Medicina Unicesumar – Quarto ano

Manifestações Externas das Doenças e Iatrogenias

FARMACODERMIAS:
Conceito:
Conjunto de doenças que alteram pele e mucosas ou comprometimento sistêmicos, sendo provocadas
direta ou indiretamente pelo uso de medicações (mais ou menos específicas). Não há entidade única; é um
conjunto de doenças de diferentes etiologias.

São dividas em:

- Reação Medicamentosa Adversa (RAM): quaisquer reações, com comprometimento de pele ou não;
evento não esperado.
- Reações Adversas a Drogas (RAD) com manifestações cutâneas: evento não esperado relacionado
à pele → farmacodermia.

Na bula dos medicamentos têm as listas de reações adversas, e dentro delas há as reações cutâneas.
Os medicamentos envolvidos mais frequentes: Sulfas, analgésicos, antibióticos, AINES, anticonvulsivantes.

Patogênese:
Há diversos mecanismos e fatores que influenciam o processo:
• Fatores constitucionais: são do próprio indivíduo – alterações genéticas,
presença/ausência de alguma enzima específica, comorbidades associadas, idade, etc...
• Fatores farmacogenéticos: dependem de variações enzimáticas (quantidade maior ou
menor que causam algum tipo de reação); há indivíduos que metabolizam as medicações de forma
diferente.
• Reações Severas Idiossincrásicas: quando um evento inesperado não possui uma
explicação. Supõe-se que seja algo que tenha relação com a formação de reativos tóxicos a partir do
metabolismo de drogas, não sabe quais mecanismos.

Prognóstico:
Bastante individualizado e variado. Há grande discrepância entre os resultados. Alguns pacientes
podem registrar acometimento extenso da pele, enquanto outros podem apresentar um rash localizado.
Envolve idade e sexo do paciente, grau de acometimento cutâneo e sistêmico, comorbidades, neoplasias
malignas e infecções crônicas.

Epidemiologia:
Difícil precisar, porque os quadros geralmente não são relatados. Há muitas reações adversas à
medicação e ao mesmo tempo muita subnotificação. Normalmente apenas os quadros mais raros são
descritos. Não há uma epidemiologia específica.
Dentre as reações adversas a drogas, as reações de pele são as mais comuns. Ex: uma medicação
analgésica tem como reação mais comum um rash. Eczantemas são as reações mais comuns. Há uma
variedade de expressão dessas reações, indo desde lesões únicas e isoladas até quadros generalizados que
podem levar ao óbito.
Os casos leves são comuns. Os casos graves são mais raros e há mais descrição sobre eles na
literatura (incidência aproximada de 1 a 2 casos para cada 1 000 000).
5 a 15% dos pacientes tratados com algum medicamento desenvolvem reações cutâneas
medicamentosas.
10 a 30% dos pacientes hospitalizados por qualquer causa apresentarão reações medicamentosas, e
destes, 2 a 3% apresentarão reações cutâneas.
• NET e Síndrome de Steven Johnson (SSJ): as duas doenças mais graves relacionadas
a reações de medicações, são fatais em 0,1% dos pacientes clínicos e em 0,01% dos pacientes
cirúrgicos.
 Fisiopatologia:
Reações imunes e não imunes: algumas reações não apresentam relação com o sistema imunológico
por si só.
Reações Alérgicas de Hipersensibilidade: processo que por si só, causa um dano tissular relacionado a
uma reação inflamatória. São reações classificadas de I a IV pela Classificação de Gell e Coombs. As
farmacodermias imunes são mediadas pelas reações de hipersensibilidade de Gell e Coombs.
Reações imunes: Mecanismo – Hipersensibilidade de Gell e Coombs:
. Tipo 1: Anafilaxia
. Tipo 2: Citotóxica
. Tipo 3: Relacionada a Imunocomplexos
. Tipo 4: Imunidade Celular Retardada (Hipersensibilidade Tardia)

TIPO 1 – ANAFILAXIA:
A droga (antígeno) se liga a duas moléculas de IgE específicas; estas, conseguem se ligar aos
receptores dos mastócitos. Assim, acabam degranulando o mastócito de forma espontânea/direta.
A urticária não é uma manifestação específica: colinérgica, espontânea, medicamentosa e etc.
Não é específica de nenhuma medicação, mas, as que mais promovem esse tipo de reação, conforme
descrito na literatura, são: Penicilina, Insulina Sintética, AINES, IECA.
Período de exposição à droga – Resposta de linfócitos e produção de IgE. Este se liga à droga e
consegue degranular direta o mastócito.

A histamina liberada pelo mastócito irá causar o prurido, a reação de eritematoedematosa (“vergões”) e a
vasodilatação. É o mecanismo dos quadros de edema de mucosa e de glote.

TIPO 2 – CITOTÓXICA:
Toxicidade por anticorpo contra antígeno. Anticorpos específicos são necessários para iniciar a reação
citotóxica.
Ex: uma medicação a que o paciente se expõe e causa uma anemia hemolítica – Penicilina: houve uma
reação de anticorpos contra os eritrócitos, o que provocou a destruição dessas células. Assim, houve a
evolução para uma anemia hemolítica – lise dos eritrócitos revestidos por penicilina.
 Penincilina estimula células B, que produzem anticorpos (imunoglobulinas), que se ligam as células
NK, desencadeando a reação citotóxica e gerando a apoptose da célula que está com o antígeno.
Ex: Síndrome de Steven Johnson (SSJ): está ligada a reações do tipo 2 e do tipo 4. Trata-se de uma
doença bolhosa que acomete o corpo inteiro, inclusive mucosas. O quadro é grave e pode levar óbito por
sepse de foco cutâneo ou distúrbios hidroeletrolíticos.

TIPO 3 – RELACIONADA A IMUNOCOMPLEXOS:

Deposição de imunocomplexos no tecido, com ativação do complemento. Geralmente mais tardia.
Ex: Doença do Soro - exantema, febre, linfadenopatia e artralgia.
Ex: Vasculites – geralmente são imunocomplexos depositados e há ativação do sistema complemento.

Ocorre 3 semanas após a administração da droga. O antígeno (medicação) encontra um anticorpo,

formando o complexo que se deposita no endotélio do vaso, gerando uma inflamação na parede do vaso →
vasculite.
 TIPO 4 – IMUNIDADE CELULAR RETARDADA:
Citotoxicidade mediada por células T (mecanismo aferente e eferente) –
Hipersensibilidade Tardia.
Apresentação dessas moléculas ao complexo do MHC.
Ex: dermatite de contato, DRESS e SSJ.

Requer uma primeira exposição para a geração de memória. Quando há a segunda exposição, é ativada
a via eferente, e o paciente tem a resposta na pele. Ex: um paciente tem contado com um anti-inflamatório e
não apresenta absolutamente nada. Porém, na próxima vez que este paciente utiliza o mesmo fármaco, pode
apresentar um quadro de DRESS (grave).

Farmacoderminas não imunológicas:

Não envolve células do sistema imune, memórias e nem nada alérgico.
Efeito colateral ou secundário: é decorrente da ação secundária e não terapêutica da droga.

Ex 1: Alopécia decorrente de quimioterápicos - Não é o quimioterápico que provoca a alopecia

diretamente, e sim algum efeito secundário do mesmo, como a apoptose de células, acabando por interromper
o ciclo do cabelo. Alteram o ciclo capilar.
Ex 2: Sonolência pelo uso de anti-histamínicos sedativos – Inibir a degranulação dos mastócitos, porém,
um dos efeitos adversos não imunológico é a sonolência.

Algumas medicações podem provocar alterações metabólicas: o paciente pode evoluir com algum
sintoma não esperado.

Ex 1: Retinóides Sistêmicos (Roacutan, Acitretina, etc...) – Xantomas; alterações no mecanismo

metabólico provocando uma dislipidemia;
Ex 2: Hidantoína – Interferindo na absorção de folato, podendo causar uma estomatite (diminui absorção
do ácido fólico).
Ex 3: Metotrexato – Anemia.

Interações Medicamentosas: quando uma droga interfere na excreção ou no metabolismo hepático

da outra (competindo pelo mesmo sítio ou inibindo enzimas importantes para a degradação de outras).

DOENÇAS:
- Urticária/angiodema: pode ser causada por medicação, exercício físico, colinérgica, espontânea. É
não específico.
- Reações exantemáticas: inespecíficas. Decorrentes de infecções virais (varicela, eczantema súbito)
e os por medicações.
- Eritema multiforme: inespecífica: herpes, drogas.
- Erupção fixa a droga: específica.
- Lesões vesicobolhosas: específica: necrolise epidermica toxica e SSJ.
- Fotossensibilidade: inespecífica: o uso de alguma medicação facilita e propicia para que ocorra um
eritema na pele do paciente. Ocorre bastante com os diuréticos tiazídicos e é bem comum.
- Eritema Nodoso: inespecífica: doenças do colágeno, hanseníase – nódulos infiltrados e inflamatórios
em MMII.
- Vasculite: inespecífica: reumatológicas, de grandes vasos ou medicamentosas – deposição de
imunocomplexos.

Exantema:
Inespecífica. Rash, Erupção Maculopapular.
A mais comum de todas as reações adversas a medicações. Há relatos/estudos de que sejam cerca
de 90% dessas reações.
Geralmente ocorre entre 4 e 14 dias após o início do uso da medicação.
Caráter centrífugo (começa no tronco e vai para as extremidades). Pode ter prurido e febre baixa.
Não há um mecanismo totalmente elucidado. Porém, trata-se de uma reação imune e geralmente do
tipo IV.
 Tratamento: suspensão da medicação. Devido ao prurido intenso do paciente, pode-se usar corticoide
ou algum anti-histamínico sedativo (Tipo 1).
- Principais causas de exantema: farmacológica ou viral.
- Por ser uma reação do tipo IV, não há porque utilizar um anti-histamínico não sedativo.

Urticária e Angioedema:
Inespecífica. Nome popular: “vergão”.
Segundo efeito mais comum de reações adversas de fármacos. Apresenta diversas causas, sendo uma
delas a farmacológica.
Trata-se de uma erupção pruriginosa. Uma mácula eritemato-edematosa. Essas placas duram menos
de 24h (fugazes); após esse período a pele volta ao normal e podem surgir em outros locais do corpo.
Em 50% dos casos há o angio-edema associado (quando “fecha a garganta”). Trata-se de um edema
de mucosas que causa a asfixia do paciente. Os mastócitos foram degranulados, liberando a histamina de seus
grânulos, que recruta fatores de inflamação e promove vasodilatação. Também pode ocorrer em mucosas
labiais e oculares.
Angiodema pode estar presente ou não, além disso, pode complicar com anafilaxia.
Reação de hipersensibilidade do tipo I. Para tratamento, os anti-histamínicos não sedativos funcionam
muito bem (inibem diretamente a degranulação dos mastócitos, acabando com a liberação de histamina).

Essa reação anafilática envolve a urticária (à esquerda) e o angioedema (à direita).

Eritema pigmentar fixo:

Diretamente relacionado ao uso de medicações (específico).
Lesão eritematopigmentar, hipercrômica e geralmente redonda. É tida como fixa, pois aparece sempre no
mesmo local. Porém, em situações em que o paciente não interrompe a farmacoterapia, mantendo-a por tempo
considerável, pode ocorrer o aparecimento de outras lesões (a inicial se mantém).
Quando o quadro é muito agudo e muito inflamatório, pode haver a ocorrência de bolhas.
A lesão involui quando é interrompido o contato com a medicação. Deixa sempre uma área pigmentar
que volta a exacerbar-se com nova exposição ao fármaco. Podem aumentar a cada surto.
O mecanismo é alérgico, mas não é totalmente esclarecido. Sugere uma vasculite; reação por
imunocomplexos – tipo III.
Teste de contato positivo em 43% dos casos.
Os fármacos mais comuns relacionados ao eritema fixo são os analgésicos e os anticonvulsivantes.

Caso agudo. O paciente não tem muitos sintomas.

 Lúpus induzido por drogas:
É inespecífico. Quadro clínico, patológico e sorológico praticamente idêntico ao lúpus eritematoso
sistêmico.
FAN positivo (98% dos casos). Marcador Anti-histona: se positivo, ajuda a realizar o diagnóstico de um
lúpus induzido por medicação.
Pode regredir ao retirar a medicação, mas em alguns casos não há regressão.
Principais fármacos causadores: griseofulvina, sulfas, difenilhidantoína (anticonvulsivantes), hidralazina,
isoniazina e penicilina. Sendo que a maior causadora é geralmente a isoniazida.
Quadro clínico de lúpus exatamente como vocês conhecem (rash malar, úlcera oral, pleurite, serosites,
lesão renal), mas desencadeado por medicação.
Geralmente o paciente tem essa noção da temporalidade, logo após ter usado a medicação, ele percebe
que o quadro surge.

Pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA):

Doença rara. Deve ser estudada, pois é o principal diagnóstico diferencial da psoríase pustulosa
generalizada (generalizada). É grave.
É causada por um grupo de fármacos bem específicos, os antibióticos, em especial os do grupo
dos beta- lactâmicos (de 80 a 90% dos casos).
Reação de hipersensibilidade do tipo III e IV.
Ocorre de horas a dias após o início da medicação.
Quadro clínico:
. Pústulas não foliculares, medindo menso de 5mm, sobre um eritema. Pode apresentar também
pústulas subcórneas ou intra-epidérmicas associadas a edema na derme, eosinofilia perivascular, vasculite e
necrose focal.
. Causa febre superior a 38° C, prostração, leucocitose. Além das alterações dermatológicas.
. Geralmente grave, leva a internação e pode causar sepse.
. Ataca a face, áreas intertriginosas, dificilmente acometendo mucosas.
Se tratada precocemente, pode resolver rapidamente o quadro do paciente. Principal complicação:
sepse e infecção secundária que pode ser fatal.
Diminuir a taxa de infecção e cuidar dos distúrbios hidroeletrolíticos.

Síndrome de Stevens Jhonsons:

Reação de hipersensibilidade tardia à medicação. Existem estudos que trazem uma possível associação
com uma reação citotóxica. Mas ainda inconclusivos.
Característica da lesão: eritema difuso polimorfo cutaneomucoso, acompanhado de bolhas. Causa
lesões em alvo incialmente, que se disseminam e viram o eritema multiforme Major (que é a Síndrome de
Stevens Johnson propriamente dita).
Causa também sintomas sistêmicos, tais quais: febre, cefaleia, artralgia.
Causa desprendimento da pele, acometimento ocular importante, acometimento de mucosas, erosão
labial e bolhas difusas por todo o corpo.
O acometimento generalizado pode ser visto como:
. Mucoso: uretrite, estomatite, balanite, vulvovaginite, conjuntivite, uveíte, cegueira.
. Distúrbio eletrolítico importante.
. Sepse (barreira epidérmica está descolada).

Inicialmente há lesões em alvo (minor) que vai evoluindo com febre, cefaleia, artralgia.
90% das vezes teremos acometimento mucoso, podendo apresentar uretrite, estomatite, balanite,
vulvovaginite, conjuntivite, uveíte, cegueira.
É um quadro grave que os pacientes fazem distúrbios hidroeletrolíticos importantes. Teremos lesões de
mucosa exuberantes acometendo muito lábios, região ocular (podendo levar a cegueira), faz bolhas pelo corpo
podendo levar a sepse.
Stevens Johnson é a farmacodermia que mais interna.
No geral ela não poupa palmas das mãos e plantas dos pés (sempre pensar em farmacodermias quando
se tem bolhas nessas).
Acomete bastante mucosa, havendo desprendimento da pele → doença bolhosa difusa que vai causar
distúrbios hidroeletrolíticos, lesão de mucosa, infecção.
O paciente de Stevens Johnson é um “grande queimado” tendo uma alta taxa de mortalidade
 Lesões em alvo.
Sinal de Nikolsky positivo: é quando fazemos uma fricção na pele e tem o
desprendimento dessa pele por conta do acometimento das desmogleinas que é
responsável pela adesão da pele.

Acomete principalmente: face, pescoço, tórax e mucosa.

Presença de leucocitose, PCR aumentado, ou seja, é um quadro inflamatório
sistêmico.
Biopsia de pele → para ver altura do acometimento da bolha, mas no geral o diagnóstico é clinico
baseado na história do paciente e qual medicação ele estava utilizando que desencadeou o quadro.
O tratamento é a retirada da medicação; alguns autores usam corticoides, outros imunoglobulinas;
alguns dizem que o corticoide pode imunossuprimir e evoluir com infecção. Não há uma recomendação do uso
de corticoide e imunoglobulina.
Em geral: retirada da medicação + suporte hidroeletrolítico + controle da infecção.

Necrólise epidérmica tóxica (NET):

Variante do Stevens Johnson; clinicamente elas se parecem tendo o mesmo acometimento de mucosa.
Têm o mesmo risco de sepse, distúrbio hidroeletrolítico, porém nesse caso é um acometimento mais
grave → geralmente quando há < 10% de acometimento é SSJ e > 30% é NET. Entre 10-30% são formas
transicionais SSJ/NET.
Mecanismo: acredita-se que exista uma interação de linfócitos citotóxicos (IL-6, IL-10, TNF alfa) que
acabam amplificando essa resposta e formando esse quadro mais difuso. Reação do tipo II e IV.
Tratamento: internar; acompanhamento multiprofissional (ex: avaliação do oftalmologista).
Pior prognóstico que SSJ.

Esquerda: paciente com manchas após SSJ/NET e à direita: unhas inflamadas que ficaram distróficas
após SSJ
 Eritrodermia esfoliativa:
Diagnóstico sindrômico → erupção difusa eritematodescamativa. Paciente tem > 30%/50%/70% da pele
com eritema e descamação (depende da literatura).
É uma síndrome, não é específica da medicação.
A principal causa de eritrodermia é a psoríase. Porém, uma dermatite de contato em que o paciente
não se afasta do alérgeno pode evoluir com eritrodermia esfoliativa. Algumas medicações como alopurinol e
anticonvulsivantes também podem causar. Há muitos gatilhos.
Tratamento: suspensão da droga ou tratamento da doença de base.

DRESS:
É o acronimo de Drug Reaction/Rash With Eosinophilia And Systemic Symptoms.
É uma reação adversa à medicação que evolui com rash, eosinofilia e sintomas sistêmicos.
Obs: Sempre que o paciente apresentar rash, deve pesquisar se ele tem sintomas sistêmicos, para
excluir DRESS.
É uma reação de hipersensibilidade tardia tipo IV; evolui com uma erupção cutânea polimórfica
(acneiforme; urticariforme; morbiliforme, infiltrativas, bolhosa).
Devido a sintomas sistêmicos ela é considerada grave. Alguns dos sintomas sistêmicos são:
linfadenopatia generalizada, hepatite/insuficiência hepática, artralgia, febre e eosinofilia em sangue periférico.
Fármacos que causam: anticonvulsivantes (fenitoína e carbamazepina) – mais frequentes.
Critérios que devem ser observados: linfonodos palpáveis, alteração de TGO/TGP, hemograma →
geralmente com eosinofilia, leucocitose com linfocitose. Se fechar todos essess critérios podemos chamar de
DRESS. É grave pois o paciente pode falecer por insuficiência hepática.