação pode ser invocada apenas se for efetuada de acordo com os
princípios e normas referidos coletivamente como "Boas práticas clínicas" ' (OMS, 2002).

As BPC são definidas pela diretriz sobre Boas práticas clínicas de 2016 da Conferência
Internacional de Harmonização (ICH) de 2016 como 'um padrão para a elaboração, conduta,
desempenho, acompanhamento, auditoria, registo, análises e elaboração de relatórios de
ensaios clínicos que assegura que os dados e os resultados reportados são fiáveis e precisos, e
que os direitos, a integridade e a confidencialidade dos participantes em ensaios são
protegidos'.

O que são Boas práticas clínicas

Os princípios de BPC estão associados à segurança, aos direitos e ao bem-estar dos
participantes, e à validade e qualidade dos dados da pesquisa. Os treze princípios das diretrizes
ICH-BPC de 1996 são os seguintes:

Princípio 1: o estudo deve ser efetuado de acordo com a Declaração de Helsínquia e deve
ser consistente com as BPC e todos os requisitos regulamentares aplicáveis.
Princípio 2: quaisquer riscos previsíveis e inconvenientes para o doente devem ser
ponderados contra os benefícios esperados.
Princípio 3: os direitos, a segurança e o bem-estar dos participantes estão sempre à
frente dos interesses da ciência e da sociedade.
Princípio 4: os dados não-clínicos e clínicos disponíveis sobre um medicamento
experimental devem ser adequados para apoiar o ensaio clínico proposto.
Princípios 5 + 6: o estudo deve ser cientificamente válido e descrito num protocolo claro
e detalhado aprovado pelo Comité Independente de Ética (IEC, Independent Ethics
Committee)/Comissão de Avaliação Institucional (IRB, Institutional Review Board) e tem de
ser seguido.
Princípio 7: os cuidados médicos devem ser administrados por um médico qualificado.
Princípio 8: os indivíduos que participam na realização dos estudos devem ser
qualificados por educação, formação e experiência para realizarem as suas tarefas.
Princípio 9: cada participante de fornecer o seu consentimento informado de forma livre.
Princípio 10 + 11: as informações devem ser registadas, tratadas e armazenadas de
modo a permitir a interpretação, a verificação e a elaboração de relatórios com precisão e
deve-se assegurar a proteção da confidencialidade dos registos dos participantes no
estudo. Isso é válido para todos os registos, independentemente do tipo de meio usado.
Princípio 12: os produtos experimentais devem ser utilizados de acordo com o protocolo
aprovado.
Princípio 13: é necessário implementar sistemas que assegurem a qualidade de todos os
aspetos do ensaio com um enfoque na garantia da proteção do âmbito do estudo e a
fiabilidade dos resultados dos ensaios.

Quem está envolvido nas BPC?

Todas as pessoas envolvidas em pesquisa clínica devem compreender as BPC, mas há três
funções principais que é necessário definir para compreender porque é que a adesão às BPC é
tão importante para a investigação clínica. São essas funções o Patrocinador, o Investigador
e o Subinvestigador:

Patrocinador - A pessoa, empresa, instituto ou organismo responsável pelo lançamento,

gestão e/ou financiamento de um ensaio clínico.(1.53, ICH BPC 2016)

Investigador - Uma pessoa responsável pela realização de um ensaio clínico no local do

ensaio. Se o ensaio for efetuado por uma equipa, o investigador é o responsável pela equipa e
pode ser denominado investigador principal. (1.34, ICH BPC 2016)

Subinvestigator - Qualquer membro individual da equipa do ensaio clínico designado e

supervisionado pelo investigador num local de ensaio para executar procedimentos
relacionados com o ensaio e/ou para tomar decisões importantes no âmbito do mesmo (por
exemplo, associados, residentes, bolseiros de investigação). (1.56, ICH BPC 2016)

Reconhecimento das BPC

Em algumas regiões, como na Europa e nos EUA, as diretrizes da ICH
BPC 2016 estão incorporadas na legislação. Contudo, embora este
requisito esteja limitado a estudos específicos, como ensaios de
intervenção com medicamentos experimentais, o patrocinador e
outros organismos (por exemplo, agências de financiamento,
editores) solicitam que os estudos devem ser efetuados de acordo com os princípios de BPC
para assegurar um 'padrão' similar.

É importante que os investigadores que trabalham em países de baixo e médio rendimento

demonstrem claramente que estão, de forma pragmática, a adotar os princípios de BPC e que,
por conseguinte, estão a trabalhar segundo a mesma norma. Isso assegura que os respetivos
estudos garantem que os seus participantes foram protegidos e que os resultados são tão
fiáveis como os resultados de pesquisas realizadas em quaisquer outros estudos seguidores das
BPC em todo o mundo.

Qualificação em BPC
O investigador deve estar ciente e cumprir as BPC na medida da respetiva aplicação aos seus
estudos particulares e deve estar familiarizado com todos os requisitos de ética e
regulamentares, quer a nível nacional quer local.

Todos os indivíduos envolvidos na implementação de quaisquer aspetos de um estudo clínico

devem possuir as qualificações adequadas para realizar as suas tarefas de acordo com os
requisitos de BPC. De acordo com as BPC, ser 'qualificado' significa que cada indivíduo envolvido
na implementação de uma parte da pesquisa deve ser desempenhar as suas funções por meio
da respetiva:

educação
formação
experiência

É importante assinalar que, embora haja vários cursos de formação em BPC disponibilizados por
diferentes organizações, não existe uma 'qualificação' em BPC. Este curso irá explicar quais são
as responsabilidades de um investigador no âmbito das BPC. É a consciência dessas
responsabilidades que define tipicamente alguém com 'formação' em BPC. Os investigadores do
ensaio e o staff já devem possuir uma formação adequada nos respetivos campos e,
posteriormente, devem receber uma formação específica de protocolo sobre atividades
relacionadas com o estudo.

Responsabilidades de BPC pelos Investigadores

As diretrizes de BPC indicam que os seguintes aspetos de um estudo são da
responsabilidade do investigador:

1. Obtenção do consentimento informado dos participantes no estudo

2. Procedimentos de randomização e desbloqueio, quando necessário

3. Cuidados médicos aos participantes do estudo

4. Comunicação com o IEC/IRB

5. Manuseamento e gestão dos produtos experimentais no local

6. Cumprimento do protocolo do estudo

7. Acordos e pessoal qualificado

8. Gestão de registos e relatórios

9. Elaboração de relatórios de segurança

10. Obtenção dos recursos adequados

11. Gestão da suspensão ou da cessação prematura de um estudo

12. Relatórios de progresso e relatórios finais

Obtenção do consentimento informado dos participantes no estudo

O investigador deve sempre cumprir os requisitos éticos e regulamentares internacionais
relativamente ao processo de consentimento informado.

Consentimento informado - Um processo pelo qual um doente confirma voluntariamente a

sua vontade de participar num ensaio particular, depois de ter sido informado de todos os
aspetos do ensaio relevantes para a decisão do doente. O consentimento informado é
documentado por meio de um formulário de consentimento escrito, assinado e datado. (1.28,
ICH GCP 2016)

Uma das principais condições é que, antes do início do estudo, o investigador obtenha a
aprovação por escrito da IEC / IRB.

Durante o processo de consentimento, o participante (ou o seu representante legal aceitável)

deve estar totalmente informado de todos os aspetos pertinentes do estudo, incluindo a
aprovação pelo IEC / IRB. Todas as comunicações orais e escritas, bem como as informações
fornecidas, devem estar escritas numa linguagem não técnica e compreensível. Qualquer
informação de estudo oral ou escrita nunca deve renunciar aos direitos de um participante nem
isentar os envolvidos na realização da pesquisa de responsabilidade por negligência.

Se o indivíduo não puder ler, uma testemunha imparcial tem de estar presente. O Conselho de
2002 das Organizações Internacionais de Ciências Médicas (CIOMS) sublinha que, se o
responsável pela obtenção do consentimento não falar nem ler a linguagem do participante,
não pode aceitar o consentimento dessa pessoa sem uma testemunha que compreenda o
idioma do participante.

A testemunha assina o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (ICF) para confirmar

que a ficha informativa foi explicada ao participante, que compreendeu as informações, que
obteve resposta às suas perguntas e que assentiu de livre arbítrio. O participante fornece a sua
marca/impressão digital e o responsável pela obtenção do consentimento escreve o seu nome.

O participante deve ter assinado/marcado o formulário de consentimento antes de participar no

estudo. É necessário fornecer uma cópia assinada/marcada do formulário de consentimento ao
participante; uma cópia de um formulário em branco não é aceitável para documentar o
consentimento. Todo o processo de Consentimento Informado, incluindo toda a documentação
relativa à comunicação de novas informações, deve ser documentado nos registos
médicos/ficheiro de origem.
Obtenção do consentimento informado dos participantes no estudo
A diretriz GCP ICH de 1996 especifica as informações que um potencial participante recebe, que
incluem:

informações sobre todas as partes aplicáveis do estudo tais como a sua finalidade,
duração, quantidade de pessoas recrutadas, procedimentos necessários (incluindo
randomização, se for o caso), o facto de se tratar de pesquisa - tratamento médico não
individualizado e principais contatos;
garantia de que o indivíduo pode sempre solicitar à equipa de pesquisa informações
adicionais a qualquer altura e, se mudar de opinião acerca da participação, pode
abandonar o estudo sem qualquer tipo de obrigação a explicar os motivos deste.
uma explicação sobre os benefícios e riscos envolvidos na participação, os custos
envolvidos e quaisquer compensações que possam ser fornecidas;
detalhes sobre as expectativas relativamente à participação, à duração do seu
envolvimento, às medidas a adotar em caso de lesões relacionadas com o estudo e sobre
a existência de tratamentos/opções alternativos disponíveis;
informações sobre quem tem autoridade para visualizar os seus dados pessoais e como
essas informações serão tratadas;
uma explicação que declare que, se for desenvolvido um tratamento melhor ou se se
determinar que o estudo não é seguro, o estudo pode ser interrompido e a participação
encerrada.

Para visualização de todos os requisitos ICH-GCP (secção 4.8.10) clique aqui

O responsável pela obtenção do consentimento deve permitir ao indivíduo tempo e

oportunidade suficientes para se informar sobre os detalhes do estudo e para decidir se deve
ou não participar. Todas as perguntas sobre o estudo devem ser respondidas de forma
satisfatória para a pessoa. O potencial participante nunca pode ser coagido nem influenciado
indevidamente de forma a consentir a participação.

O investigador deve obter a aprovação do patrocinador (se existir) relativamente a qualquer

sugestão de revisões, após aprovação do IEC/IRB. Se forem disponibilizadas novas informações
importantes que possam ser relevantes para os participantes, qualquer material escrito que
estes possam receber deve ser revisto de forma a refletir essa informação. A aprovação do
IRB/IEC é necessária para essas alterações. Os participantes devem ser informados, por escrito
e antecipadamente, sobre as novas informações, e tal deve ser documentado.

Obtenção do consentimento informado dos participantes no estudo

Participantes vulneráveis – indivíduos cuja vontade de se voluntariar num ensaio clínico

pode ser indevidamente influenciada pela expectativa, justificada ou não, de benefícios
associados à participação, ou de uma retaliação de membros superiores de uma hierarquia
em caso de recusa da participação. São exemplo membros de um grupo com uma estrutura
hierárquica, como estudantes de medicina, farmácia, odontologia e enfermagem, pessoal
subordinado de laboratório e hospitalar, funcionários da indústria farmacêutica, membros das
forças armadas e pessoas encarceradas. Outros participantes vulneráveis incluem doentes
com doenças incuráveis, pessoas em lares de idosos, pessoas desempregadas ou
empobrecidas, doentes em situações de emergência, grupos étnicos minoritários, sem-abrigo,
nómadas, refugiados, menores e pessoas incapazes de dar o seu consentimento (1.61, ICH
GCP 2016).

Quando os estudos incluem indivíduos incapazes de fornecer o próprio consentimento (por

exemplo, menores, pessoas com incapacidades mentais), essas pessoas devem ser informadas
de forma compreensível e, se forem capazes, devem concordar e assinar/marcar o formulário
de consentimento. O formulário de consentimento informado será, em seguida, assinado e
datado pelo representante legal.

Em situações de emergência, quando não for possível o consentimento prévio do participante,

deve-se solicitar o consentimento do representante legal aceitável. Quando o consentimento
prévio do participante não for possível e o representante não estiver disponível, os processos de
recrutamento devem estar descritos no protocolo ou nos documentos aprovados pelo IRB/IEC e,
geralmente, envolvem o uso de uma testemunha imparcial. O indivíduo ou o representante
legal do indivíduo deve ser informado com a maior brevidade possível e consentir a continuação
além de fornecer quaisquer outras autorizações pertinentes. Tal normalmente aplica-se a
estudos que possam envolver vítimas de trauma.

Além disso, deve-se ter em conta considerações adicionais ao aceitar o consentimento de uma
pessoa ou população vulnerável. De acordo com o CIOMS (Diretriz 13, CIOMS International
Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects, 2002. ), no contexto de
ética de pesquisa, pessoas vulneráveis são aquelas que são relativamente ou absolutamente
incapazes de salvaguardar os próprios interesses. De um modo mais formal, podem ter um
nível insuficiente de poder, de inteligência, de educação, de recursos, de força ou outros
atributos necessários para salvaguardar os próprios interesses. Pode obter a definição completa
do GCP-ICH de uma pessoa vulnerável ao clicar aqui: (1.61, ICH GCP 2016)

É necessária uma justificação especial para convidar indivíduos vulneráveis a participar numa
pesquisa. Caso sejam selecionados, é estritamente necessário salvaguardar os seus direitos e
bem-estar e a participação só se justifica se a pesquisa for sensível às necessidades e
prioridades dessas pessoas ou da sua comunidade.

Procedimentos de randomização e desocultação

O investigador deve seguir os procedimentos de randomização e desocultação conforme
indicado no protocolo do estudo.

A atribuição da intervenção de forma aleatória é introduzida em estudos de pesquisa controlada

com o objetivo de reduzir imprecisões de seleção para que os participantes num grupo não
sejam de alguma forma diferentes do outro grupo. Há diversos métodos para a randomização
e, normalmente, o estaticista decide o método apropriado para a questão da pesquisa e a
elaboração do estudo. O investigador deve seguir rigorosamente o esquema de randomização
para assegurar uma atribuição imparcial dos participantes nos grupos comparáveis.

A ocultação (também denominada de dissimulação) é introduzida em estudos de pesquisa

controlada para evitar deturpações de observação conscientes ou inconscientes pelas partes
envolvidas, invalidando assim os resultados. A ocultação pode ser um ensaio cego, em que
apenas os participantes não sabem o que recebem, ou duplo-cegos, em que nem os
participantes nem os investigadores conhecem o tratamento de cada grupo. Outra forma de
ocultação é manter apenas observadores “cegos” que avaliam certos critérios, como a equipa
de laboratório ou a equipa clínica, avaliando a eficácia ou parâmetros de segurança.

Pode haver ocasiões em que será necessário desocultar a intervenção

recebida por um participante. Lu e Davis (2010) afirmam que "há
muito poucas razões apropriadas para interromper a ocultação do
estudo, mas incluem situações em que o curso do tratamento de um
participante depende do conhecimento do agente de estudo
administrado".

O protocolo deve conter o procedimento a seguir quando a

desocultação for necessária e o investigador deve estar familiarizado e seguir esses
procedimentos. Se a desocultação for necessária, a diretriz de BPC sugere que o investigador
adira ao seguinte:

a desocultação é realizada apenas de acordo com o protocolo.

o patrocinador deve ser imediatamente notificado e, se for apropriado, pode ser
 necessário contactá-lo antes de se proceder à desocultação. No entanto, é importante
recordar que se deve adotar uma abordagem pragmática; por exemplo, isso pode ser
impraticável em situações de emergência, caso em que se deve notificar o patrocinador
assim que possível após a desocultação.
Existe uma documentação completa relativa à desocultação que deve incluir a justificação
para essa ação.

Cuidados médicos dos participantes

O princípio 7 da diretiva ICH GCP recomenda a participação de um médico
qualificado na realização de um ensaio. O médico deve ser um investigador ou
subinvestigador e é responsável pelo tratamento administrado aos participantes e
por todas as decisões médicas associadas ao estudo.

É essencial lembrar que os direitos, a segurança e o bem-estar dos participantes na

pesquisa prevalecem sempre sobre os interesses da ciência e da sociedade. Como
tal, é necessário monitorizar os participantes no estudo e qualquer suspeita de
eventos adversos (AE) deve ser investigada pelo médico do estudo.

Evento adverso - Qualquer ocorrência médica desfavorável num doente ou num participante
na investigação clínica a quem é administrado um produto farmacêutico e que não tem
necessariamente uma relação causal com esse tratamento. Um evento adverso (EA) pode,
portanto, ser qualquer indício desfavorável e involuntário (incluindo uma descoberta
laboratorial anormal), sintoma ou doença temporariamente associada ao uso de um
medicamento (experimental), quer esteja ou não relacionado com o medicamento
(experimental). (1.2, ICH GCP 2016)

As BPC recomendam que o médico assegure a administração dos cuidados adequados na

eventualidade de um EA ou de valores laboratoriais anormais clinicamente significativos. Deve-
se informar o participante perante a necessidade de administrar cuidados médicos
relativamente a uma doença que ocorra entre ou durante as intervenções do estudo. É também
aconselhável informar o médico do indivíduo (se existir) relativamente à sua participação no
estudo, se o participante estiver de acordo.

Perante qualquer EA, doença ou valores laboratoriais anormais clinicamente significativos, as

ações e tratamentos fornecidos devem ser documentados. Deve-se também registar um
eventual abandono do indivíduo, que deve incluir o motivo para o abandono, se o participante
estiver disposto a fornecer um.

Aprovações e comunicação IEC/IRB

Tal como Hackshaw (2009) explica ' todos os ensaios propostos devem ser revistos e aprovados
por uma IEC (Independent Ethics Commission, Comité Independente de Ética). O Comité
examina o protocolo do ensaio e toda a documentação destinada ao participante no ensaio,
como a folha de informações do doente, o formulário de consentimento e os questionários. Os
requisitos para a composição e o funcionamento de um Comité Independente de Ética (IEC)
e Comissão de Avaliação Institucional (IRB) estão definidos nas diretrizes ICH e OMS GCP.

IEC - Uma organização independente (um Conselho de avaliação ou uma Comissão de caráter
institucional, regional, nacional ou supranacional), constituído por profissionais médicos e por
membros não médicos, cuja responsabilidade é garantir a proteção dos direitos, a segurança e
o bem-estar dos seres humanos envolvidos num ensaio, além de fornecer uma garantia
pública relativamente a essa proteção através de, entre outras coisas, analisar e aprovar /
fornecer um parecer favorável sobre o protocolo do ensaio, a adequação dos investigadores,
das instalações e dos métodos e materiais utilizados na obtenção e documentação do
consentimento informado dos participantes no ensaio.(1.27, ICH GCP 2016)

IRB - Uma organização independente constituída por médicos, membros da área científica e
não científica, cuja responsabilidade é assegurar a proteção dos direitos, a segurança e o
bem-estar dos seres humanos envolvidos num ensaio través, entre outras coisas, da análise,
aprovação e da análise contínua do protocolo do ensaio e de eventuais emendas, e dos
métodos e materiais utilizados na obtenção e documentação do consentimento informado dos
participantes no ensaio.(1.31, ICH GCP 2016)

Deve-se procurar a aprovação de IRB/IEC relativamente a todos os procedimentos que

envolvam os participantes. Isso inclui a aprovação relativamente aos procedimentos de
recrutamento (incluindo anúncios), todos os documentos fornecidos a potenciais participantes
antes ou durante o procedimento de consentimento informado e relativamente a tudo o que for
administrado aos participantes após o seu envolvimento no estudo. Essa aprovação engloba
quaisquer compensações relativas a tempo, inconveniência, etc. e qualquer outro material ou
informação escrita fornecido aos participantes. Outros documentos sujeitos a revisão incluem o
protocolo do estudo, a Brochura do Investigador.

O estudo não pode começar até se obter a aprovação de IEC/IRB. Após a homologação, é
necessário conservar um comprovativo a indicar claramente quais os documentos que foram
submetidos a aprovação. Deve-se ter o cuidado de assegurar que a aprovação menciona
claramente e abrange todos os itens necessários.

Durante o ensaio, o investigador deve assegurar o envio de todas as atualizações de

documentos aprovados para apreciação pelo IRB/IEC. Alguns IRB/IEC exigem uma renovação
anual da aprovação e um relatório resumido após o fim do ensaio. O investigador deve
apresentar um relatório de progresso anual sobre o estudo ao IRB/IEC.

Gestão de produtos experimentais

Um produto experimental é uma forma farmacêutica de um ingrediente ativo
ou placebo usado num estudo clínico que inclui variações de um produto já
aprovado. A diretriz ICH GCP declara que o investigador é responsável por
prestar contas relativamente ao produto no local onde é usado no estudo. O
investigador pode, no entanto, atribuir as tarefas a um farmacêutico
qualificado.

O investigador é responsável por:

manter os registos dos produtos experimentais que incluem informações sobre as

dosagens administradas, dispensadas e devolvidas/destruídas;
assegurar a documentação e a manutenção de condições de armazenamento adequadas,
incluindo detalhes sobre datas, quantidades, números de lote, datas de validade;
assegurar que os produtos experimentais são usados apenas conforme o especificado no
protocolo aprovado;
manter uma lista de números de código de randomização atribuídos aos participantes;
explicar o uso correto dos produtos experimentais aos participantes; e
conciliar todos os produtos experimentais recebidos.

Cumprimento do protocolo de estudo

Geralmente, o protocolo é assinado quer pelo investigador quer pelo patrocinador para
confirmar o mútuo acordo. É essencial que o investigador não se desvie dos processos e
procedimentos estabelecidos no protocolo ou que efetue qualquer alteração ao protocolo antes
da aprovação do IRB/IEC e do patrocinador

Chin e Lee (2008) declaram que 'idealmente, um protocolo deve ser muito bem escrito e deve
prever todas as contingências de tal forma que não há nenhuma necessidade de qualquer
emenda ao protocolo ou de qualquer derrogação no decorrer do estudo'. Nesse caso, a
interpretação do estudo é máxima. No entanto, raramente é esse o caso'.

O estudo deve ser efetuado de acordo com o protocolo aprovado, as BPC e os requisitos
regulamentares aplicáveis. Deve-se documentar o acordo relativamente ao seguimento do
protocolo num contrato, ou documento similar, assinado pelo investigador/instituição e pelo
patrocinador. Se, no decorrer do estudo, se constatar que é necessário proceder a mudanças, é
necessário obter novamente a aprovação junto do mesmo IRB/IEC que aprovou a primeira
versão. Com algumas exceções - por exemplo, necessidade de implementação de medidas de
segurança urgentes - é necessário obter a aprovação antes de se implementar a alteração.

É importante compreender a diferença entre uma emenda de protocolo substancial e não

substancial. As alterações substanciais são aquelas que podem afetar:

A segurança ou a integridade física ou mental dos participantes

O valor científico do estudo
A realização ou a gestão do estudo
A qualidade ou a segurança de qualquer medicamento usado em ensaios clínicos

As alterações não substanciais são aquelas que não influenciam esses fatores e são geralmente
aspetos como alterações administrativas - por exemplo, o membro adere ou abandona o
Comité de direção. O IRB/IEC só tem de ser notificado por escrito relativamente a este tipo de
alterações.

É, de acordo com a diretriz ICH GCP 2016, aceitável um desvio do protocolo quando o objetivo
do desvio é eliminar um perigo imediato para os participantes. Se tal desvio for necessário, o
patrocinador, o IEC/IRB e, se necessário, a autoridade reguladora devem ser informados logo
que possível após o evento.

Qualquer desvio relativamente ao protocolo, quer sob o controlo do investigador ou não, e os

motivos, devem ser documentados em detalhes.

Acordos e qualificações do investigador

Conforme delineado anteriormente, o investigador deve ser 'qualificado através
da educação, formação e experiência para assumir a responsabilidade pela
realização adequada do ensaio, deve cumprir todas as qualificações
especificadas pelos requisitos regulamentares aplicáveis e deve atestar essas
qualificações através de um curriculum vitae atualizado e/ou outra
documentação pertinente solicitada pelo patrocinador, pelo IRB/IEC, e/ou pelas
autoridades reguladoras (ICH GCP 2016).

Além disso, o investigador deve estar totalmente familiarizado com o protocolo e o produto
experimental, conforme descrito na Brochura do Investigador, as informações do produto e
qualquer outra literatura associada ao produto.

No caso de produtos comercializados, o investigador deve estar familiarizado com as

informações do produto, como o resumo das características do produto, e com aquilo para que
é normalmente usado quaisquer contraindicações, etc.

Acordos e qualificações do investigador

O investigador pode delegar funções ao pessoal envolvido no estudo com as qualificações
adequadas; por exemplo, um farmacêutico qualificado pode estar encarregue do
armazenamento diário e da entrega do IMP (Investigational Medicinal Product, Medicamento
experimental), mas a responsabilidade geral desse dever é dos investigadores. Qualquer
responsabilidade delegada deve ser claramente registada no registo de delegações do
estudo.
O investigador deve permitir que o estudo seja monitorizado, auditado e inspecionado para
permitir a supervisão pelo patrocinador e as autoridades reguladoras.

Monitorização - É a supervisão dos progressos de um ensaio clínico, e a

garantia de que é realizado, registado e reportado em conformidade com o
protocolo, com os Procedimentos operativos normalizados (SOP, Standard
Operating Procedures), Boas práticas clínicas (GCP) e com os requisitos
regulamentares aplicáveis.(1.38, ICH GCP 2016)

Auditoria - Um exame sistemático e independente das atividades associadas

ao ensaio e documentos que determinam se as atividades associadas ao
ensaio avaliado foram realizadas e se os dados foram registados, analisados e
reportados com precisão e de acordo com o protocolo, com os procedimentos
operativos normalizados (SOP, Standard Operating Procedures) do
patrocinador, boas práticas clínicas (BPC) e os requisitos regulamentares
aplicáveis. (1.6, ICH GCP 2016)

Inspeção - A realização, por parte de uma autoridade reguladora, de uma

análise oficial de documentos, instalações, registos e quaisquer outros
recursos considerados pelas autoridades como relacionados com o ensaio
clínico e que podem ser encontrados no local do ensaio, nas instalações do
patrocinador e/ou da organização de investigação por contrato (CRO, Contract
Research Organization), ou noutros estabelecimentos considerados
apropriados pelas autoridades reguladoras. (1.29, ICH GCP 2016)

Gestão de registos e relatórios

É da responsabilidade do investigador assegurar que todos os registos são mantidos com
precisão e que todos os relatório s são elaborados e enviados atempadamente.

Origem de dados - Todas as informações em registos originais e cópias autenticadas dos

registos originais das descobertas clínicas, observações ou outras atividades num ensaio
clínico necessárias para a reconstrução e avaliação do ensaio. A origem de dados está contida
em documentos de origem (registos originais ou cópias autenticadas). (1.51, ICH GCP 2016)

Documentos de origem - Registos, dados e documentos o riginais (por exemplo, registos

hospitalares, historial clínico e de consultório, notas de laboratório, memorandos, diários dos
participantes ou listas de avaliação, registos de dispensa de fármacos, dados registados de
instrumentos automatizados, cópias ou transcrições certificadas após verificação como sendo
cópias exatas, microfichas, negativos fotográficos, microfilmes ou meios magnéticos, raios-x,
ficheiros sobre os participantes e registos mantidos na farmácia, nos laboratórios e em
departamentos médico-técnicos envolvidos no ensaio clínico). (1.52, ICH GCP 2016)

O investigador deve reter dados de origem suficientes, que devem ser exatos
e delinear todas as observações relevantes em cada um dos participantes no
ensaio. Os dados de origem devem ser atribuíveis, legíveis, contemporâneos,
original, precisos e completos. As alterações efetuadas nos dados de origem
devem ser rastreáveis e explicadas, se necessário, e deve-se conservar a
clareza dos dados originais.

Todas as informações necessárias para cada participante no ensaio,

conforme especificado no protocolo, são registadas num Formulário de
relatório de caso (CRF, Case Report Form), que é geralmente um documento impresso,
ótico ou eletrónico.
Gestão de registos e relatórios
Os dados no CRF devem:

Ser reportados com precisão, completos, legíveis e atempados;

Ser consistentes com os documentos de origem;
Estar claramente assinalados relativamente a correções, com uma data inicial e a
explicação, sem obscurecer a entrada original; e
Estar disponíveis para acesso quando exigido pelos órgãos adequados (por exemplo, o
auditor, o patrocinador, o IRB/IEC, etc.)

Além disso, o investigador deve manter todos os documentos essenciais e retê-los, conforme
estipulado pelo patrocinador após a conclusão do ensaio. Os aspetos financeiros do estudo
devem ser documentados conforme acordado entre o patrocinador e o investigador.

Documentos essenciais - Documentos que, individual e coletivamente,

possibilitam a realização de um estudo e a qualidade dos dados
produzidos (1.23, 2016 ICH-GCP)

A secção 8.1 de ICH-GCP fornece orientações sobre os documentos essenciais para a realização
de ensaios clínicos, para ler o guia completo clique aqui.

O supervisor clínico, o auditor, o IRB/IEC e a autoridade reguladora devem ter acesso direto a
todos os documentos relacionados com o ensaio. O investigador deve apresentar relatórios
resumidos ao IRB/IEC sobre o progresso do estudo, pelo menos, anualmente. Os relatórios
escritos sobre alterações significativas do estudo ou o aumento do risco para os participantes
devem ser prontamente reportados ao patrocinador, ao IRB/IEC e aos organismos
competentes. Aquando da conclusão do ensaio, o investigador deve fornecer ao patrocinador
todos os relatórios necessários antes de fornecer um relatório resumido final sobre o estudo e
os respetivos resultados ao IRB/IEC, aos organismos reguladores e à comunidade onde os
participantes foram recrutados.

Elaboração de relatórios de segurança

Evento adverso – Qualquer ocorrência médica desfavorável num doente ou

participante numa investigação clínica a quem foi administrado um produto
farmacêutico e que não tem necessariamente uma relação causal com esse
tratamento. Como tal, um evento adverso (EA) pode ser qualquer sinal
desfavorável e involuntário (incluindo uma descoberta laboratorial anormal),
sintoma ou doença temporariamente associada ao uso de um medicamento
(experimental) quer esteja ou não relacionado com o medicamento
(experimental) (1.2, ICH GCP 2016).

Todos os eventos adversos (EA) e resultados laboratoriais anormais devem ser documentados e
reportados ao patrocinador, e todos os grupos apropriados, conforme requerido pelos
regulamentos aplicáveis e pelo protocolo. Isso inclui Reações adversas medicamentosas
(ADR, Adverse Drug Reactions), ADRs inesperadas e acontecimentos adversos graves
(S AE , Serious Adverse Events). Uma ADR verifica-se quando há uma possibilidade
razoável d um EA ter uma relação causal com o medicamento testado (1.1, ICH GCP 2016).
U m a ADR inesperada verifica-se quando uma reação adversa é inconsistente com as
características do medicamento ou a informação de produto aplicável (1.60, ICH GCP 2016).

Acontecimentos adversos graves (SAE) ou Reações adversas medicamentosas

 graves (ADR graves) - qualquer ocorrência médica desfavorável que, em qualquer dose:

Resulta na morte
Causa perigo de vida
Requer a hospitalização ou prolongamento da hospitalização
Resulta numa limitação/incapacidade persistente ou significativa, ou
É um defeito/anomalia congénito (1,50, ICH GCP 2016)

Elaboração de relatórios de segurança

O investigador deve:

reportar EA / anomalias laboratoriais críticas para avaliações de

segurança, conforme estabelecido no protocolo
reportar todos os SAE imediatamente ao patrocinador
enviar prontamente relatórios de acompanhamento detalhados
sobre SAE
fornecer informações adicionais sobre as mortes reportadas

Os relatórios de segurança individual não devem identificar o indivíduo,

mas devem indicar o número de código do participante para
identificação.

O investigador deve assegurar que os funcionários do local relevantes estão cientes dos registos
de segurança e dos requisitos de elaboração de relatórios.

O projeto de diretrizes de 2005 da OMS relativamente a 'Relatórios sobre eventos adversos e

sistemas de aprendizagem' aconselha que os eventos adversos não graves sejam registados
nos formulários de relatório de caso do estudo, juntamente com os outros dados.

Os SAE são geralmente compilados num formulário próprio. Normalmente, os SAEs devem ser
reportados ao patrocinador num prazo de 24 horas. Se for criada uma Comissão de
Monitorização de Dados (DMC, Data Monitoring Committee) / Conselho de Monitorização de
Dados e Segurança (DSMB, Data Safety Monitoring Board), o investigador deve informá-los,
normalmente no prazo de uma semana (Hackshaw, 2009). No entanto, isso dependerá do
estudo e será indicado pelo Conselho/Comissão em conformidade.

Os SAE que provocam risco de vida ou que resultam em morte, e que são inesperados e
possivelmente relacionadas com a intervenção do estudo, devem ser reportados ao IRB/IEC,
normalmente, no prazo de sete dias e os restantes SAE no prazo de 15 dias. O protocolo define,
para efeitos do estudo, quais os SAE que não têm de ser reportados imediatamente e o que
constitui ADR inesperados.

Garantia de recursos adequados

Para realizar um estudo seguro e válido, o investigador deve ser capaz de demonstrar que há:

Um potencial razoável para recrutar o número necessário de indivíduos para o estudo.

Como Jekel (2007) aponta, o recrutamento de um número adequado de participantes é
fundamental para que o estudo responda à pergunta que o motiva.

a quantidade adequada de tempo programado para realizar e concluir o estudo

eficazmente

uma quantidade adequada de pessoal devidamente qualificado e instalações adequadas

para a duração do estudo, para que termine de forma bem-sucedida e segura. Toto e
McPhaul (2011) afirmam que ' o investigador deve investir na construção de uma equipa
de investigação composta por indivíduos (por exemplo, o coordenador do estudo, os co-
investigadores, responsáveis por bioestatística, técnicos de laboratório e de pesquisa, e
 pessoal de apoio administrativo) com o nível de especialização necessário para solucionar
os vários desafios do estudo'.

formação adequada sobre o protocolo do estudo, sobre qualquer produto experimental e

as respetivas funções, para permitir que os funcionários desempenhem as suas tarefas de
forma segura e eficaz

supervisão adequada de qualquer indivíduo ou grupo a que o investigador atribui tarefas

relacionadas com o ensaio no local do ensaio.

garantia de que qualquer pessoa ou parte que desempenhe funções relacionadas com o
ensaio possui a qualificação adequada para desempenhar essas funções. Deve-se
implementar sistemas para assegurar a integridade das tarefas relacionadas com o ensaio
e quaisquer dados gerados.

Gestão da cessação prematura ou da suspensão de um ensaio

Mihajlovic-Madzarevic (2010) salienta que a 'cessação ou a suspensão de um
estudo tem muitas implicações, especialmente para a segurança do doente'.

Uma vez tomada a decisão de cessar ou suspender um estudo, todos os

organismos relevantes devem ser notificados logo que possível, indicando as
razões para a suspensão ou cessação.

Após a decisão de cessar ou suspender o estudo, o investigador deve:

informar todos os participantes prontamente e conforme apropriado, por exemplo, por

telefone, carta, etc.
avaliar os requisitos de tratamento e desenvolver um programa de acompanhamento para
todos os participantes
consultar os participantes individualmente, se necessário
informar a instituição, o patrocinador, o IRB/IEC e outros organismos relevantes envolvidos,
e fornecer um relatório escrito pormenorizado, conforme o caso

Relatórios de progresso e relatórios finais

O investigador deve apresentar resumos sobre os progressos do ensaio anualmente, ou
conforme necessário, ao IRB/IEC. Todas as alterações que possam afetar significativamente o
ensaio ou aumentar o risco para os participantes devem ser descritas num relatório escrito e
apresentadas ao patrocinador e ao IRB/IEC.

O investigador deve fornecer ao IRB/IEC e às autoridades regulamentares um resumo final

sobre os resultados do estudo aquando da sua conclusão. O investigador também deve
fornecer ao patrocinador todos os relatórios necessários no final do estudo.

Aplicação prática de BPC

Os investigadores devem aplicar as BPC de forma pragmática de modo a suprir as necessidades
da comunidade e do estudo. Isso faz com que a conduta operacional e administrativa do estudo
seja tanto ética como realista.

É importante recordar que os requisitos de BPC, conforme descrito pela ICH de 2016, são
"orientações" e nem sempre são obrigatórias se os requisitos não estiverem
implementados na legislação nacional tal como estão nos EUA e na UE. Por exemplo, a
‘monitorização no local’ não é obrigatória, a secção 5.18.3 da diretriz de BPC da ICH
informa que a ‘monitorização central, associada a procedimentos como a formação e reuniões
entre os investigadores, bem como linhas de orientação completas escritas, podem assegurar a
realização adequada do ensaio em conformidade com as BPC’.
Principais pontos a reter
As BPC são definidas como uma norma internacional de ética e de qualidade para a
elaboração, realização, execução, monitorização, auditoria, registo e elaboração de
relatórios de ensaios clínicos que asseguram que os dados e os resultados reportados são
credí veis e precisos e que os direitos, a segurança e o bem-estar dos
participantes do estudo são protegidos.
Os direitos, a segurança e o bem-estar dos participantes no estudo estarão
sempre em primeiro lugar.
Os estudos devem ser cientificamente fiáveis e orientados por um protocolo,
além de respeitar os princípios éticos em todos os seus aspetos.
Os indivíduos envolvidos na realização dos estudos devem estar aptos para tal
através de
estudos, formação e experiência para desempenhar as suas funções.
As BPC são um requisito legal na Europa e nos EUA para tipos específicos de
estudos; contudo, os princípios devem ser adotados por todos os tipos de
estudos clínicos para garantir que todas as pesquisas são realizadas de acordo
com um padrão semelhante.
O investigador deve cumprir sempre os requisitos éticos e as expectativas
locais e nacionais relativamente ao processo de consentimento informado.
O consentimento informado deve ser dado livremente pelo participante, sem
influências indevidas, após receber todas as informações sobre o estudo
pertinentes à sua participação.
Há poucos motivos adequados para realizar uma desocultação, sendo um deles quando a
gestão do tratamento médico do participante depende do conhecimento sobre o tipo de
intervenção que recebeu.
Deve haver sempre um médico habilitado em todos os estudos intervencionais
encarregado de todas as decisões médicas do estudo.
É necessário obter a aprovação do IEC/IRB após a análise de toda a documentação e
materiais relevantes a fornecer aos participantes no estudo.
Qualquer alteração ao protocolo que possa influenciar a segurança dos doentes ou a
realização do estudo requer a aprovação do IEC/IRB. As alterações administrativas não
requerem a aprovação, mas o IEC/IRB deve ser informado.
Todos os SAE devem ser comunicados ao patrocinador, conforme definido no protocolo, e
ao IEC/IRB, conforme os seus requisitos.
O investigador deve ser capaz de demonstrar que o estudo é válido e fiável ao demonstrar
que é possível recrutar a quantidade necessária de indivíduos, que foi agendado um
período de tempo considerável, que estão disponíveis funcionários com as qualificações
apropriadas e instalações adequadas e que foi fornecida a formação adequada para
permitir à equipa desempenhar as suas funções de forma segura e eficiente.
Se um estudo for suspenso ou cessado, o investigador deve notificar todos os organismos
relevantes e todos os participantes assim que for possível.
As BPC devem ser aplicadas de forma pragmática, tendo em conta as necessidades e as
exigências da comunidade na qual o estudo é realizado.

Referências e recursos
Referências

1. Chin R and Lee BY. Principles and practice of clinical trial medicine 2008. Elsevier, London.
2.
3. Declaração de Helsinki de 2013
4. 2016 ICH GCP E6 (R2) orientaçõesJekel, JF. Epidemiologia, Bioestatística e
medicina preventiva 2007, Saunders, Philadelphia.
5. K. Liu M e Davis Um Manual de ensaios clínicos do Duque clínica
6. Instituto de pesquisa: Lições de um cavalo chamado Jim (2nd Ed.) 2010.
Wiley-Blackwell, Chichester
 7. Mihajlovic-Madzarevic V. preparação de auditoria de ensaios clínicos: Um
guia para as inspecções de boas práticas clínicas (BPC) 2010. Wiley, Nova
Jersey.
8. Toto RD e McPhaul MJ. Pesquisa clínica: Proposta de implementação 2011, Lippincott
Williams & Wilkins, Philadelphia.
9. Quem 2005 projeto de orientações para o evento adverso, relatórios e sistemas de
aprendizagem
10. Manual de 2002 WHO para BPC: guia para implementação

Recursos

1. Declaração de Helsínquia de 2013

2. Diretrizes de BPC da ICH 2016
3. Lista de links com recursos de BPC

Questionário
1. Qual dos seguintes NÃO é um princípio de BPC: (Selecione todas as aplicáveis)

Quaisquer riscos previsíveis e inconvenientes devem ser ponderados contra os

benefícios
As informações devem ser registadas, manuseadas e armazenadas de forma a
permitir a precisão da elaboração de relatórios, de interpretação e de verificação e
de forma a assegurar a confidencialidade dos registos dos participantes.
A publicação dos resultados não é necessária se os resultados do estudo não
corresponderem ao esperado.
O protocolo do estudo deve fornecer critérios de inclusão e exclusão, detalhes de
monitorização e uma política de publicação.
As informações não-clínicas e clínicas disponíveis sobre o medicamento
experimental utilizadas devem ser adequadas para apoiar o estudo.
O estudo deve ser efetuado de acordo com o código de Nuremberga, de 1947

2. As diretrizes sobre BPC da GCP são um requisito legal e os estudos que não as seguirem
serão cessados.

Verdadeiro
Falso

3. É importante para os investigadores em países de baixos e médios rendimentos adotar

orientações de boas práticas clínicas porque os seus estudos serão consequentemente
reconhecidos como obedecendo ao mesmo padrão de outros estudos cumpridores de BPC
em todo o mundo.

Verdadeiro
Falso

4. Qual das seguintes frases não é verdadeira sobre o processo de consentimento informado:
(Selecione todas as aplicáveis)

É necessário obter a aprovação de IRB/IEC relativamente a todos os materiais e

documentos relacionados com os participantes.
É necessário fornecer detalhes sobre quaisquer tratamentos/opções alternativos
aos participantes após a obtenção do seu consentimento
Consentimento deve ser fornecido livremente, sem coerção ou influência indevida.
Um participante pode abandonar o estudo a qualquer momento sem fornecer um
motivo.
Se o participante for incapaz de escrever ou ler é possível marcar/assinar o
formulário de consentimento a qualquer momento da participação, desde que o
 participante tenha concordado em participar no estudo.

5. Desde que documente todo o processo, pode desocultar um participante a pedido de um

investigador no local que pretenda introduzir o participante noutro estudo.

Verdadeiro
Falso

6. Se se sentirem indispostos, os participantes num estudo com um medicamento

experimental devem apenas contactar o médico do estudo se o seu próprio médico estiver
indisponível.

Verdadeiro
Falso

7. A aprovação do IRB/IEC não é necessária para qual das seguintes opções:

Plano de gestão do estudo

Protocolo do estudo
Planos de remuneração

8. A temperatura do IMP não foi registada durante 3 dias; de acordo com o protocolo, deveria
ter sido monitorizada diariamente. Quem o irá responsabilizar?

Técnico de laboratório
Patrocinador
Investigador
Enfermeiro

9. O protocolo é substituído por qual das seguintes opções:

Diretrizes de BPC
Procedimentos operacionais normalizados
Plano de análise estatística
Plano de gestão do estudo
Nenhuma das anteriores
Todas as anteriores

10. EA e SAE, conforme definido pelo protocolo, são:

Registados apenas em caso de ferimentos graves ou morte

Registados de forma cuidadosa e sistemática
Parte da rotina de todos os estudos e devem ser ignorados

11. A suspensão ou a cessação do estudo pelo investigador deve ser reportada a qual dos
seguintes grupos:

Patrocinador
Comissão de Monitorização de Dados de Ensaios Clínicos
IEC/IRB
Colaboradores
Todas as alternativas acima

12. O investigador envolvido na execução de um estudo deve ser qualificado por: (Selecione
todas as aplicáveis)

Formação
Educação
 Organização Mundial de Saúde
Experiência
Instituição académica

13. Quais das seguintes opções são responsabilidades de BPC do investigador: (Selecione todas
as aplicáveis)

Assegurar que todos os funcionários do estudo são suficientemente qualificados

Comunicação com os familiares dos participantes
Cumprimento do protocolo do estudo
Compensação dos participantes no estudo
Reportar eventos adversos graves

14. O que significa IEC?

Investigational Ethics Committee

International Ethics Committee
Institutional Ethics Committee
Independent Ethics Committee

15. Quais dos seguintes são princípios fundamentais de BPC? (Selecione todas as aplicáveis)

Os direitos, a segurança e o bem-estar dos participantes têm sempre precedência

sobre os interesses da ciência e da sociedade.
Os indivíduos envolvidos na realização dos estudos devem ser qualificados através
da formação para executar as suas tarefas.
O protocolo de pesquisa deve receber a aprovação da norma IEC/IRB e deve ser
seguido
Os produtos experimentais devem ser usados em conformidade com o
procedimento operacional padrão.

16. Ao efetuar um ensaio clínico em conformidade com as BPC, qual é a consideração mais
importante acima de todas as outras?

Proteção dos participantes

Aderência ao protocolo
Precisão dos dados
Verificações de qualidade

17. De acordo com as BPC, o investigador deve assegurar qual dos seguintes: (Selecione todas
as aplicáveis)

Recrutamento de um número adequado de participantes

Agendamento de um período de tempo adequado para realizar e concluir o estudo
eficazmente
Instalações adequadas para a duração do estudo
Todos os funcionários recebem formação adequada sobre o protocolo do estudo,
o produto experimental e as respetivas funções

18. As BPC devem ser aplicadas nos estudos clínicos porque:

A aplicação dos princípios significa que o investigador não tem que seguir o
protocolo de estudo
Isso significa que o estudo será executado segundo um padrão que assegura a
credibilidade e a precisão dos dados e dos resultados reportados
Demonstrar o seguimento das BPC significa que o estudo não tem de ser auditado
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