UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

FACULDADE DE FARMÁCIA

MESTRADO PROFISSIONAL EM ADMINISTRAÇÃO E GESTÃO DA

ASSISTÊNCIA FARMACÊUTICA

HELIANE SILVA DUARTE

ESTUDOS CLÍNICOS COM FÁRMACOS EMPREGADOS COMO

TRATAMENTO ADJUVANTE DAS CONVULSÕES REFRATÁRIAS EM PEDIATRIA:
UMA REVISÃO DE ESCOPO

Niterói
Agosto/2021
 HELIANE SILVA DUARTE

ESTUDOS CLÍNICOS COM FÁRMACOS EMPREGADOS COMO

TRATAMENTO ADJUVANTE DAS CONVULSÕES REFRATÁRIAS EM PEDIATRIA:
UMA REVISÃO DE ESCOPO

Dissertação apresentada ao curso de Pós-

Graduação em Administração e Gestão da
Assistência Farmacêutica da Faculdade de
Farmácia da Universidade Federal Fluminense
como requisito parcial para obtenção de título
de Mestre em Administração e Gestão da
Assistência Farmacêutica. Área de
Concentração: Uso Racional de
Medicamentos.

Orientadora: Débora Omena Futuro

Niterói
Agosto/2021
 Ficha catalográfica automática - SDC/BFF
Gerada com informações fornecidas pelo autor

D812e Duarte, Heliane Silva

Estudos clínicos com fármacos empregados como tratamento
adjuvante das convulsões refratárias em pediatria : uma
revisão de escopo / Heliane Silva Duarte ; Débora Omena
Futuro, orientadora. Niterói, 2021.
227 f.
Dissertação (mestrado profissional)-Universidade Federal
Fluminense, Niterói, 2021.

DOI: http://dx.doi.org/10.22409/PPG-GAFAR.2021.mp.11228372756

1. Anticonvulsivantes. 2. Pediatria. 3. Tratamento

adjuvante. 4. Produção intelectual. I. Futuro, Débora
Omena, orientadora. II. Universidade Federal Fluminense.
Faculdade de Farmácia. III. Título.

CDD -

Bibliotecário responsável: Debora do Nascimento - CRB7/6368

 HELIANE SILVA DUARTE

ESTUDOS CLÍNICOS COM FÁRMACOS EMPREGADOS COMO

TRATAMENTO ADJUVANTE DAS CONVULSÕES REFRATÁRIAS EM PEDIATRIA:
UMA REVISÃO DE ESCOPO

Dissertação apresentada ao curso de Pós-

Graduação em Administração e Gestão da
Assistência Farmacêutica da Faculdade de
Farmácia da Universidade Federal Fluminense
como requisito parcial para obtenção de título
de Mestre em Administração e Gestão da
Assistência Farmacêutica. Área de
Concentração: Uso Racional de
Medicamentos.

Aprovada em 31 de Agosto de 2021.

BANCA EXAMINADORA

____________________________

Profa Dra. Débora Omena Futuro - UFF

____________________________

Profa Dra. Thaísa Amorim Nogueira - UFF

__________________________

Profa Dra. Paula Alvarenga Borges - IFF

Niterói
2021
Dedico este trabalho a todos os profissionais
que se esforçam para oferecer o melhor às
crianças
 AGRADECIMENTOS

Primeiramente a Deus, razão de toda existência.

Aos meus pais por me trazerem ao mundo, pelo amor, dedicação, disciplina,
encorajamento e pelos seus exemplos de vida. Em especial à minha mãe (in memorian), pois
mesmo estando em outro plano, sua essência se faz sempre presente na minha vida.
À professora Dra. Débora Omena Futuro pelo apoio, paciência e por acreditar no meu
potencial.
A todas as companheiras de turma do GAFAR 2019 pela pronta ajuda, seja com uma
informação urgente ou algo engraçado, sempre incentivando umas as outras para que
continuássemos firmes no nosso propósito. Em especial à minha amiga, companheira de
trabalho e estudos, Sandra Uberti.
Aos queridos farmacêuticos do Hospital Municipal Barata Ribeiro pela generosidade,
compreensão, apoio em momentos difíceis e por compartilharem seus conhecimentos.
Ao Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira, local que me fez
amadurecer a visão sobre as necessidades do mundo infantil.
“A tarefa não é tanto ver aquilo que ninguém viu, mas pensar o que ninguém ainda
pensou sobre aquilo que todo mundo vê.”

Arthur Schopenhauer
 RESUMO

A utilização de medicamentos em pediatria representa uma problemática mundial, devido à

carência de ensaios clínicos, por questões éticas e econômicas. Consequentemente, há que se
recorrer a alternativas como o uso off-label e a extrapolação de doses. Quando se trata de
medicamentos anticonvulsivantes, a situação torna-se mais complexa em função da
cronicidade da sua utilização, necessidade de monitoramento do tratamento por motivos de
segurança, seus efeitos sobre o sistema nervoso central e diferenças significativas em termos
de resposta clínica quando se compara adultos e crianças. Estima-se que cerca de um terço
dos indivíduos que sofrem de convulsões crônicas são resistentes ao tratamento farmacológico
padrão, levando-os a terapia combinada com fármacos de gerações mais antigas, cuja eficácia
e efeitos nocivos são conhecidos e aqueles mais recentes, que se acredita possuir melhor perfil
de segurança, a fim de se tentar alcançar o controle das crises. Portanto, o objetivo deste
trabalho foi analisar os resultados provenientes de ensaios clínicos realizados com crianças até
12 anos utilizando fármacos anticonvulsivantes de terceira geração, como terapia adjuvante.
Para isso, foi realizada uma revisão de escopo de acordo com os princípios do Joanna Briggs
Institute, com o intuito de identificar os estudos relevantes, extrair e apresentar os dados
referentes à eficácia e segurança de alguns desses fármacos mais modernos. Foram incluídos
artigos em inglês, publicados entre janeiro de 2000 a dezembro de 2019. As bases de dados
pesquisadas foram PubMed e Scopus, obtendo-se no total 1701 artigos. A revisão foi
estruturada com 31 artigos selecionados de acordo com os critérios de inclusão pré-
estabelecidos. Os resultados foram categorizados por fármacos e no caso do Levetiracetam
especificamente, também por desenho de estudo. Este trabalho permitiu constatar que apesar
de haver ensaios clínicos, as crianças mais jovens têm pouca participação, os participantes
recrutados apresentam perfil heterogêneo no que se refere à idade, condições clínicas e
etiologia das crises. O modelo de estudo predominante é o ensaio aberto, entretanto, na
maioria das vezes a estrutura desses ensaios era adaptada para melhor atender aos objetivos
dos mesmos. A questão concernente à adequação das formas farmacêuticas para esse público
ainda continua sendo negligenciada.
Palavras-Chaves: revisão de escopo, anticonvulsivantes terceira geração, crianças, estudos
clínicos
 ABSTRACT

The use of medicines in pediatrics represents a worldwide problem, due to the lack of clinical
trials, for ethical and financial reasons. Consequently, alternatives such as off-label use and
dose extrapolation have to be resorted to. When it comes to anticonvulsant drugs, the situation
becomes more complex due to the chronicity of their use, the need to monitor the treatment
for safety reasons, their effects on the central nervous system and significant differences in
terms of clinical response when compared adults and children. It is estimated that about a
third of the necessary conditions for chronic seizures are resistant to standard pharmacological
treatment, leading them to combination therapy with drugs from older generations, whose
efficacy and harmful effects are known and more recent, which is believed it has a better
security profile in order to try to achieve crisis control. Therefore, the aim of this study was to
analyze the results from clinical trials carried out with children up to 12 years old using third
generation anticonvulsant drugs as adjuvant therapy. For this, a scope review was carried out
in accordance with the principles of the Joanna Briggs Institute, in order to identify relevant
studies, extract and present data regarding the efficacy and safety of some more modern
drugs. Articles in English, published between January 2000 and December 2019, were
included. The databases searched were PubMed and Scopus, resulting in a total of 1701
articles. The review was structured with 31 articles selected according to predefined inclusion
criteria. The results were categorized by drugs and in the case of Levetiracetam specifically,
also by study design. This review shows that despite clinical trials, younger children
participation is poor, the recruited participants have a heterogeneous profile with regard to
age, clinics, conditions and etiology of the crises. The predominant study model is the open
trial, however, in most cases the structure of these trials was adapted to better meet the same
objectives. The issue concerning the adequacy of pharmaceutical forms for this population is
still being neglected.
Keywords: scope review, third generation anticonvulsants, children, clinical trials
 SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO..................................................................................................................1

2. OBJETIVOS

2.1. Objetivo Geral .............................................................................................................3

2.2. Objetivos Específicos.....................................................................................................3

3.REFERÊNCIAL TEÓRICO.............................................................................................4

3.1. Assistência farmacêutica ..................................................................................................4

3.2. Estudos clínicos.................................................................................................................6

3.3. Convulsões: Dados epidemiológicos...............................................................................13

3.4. Caracterização da epilepsia............................................................................................14

3.5. Classificação das crises convulsivas .............................................................................16

3.6. Avaliação das crises convulsivas...................................................................................17

3.7. Etiologia das crises convulsivas na infância..................................................................18

3.8. Desenvolvimento do Sistema Nervoso Central na infância...........................................23

3.9. Tratamento das convulsões............................................................................................24

3.9.1. Intervenções não-farmacológicas.................................................................................24

3.9.2. Farmacoterapia.............................................................................................................24

3.9.3. Necessidade de monitoramento dos níveis dos anticonvulsivantes..............................25

3.10. Evolução do tratamento farmacológico da epilepsia.....................................................27

3.11. Anticonvulsivantes incluídos na Revisão de Escopo ...................................................34

3.11.1. Eslicarbazepina...........................................................................................................34

3.11.2.Lacosamida .................................................................................................................36

3.11.3. Levetiracetam..............................................................................................................38

3.11.4. Pregabalina..................................................................................................................40

3.11.5. Rufinamida..................................................................................................................41
3.11.6. Stiripentol....................................................................................................................43

4 . METODOLOGIA .........................................................................................................45

5. RESULTADOS E DISCUSSÃO...................................................................................51

5.1. Processo de elaboração da revisão de escopo..................................................................51

5.2. Sumarização dos ensaios clínicos da revisão...................................................................66

5.2.1. Eslicarbazepina.............................................................................................................66

5.2.2. Lacosamida...................................................................................................................76

5.2.3. Levetiracetam................................................................................................................89

5.2.4. Pregabalina..................................................................................................................134

5.2.5. Rufinamida..................................................................................................................148

5.2.6. Stiripentol....................................................................................................................166

5.3. Discussão dos resultados ...............................................................................................178

6. CONSIDERAÇÕES FINAIS ....................................................................................185

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...........................................................................187

APÊNDICE..........................................................................................................................201
 LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Figura 1 - Modelo lógico-conceitual da assistência farmacêutica integrada ao processo de

cuidado em saúde ................................................................................................................... 5

Figura 2 - Algoritmo para auxiliar no diagnóstico das crises convulsivas ............................ 18

Figura 3 - Estruturas químicas dos primeiros fármacos empregados no tratamento da

convulsão..................................................................................................................................27

Figura 4 - Estruturas químicas dos precursores e dos seus derivados mais atuais dos
anticonvulsivantes. ................................................................................................................. 31

Figura 5 - Esquema simplificado dos mecanismos de ação dos principais anticonvulsivantes

na sinapse neuronal. ............................................................................................................. 32

Figura 6 - Representantes da família dibenzapina carboxamida ........................................... 35

Figura 7 - Estrutura química da lacosamida ......................................................................... 37

Figura 8 - Modificações estruturais a partir do piracetam para sintetizar fármacos da terceira

geração. ............................................................................................................................... 39

Figura 9 - Semelhanças estruturais entre a gabapentina e a pregabalina.................................40

Figura 10 – Estrutura química da rufinamida.........................................................................42

Figura 11 - Estrutura química do stiripentol. ....................................................................... 43

Figura 12 - Fluxograma dos artigos identificados, selecionados e incluídos no estudo para

extração de dados ................................................................................................................. 53

Figura 13 – Distribuição temporal dos ensaios clínicos que compõem a revisão de escopo .. 60

Figura 14 - Distribuição percentual da contribuição dos países dos primeiros autores para o
número de artigos incluídos na revisão ................................................................................. 60

Figura 15 - Participação da indústria farmacêutica como apoiadora dos estudos selecionados

nesta revisão de escopo. ....................................................................................................... 66

Figura 16 - Representação esquemática do desenho de estudo desenvolvido por Jóźwiak e

colaboradores (2018) ................................................................................................................72
 LISTA DE QUADROS

Quadro 1 – Mecanismos de ação dos anticonvulsivantes .................................................... 31

Quadro 2 - Principais características das revisões tradicionais, revisões de escopo e revisões

sistemáticas .......................................................................................................................... 46

Quadro 3 - Definição dos elementos do acrônimo PCC adotados nessa pesquisa ................47

Quadro 4 – Termos utilizados nas bases de dados exploradas............................................. 48

Quadro 5 - Distribuição dos estudos analisados por medicamentos, título do artigo, autor
principal, periódico e país do primeiro autor ........................................................................ 54

Quadro 6 - Distribuição dos estudos analisados por medicamentos, autor e ano, principais
objetivos e participação da indústria farmacêutica ................................................................ 63

Quadro 7 - Principais resultados encontrados por Almeida colaboradores (2008) ................ 67

Quadro 8 - Efeitos adversos observados nos grupos etários no estudo de Almeida e

colaboradores, 2008 ............................................................................................................. 69

Quadro 9 - Principais resultados encontrados por Jóźwiak e colaboradores (2018) .............. 73

Quadro 10 - Resultados em percentual da frequência das crises no período de manutenção de

8 semanas e no período aberto de 1 ano, nos grupos prévios ESL e placebo…………….......75

Quadro 11 - Principais resultados encontrados por Verroti e colaboradores (2013) ............. 78

Quadro 12 - Principais resultados encontrados por Ngampoopun e colaboradores

(2018)........................................................................................................................................81

Quadro 13 - Principais resultados encontrados por Farkas e colaboradores

(2019)........................................................................................................................................83

Quadro 14 - Principais resultados encontrados por Ferreira e colaboradores (2019) ............ 86

Quadro 15 - Estudos incluídos para o fármaco levetiracetam, categorizados por desenho de

estudo........................................................................................................................................89
Quadro 16 - Principais resultados encontrados por Pellock e colaboradores
(2001)........................................................................................................................................90

Quadro 17 - Principais resultados encontrados por Grosso e colaboradores (2005).............. 92

Quadro 18 - Principais resultados encontrados por Stuelpnagel e colaboradores

(2007)........................................................................................................................................95

Quadro 19 - Principais resultados encontrados por Striano e colaboradores (2007) ............. 97

Quadro 20 - Principais resultados encontrados por Callenbach e colaboradores (2008)......100

Quadro 21 - Principais resultados encontrados por Piña-Garza e colaboradores (2010) ..... 104

Quadro 22 - Principais resultados encontrados por Chhun e colaboradores (2011) ............ 108

Quadro 23 - Principais resultados encontrados por Schiemann-Delgado e colaboradores

(2012) ................................................................................................................................ 111

Quadro 24 - Principais resultados encontrados por Lagae e colaboradores (2005) ............. 115

Quadro 25 Reações adversas relatadas no estudo de Lagae e colaboradores

(2005)......................................................................................................................................117

Quadro 26 - Principais resultados encontrados por Glauser e colaboradores (2006)........... 119

Quadro 27 - Principais resultados encontrados por Piña-Garza e colaboradores (2009) ..... 124

Quadro 28 - Reações adversas mais frequentes em todas as faixas etárias ......................... 126

Quadro 29 - Principais resultados encontrados por Levisohn e colaboradores (2009) ........ 127

Quadro 30 - Principais resultados encontrados por Iwasaki e colaboradores (2015)........... 132

Quadro 31 - Principais resultados encontrados por Mann e colaboradores

(2014)......................................................................................................................................136

Quadro 32 - Principais resultados encontrados por Zamani e colaboradores (2014) ........... 139

Quadro 33- Principais resultados encontrados por Taghdiri e colaboradores (2015) .......... 143

Quadro 34 - Principais resultados encontrados por Antinew e colaboradores (2019) ......... 146

Quadro 35 - Principais resultados encontrados por COPPOLA e colaboradores (2010) ..... 150
Quadro 36 - Principais resultados encontrados por Coppola e colaboradores (2011).......... 153

Quadro 37 - Principais resultados encontrados por Ohtsuka e colaboradores (2014) .......... 157

Quadro 38 - Principais resultados encontrados por Nikanorova e colaboradores (2017) .... 160

Quadro 39 - Principais resultados encontrados por Auvin e colaboradores (2019) ............. 164

Quadro 40 - Principais resultados encontrados por Chiron e colaboradores (2000) ............ 167

Quadro 41 - Principais resultados encontrados por Chiron e colaboradores (2006) ........... 171

Quadro 42 - Principais resultados encontrados por Inoue e colaboradores (2014) ............. 176

Quadro 43 - Medicamentos incluídos nesta revisão de escopo disponíveis no Brasil ........ 183

Quadro 44 - Características dos anticonvulsivantes aprovados até 2012 para uso clínico .. 200
 LISTA DE ABREVIAÇÕES E SIGLAS

ANVISA: Agência Nacional de Vigilância Sanitária

AUC: Area Under the Curve

ECG: Eletrocardiograma

EEG: Eletroencefalograma

EMA: European Medicines Agency

ESL: Eslicarbazepina

FDA: Food and Drug Administration

GABA: Ácido gama amino-butírico

ILAE: International League Against Epilepsy

JBI: Joanna Briggs Institute

LCM: Lacosamida

LEV: Levetiracetam

MS: Ministério da Saúde

OMS: Organização Mundial de Saúde

PGB: Pregabalina

RUF: Rufinamida

SLG: Síndrome de Lennox-Gastaut

SNC: Sistema Nervoso Central

SUDEP: Sudden Unexpected Death in Epilepsy

SUS: Sistema Único de Saúde

STP: Stiripentol
TDAH: Transtorno de déficit de atenção e hiperatividade

Tmáx: Intervalo de tempo para que um fármaco alcance sua concentração plasmática máxima

Vd: Volume de distribuição

 1

1. INTRODUÇÃO

A epilepsia é a desordem neurológica mais frequente em todo o mundo,

correspondendo a aproximadamente 1% das doenças globais (SAMIA et al., 2019). Afeta
cerca de 50 milhões de pessoas de todas as faixas etárias mundialmente. O risco de morte
prematura em pessoas que sofrem da doença é de até três vezes maior quando comparado com
o da população em geral (OMS, 2019). As crianças apresentam risco substancialmente maior
para epilepsia em relação aos jovens e pessoas mais idosas (ARZIMANOGLOU et al., 2016).
Estes distúrbios neurológicos podem causar danos físicos, psicológicos e financeiros tanto
para as crianças quanto para as suas famílias (GOWDA et al., 2019), levando à
estigmatização, discriminação e violação dos direitos humanos (OMS, 2019).

O manejo da epilepsia na população pediátrica apresenta algumas peculiaridades, uma

vez que os tipos da epilepsia são diferentes daquelas que ocorrem no adulto (incluindo a
maioria das síndromes epilépticas), bem como possíveis efeitos colaterais e/ou as sequelas
derivadas do próprio tratamento medicamentoso. Em contrapartida, alguns aspectos são
semelhantes ao que ocorre no adulto. A título de exemplo pode-se destacar a evolução e
resposta a medicamentos para convulsões de origem focal em crianças a partir de 2 anos de
idade, o que torna possível empregar a extrapolação para a utilização de medicamentos em
crianças (MÁLAGA et al., 2019).

A extrapolação pode ser compreendida como a extensão de informações e conclusões

provenientes de estudos em um ou mais subgrupos de uma população de pacientes (população
fonte) as quais são utilizadas para se fazer inferências para outro subgrupo da população
(população-alvo), reduzindo assim a necessidade de gerar informações adicionais para se
chegar a determinadas conclusões para a população-alvo (GERMOVSEK et al., 2019).

Questões éticas e metodológicas se refletem na carência de estudos clínicos realizados

em crianças e a prescrição de medicamentos off-label é recorrente na prática clínica. O
reconhecimento desta prática pelas autoridades regulatórias levou à aceitação da extrapolação
de dados de eficácia de adultos para crianças se a progressão da doença e a resposta ao
tratamento forem semelhantes em ambos os grupos, e desde que a segurança e a
farmacocinética sejam avaliadas em estudos prospectivos. Na epilepsia, no entanto, as
 2

diferenças nas síndromes, etiologia e história natural entre adultos e crianças adicionam mais
camadas de complexidade para análise (ARZIMANOGLOU et al., 2018).

Uma questão desafiadora nesse contexto é a farmacorresistência. Estima-se que cerca

de 10% das crianças apresentem epilepsia resistente a medicamentos. As etiologias mais
frequentes são múltiplas, incluindo síndromes epilépticas, causas estruturais e origens
diversas como distúrbios do tecido conjuntivo e epilepsias autoimunes (CHANG et al., 2020).
Indivíduos com epilepsia farmacorresistente estão particularmente sob alto risco de
deficiência cognitiva, principalmente quando as convulsões começam durante a primeira
infância (HOLMES & NOEBELS, 2016). A farmacorresistência leva a falhas terapêuticas,
sendo necessário que se recorra a utilização de dois ou mais medicamentos para que se
alcance o controle das crises. Entretanto, esse recurso expõe os pacientes a maiores riscos
(ZAGAJA et al., 2021).

Apesar dos avanços nas pesquisas terem levado a descoberta de vários

anticonvulsivantes a partir dos anos 2000, que embora apresentem um perfil mais favorável
em termos de interações medicamentosas e de farmacocinética quando comparados com
fármacos mais antigos (LÖSHER & KLEIN, 2020), o problema da epilepsia
farmacorresistente ainda está longe de ser sanado. Soma-se ao fato a escassez de ensaios
clínicos em crianças, o que leva aos pesquisadores a questionar quais informações relativas à
eficácia e segurança estão disponíveis acerca do emprego desses fármacos para o tratamento
das crises convulsivas refratárias.

Foi com o objetivo de entender o cenário do emprego dos anticonvulsivantes mais

recentes no mercado mundial utilizados como tratamento adjuvante em crianças de 0 a 12
anos e fornecer uma análise descritiva que se optou por se realizar uma revisão de escopo.
Com este tipo de revisão é possível compreender o contexto da área de conhecimento por
meio da inclusão de trabalhos estruturados em diferentes desenhos de estudo, que pode
abranger desde ensaios clínicos randomizados até dados obtidos na literatura cinzenta
(PETERS et al., 2017).
 3

2. OBJETIVOS

2.1. Objetivo Geral

Analisar os resultados obtidos de pesquisas clínicas que investigaram a utilização dos

fármacos Eslicarbazepina, Lacosamida, Levetiracetam, Pregabalina, Rufinamida e Stiripentol,
como terapia adjuvante, em crianças até 12 anos que apresentam crises convulsivas refratárias
de quaisquer etiologias.

2.2. Objetivos Específicos

- Mapear o cenário dos ensaios clínicos dos anticonvulsivantes em estudo no que

concerne à eficácia e segurança nessa população.

- Identificar e analisar lacunas que estes estudos venham a apontar nessa área de modo
a nortear pesquisas futuras.

- Analisar o impacto dos resultados obtidos na revisão sobre os problemas enfrentados

pela seleção de medicamentos no âmbito da assistência farmacêutica, bem como na prática
clínica pediátrica.
 4

3. REFERÊNCIAL TEÓRICO

3.1. Assistência farmacêutica

De acordo com a Resolução n° 338 de 06 de maio de 2004, que aprova a Política

Nacional de Assistência Farmacêutica no Brasil, a “Assistência Farmacêutica” é definida
como:
“um conjunto de ações voltadas à promoção, proteção e recuperação da saúde, tanto
individual como coletivo, tendo o medicamento como insumo essencial e visando o
acesso e ao seu uso racional. Este conjunto envolve a pesquisa, o desenvolvimento e
a produção de medicamentos e insumos, bem como a sua seleção, programação,
aquisição, distribuição, dispensação, garantia da qualidade dos produtos e serviços,
acompanhamento e avaliação de sua utilização, na perspectiva da obtenção de
resultados concretos e da melhoria da qualidade de vida da população” (BRASIL,
2004).

Compreende-se que a assistência farmacêutica atua como um elo que integra o

medicamento e o seu usuário, e propicia que o cuidado seja voltado não somente para o
medicamento, mas também para aquele que necessita utilizá-lo, viabilizando a prevenção,
identificação e resolução de problemas relacionados a medicamentos (BISCAHYNO &
LIMBERGER, 2013).
A assistência farmacêutica é composta pela gestão técnica e pela gestão clínica do
medicamento. A primeira assinala um grupo de atividades farmacêuticas interligadas e
voltadas para a qualidade, acesso e uso racional dos medicamentos, ou seja, o alvo está nos
elementos produção, seleção, programação, aquisição, distribuição, armazenamento e
dispensação desses medicamentos. A segunda está associada com a atenção à saúde e os
resultados terapêuticos efetivamente obtidos, concentrando a atenção no paciente. Configura-
se como uma atividade assistencial alicerçada no processo de cuidado. O medicamento deve
estar disponível no momento exato, em condições ideais de utilização e deve ser fornecido
juntamente com informações que possibilitem sua correta utilização pelo utente (CORRER et
al., 2011). A Figura 1 mostra a interligação das gestões técnica e clínica e seus respectivos
componentes.
 5

Figura 1: Modelo lógico-conceitual da assistência farmacêutica integrada ao processo de

cuidado em saúde. Fonte: CORRER et al., 2011.

O Ministério da Saúde (MS), por meio da Portaria SCTIE/MS nº 62, de 15 de outubro

de 2015, instituiu o Grupo de Trabalho de Assistência Farmacêutica em Pediatria, com o
objetivo identificar as necessidades de medicamentos em formas farmacêuticas adequadas à
população pediátrica e propor diretrizes e estratégias para disponibilização destes (BRASIL,
2017).

Para delinear o panorama das necessidades nacionais foram definidos oito eixos de
discussão, que estruturaram a elaboração desse documento, a saber: Eixo I -Pesquisa; Eixo II -
Desenvolvimento e produção de medicamentos; Eixo III -Regulação sanitária de
medicamentos; Eixo IV -Incorporação de tecnologias; Eixo V -Financiamento e acesso a
medicamentos; Eixo VI -Transformação, derivação e demais ações de manipulação e preparo
de doses pediátricas; Eixo VII -Diretrizes clínicas, cuidado e segurança no uso de
medicamentos; Eixo VIII -Formação e educação para o uso racional de medicamentos.

Esse trabalho contou com a contribuição de entidades dos setores público e privado,
além de pesquisadores da área acadêmica. Foram levantados os possíveis fatores que
desencorajariam os investimentos nesse segmento da população. Dentre eles estão: pequena
 6

população de pacientes, limitada e declinante; tratamentos breves; preço limitado pela

quantidade de fármaco utilizada na formulação; custos maiores relacionados ao
desenvolvimento das formulações, incluindo rotulagem, formulações e apresentação;
necessidade de ensaios clínicos específicos; estudos em múltiplas faixas etárias; recrutamento
mais difícil de voluntários para realização dos estudos; baixo preço de venda do produto
acabado; competição com outros produtos de maior valor agregado; além da superação de
barreiras clínicas como desenvolvimento dos órgãos-alvo, metabolismo, peso, dieta,
habilidades cognitivas, entre outros fatores (BRASIL, 2017).

3.2. Estudos clínicos

A farmacoterapia baseada em evidências inclui o uso consciente do melhor

conhecimento disponível, alinhado com parâmetros adequados para o perfil do paciente e
expertise clínica do profissional, para guiar a tomada de decisão. Entretanto, os dados
referentes à segurança e eficácia dos medicamentos empregados na população pediátrica não
estão disponíveis, já que historicamente os ensaios clínicos são predominantemente
conduzidos em adultos (KELLY et al., 2018).

Na falta de evidências de alta qualidade, os prescritores se veem forçados a eleger e

calcular as doses dos medicamentos pediátricos tendo por base as evidências estabelecidas
para outras populações (como adultos, crianças mais velhas, ou para outras condições clínicas
em que aquele fármaco foi testado). Entretanto, quando comparados com adultos, as crianças
podem responder aos fármacos de modo significativamente heterogêneo. Essa
heterogeneidade pode ser atribuída a fatores como aumento não-linear do metabolismo
enzimático e condições clínicas e etiológicas únicas (como enterocolite necrotizante, artrite
idiopática juvenil, distrofia muscular de Duchenne, entre outras). O emprego de
medicamentos de modo off label aumenta a variabilidade na prescrição, levando a subdoses
ou doses muito superiores àquelas que seriam recomendadas para determinada faixa etária,
expondo-os a maiores riscos de reações adversas ou falhas terapêuticas (KELLY et al., 2018).

O termo off label é empregado para se referir a medicamentos prescritos de modo

distinto das informações constantes na bula ou compêndios oficiais, no que concerne a dose,
indicação, faixa etária, apresentação, posologia ou via de administração. A prescrição off label
não fere as leis e não é obrigatoriamente errônea (BASTOS & FILHO, 2018).
 7

Os estudos clínicos podem ser classificados em não-experimentais ou observacionais e

experimentais ou ensaios clínicos (EC). A pesquisa não-experimental inclui relatos de caso,
séries de casos, estudos transversais e estudos observacionais prospectivos, como estudos de
caso-controle e estudos de coorte. Estes tipos de estudos frequentemente geram percepções
importantes, mas não podem fornecer valor inferencial causal. Os EC podem resultar em
dados de alta qualidade, permitindo a descrição de relações causais e, portanto, alicerçam a
medicina baseada em evidências (SPIETH et al., 2016). Em função dos objetivos desta
revisão, serão apresentados apenas os desenhos de estudos clínicos experimentais e ainda
assim alguns deles, necessários para a compreensão dos resultados que serão apresentados e
discutidos posteriormente, visto que o assunto é vasto e não se pretende esgotá-lo nessa
revisão.

O desenho do estudo desempenha um papel importante na qualidade, execução e

interpretação das pesquisas nas áreas biomédica e de saúde pública. Cada desenho de estudo
tem seus próprios pontos fortes e limitações inerentes, e pode haver uma hierarquia geral entre
eles, no entanto, essa hierarquia não pode ser aplicada uniformemente entre os diversos tipos
de desenho de estudo (THIESE, 2014).

Os Ensaios Clínicos Randomizados (ECR) são considerados o padrão-ouro quando se

trata de avaliar a eficácia de intervenções clínicas, dado seu rigor estatístico e mecanismos de
minimização de. As agências regulatórias de vários países elegem os ECR para ponderarem se
autorizam ou não a introdução de novos fármacos (BOTHWELL et al., 2018). Por
conseguinte, recomenda-se que as decisões de prática clínica sejam embasadas em evidências
provenientes de ECR (BHIDE et al., 2018).

O projeto de um ECR começa com o desenvolvimento de uma questão de pesquisa

clinicamente relevante. Dependendo da questão da pesquisa, a hipótese subjacente
comumente objetivará a superioridade (ensaio comparativo) ou a não inferioridade (ensaio de
equivalência) de uma intervenção versus outra. A intenção de um ensaio de superioridade é
óbvia, enquanto os ensaios de não inferioridade são projetados para provar que o novo
tratamento apresenta qualidade equivalente à terapia padrão em termos de eficácia, porém
oferece outras vantagens, como custos mais baixos, menor toxicidade, perfil razoável de
reações adversas ou formas de administração mais viáveis em comparação com o tratamento
padrão (SPIETH et al., 2016).
 8

O primeiro passo ao se desenhar um ensaio clínico é identificar os objetivos desse

ensaio. No âmbito de aprovação de medicamentos, a agência americana Food and Drug
Administration (FDA), por exemplo, enfatiza que os efeitos benéficos do medicamento devem
englobar como os pacientes se sentem, funcionam e sobrevivem. A condução de ECR
necessita de altos investimentos em termos financeiros, de esforços e outros recursos. De
modo geral são frequentemente categorizados em fases 1,2,3 e 4. Essas categorias e suas
aplicações não são rígidas e variam de acordo com os países, suas agências regulatórias e/ou
seus entes de pesquisa, mas genericamente, podem ser descritas da seguinte forma
(DWORKIN et al., 2021):

 Fase 1: são os primeiros estudos em humanos com a finalidade de fornecer dados

relativos à segurança e farmacocinética da substância sob investigação em voluntários
saudáveis;
 Fase 2: são os estudos iniciais conduzidos em indivíduos com as condições clínicas
específicas para as quais se pretende empregar o tratamento. Esta etapa provê dados
adicionais referentes à segurança, vias de administração, doses e evidências preliminares de
eficácia;
 Fase 3: são chamados de “ensaios confirmatórios”, designados para avaliar se há
evidências suficientes de eficácia. São os tipos de estudos requeridos pelo FDA ou pela
agência europeia European Medicines Agency (EMA) para aprovação regulatória. Estes
estudos apresentam dados de segurança e tolerabilidade em longo prazo em amostras
populacionais maiores, entre 300 e 800 pacientes, ou mesmo populações maiores, variando de
acordo com o medicamento analisado;
 Fase 4: são realizados após a disponibilização do medicamento para pacientes da
comunidade, cujo intento é continuar provendo informações adicionais concernentes à
eficácia e segurança, empregando diferentes medidas de desfecho, examinando subgrupos
específicos de pacientes como idosos, por exemplo, avaliando intervalos de tratamento
maiores, além fazer abordagens relativas ao custo-efetividade.

O passo seguinte na condução de um ECR é a minimização de vieses, por meio da

randomização e do cegamento (DWORKIN et al., 2021; BHIDE et al., 2018). O viés é
definido como a tendência sistemática de quaisquer fatores associado ao design, conduta,
análise, avaliação e interpretação dos resultados de um estudo para fazer a estimativa do efeito
de um tratamento ou intervenção que se desvia de seu valor real (BHIDE et al., 2018).
 9

A randomização é a alocação aleatória de participantes para o grupo intervenção ou

controle, de modo que os participantes tenham chances iguais de serem direcionados a
qualquer um dos grupos (FERREIRA & PATINO, 2016). O grupo controle pode não receber
intervenção alguma, ou um tratamento padrão ou um placebo. Já o grupo intervenção pode
receber a terapia ou a medida preventiva e não necessariamente tem que ser um medicamento
ou uma intervenção cirúrgica (BHIDE et al., 2018). Quando apropriadamente implementada,
a randomização evita o viés de seleção e produz grupos de estudo comparáveis em termos de
fatores de risco de linha de base conhecidos e desconhecidos (FERREIRA & PATINO, 2016).

O cegamento visa minimizar o viés de informação involuntário que pode ser

introduzido se os investigadores ou participantes estiverem cientes de quem está recebendo a
intervenção ou não. O procedimento de cegar os participantes (cego simples) ou ambos os
investigadores e os participantes (duplo cego) ajuda a eliminar esse viés de informação
inconsciente. Sempre que possível, o cegamento deve ser empregado em um ECR (BHIDE et
al., 2018).

Uma crítica primária aos ensaios clínicos randomizados é que eles representam um
ambiente rigidamente controlado para diversas variáveis que influenciam o tratamento como
um todo e cuja eficácia pode não ser diretamente correspondente em populações de pacientes
do "mundo real". Os indivíduos admitidos em ECR são frequentemente selecionados para
evitar variáveis de confusão (EICHLER & SWEENEY, 2018). A validade externa descreve
até que ponto os resultados de um ECR podem ser generalizados na prática clínica e na
população em geral (SPIETH et al., 2016). Este é um dos motivos pelos quais os ECR têm
baixa validade externa e não refletem adequadamente as populações de pacientes atendidos na
prática cotidiana (EICHLER & SWEENEY, 2018). Portanto, os critérios de inclusão devem
ser tão amplos quanto possível, mantendo simultaneamente o rigor científico. Nenhuma das
etapas deve ser tão estrita que impeça a replicação da intervenção, tornando-a impossível em
um ambiente prático (BHIDE et al., 2018).

Alta validade interna num ECR significa que as diferenças observadas entre os grupos
estão relacionadas à intervenção investigada no ensaio. Isso significa, por exemplo, que a
redução da mortalidade na população estudada é realmente atribuída à intervenção e não a
outros fatores, como idade, sexo ou fármacos concomitantes. A validade interna de um ensaio
clínico está diretamente relacionada ao desenho, condução e relato apropriados do estudo
(SPIETH et al., 2016).
 10

Os resultados primários e secundários pré-estabelecidos devem ser coletados por

observadores independentes que não estão cientes dos braços de alocação e tratamento dos
participantes. Na medida do possível, é aconselhável que medidas objetivas sejam utilizadas
para determinar o resultado de modo que o viés pessoal da parte do investigador não cause
qualquer interferência (BHIDE et al., 2018).

Independentemente de qual abordagem será utilizada para registrar os eventos

relativos à segurança e ocorrência de reações adversas, há outros eventos a serem levados em
consideração, como as alterações nos parâmetros de exames laboratoriais. Há várias questões
desafiadoras como a ocorrência de eventos raros, e que podem variar quanto à época em que
surgem pela primeira vez, cujas características individuais dos participantes podem ser
preditivas de maior risco para seu aparecimento (DWORKIN et al., 2021).

A avaliação de riscos e benefícios para os participantes e sociedade, a obtenção de

aprovação ética e consentimento informado são fatores cruciais. Antes de planejar e conduzir
um ECR, deve-se ponderar se é ético empregar a randomização para alocar participantes em
um grupo de intervenção. Quando houver evidências anteriores provando a superioridade de
uma intervenção sobre a de não fazer nada, um ECR RCT utilizando um placebo (ou não
fazer nada) é considerado antiético (BHIDE et al., 2018).

Outro tipo de desenho de estudo clínico é o estudo de antes-depois. É empregado

quando a randomização não for possível. Neste desenho de estudo é possível comparar os
indivíduos que receberam cuidados antes de uma intervenção ser estabelecida com aqueles
que receberam cuidados depois que essa intervenção. As vantagens desse delineamento são
rapidez e baixo custo; fornecem sugestões (embora não conclusivas) de demonstração da
eficácia de uma intervenção de saúde. Suas principais limitações são: os dados obtidos em
cada um dos dois períodos frequentemente não são comparáveis em termos de qualidade ou
integridade; outros fatores podem ter se alterado ao longo do tempo (MANJA &
LAKSHMINRUSIMHA, 2014).

O estudo aberto (open label) é um tipo de ensaio clínico no qual os pesquisadores e

participantes (ou pais) sabem qual tratamento está sendo administrado, contrastando com
designs simples-cegos e duplo-cegos (MANJA & LAKSHMINRUSIMHA, 2014). Também
são chamados de não-mascarados ou não-cegos (SEDGWICK, 2014). Um estudo aberto
também pode ser randomizado. Este tipo de desenho de estudo é útil quando o cegamento não
é possível em determinadas circunstâncias, como, por exemplo, intervenções cirúrgicas ou
 11

quando envolve mensuração de parâmetros como a temperatura corporal. A principal

limitação é a ausência de cegamento, o que pode resultar na introdução de viés devido ao
conhecimento do tratamento oferecido, na alocação dos participantes ou então no relato dos
resultados (MANJA & LAKSHMINRUSIMHA, 2014).

O estudo paralelo é um tipo de ensaio no qual os pacientes são alocados de modo

aleatório para dois ou mais tratamentos, sendo um deles usualmente placebo ou outro
comparador o qual é esperado ter efeitos mínimos sobre o quadro clínico que está sendo
observado. Assumindo-se a integridade dos dados e a qualidade do ensaio, uma diferença
estatisticamente significativa na medida do desfecho primário entre a intervenção ativa e o
controle pode ser interpretada como evidência de que o tratamento causou esta diferença
(DWORKIN et al., 2021).

A retirada randomizada, pertence à categoria de “estudos de enriquecimento”, no

fármaco investigado é testado contra o comparador em uma "população enriquecida" de
respondentes ao composto de teste. Nesta abordagem, os sujeitos inscritos recebem
inicialmente e por um período definido a princípio o medicamento experimental de forma
aberta. Então, os não respondentes interrompem o ensaio, enquanto os respondentes são
randomizados, de acordo com um projeto padrão, para placebo ou o medicamento
experimental após um período apropriado de retirada do medicamento, também conhecido
como “período de lavagem” (BAIARDI et al., 2011; IVANOVA & TAMURA, 2015).

Esta esquematização de retirada randomizada apresenta vantagens particularmente

para a população pediátrica, como oferecer ao paciente a oportunidade de experimentar os
benefícios potenciais do tratamento e minimizar o período no qual o indivíduo recebe
placebo. Além disso, o teste do medicamento experimental contra o placebo na população
selecionada de respondentes aumenta o poder da comparação ou, alternativamente, requer um
tamanho de amostra menor para alcançar o mesmo poder de resultados. Esta abordagem é
adequada para testar fármacos com meia-vida curta e foi aplicada em populações pediátricas
acometidas por atrite juvenil e epilepsia, porém priva os pacientes do benefício que já haviam
obtido com o fármaco ativo, uma vez que a eficácia do medicamento experimental só pode ser
demonstrada temporariamente (BAIARDI et al., 2011).

A análise post hoc (do latim post hoc que significa "depois disso") consiste em
analisar os dados após a conclusão do experimento em busca de padrões que não foram
especificados a priori. Se a hipótese foi formulada depois que os dados foram processados, é
 12

conhecido como uma hipótese post hoc. Este tipo de análise deve ser apenas gerador de
hipóteses, devendo ser testada em estudos futuros para confirmar o efeito observado. Uma
associação clinicamente relevante pode ser detectada durante este tipo de análise, em
contrapartida o risco de conclusões errôneas pode aumentar (MANJA &
LAKSHMINRUSIMHA, 2014).

Como se pôde notar, os modelos de desenho de estudos clínicos são diversos. E no

caso de crianças, os procedimentos invasivos são evitados ou pelo menos minimizados por
razões éticas. Nas últimas décadas, a utilidade dos ensaios clínicos em crianças tem sido
amplamente debatida. Vários autores e especialistas relatam uma necessidade crítica de mais
estudos clínicos em pediatria, combinados com o aprimoramento nas metodologias praticadas.
No entanto, alguns autores argumentam que incorporar conhecimento prévio de adultos pode
contribuir para um melhor conhecimento da população pediátrica. Diversos estudos
demonstraram que as crianças não devem ser consideradas pequenos adultos, mas sim uma
população com um metabolismo totalmente peculiar que não está necessariamente
relacionado de forma linear ao crescimento (PETIT et al., 2018).

Com o propósito de encurtar o período entre a autorização de medicamentos para uso

em adultos e crianças, a extrapolação é empregada. Esse termo foi inicialmente estabelecido
pelo FDA no ano de 1994 e atualmente está implantado e validado em nível internacional. Em
pediatria, objetiva garantir o uso eficiente dos dados obtidos na população adulta para o
desenvolvimento de medicamentos em crianças. A extrapolação é definida como o ato de
expandir as informações e conclusões obtidas em estudos em um ou mais subgrupos de uma
população de pacientes (população de origem) ou doenças associadas ou produtos médicos
relacionados. O propósito é fazer inferências em outros subgrupos de pacientes (população-
alvo), ou medicamento ou distúrbio, reduzindo assim a necessidade ou volume de
informações adicionais (tipos de estudos, desenhos de estudos ou número necessário de
pacientes) para se chegar a conclusões. Para extrapolar as informações sobre medicamentos,
várias premissas devem ser assumidas, tais como: a progressão da doença deve ser similar no
adulto e na criança; a resposta ao tratamento também deve ser semelhante entre essas
populações; a resposta à exposição ao medicamento de ambas as populações deve ser análoga
(MÁLAGA et al., 2019).

No caso da epilepsia, por exemplo, a extrapolação não pode ser realizada de modo
global, uma vez que existem diferenças significativas entre crianças e adultos em termos de
 13

etiologia, tipos de síndromes e história natural, mas é possível estabelecer alguma semelhança
em convulsões de origem focal em crianças. Embora seja possível assumir dados em relação à
eficácia, outros aspectos não podem ser extrapolados como dose, farmacocinética ou
segurança, por isso é obrigatória a realização de estudos específicos na criança (MÁLAGA et
al., 2019).

Devido às questões anteriormente apresentadas é que os pesquisadores estão buscando

desenvolver desenhos de estudos adaptativos. Em ensaios adaptativos, os desfechos são
observados e analisados em pontos provisórios predefinidos e modificações predeterminadas
no desenho do estudo podem ser implementadas com base nessas observações. A legislação
se refere a projetos adaptativos como métodos "modernos" ou "novos". Críticas recorrentes
comuns incluem riscos aumentados de detectar falsamente os efeitos do tratamento,
descartando prematuramente terapias promissoras e causando vieses estatísticos ou
operacionais. Ainda assim, o interesse por designs adaptativos cresceu, com novos métodos
continuando a ser explorados. Alguns segmentos da comunidade científica, bem como a
indústria farmacêutica, promovem projetos adaptativos para tornar os ensaios de registro de
Fase II e Fase III mais eficientes, informativos ou mais propensos a demonstrar o efeito de um
medicamento (BOTHWELL et al., 2018).

3.3. Convulsões: Dados epidemiológicos

Desordem convulsiva é um termo genérico utilizado para abranger um dos vários

distúrbios incluindo epilepsia, convulsões febris e possivelmente convulsões primárias e
secundárias às condições metabólicas, infecções, entre outras. Essas desordens são bastante
comuns na prática pediátrica (KOLI, 2018).

A epilepsia é a desordem neurológica mais comum em todo o mundo, estimando-se

que corresponda a 1% das doenças globais (SAMIA et al., 2019). Sua prevalência varia de 3 a
5 por 1000 crianças nos países desenvolvidos e sua incidência é de cerca de 41 – 187/100.000
pessoas ao ano. Alguns estudos mostraram que a incidência é maior no primeiro ano de vida,
variando de 81 a 130/100.000 indivíduos (CHANG et al., 2020).

O risco de ocorrer convulsões subsequentes não provocadas dois anos após o primeiro
evento é em torno de 25-40% (GURCHARRAN, 2019; LEE, 2019). Entretanto, crianças com
causas sintomáticas agudas, anormalidades neurológicas prévias ou causas não classificadas
estão em alto risco: cerca de 50% podem desenvolver epilepsia após o primeiro episódio
(GURCHARRAN, 2019).
 14

A natureza crônica da epilepsia acarreta impactos econômicos significativos, incluindo

maior utilização dos recursos de saúde, afastamento das atividades educativas e laborais
devido às crises, comorbidades, problemas de estigmatização comportamental, morbidade
psicológica, afetando negativamente a qualidade de vida e aumentando as taxas de
mortalidade (SAMIA et al., 2019).

Os anticonvulsivantes são a primeira linha de tratamento, proporcionando benefícios

para a maioria dos pacientes (LEE, 2019; MÁLAGA et al., 2019; VIDAURRE & HERBST,
2019). No entanto, cerca 33% dos pacientes continuam apresentando crises, apesar da
farmacoterapia adequada e enquadram-se na categoria de epilepsia resistente a medicamentos
(DRISCOLL et al., 2021; BILLAKOTA et al., 2020). No caso de crianças, estima-se que 10%
apresentam epilepsia farmacorresistente. As etiologias mais frequentes de epilepsia resistente
a medicamentos abrangem síndromes epilépticas, por exemplo, síndrome de West e síndrome
de Lennox-Gastaut; epilepsia genética, como esclerose tuberosa; causas estruturais como a
displasia cortical ou esclerose meso-temporal; e origens diversas tais como distúrbios do
tecido conjuntivo e epilepsias autoimunes (CHANG et al., 2020).

Em 2010 a Força-Tarefa da Liga Internacional contra a Epilepsia (ILAE) definiu

epilepsia resistente a medicamentos como "falha de dois esquemas terapêuticos (em
combinação ou em monoterapia) em alcançar a liberdade de crises convulsivas de forma
sustentada” (KWAN et al., 2010). A epilepsia refratária está associada ao aumento de
morbidades clínicas, neurológicas, psicossociais e ao aumento da mortalidade (BILLAKOTA
et al., 2020).

A inefetividade da monoterapia, seguida da utilização de dois fármacos consecutivos

do mesmo grupo é a base da introdução da politerapia com dois ou mais medicamentos, de
preferência com mecanismos de ação distintos. Porém, essa abordagem expõe o paciente a
maiores riscos (ZAGAJA et al., 2021).

3.4. Caracterização da epilepsia

Uma crise convulsiva isolada pode ocorrer por diversos motivos e não representa
necessariamente um diagnóstico de epilepsia. Embora o diagnóstico de epilepsia estabeleça a
ocorrência de pelo menos uma crise, fatores predisponentes a quadros recorrentes também
devem estar presentes (LIU et al., 2017).

De acordo com a Liga Internacional contra a Epilepsia (ILAE), uma das maiores
autoridades mundiais no assunto, uma crise epiléptica é a “ocorrência transitória de sinais
 15

e/ou sintomas decorrentes da atividade anormal excessiva ou síncrona no cérebro” (LEE,

2019; FISHER et al., 2014).

Em 2014, a ILAE lançou um relatório oficial contendo a definição prática do termo

“Epilepsia”. De acordo com esse documento, a epilepsia é uma doença cerebral definida por
qualquer uma das seguintes condições (FISHER et al., 2014): (1) pelo menos duas crises
epilépticas não provocadas (ou reflexas) ocorrendo em um intervalo superior a 24h; (2) uma
crise epiléptica não provocada (ou reflexa) e a probabilidade de ocorrência de outras crises
similar ao risco geral de recorrência (de pelo menos 60%) após duas crises não provocadas,
ocorrendo nos próximos 10 anos; (3) diagnóstico de uma síndrome epiléptica.

As implicações práticas do estabelecimento desse conceito de acordo com esse

relatório necessitam de maiores implicações. Outrora a epilepsia foi definida como “pelo
menos duas crises epilépticas não provocadas em um intervalo superior a 24 horas”. A
definição prática revisada implica que a epilepsia também pode ser considerada presente após
uma crise não provocada em indivíduos que têm outros fatores que estão associados a uma
probabilidade elevada de apresentar um limiar epiléptico persistentemente diminuído e,
portanto, um risco de recorrência elevado. Tal risco deve ser equivalente ao risco de
recorrência de uma terceira crise naqueles com duas crises não provocadas, aproximadamente
de pelo menos 60% (FISHER et al., 2014). O último nível de risco ocorre com lesões
estruturais remotas, como acidente vascular cerebral, infecção do sistema nervoso central
(SNC), determinados tipos de lesão cerebral traumática, diagnóstico de uma síndrome
epiléptica específica ou, em algumas circunstâncias, com a presença de outros fatores de
risco. Os indivíduos que sofrem de crises reflexas recorrentes, como, por exemplo, crises
fotossensíveis, também são considerados portadores de epilepsia (FISHER et al., 2014). A
epilepsia não é necessariamente duradoura, e é considerada resolvida se uma pessoa estiver
livre de crises nos últimos 10 anos, sem o uso de fármacos anticonvulsivantes nos últimos 5
anos, ou quando essa pessoa ultrapassou a idade de uma síndrome epiléptica dependente da
idade (FISHER et al., 2014).

A nova definição é mais complexa quando comparada com a anterior. Estudos que
fornecem conhecimento detalhado acerca do risco de recorrências de crises são escassos.
Sendo assim, a maioria dos diagnósticos de epilepsia será necessariamente feita pelo conceito
anterior “de duas crises não provocadas” (FISHER et al., 2014).
 16

3.5. Classificação das crises convulsivas

As convulsões são tipicamente classificadas como generalizadas ou focais, também

chamadas de parciais. As crises generalizadas envolvem ambos os hemisférios cerebrais e
estruturas múltiplas. Já as crises focais são limitadas a um hemisfério e podem ser
circunscritas a uma área menor ou mais amplamente distribuídas (LIU et al., 2017).

Em 2017 foi realizada uma harmonização dos termos empregados na prática clínica.
Esse ajuste permitiu, por exemplo, a classificação de crises cujo início não pôde ser
observado, mas que podem se apresentar com início focal ou generalizado. Esse documento
expõe uma classificação operacional revisada dos tipos de crises epilépticas. Essa publicação
de 2017 inclui alguns tipos de crises não contempladas na classificação anterior e adota
termos mais claros. Essa classificação é baseada na Classificação de 1981, estendida em 2010
(FISHER et al, 2017). A seguir estão expostas as principais modificações:

 “Parciais” tornaram-se focais;

 A percepção foi empregada como classificador das crises focais;
 Os termos “discognitivo”, “parcial simples”, “parcial complexa”, “psíquica” e
“secundariamente generalizada” foram eliminados;
 Os novos tipos de crises focais incluem automatismos, parada comportamental,
hipercinéticas, autonômicas, cognitivas e emocionais;
 Crises atônicas, clônicas, espasmos epilépticos, mioclônicas e tônicas podem
ser de tanto de início focal quanto generalizado;
 O termo “crises focais evoluindo para tônico-clônica bilateral” substitui
“crises secundariamente generalizadas”;
 Os novos tipos de crise generalizada são ausência com mioclonias palpebrais,
ausência mioclônica, mioclono-atônica, mioclono-tônico-clônica;
 Crises de início desconhecido podem ter características que ainda assim
permitem ser classificadas.

A nova classificação não representa uma mudança fundamental, mas promove maior
flexibilidade e transparência na nomeação dos tipos de crises. Ainda de acordo com essa
última classificação alguns termos consolidados pelo longo período de utilização foram
descontinuados, tais como (FISHER et al., 2017):
 17

 Parcial simples/Parcial complexa: Vários motivos levaram a exclusão desses

termos: o termo “parcial” foi substituído por “focal”; o termo “parcial complexa” não tem
significado intrínseco para o público. Entretanto o termo “focal com comprometimento da
percepção” pode transmitir uma ideia mais clara para uma pessoa leiga sem conhecimento da
classificação de crises; as palavras “complexa” e “simples” podem levar a interpretações
errôneas em alguns contextos. O termo “complexo” pode dar a impressão de que esse tipo de
crise é mais complicado ou mais difícil em comparação com outros tipos de crises.
Denominar uma crise de “simples” pode banalizar seu impacto a um paciente que não acredita
que as manifestações e consequências das crises sejam de forma alguma simples.
 Convulsão: é um termo popular, ambíguo e não oficial, amplamente utilizado
para significar atividade motora substancial durante uma crise. Tal atividade pode ser tônica,
clônica, mioclônica ou tônico-clônica. Em alguns idiomas, convulsões e crises são
consideradas sinônimos e o componente motor não é claro. A palavra “convulsão” não faz
parte da classificação de crises de 2017, no entanto, devido à disseminação do termo no
vocabulário popular fará com que persista.

Levando em consideração os esclarecimentos anteriores, para fins de maior

simplicidade e pela consolidação do termo, optou-se neste estudo adotar a expressão
“convulsão”. As terminologias das crises seguirão os termos adotados pelos autores dos
artigos incluídos nesta revisão de escopo, visto que vários estudos foram conduzidos e
concluídos antes desta atualização da ILAE.

3.6. Avaliação das crises convulsivas

O diagnóstico de epilepsia depende do histórico, exame físico e neurológico, exames

laboratoriais, além de achados de eletroencefalografia (EEG) e neuroimagem. O histórico
deve incluir eventos imediatamente anteriores à crise, número de crises nas últimas 24 horas,
duração e descrição da crise, aspectos focais e duração do período pós-ictal. A necessidade de
testes laboratoriais é baseada no contexto clínico e podem incluir exames como mensuração
da glicemia, hemograma, quantificação de eletrólitos (principalmente sódio), punção lombar
em pacientes febris e toxicologia urinária. A EEG deve ser utilizada para confirmar, mas não
para excluir, um diagnóstico de epilepsia (LIU et al., 2017).

Esses exames permitem que o clínico diferencie a epilepsia de várias condições

clínicas que mimetizam convulsões, mas que têm uma base fisiopatológica não epiléptica. O
termo "convulsão epiléptica" é utilizado para distinguir uma convulsão causada por disparo
 18

neuronal anormal de um evento não epiléptico, como um evento psicogênico. Já o termo

“epilepsia” é a condição de recorrência de convulsões não provocadas. A epilepsia tem
numerosas causas, cada uma refletindo a disfunção cerebral subjacente. Uma convulsão
provocada por uma alteração reversível (por exemplo, febre, hipoglicemia) não se enquadra
na definição de epilepsia visto que é uma condição secundária de curta duração, e não um
estado crônico (STAFSTROM & CARMANT, 2015).

A Figura 2 a seguir apresenta um fluxograma simplificado com os fatores a serem

avaliados ao se investigar o diagnóstico de epilepsia.

Figura 2: Algoritmo para auxiliar no diagnóstico das crises convulsivas. Fonte:

LIU et al., 2017.

3.7. Etiologia das convulsões na infância

As principais desordens convulsivas e as síndromes epilépticas que ocorrem na

infância podem ser divididas, de uma forma geral, em 9 tipos: convulsões neonatais,
convulsões febris, convulsões do tipo ausência generalizadas, convulsões focais simples,
convulsões focais complexas, espasmos infantis, convulsões generalizadas mistas, epilepsia
benigna da infância com picos centrotemporais e epilepsia mioclônica juvenil (GRAEF et al.,
2010).
 19

O termo "síndrome epiléptica" refere-se a um grupo de características clínicas que

ocorrem de forma consistente em conjunto, com tipo(s) de convulsão semelhante(s), idade de
início, achados do EEG, fatores desencadeantes, genética, história natural, prognóstico e
resposta a fármacos anticonvulsivantes (STAFSTROM & CARMANT, 2015).

As convulsões neonatais são provocadas por três principais causas: desordens

cerebrais isquêmicas ou hemorrágicas causadas por encefalopatias isquêmicas hipóxicas
(38%); acidente vascular cerebral isquêmico (18%); hemorragia intracraniana (12%). Outras
etiologias incluem alterações genéticas (9%); distúrbios metabólicos (4%); infecções do SNC
(4%); malformações cerebrais (4%); erros inatos do metabolismo (3%) (SOUL, 2018). As
convulsões neonatais afetam 1 a 4 de 1.000 recém-nascidos e estão associadas a desfechos
deletérios: 7% a 33% dos bebês com convulsões neonatais morrem e 40% a 60% dos
sobreviventes têm anormalidades permanentes, incluindo paralisia cerebral, atraso de
desenvolvimento global e epilepsia. A mortalidade e morbidade das convulsões neonatais são
atribuídas em grande parte à condição subjacente, no entanto, há cada vez mais evidências de
que as próprias convulsões são prejudiciais (SHARPE et al., 2020).

As convulsões febris ocorrem em infantes de 6 meses e 5 anos de idade em quadros

febris, geralmente acima de 38°C sem infecção do SNC. As crises febris são classificadas
como simples ou complexas. A causa das convulsões febris é provavelmente multifatorial.
Doenças virais, algumas vacinas (sarampo, caxumba e rubéola) e predisposição genética são
fatores de risco que podem afetar um sistema nervoso vulnerável em desenvolvimento sob o
estresse de uma febre. Crianças que têm uma convulsão febril simples e estão bem
aparentemente, não requerem testes de diagnóstico de rotina (testes de laboratório,
neuroimagem ou eletroencefalografia), exceto conforme indicado para discernir a causa da
febre. Para crianças com convulsões complexas, o exame neurológico deve guiar avaliação
adicional. As condições febris não estão associadas ao aumento da mortalidade em longo
prazo ou a efeitos negativos no progresso acadêmico, intelecto ou comportamento. Dada a
natureza benigna de convulsões febris, o uso rotineiro de anticonvulsivantes não é indicado
devido aos efeitos adversos desses medicamentos (SMITH et al., 2019).

As convulsões do tipo ausência generalizadas (pequeno mal) têm início entre os 8 e

12 anos de idade e são caracterizadas por início abrupto e alteração consciência (variável),
memória dos acontecimentos prejudicada, automatismos verbais e manuais, podem ocorrer
 20

movimentos clônicos faciais, enfraquecimento do tônus muscular, a hiperventilação pode

precipitar essas crises (ZUBERI et al., 2015).

As convulsões focais simples começam na mão ou na face e estão associadas a desvio

ocular ou cefálico na direção contrária ao hemisfério do foco da convulsão; em geral não há
perda de consciência (GRAEF, 2010). Estão entre as formas mais comuns de convulsões em
crianças e adolescentes e podem ser causadas por uma ampla diversidade de etiologias
adquiridas ou genéticas (STEVENS & STAFSTROM, 2018).

Após o primeiro ano de vida, as crises focais complexas são o tipo de crise mais
comum em pacientes com epilepsia. Estima-se que cerca de 36% das pessoas com epilepsia
apresentam crises focais complexas. Não há prevalência na ocorrência destas crises por
gênero ou etnia. Convulsões focais com comprometimento da consciência podem se
manifestar com ou sem aura. As auras podem durar de alguns segundos a 1-2 minutos antes
que a consciência seja prejudicada. Os sintomas dependem da área do cérebro de onde as
descargas se originam. A maioria das crises focais complexas surge no lobo temporal. Suas
causas podem ser diversas, tais com infecções, trauma craniano, hipóxia, anormalidades
genéticas, além de alterações metabólicas e estruturais (KUMAR & SHAMA, 2021).

As encefalopatias epilépticas representam um grupo de epilepsias, geralmente de

início precoce, de prognóstico neurológico desfavorável. As apresentações sindromáticas são
variáveis e dependentes da idade, incluindo a síndrome de Ohtahara, encefalopatia mioclônica
precoce, espasmos infantis e/ou síndrome de West, epilepsia migratória maligna do lactente,
síndrome de Dravet e síndrome de Lennox-Gastaut. A ocorrência de atividade epiléptica
durante o período crítico de maturação cerebral interfere no desenvolvimento neurológico,
causando atraso motores e cognitivos. O atraso do desenvolvimento também pode ser um
reflexo da própria anomalia genética. Nestas síndromes, há correlação direta entre o genótipo
e o fenótipo, já que a mesma anomalia genética pode associar-se a fenótipos distintos e
determinado fenótipo pode ser produzido por diferentes genes (MARTINS et al., 2020).

Os espasmos infantis ou síndrome de West pertencem ao grupo de encefalopatias

epilépticas precoces, caracterizados por graves transtornos epilépticos resistentes a
medicamentos, associados a anormalidades no EEG persistentes e efeitos cognitivos. As
próprias convulsões podem contribuir para a progressão da disfunção cerebral. Estima-se uma
incidência de cerca de 0,249 casos/1000 nascimentos com uma prevalência geral de 1/10.000
 21

crianças na idade de 10 anos. Ambos os sexos são afetados havendo uma predominância
relativamente pequena de meninos (PAVONE et al., 2020).

Convulsões generalizadas mistas são um tipo de distúrbio caracterizado por

convulsões frequentes de difícil tratamento, tipificadas pela síndrome de Lennox-Gastaut
(GRAEF, 2010). A síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) é considerada uma encefalopatia
epiléptica e sua prevalência é estimada entre 1 e 2% de todos os pacientes com epilepsia. A
etiologia do SLG é frequentemente dividida em dois grupos: identificável (genético-
estrutural-metabólico) em 65 a 75% dos pacientes e de causa desconhecida em outros. As
convulsões na SLG são geralmente resistentes aos medicamentos e o controle completo das
convulsões com resolução da disfunção intelectual e psicossocial muitas vezes não é
alcançável. A redução na frequência das convulsões mais incapacitantes (por exemplo,
ataques de queda e convulsões tônico-clônicas) deve ser o objetivo principal (ASADI-
POOYA, 2018).

A síndrome de Dravet (SD) é uma forma rara de epilepsia diagnosticada clinicamente

no primeiro ano de vida em bebês aparentemente saudáveis. Cerca de 85% dos casos de SD
estimados são causados por mutações do gene SCN1A. A síndrome é definida por crises
diversas como febril e afebril generalizada e convulsões unilaterais, clônicas ou tônico-
clônicas antes do primeiro ano de vida. Os tipos de crises posteriores incluem mioclonia,
ausências atípicas, e convulsões focais. Todos os tipos de crises são resistentes ao tratamento
com medicamentos anticonvulsivantes. O atraso no desenvolvimento torna-se aparente no
segundo ano de vida nos aspectos cognitivos, comportamentais e motores. Após o início da
doença, os pacientes podem experimentar episódios de estado de mal epiléptico em qualquer
idade, embora os picos de incidência sejam na primeira década de vida (SCHUBERT-BAST
et al., 2019).

A síndrome de Ohtahara é a mais grave e a mais precoce encefalopatia epiléptica

relacionada à idade. As crises geralmente têm início no período neonatal, sendo que alguns
indivíduos podem ter manifestações nos primeiros dez dias de vida. Clinicamente, a síndrome
é caracterizada por espasmos tônicos de início precoce associados a um padrão severo e
contínuo de atividade. É um distúrbio neurológico progressivo debilitante e precoce,
resultando em convulsões intratáveis e retardo mental grave. Mutações específicas em pelo
menos quatro genes, cujos produtos proteicos são essenciais nas funções neuronais e
 22

interneuronais do cérebro, incluindo cadeias respiratórias mitocondriais foram identificadas

em portadores da doença (PAVONE et al., 2012).

A encefalopatia mioclônica precoce (EMP) compartilha semelhanças consideráveis

com a síndrome de Ohtahara, a descrição das diferenças destas doenças não é objetivo deste
trabalho, visto que essa distinção é relevante para fechar o diagnóstico. Como a síndrome de
Ohtahara, a EMP se apresenta durante o período neonatal, geralmente nos primeiros 3 meses
de idade, e às vezes algumas horas logo após o nascimento. A apresentação inicial
normalmente envolve o início de mioclonia focal, geralmente do rosto ou das extremidades ou
de apenas uma pequena área, como um dedo ou pálpebra. Os espasmos são frequentemente
descritos como erráticos porque eles podem mudar de uma área do corpo para outro em uma
forma assíncrona, aparentemente aleatória. As crises focais também são muito comuns e
ocorrem em mais de 80% dos casos. Essas convulsões podem ser evidentes, envolvendo o
desvio de um olho ou postura tônica, ou podem ser sutis, às vezes ocorrendo apenas alguns
sinais, tais como rubor facial ou apnéia. O prognóstico é geralmente muito ruim, já que quase
metade dos pacientes morrem aos 2 anos de idade. Ocorrem deficiências psicomotoras graves,
sendo que alguns indivíduos permanecem em estado vegetativo persistente (BEAL et al.,
2012).

A epilepsia benigna da infância com picos centrotemporais representa entre 8 e 20%

das epilepsias infantis e comumente afeta crianças de 1 a 14 anos, com um pico aos 7-10 anos
de idade. Seus sintomas incluem envolvimento motor hemifacial ou hemicorporal, afetando
principalmente o rosto e orofaringe com interrupção da fala e aumento da salivação. O
diagnóstico é baseado em manifestações convulsivas características e um EEG típico com
ondas agudas localizadas nos lobos centro-temporal, centro-parietal, fronto-central e centro
occipital (VERROTI et al., 2017).

A epilepsia mioclônica juvenil (EMJ) é uma síndrome epiléptica generalizada, descrita

inicialmente por Janz e Christian. Clinicamente, é caracterizada por seu surgimento
geralmente na puberdade, apresentando três tipos de crises de início generalizado: crises
motoras mioclônicas como o tipo mais frequente, seguido por crise motora tônico-clônica e
crises não motoras ocasionais (ausências típicas). Outros aspectos estão presentes como alta
probabilidade de comorbidade psiquiátrica, traços de personalidade típicos e alterações
neuropsicológicas concomitantes. Recentemente alguns autores têm afirmado que a EMJ é um
 23

transtorno sistêmico, reforçando a existência de uma alteração mais global e não apenas de
crises epilépticas (ALEBESQUE et al., 2020).

Com exceção de crianças com convulsões febris, o risco de uma convulsão recorrente
após uma primeira convulsão não provocada é mais de 20% no primeiro ano de vida e mais de
50% aos 10 anos. Os preditores de recorrência incluem resultados anormais de EEG, presença
de síndromes predisponentes a convulsões e outras etiologias como traumatismo craniano
grave ou paralisia cerebral (LIU et al., 2017).

Indivíduos com epilepsia têm maior risco de mortalidade precoce, com causas de
morte relacionadas a convulsões, incluindo morte súbita inesperada em epilepsia (SUDEP),
status epilepticus, quedas, afogamento (PERUCCA et al., 2018). O início precoce do
tratamento farmacológico pode reduzir o risco de SUDEP, que é a morte de um indivíduo
com epilepsia em que nenhuma outra causa de morte foi constatada. Um fator de risco
significativo para SUDEP são as convulsões noturnas. Embora rara em crianças, o risco de
SUDEP pode ser diminuída pela otimização do controle das convulsões (LIU et al., 2017).

3.8. Desenvolvimento do Sistema Nervoso Central na Infância

O SNC humano passa por um crescimento incrivelmente rápido que excede a taxa de
qualquer outro sistema de órgãos, a partir da quarta semana após a concepção até o terceiro
ano de vida. Após esse período, a taxa de crescimento diminui e processos como a maturação
sináptica e mielinização predominam (SILBEREIS et al., 2016).

Logo após o nascimento, a neurogênese continua em várias regiões (mais

proeminentemente no cerebelo), e as células gliais são geradas rapidamente durante a primeira
infância. O desenvolvimento pós-natal inicial também é caracterizado por crescimento maciço
de dendritos e axônios, seguido por sinaptogênese, proliferação glial e mielinização. Embora
menos pronunciadas do que período pré-natal e no desenvolvimento pós-natal inicial,
mudanças estruturais substanciais e reorganização molecular dos circuitos neurais continuam
até o final da infância e adolescência, paralelamente ao surgimento da cognição de ordem
superior e do comportamento complexo. A mielinização intensa que ocorre no período pós-
natal expande a capacidade de atividades de aprendizagem, memória e percepção sensorial
complexa (SILBEREIS et al., 2016).

Assim sendo, os períodos pré-natal e os primeiros anos de vida são críticos para o
desenvolvimento do cérebro e envolve processos acelerados que concorrem para o
crescimento cerebral normal. Quaisquer eventos patológicos durante este período inicial de
 24

vida podem resultar em deficiência cerebral grave com desenvolvimento de retardo mental e
deficiência intelectual, muitas vezes associada com crises epilépticas e várias comorbidades
(PAVONE et al., 2018).

3.9. Tratamento das convulsões

3.9.1. Intervenções não farmacológicas

De acordo com LIU e colaboradores (2017), o tratamento da epilepsia pode envolver
intervenções cirúrgicas, medidas não farmacológicas e farmacoterapia. As intervenções
cirúrgicas têm como objetivo a ressecção cirúrgica do foco desencadeador das crises,
resultando em diminuição da frequência ou eliminação das crises com melhoria da qualidade
de vida. As abordagens não farmacológicas podem ser úteis em pacientes não elegíveis ao
procedimento cirúrgico, com convulsões refratárias e intolerantes aos medicamentos
indicados. Essas abordagens englobam a dieta cetogênica, estimulação do nervo vago, a
neuroestimulação responsiva e terapias complementares e alternativas, como acupuntura,
medicina tradicional chinesa, canabinóides, melatonina, suplementação de vitaminas e ioga
(LIU et al., 2017).

3.9.2. Farmacoterapia

A escolha do anticonvulsivante deve ser baseada em fatores como tipo da convulsão,

presença de síndrome epiléptica, uso concomitante de outros medicamentos, comorbidades,
estilo de vida e preferência do paciente (ABOU-KHALIL, 2019). A qualidade da evidência e
recomendações de tratamento variam de acordo com os tipos de crise (LIU et al., 2017).

O anticonvulsivante é eficaz na redução o risco de uma crise recorrente. No entanto, o

tratamento não altera o distúrbio subjacente (SILLS et al., 2020; LEE, 2019), nem tampouco o
prognóstico em longo prazo. Frequentemente, a introdução do fármaco após a primeira
convulsão não provocada não é recomendada para crianças. O tratamento é geralmente
considerado em crianças com alto risco de recorrência. Para crianças com epilepsia de origem
genética ou desconhecida que apresentaram uma segunda convulsão, a decisão do tratamento
farmacológico deve ser individualizada, levando em consideração se esse quadro é
autolimitado à frequência e à relação dos riscos e benefícios decorrentes ao tratamento (LEE,
2019).

A monoterapia com todos os fármacos indicados para aquele quadro deve ser tentada
antes de se iniciar a terapia combinada. Embora cada fármaco tenha seu perfil exclusivo de
 25

reações adversas, os efeitos no SNC são proeminentes e podem afetar a qualidade de vida
(LIU et al., 2017).

O início da terapia é feito com a prescrição da dose mínima empregada em

conformidade com cada caso. Em seguida essa dose é titulada, escalonada em intervalos
regulares, considerando a meia-vida do medicamento, seu metabolismo, o efeito terapêutico
esperado, reações adversas e interações medicamentosas. O conhecimento dessas variáveis é
fundamental para otimizar os efeitos terapêuticos. Uma vez que o controle da convulsão é
alcançado, a dose é mantida e as reações adversas são monitoradas (LEE, 2019).

No entanto, a farmacorresistência é um desafio clínico para aproximadamente 30%

dos pacientes com epilepsia. Vários anticonvulsivantes são submetidos à regulação
farmacológica clássica envolvendo o sistema transportador de drogas do citocromo P450
(CYP) no fígado e intestinos, onde ocorre o metabolismo e biotransformação da maioria dos
medicamentos. Porém, foi identificado um aumento da expressão e da função das enzimas
CYP junto com as células endoteliais contendo transportadores responsáveis pelo efluxo de
fármacos dentro da barreira hematoencefálica em epilepsia humana resistente a
medicamentos. A expressão de CYP predomina na interface neurovascular e nas regiões do
cérebro epiléptico mostrando gliose reativa. Além do mais, recentemente foi demonstrado que
o receptor de glicocorticoide parece ser um regulador molecular do transportador responsável
pelo efluxo de substâncias da barreira hematoencefálica no endotélio cerebral epiléptico
(WILLIAMS et al., 2019).

3.9.3. Necessidade de monitoramento dos níveis dos anticonvulsivantes

O objetivo primário do monitoramento terapêutico é mensurar as concentrações

plasmáticas dos fármacos de modo a ajustar e personalizar sua dosagem e administração. Há
circunstâncias específicas nas quais se faz necessário, tais como: estreita faixa entre a dose
letal e terapêutica; avaliação da adesão terapêutica do paciente em casos em que houver alta
variabilidade inter ou intra paciente; prevenção de níveis séricos muito altos. Quando se trata
de neonatos cada semana de vida tem suas peculiaridades fisiológicas e devem ser
consideradas de modo diferenciado (ROSE et al., 2020).

Indicações clínicas para o monitoramento dos níveis de anticonvulsivantes incluem o

estabelecimento de concentrações terapêuticas individuais quando os resultados clínicos
desejados foram atingidos; diagnóstico da toxicidade clínica; avaliação da adesão, e
orientação do ajuste da dose em situações de aumento da variabilidade farmacocinética, como
 26

ocorre em pacientes pediátricos e idosos ou mesmo quando ocorre alguma alteração na

formulação do medicamento (LIU et al, 2017).

Os anticonvulsivantes estão associados a vários efeitos adversos carecendo de

constante avaliação. Cerca de 15% dos pacientes têm seus tratamentos descontinuados devido
a efeitos adversos agudos (dose-dependentes) ou idiossincráticos. Os efeitos adversos dose-
dependente mais frequentes são sonolência, tontura, diplopia, prejuízo da concentração e
desaceleração da atividade mental. Os efeitos adversos dependentes da dose devem ser
relatados assim que observados, permitindo o pronto ajuste de dose. As reações alérgicas,
como a erupção cutânea, são efeitos idiossincráticos relevantes; pacientes e familiares devem
ser orientados acerca do risco, tão logo se inicie o tratamento (LEE, 2019).

Existem vários efeitos adversos cognitivos e comportamentais que são mais

proeminentes em crianças. Embora estes sejam comuns, há certa dificuldade em reconhecê-
los, especialmente para crianças em idade pré-escolar. Os cuidadores devem ser orientados a
avaliarem de modo regular essas alterações. Estes efeitos são geralmente resolvidos por meio
de terapia neurocognitiva e ajuste no regime medicamentoso (LEE, 2019).

A maioria dos ensaios de monitoramento mede a concentração do fármaco no sangue

ou plasma, coletados por punção venosa. Dependendo das características do instrumento, é
necessário um volume razoável de sangue. O monitoramento de fármacos em crianças bem
jovens, como os neonatos, implica em considerações éticas e clínicas, visto que a punção
venosa é angustiante e dolorosa nesta população. Além disso, amostragem frequente e/ou
extensa deve ser evitada, devido ao volume sanguíneo total limitado das crianças mais jovens,
o risco de anemia iatrogênica e de transfusões de sangue (ROSE et al., 2020).

Nas últimas décadas, diferentes métodos de amostragem têm sido propostos para
limitar a perda de sangue e, atualmente, métodos não invasivos e matrizes mais confiáveis são
recomendados em estudos farmacocinéticos e de monitoramento. Os métodos alternativos
incluem mancha de sangue seco; microamostragem capilar, que permite a coleta de volume
mínimo de sangue. Testes empregando saliva estão se mostrando promissores no diagnóstico
e progressão de algumas doenças, se a proporção saliva/plasma for próxima a 1, a
concentração salivar pode fornecer resultados aplicáveis como parâmetro no monitoramento
terapêutico. A análise de urina tem sido considerada a escolha primária para análises
qualitativas, e tem potencial para ser utilizada no monitoramento devido ao acúmulo
medicamentos e metabólitos nessa matriz (ROSE et al., 2020).
 27

3.10. A evolução do tratamento farmacológico da epilepsia

A era moderna dos anticonvulsivantes teve início em 1912 com a introdução do

fenobarbital seguido pela fenitoína em 1938 (Figura 3). Entre 1950 e 2019, mais de 21 novos
anticonvulsivantes foram introduzidos no mercado mundial (BILLAKOTA et al., 2020).

Figura 3: Estruturas químicas dos primeiros fármacos empregados no tratamento da

convulsão.
Os medicamentos empregados no tratamento da epilepsia na primeira metade do
século XX foram adotados sem quaisquer tipos de avaliação controlada. Tratamentos eficazes
foram introduzidos neste período e permanecem até então como parte do arsenal moderno
(brometos, fenobarbital, fenitoína e dieta cetogênica), mas a falta de avaliação científica
rigorosa também levou à utilização de diversas substâncias de valor questionável, como o
bórax, beladona e nitroglicerina (PERUCCA, 2019).

A introdução da fenitoína, em 1938, por Merritt e Putnam pode ser considerada como
o início da modernidade no desenvolvimento dos fármacos anticonvulsivantes, pois
demonstrou que, ao contrário do que se pensava naquela época, a atividade anticonvulsivante
poderia ser alcançada sem os efeitos sedativos, estimulando a indústria farmacêutica a
pesquisar substâncias igualmente inovadoras (PERUCCA, 2019; HESSELINK & KOPSKY,
2017). Os estudos de Merritt e Putnam têm sido descritos como referências na história da
epilepsia, farmacologia e neurologia, pois os resultados obtidos demonstraram que a triagem
sistemática de muitos compostos pode conduzir àquele com o resultado desejado e que o
efeito anticonvulsivante determinado em um modelo animal pode ser reproduzido em seres
humanos (PERUCCA, 2019; LÖSCHER & KLEIN, 2021).

No período de 1938 a 1969, conhecido como a “Era dos pioneiros”, ocorreu o

desenvolvimento de vários fármacos amplamente utilizados até os dias de hoje, como a
carbamazepina, fenitoína, valproato, etossuximida e os benzodiazepínicos. Diversos fármacos
empregados naquele período foram retirados do mercado ou são raramente utilizados. Isso
 28

reflete, de certo modo, a falta de rigor para a comercialização de medicamentos naqueles

anos, resultando na introdução de muitos compostos sem ensaios clínicos adequados
(PERUCCA, 2019).

Enquanto a “Era dos pioneiros” foi considerada um período profícuo, os anos entre
1970 e 1988, foram conhecidos como “o hiato”, em referência a um período durante o qual
nenhum fármaco foi introduzido. Este longo intervalo justifica a diferenciação comumente
usada entre fármacos da “antiga” e da “nova” geração. No entanto, foi uma época proveitosa
para a pesquisa voltada para a epilepsia, conduzindo a avanços terapêuticos importantes.
Durante o período do hiato cresceram as investigações acerca da farmacologia clínica dos
anticonvulsivantes, incluindo vários estudos clínicos randomizados bem estruturados. Estes
estudos foram essenciais para algumas finalidades, dentre as quais: caracterizar a
farmacocinética e as interações medicamentosas, bem como relacionar esses parâmetros com
as respostas clínicas; aprofundar o entendimento acerca do espectro de atividades dos
anticonvulsivantes frente a diferentes tipos de crises, inclusive a possibilidade de agravamento
das crises induzido pelo próprio anticonvulsivante; caracterizar os efeitos adversos crônicos e
agudos desses fármacos e prover dados de efetividade comparativa para guiar a seleção do
medicamento (PERUCCA, 2019).

Até o ano de 1989, o tratamento farmacológico tinha por base o fenobarbital,

fenitoína, carbamazepina e valproato. Após a expansão da pesquisa básica e clínica, houve o
acréscimo de novos medicamentos na década de 1990 como felbamato, gabapentina,
lamotrigina, topiramato, tiagabina, vigabatrina, zonisamida, oxcarbazepina e fosfenitoína. A
partir dos anos 2000 foram introduzidos outros medicamentos como a pregabalina,
lacosamida, rufinamida e stiripentol (LÖSHER & KLEIN, 2020).

Três gerações de anticonvulsivantes são reconhecidas atualmente. Essa classificação

não foi estabelecida com base na estrutura química ou no mecanismo de ação, mas apenas no
período da história em que foram desenvolvidos. A primeira geração é composta por
fenobarbital, primidona, fenitoína, etossuximida, ácido valpróico e carbamazepina. Algumas
desvantagens bem conhecidas dos fármacos da primeira geração incluem a cinética de ordem
zero visto com fenitoína, a autoindução observada com carbamazepina, alta ligação de
proteínas observada com a fenitoína e ácido valpróico, o metabolismo através das principais
enzimas do citocromo P450, e a síndrome de hipersensibilidade. Devido a estas características
 29

desfavoráveis, fármacos mais recentes foram desenvolvidos (LAPENNA &TORMOEHLEN,

2017).

LaPenna e Tormoehlen (2017) consideram fármacos de segunda geração o felbamato

gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, tiagabina, topiramato, pregabalina e
zonisamida. O primeiro representante da segunda geração, o felbamato, foi aprovado em
1993. O objetivo geral de se desenvolver fármacos mais recentes é a alta eficácia e a boa
tolerabilidade. Uma farmacocinética favorável incluiria alta disponibilidade oral, ligação
mínima a proteínas, redução ou ausência de metabolização através das enzimas P450 e
eliminação renal. Um exemplo de um fármaco de segunda geração com essas propriedades é o
levetiracetam. Outros membros da segunda geração não apresentam um perfil farmacocinético
tão favorável. O felbamato, por exemplo, é um inibidor de das enzimas CYP2C19, CYP1A2,
inibindo assim o metabolismo diversas substâncias (LAPENNA & TORMOEHLEN, 2017).

Fármacos produzidos a partir dos anos 2000 são conhecidos como medicamentos de
terceira geração. Essas substâncias podem oferecer novos mecanismos de ação e perfis
farmacocinéticos favoráveis, minimizando as reações adversas e interações medicamentosas.
Vários fármacos dessa geração têm sido empregados em doses pediátricas (VIDAURRE &
HERBST, 2019).

No que concerne à classificação dos fármacos em primeira, segunda e terceira geração

há algumas controversas. Löscher (2020) considera como primeira geração, os fármacos
introduzidos no mercado entre 1857 e 1958, incluindo brometo de potássio, fenobarbital e
uma variedade de compostos derivados principalmente da modificação estrutural dos
barbitúricos, incluindo fenitoína, primidona, trimetadiona e etossuximida. Para o autor os
fármacos de segunda geração seriam aqueles lançados entre 1960 e 1975, como a
carbamazepina, valproato e os benzodiazepínicos, que diferem quimicamente dos
barbitúricos. A terceira geração seriam os fármacos introduzidos na década de 80 (LÖSHER
& KLEIN, 2020; LÖSCHER et al, 2013). Outros além de Vidaurre & Herbst (2019), como
Perucca (2019) em um artigo de revisão publicado em 2019, qualificam como terceira geração
os medicamentos introduzidos a partir dos anos 2000. Entretanto, LaPenna &Tormoehlen
(2017) consideram o início da terceira geração com a aprovação de lacosamida em 2008 e
nesse grupo estão incluídos além da própria lacosamida, o acetato de eslicarbazepina,
rufinamida, brivaracetam, perampanel, vigabatrina, clobazam e ezogabina (LAPENNA
&TORMOEHLEN, 2017).
 30

No caso desta revisão de escopo optou-se por adotar a classificação adotada por
Lösher & Schimidt numa revisão crítica publicada em 2011, Lösher e colaboradores em 2013
e de outro artigo editorial publicado na revista Neuropharmacology por Löscher em 2020.
Nos artigos publicados por Löscher considerou-se o primeiro licenciamento ou menção de uso
clínico tendo como referência algum país da Europa, ou Estados Unidos ou Japão. Detalhes
relativos aos fármacos que compõem cada geração estão descritos em quadro disponível no
Apêndice desta revisão.

Enquanto os primeiros anticonvulsivantes foram identificados praticamente ao acaso

ao serem administrados a pessoas que sofriam de epilepsia (como o brometo de potássio em
1857 e o fenobarbital em 1912), os testes em animais levaram à descoberta da fenitoína em
1936, o que representou um marco histórico. Porém, os fármacos mais recentes foram
desenvolvidos com base em diversas formas de aprimoramento (Figura 4): variação estrutural
de compostos conhecidos (fosfenitoína, oxcarbazepina, retigabina, derivados
benzodiazepínicos) (SILLS & ROGAWSKI, 2020); descoberta ao acaso de um mecanismo de
ação completamente diferente dos anteriormente conhecidos (gabapentina, pregabalina);
desenvolvimento mecanístico direcionado bem-sucedido (vigabatrina, tiagabina, perampanel,
everolimus); inspiração não-mecanística (lacosamida); e descoberta de segunda geração de
mecanismo de ação anteriormente explorado (brivaracetam, eslicarbazepina) (LÖSHER &
KLEIN, 2020). Contudo, nenhum deles demonstrou modificar as causas subjacentes à doença,
apenas tratando dos sintomas (reduzir a recorrência das crises). Por este motivo o termo
“fármaco antiepiléptico” caiu em desuso, sendo substituído por “fármaco anticonvulsivante”
(SILLS & ROGAWSKI, 2020).
 31

Figura 4: Estruturas químicas dos precursores (à esquerda) e dos seus derivados mais
atuais dos anticonvulsivantes

Ao longo dos anos, novos mecanismos ictogênicos foram descobertos, e aqueles já

elucidados foram então aproveitados para fins terapêuticos. Como resultado, conta-se com
pelo menos 7 mecanismos de ação anticonvulsivantes (LÖSHER & KLEIN, 2020), conforme
apresentado na Figura 5 e no Quadro 1.
 32

GABA-T: GABA transaminase (enzima que degrada o GABA)

GAT-1:transportador de GABA tipo1 (realiza a recaptação de GABA da sinapse neuronal).
Figura 5: Esquema simplificado dos mecanismos de ação dos principais anticonvulsivantes
na sinapse neuronal. Fonte: Extraído de MÁLAGA et al., 2019.
 33

Quadro 1: Mecanismos de ação dos fármacos anticonvulsivantes Fonte: SILLS &

ROGAWSKI, 2020.

Alvo Molecular Fármacos

Canais iônicos dependentes de voltagem
Fenitoína, Fosfenitoína, Carbamazepina,
Oxcarbazepina, Eslicarbazepina, Lamotrigina,
Canais de Na + voltagem Lacosamida, Cenobamato;
Possivelmente: Rufinamida, Topiramato,
Zonisamida
Canais de Ca2 + voltagem Etossuximida

Canais K + voltagem Retigabina (ezogabina)

Inibição mediada pelo GABA

Fenobarbital, Primidona, Benzodiazepínicos

(Diazepam, Lorazepam, Clonazepam,
Receptores GABA A Midazolam, Clobazam), Stiripentol;
Possivelmente: Topiramato, Felbamato,
Cenobamato, Retigabina (ezogabina)

Transportador GABA GAT1 Tiagabina

GABA transaminase Vigabatrina

Acetazolamida, Topiramato, Zonisamida

Anidrase carbônica
Possivelmente: Lacosamida

Mecanismo de liberação sináptica

SV2A Levetiracetam, Brivaracetam

Subunidade α2δ dos canais de Ca2 + voltagem

Gabapentina, Pregabalina
dependentes

Receptores ionotrópicos de glutamato

Receptor AMPA Perampanel

Específicos da doença

Sinalização MTORC1 Everolimus

Substituição de enzima lisossomal Cerliponase alfa

Valproato, Felbamato, Cenobamato, Topiramato,

Mecanismos mistos ou desconhecidos
Zonisamida, Rufinamida, Canabidiol
 34

O aprimoramento do perfil de efeitos adversos de alguns dos medicamentos mais

recentes é notável e está diretamente associado com a melhoria da qualidade de vida dos
pacientes. Alguns possuem interação fármaco-fármaco insignificante (gabapentina,
levetiracetam, pregabalina, lacosamida, brivaracetam) trazendo benefícios aos indivíduos
portadores de doenças crônicas, que na maioria das vezes são polimedicados. A compreensão
da relação bidirecional entre epilepsia e comorbidades psiquiátricas, como depressão,
resultam em maior ênfase no tratamento de comorbidades psiquiátricas trazendo melhoras no
controle das convulsões (LÖSHER & KLEIN, 2020).

A seguir estão descritos mais detalhadamente os fármacos que foram incluídos nesta
revisão quanto às suas características químicas, farmacocinéticas e indicações clínicas.

3.11. Anticonvulsivantes incluídos nesta Revisão de Escopo

3.11.1. Eslicarbazepina

Nos EUA, a eslicarbazepina é indicada para o tratamento de convulsões focais em

crianças a partir de 4 anos de idade. A aprovação pelo FDA foi baseada em diretrizes que
permitem a extrapolação de dados de eficácia obtidos de estudos em adultos para embasar o
uso pediátrico. Já a EMA aprovou o fármaco para crianças acima de 6 anos de idade e
adolescentes, em associação com as terapias existentes, para tratar as convulsões focais com
ou sem generalização secundária. A eslicarbazepina é, portanto, o primeiro anticonvulsivante
a ser aprovado para uso pediátrico com base em dados de extrapolação da eficácia
proveniente de adultos (ARZIMANOGLOU et al, 2018). O emprego não-licenciado inclui o
tratamento de transtorno bipolar, neuralgia craniana, cefaléia, dor neuropática e neuralgia do
trigêmeo (PATSALOS et al., 2018).

A eslicarbazepina, utilizada na forma de acetato, faz parte da família dibenzazepina

carboxamida (ARZIMANOGLOU et al, 2018). É um representante da terceira geração da
família da carbamazepina e oxcarbazepina (Figura 6). É um pró-fármaco rapidamente
convertido no ativo metabólito S-licarbazepina, também conhecido como eslicarbazepina, o
enantiômero ativo do derivado mono-hidroxilado de oxcarbazepina (ABOU-KHALIL, 2019).
Devido ao grupo hidroxi em vez do grupo ceto no anel, a eslicarbazepina tem um
metabolismo estereosseletivo distinto. Ao contrário da carbamazepina, a eslicarbazepina não é
metabolizada em carbamazepina-10,11-epóxido, a qual é mais propensa a causar efeitos
adversos. Esta mudança metabólica pode ser responsável pelo melhor perfil de segurança da
eslicarbazepina. Apresenta indução enzimática mínima do sistema do citocromo P450 (CYP),
 35

e ao contrário da carbamazepina, não provoca auto-indução do seu metabolismo

(ARZIMANOGLOU et al, 2018).

Figura 6: Representantes da família dibenzapina carboxamida.

Seu mecanismo de ação ocorre através de inibição de canais de sódio voltagem-

dependentes, levando ao aumento da inativação lenta desses canais e dos canais de cálcio do
tipo T (ARZIMANOGLOU et al, 2018). A eslicarbazepina é um pró-fármaco, cerca de 95% é
metabolizado para S-licarbazepina e 5% para R-licarbazepina. Fazendo uma comparação,
80% da oxcarbazepina é convertida em S-licarbazepina e 20% para R-licarbazepina. Ou seja,
a eslicarbazepina representa uma vantagem terapêutica, pois a R-licarbazepina tem menos
efeito anticonvulsivante (VIDAURRE & HERBST, 2019). O acetato de eslicarbazepina é
rápida e extensivamente metabolizado em seu principal metabólito ativo, a eslicarbazepina,
via metabolismo hidrolítico de primeira passagem (ARZIMANOGLOU et al, 2018). Cerca de
67% da substância é eliminada pelos rins de forma inalterada e indutores enzimáticos podem
aumentar sua eliminação (VIDAURRE & HERBST, 2019). Os 33% da eslicarbazepina
remanescente é metabolizada por conjugação com o ácido glucurônico via UGT1A4,
UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7 e UGT2B17, esta última é a principal enzima envolvida
(PATSALOS et al., 2018).

A biodisponibilidade da eslicarbazepina é superior a 90% e o volume de distribuição

(Vd) é de 2,7 L/kg. A ligação a proteínas plasmáticas é de aproximadamente 30 a 44%
(PATSALOS et al., 2018). Em adultos, eslicarbazepina tem meia-vida de 20-24 h no fluido
cérebro espinhal. A concentração plasmática máxima é atingida 2-3 h após a administração
oral, e o estado estacionário no plasma (steady state) é alcançado em torno de 4 a 5 dias. A
metabolização do fármaco em crianças apresenta perfil muito semelhante ao dos adultos. Em
pacientes pediátricos, a farmacocinética da eslicarbazepina também é linear e diretamente
proporcional na faixa de dose de 5–30 mg/kg/dia. A meia-vida é atingida entre 10-16 h. Em
pacientes com idade entre 4 a 17 anos de idade, o regime de dosagem recomendado é
 36

dependente do peso corporal (5–30 mg/kg/dia) e a administração é feita por via oral uma vez
ao dia (ARZIMANOGLOU et al, 2018).

A eslicarbazepina é um indutor fraco da CYP3A4 e um inibidor fraco de CYP2C19,

aumentando potencialmente a concentração plasmática de fenitoína e outras substâncias
metabolizadas por esta enzima. A dose inicial recomendada é de 400 mg uma vez ao dia,
podendo ser aumentada para 800 mg uma vez ao dia após 1 semana. Se necessário, a dose
pode ser aumentada novamente para 1200 mg/dia após 1 semana (ABOU-KHALIL, 2019).

O intervalo de referência atual para a concentração plasmática de eslicarbazepina é de

30-35 mg/L, que é baseado na 10-hidroxicarbazepina, um derivado da oxcarbazepina. A
secreção do acetato de eslicarbazepina na saliva não foi investigada. No entanto, como o
metabólito farmacologicamente ativo, a eslicarbazepina, é semelhante a 10-
hidroxicarbazepina, que provavelmente é secretada na saliva; a interpretação das
concentrações salivares seria semelhante ao da 10-hidroxicarbazepina (PATSALOS et al.,
2018).

A comodidade posológica e a baixa interferência nos exames hematológicos e

bioquímicos são fatores que favorecem a eleição para o tratamento das convulsões de origem
focal em crianças (ARZIMANOGLOU et al, 2018). A eslicarbazepina pode provocar efeitos
adversos semelhantes à oxcarbazepina, embora sejam menos frequentes. Os efeitos adversos
relacionados à dose mais comuns são tonturas, sonolência, dor de cabeça, diplopia, náuseas,
vômitos, fadiga e ataxia (ABOU-KHALIL, 2019). A incidência de hiponatremia e rash é
menor quando comparada à carbamazepina (VIDAURRE & HERBST, 2019).

3.11.2. Lacosamida

A lacosamida foi aprovada pela EMA para o tratamento de pacientes com convulsões
focais a partir dos 4 anos de idade. Ela é empregada para tratar de crises com ou sem
generalização secundária (ARZIMANOGLOU et al, 2018). Contudo, não é recomendada para
convulsões generalizadas primárias, apesar de não haver evidências de que o emprego da
lacosamida possa exacerbar este tipo de crise (VIDAURRE & HERBST, 2019). A decisão de
aprovação também foi baseada na extrapolação de dados de eficácia em adultos. O FDA,
entretanto, aprovou o tratamento para indivíduos a partir dos 16 anos nos EUA
(ARZIMANOGLOU et al, 2018). O uso não licenciado inclui o tratamento de estado de mal
epiléptico não convulsivo e convulsivo, dor neuropática e síndrome das pernas inquietas
(PATSALOS et al., 2018).
 37

A lacosamida ([R] -2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida) é um aminoácido

“funcionalizado” unicamente sintetizado especificamente para uso como anticonvulsivante
(Figura 7). Está disponível em preparações orais e intravenosas. O mecanismo de ação passa
pela inativação lenta dos canais de sódio voltagem-dependentes, ao contrário dos tradicionais
bloqueadores dos canais de sódio que levam à inativação rápida. Este mecanismo de ação
resulta na estabilização de membranas neuronais hiperexcitáveis, inibição do disparo neuronal
e redução em longo prazo disponibilidade do canal, sem afetar as funções fisiológicas
(ARZIMANOGLOU et al, 2018; ABOU-KHALIL, 2019; MÁLAGA, et al, 2019).

Figura 7: Estrutura química da lacosamida.

A lacosamida é absorvida rapidamente e as concentrações plasmáticas máximas são

alcançadas em 0,5-4 h após a ingestão (ABOU-KHALIL, 2019). A farmacocinética da
lacosamida é linear. Apresenta um Vd de 0,6-0,7 L/kg e uma biodisponibilidade de 100%. A
ligação às proteínas plasmáticas é de 14% (PATSALOS et al., 2018). A formulação parenteral
é indicada como reposição de curto prazo quando a administração oral não for viável em
pacientes que já estão em tratamento (ABOU-KHALIL, 2019). É excretada por via renal, com
95% de eliminação na urina. Aproximadamente 40% do composto permanece inalterado e o
restante é eliminado na forma de metabólitos (ARZIMANOGLOU et al, 2018).

A principal via metabólica da lacosamida é mediada pelas enzimas hepáticas CYP2C9,

CY2C19 e sofre desmetilação mediada pela CYP3A4 (ARZIMANOGLOU et al, 2018;
PATSALOS et al., 2018). Eliminação de lacosamida do plasma ocorre em aproximadamente
13 h em adultos jovens e 14-16 h em idosos, porém essa pequena diferença não afeta o regime
de dosagem. Os efeitos farmacodinâmicos da lacosamida são diretamente correlacionados
com sua concentração plasmática. O fármaco não causa indução ou inibição das enzimas CYP
ou sistemas transportadores de fármacos conhecidos. Além disso, possui baixa ligação às
proteínas (menor que 15%), e como tem várias vias de eliminação, não exibe interações
clinicamente relevantes com medicamentos usualmente prescritos. Em crianças, a lacosamida
é iniciada com 1–2 mg/kg/dia e titulada para 7–15 mg/kg/dia (ARZIMANOGLOU et al,
2018).
 38

A lacosamida é considerada um anticonvulsivante de espectro estreito (ABOU-

KHALIL, 2019). É indicada como terapia adjuvante ou monoterapia para crises focais. Não
há recomendação para tratar crises generalizadas primárias, ainda que não haja evidências que
a lacosamida cause exacerbação desse tipo de crise. Também se mostrou eficaz no controle do
estado epiléptico (VIDAURRE & HERBST, 2019).

A dose inicial é de 100 mg/dia (uma vez ao deitar-se ou em 2 doses divididas) durante
1 semana, depois 100 mg 2 vezes ao dia. A dose pode então ser titulada conforme a
necessidade por 100 mg a cada 1 a 2 semanas até que as convulsões sejam controladas,
apareçam efeitos colaterais ou que a dose de 600 mg/dia seja alcançada (ABOU-KHALIL,
2019).

O intervalo de referência atual para a concentração plasmática de lacosamida é de 10-

20 mg/L. A lacosamida se distribui na saliva e as concentrações refletem a fração livre do
fármaco no plasma. Deste modo, a saliva pode ser uma matriz alternativa útil para o
monitoramento terapêutico da lacosamida (PATSALOS et al., 2018).

A lacosamida é geralmente bem tolerada. A maioria dos efeitos adversos observados

está relacionada à dose e são reversíveis após a descontinuação ou redução da dose
(ARZIMANOGLOU et al, 2018). No entanto, quando associada com outros bloqueadores de
canais de sódio esses efeitos adversos podem ser potencializados, levando, por exemplo, ao
prolongamento no intervalo PR no ECG, o que é clinicamente importante para pacientes com
problemas de condução cardíaca (VIDAURRE & HERBST, 2019). As reações mais
frequentes são tonturas e náuseas, também podem ocorrer sonolência, tontura e dor de cabeça,
irritabilidade, tiques orais e choros prolongados (ARZIMANOGLOU et al, 2018). Em doses
mais altas é comum a ocorrência de vômito, diplopia e fadiga (ABOU-KHALIL, 2019).

3.11.3. Levetiracetam

Embora o levetiracetam não seja aprovado pela FDA para monoterapia nos Estados
Unidos, é amplamente utilizado como um tratamento de primeira linha para crises focais e
tônico-clônicas generalizadas e está aprovado para monoterapia inicial na Europa (ABOU-
KHALIL, 2019).Os usos não licenciados incluem o tratamento das crises de ausência e
mioclônicas, o manejo da epilepsia rolândica benigna, epilepsia occipital da infância,
epilepsia mioclônica progressiva (síndrome de Unverricht-Lundborg), epilepsia mioclônica
grave na infância (Síndrome de Dravet) e estado de mal epiléptico (PATSALOS et al., 2018).
 39

Figura 8: Modificações estruturais a partir do piracetam para sintetizar fármacos da terceira

geração como o levetiracetam e o mais novo representante da família, o brivaracetam.

O levetiracetam é um derivado do piracetam (Figura 8) (LÖSHER & KLEIN, 2020).

O principal mecanismo de ação do levetiracetam é a ligação à proteína da vesícula sináptica
SV2A, resultando em diminuição da liberação inespecífica do neurotransmissor em um estado
de hiperativação neuronal. O levetiracetam é comercializado em preparações de uso oral e
intravenosas (ABOU-KHALIL, 2019).

O levetiracetam apresenta uma farmacocinética linear. Após a ingestão oral, ela é

rapidamente absorvida com um Tmax de 1-2 horas e uma biodisponibilidade superior a 95%.
A fração ligada a proteínas plasmática é de aproximadamente 3% e seu Vd é 0,5-0,7L/kg.
Aproximadamente 30% de uma dose de levetiracetam é hidrolisada, via uma enzima esterase
do tipo B presente no sangue, para produzir o metabólito 2-ácido pirrolidona-N-butírico, que é
excretado inalterado pelos rins. Uma pequena fração do fármaco passa por metabolismo
hepático para formar metabólitos hidroxilados com dois anéis. Os 70% remanescentes são
excretados na forma inalterada pelos rins. O tempo de meia-vida do levetiracetam em adultos,
crianças e idosos são, respectivamente, de 6 a 8 horas, de 5 a 6 horas e de 10 a 11 horas
(PATSALOS et al., 2018).

O levetiracetam é um medicamento de amplo espectro, eficaz contra convulsões

focais, convulsões tônico-clônicas generalizadas e convulsões mioclônicas generalizadas. A
forma intravenosa é empregada como um agente de segunda linha no tratamento do estado de
mal epiléptico. Funciona como excelente tratamento adjuvante devido ao seu perfil de
segurança e de interações medicamentosas (ABOU-KHALIL, 2019). O levetiracetam, na
realidade está sujeito a algumas interações farmacocinéticas fármaco-fármaco.
Anticonvulsivantes como a carbamazepina, lamotrigina, metsuximida, oxcarbazepina,
fenobarbital e fenitoína aumentam o metabolismo do levetiracetam resultando em 20-30% de
redução da sua concentração plasmática (PATSALOS et al., 2018).
 40

O tratamento inicial é de aproximadamente 500 mg/dia em 2 doses divididas ou uma

vez na hora de dormir no caso de preparações de liberação prolongada. A dose pode então ser
aumentada conforme necessário e tolerada até 3000 mg a 4000 mg/dia (ABOU-KHALIL,
2019). O intervalo de referência para as concentrações plasmáticas para o levetiracetam é de
12-46 mg/L. O levetiracetam é secretado na saliva e as concentrações estão significativamente
correlacionadas com aquelas observadas no plasma; logo, a saliva pode ser usada como uma
matriz alternativa para o monitoramento terapêutico do levetiracetam (PATSALOS et al.,
2018).

Os efeitos adversos mais comuns incluem sonolência, tontura e astenia. Irritabilidade e

hostilidade podem ocorrer mais frequentemente em crianças (ABOU-KHALIL, 2019).

3.11.4. Pregabalina
A pregabalina é um fármaco de espectro estreito empregado em convulsões focais. A
indicação oficial do FDA é como terapia adjuvante para adultos com convulsões de início
parcial, sendo inferior à lamotrigina como primeira linha. Como a gabapentina, a pregabalina
pode exacerbar convulsões mioclônicas generalizadas e de ausência. É indicada pelo FDA
para o tratamento de dor associada à neuropatia periférica em pacientes diabéticos, neuralgia
pós-herpética e fibromialgia (ABOU-KHALIL, 2019). As utilizações não licenciadas incluem
o tratamento de transtorno do pânico e transtorno de ansiedade social (PATSALOS et al.,
2018).
Apresenta estrutura química semelhante à gabapentina (Figura 9) e ambas atuam
sobre os canais de cálcio voltagem-dependentes no cérebro e medula espinhal, assim como na
modulação dos receptores nociceptivos e epileptogênicos (ABOU-KHALIL, 2019;
VIDAURRE & HERBST, 2019).

Figura 9: Semelhanças estruturais entre a gabapentina e a pregabalina.

A farmacocinética da pregabalina é linear. Após a ingestão oral ela é rapidamente

absorvida entre 1-2 horas, com uma biodisponibilidade de mais de 90% e um Vd de 0,57 L/kg
(PATSALOS et al., 2018). Ao contrário da gabapentina, a pregabalina tem uma
 41

biodisponibilidade oral muito boa, que é independente da dose. Assim como a gabapentina,
ela não se liga a proteínas, não é metabolizada e não apresenta interações medicamentosas
relevantes (ABOU-KHALIL, 2019), exceto as que ocorrem com a gabapentina e fenitoína,
que podem diminuir as concentrações plasmáticas da pregabalina em 18-30% (PATSALOS et
al., 2018). Sua meia-vida é de cerca de 6 horas. É excretada praticamente de forma inalterada
(ABOU-KHALIL, 2019).

A dose inicial é de 75 mg 1 vez ao deitar ou 2 vezes ao dia. Essa dose pode ser em 75
mg a 150 mg a cada semana, conforme necessário, até o controle da convulsão, aparecimento
de efeitos adversos ou atingir a dose máxima de 300 mg 2 vezes ao dia (ABOU-KHALIL,
2019). Poucas informações estão disponíveis sobre as concentrações plasmáticas terapêuticas
referentes à pregabalina. No entanto, em amostras coletadas de forma aleatória de pacientes
com doses de manutenção de 600 mg/dia, as concentrações plasmáticas de pregabalina
variaram de 0,9-14,2 mg/L. O intervalo de referência atual para pregabalina no plasma é de 2-
8 mg/L. Não se sabe se o fármaco é excretado na saliva (PATSALOS et al., 2018).

Apesar de ser bem tolerada, pode causar edema periférico e ganho de peso. Com a
utilização de altas doses, os efeitos adversos mais comuns são sonolência e tontura.
(VIDAURRE & HERBST, 2019).

3.11.5. Rufinamida

A rufinamida (Figura 10) é licenciada para o tratamento adjuvante de convulsões

associadas a Síndrome de Lennox-Gastaut em pacientes com 4 anos ou mais. O uso não
licenciado inclui o tratamento de convulsões focais, espasmos epilépticos, epilepsia
mioclônico-astática e estado de mal epiléptico (PATSALOS et al., 2018).

Atua prolongando o estado inativado dos canais de sódio, embora sejam prováveis
outros mecanismos de ação adicionais (VIDAURRE & HERBST, 2019). Apresenta boa
biodisponibilidade oral na presença de alimento e decai na ausência destes. A ligação com
proteínas plasmáticas não é clinicamente significativa. É um inibidor fraco da CYP2E1 e um
indutor fraco da CYP3A4 e da uridina difosfato glucuroniltransferase (UDP-GT) (ABOU-
KHALIL, 2019).
 42

Figura 10: Estrutura química da rufinamida

A farmacocinética da rufinamida obedece a uma linearidade até uma dose aproximada

de 1600 mg/dia, a partir daí não segue mais esse padrão. Após a ingestão oral, a rufinamida é
absorvida entre 4-6 horas. Seu Vd é de 0,71-1,14 L/kg e a sua ligação às proteínas plasmáticas
situa-se em torno de 28%. É extensivamente metabolizado no fígado, principalmente por
hidrólise, para formar um derivado de ácido carboxílico, que passa por uma glucoronidação
posterior. Seu tempo de meia-vida em adultos é de 6 a 10 horas (PATSALOS et al., 2018).

O intervalo de referência para a concentração plasmática em pacientes com síndrome

de Lennox-Gastaut é 30-40 mg/L, no entanto, concentrações mais baixas podem ser eficazes
em outros tipos de convulsões. A rufinamida se distribui na saliva e reflete as concentrações
plasmáticas da fração livre do fármaco. Desse modo, a saliva pode ser usada como uma matriz
alternativa para o monitoramento da rufinamida (PATSALOS et al., 2018).

Seu metabolismo pode ser induzido por fármacos como carbamazepina, metsuximida,
oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona e vigabatrina aumentando sua eliminação e
diminuindo as concentrações plasmáticas da rufinamida (PATSALOS et al., 2018).
Entretanto, a co-administração de valproato diminui a depuração da rufinamida e aumenta sua
concentração em 70% (ABOU-KHALIL, 2019; VIDAURRE & HERBST, 2019). Interage
com contraceptivos orais diminuindo a concentração de etinilestradiol e noretindrona.
Também pode levar ao encurtamento do intervalo QT, requerendo maior cuidado ao ser
administrado em pacientes com arritmias cardíacas. Foi aprovada pelo FDA para o tratamento
de crises causadas pela síndrome de Lennox Gastaut em pacientes a partir de 1 ano de idade,
devido à boa taxa de resposta para convulsões tônicas/atônicas (VIDAURRE & HERBST,
2019).

A rufinamida é um fármaco de amplo espectro. A dose inicial é de 400 mg/dia, sendo

aumentado em 400 mg a cada dois dias até o controle da convulsão ou até que seja alcançada
uma dose diária de 3200 mg (em 2 doses divididas). Os efeitos adversos da rufinamida
 43

incluem tonturas, fadiga, sonolência e dor de cabeça. Vômitos podem ocorrer em crianças
(ABOU-KHALIL, 2019).

3.11.6. Stiripentol

O stiripentol foi aprovado para o tratamento de convulsões associadas com a síndrome

de Dravet em pacientes que fazem uso concomitante com clobazam (ABOU-KHALIL, 2019).
O uso não licenciado inclui o tratamento adjuvante com carbamazepina em crianças com
crises parciais refratárias (PATSALOS et al., 2018).

Sua estrutura química é peculiar (Figura 11) e não está relacionada a qualquer outro
fármaco anticonvulsivante atualmente disponível. Sua nomenclatura química é 4, 4-dimetil-1-
[3,4 (metilenodioxi)-fenil]-1-penten-3-ol. Apresenta bom perfil de segurança com alto índice
terapêutico e é geralmente bem tolerado em pacientes pediátricos (AFIFI, 2015).

Figura 11: Estrutura química do stiripentol.

Funciona como um modulador alostérico do receptor GABA-A aumentando também

os níveis de outros fármacos, como o próprio clobazam, o que pode contribuir para sua
eficácia (ABOU-KHALIL, 2019; VIDAURRE & HERBST, 2019). O aumento da
concentração do GABA nos tecidos cerebrais envolve pelo menos dois mecanismos
neuroquímicos independentes: inibição da recaptação do GABA nas sinapses e a inibição da
GABA transaminase. Sua biodisponibilidade é relativamente baixa devido à sua baixa
solubilidade em água, provável processo de primeira passagem e por estar muito ligado às
proteínas plasmáticas. A distribuição do fármaco é lenta com padrão característico de
eliminação que obedece a uma curva multifásica (AFIFI, 2015).

A farmacocinética do stiripentol não é linear devido à saturação do metabolismo de

modo que a depuração diminui com o aumento da dose. Após a ingestão oral é rapidamente
absorvido entre 0,5-2,0 horas, no entanto, sua biodisponibilidade ainda pode ser determinada
com precisão. Seu Vd também não pôde ser determinado, mas estima-se que cerda de 96% do
fármaco fique ligado às proteínas plasmáticas. Seu metabolismo é predominantemente
 44

hepático, principalmente por desmetilação e glucuronidação, em 13 metabólitos. Sua meia-

vida é dependente da dose e pode variar entre 4,5 – 13 horas (PATSALOS et al., 2018).

O stiripentol apresenta algumas interações fármaco-fármaco. Carbamazepina,

fenobarbital, fenitoína e primidona aumentam sua eliminação e diminuem as concentrações
plasmáticas de stiripentol. Enquanto o clobazam diminui sua eliminação e aumenta as
concentrações plasmáticas de stiripentol O intervalo de referência para a concentração
plasmática do stiripentol em pacientes com síndrome de Dravet é de 8-12 mg/L. Para o
controle de crises de ausência em crianças, o intervalo de referência é 4-22 mg/L
(PATSALOS et al., 2018). Os efeitos adversos mais relevantes são a sedação, sonolência,
anorexia e perda de peso. Foi aprovado pelo FDA para pacientes com 2 anos de idade,
portadores da síndrome de Dravet. Geralmente é empregado em combinação com valproato e
clobazam (VIDAURRE & HERBST, 2019).
 45

4. METODOLOGIA

A expansão da prática baseada em evidências associada ao aumento na disponibilidade

da pesquisa primária, ampliou a produção de revisões. Para atender a demanda de diversos
tipos de evidências, objetivos e perguntas de pesquisas houve a necessidade de se desenvolver
novas abordagens para sintetizar os resultados de modo rigoroso e eficaz. Nesse contexto
surgiram as revisões de escopo, também denominadas “revisões de mapeamento” ou “estudos
de escopo” (PETERS et al., 2017).

As revisões de escopo se prestam a mapear os principais conceitos subjacentes a uma

área de pesquisa, assim como esclarecer as definições de trabalho e/ou limites conceituais de
um tópico, podendo se focar em um desses objetivos ou em todos eles simultaneamente. Ou
seja, o oposto de revisões que versam sobre questões relativamente precisas, como no caso
das revisões sistemáticas (PETERS et al., 2017).

São aplicáveis quando se pretende agregar vários desenhos de estudo, desde literatura
científica até literatura cinzenta, gerando resultados que podem complementar os desfechos
oriundos de ensaios clínicos. Podem auxiliar a tomada de decisão clínica e a prática. Tomando
como exemplo uma intervenção cirúrgica, um estudo de escopo pode mapear os tipos e
detalhes de ferramentas utilizadas para avaliar a qualidade de vida após essa intervenção
(KAO et al., 2017).

As revisões de escopo podem ser realizadas como um exercício preliminar antes da

realização de uma revisão sistemática (PETERS et al., 2017). As revisões de mapeamento são
empregadas para apresentar uma visão mais abrangente das evidências pertencentes a um
tópico, independentemente da qualidade do estudo, e são úteis ao examinar áreas emergentes,
para elucidar conceitos-chave e identificar lacunas. As revisões de escopo podem ser vistas
como um exercício gerador de hipóteses, enquanto as revisões sistemáticas podem ser testes
de hipóteses (TRICCO et al., 2016).

O Joanna Briggs Institute (JBI) é uma organização internacional sem fins lucrativos
que opera em mais de 70 entidades colaboradoras em todo o mundo, promovendo e apoiando
o uso das melhores evidências disponíveis para informar as decisões clínicas. As revisões
sistemáticas da JBI têm como base o modelo de saúde fundamentado em evidências, centrado
na prática baseando-se nas melhores informações disponíveis, sendo adaptável às diversas
 46

origens do problema de saúde e utilizando uma variada gama de metodologias de pesquisa

para gerar evidências relativas para o assunto (SANTOS, 2018).

É crucial identificar os motivos pelos quais se deseja fazer uma revisão. Se a intenção
for aplicar esses resultados para a elaboração de um guia confiável de prática clínica, ou
responder a uma pergunta clinicamente relevante ou obter evidências para embasar práticas
ou políticas de saúde, a revisão sistemática é a mais indicada. Revisões de escopo objetivam
prover uma visão geral das evidências, devido a isso, a avaliação de limitações metodológicas
ou risco de vieses das evidências incluídas geralmente não é performada, a menos que haja
uma necessidade devido à natureza do objetivo da revisão de escopo (PETERS et al., 2020).

É importante destacar a distinção entre revisões de escopo e "métodos mistos” de

revisões sistemáticas que também contam com evidências a partir de diferentes desenhos de
estudo (Quadro 2). Embora o objetivo de uma revisão do escopo seja determinar que tipo de
evidência (quantitativa e / ou qualitativa etc.) está disponível em um determinado tópico e
representar esta evidência mapeando dados, os métodos mistos sistemáticos de avaliações são
projetados para responder a uma pergunta de pesquisa com base na síntese de evidências para
exemplo de pesquisa qualitativa e quantitativa (PETERS et al., 2020). O quadro 2 a seguir
compara as revisões de escopo, as revisões tradicionais e as revisões sistemáticas.

Quadro 2: Principais características das revisões tradicionais, revisões de escopo e revisões

sistemáticas.
Revisões de
Revisões de Revisões
literatura
escopo sistemáticas
tradicionais
Protocolo de revisão Não Sim (algumas) Sim
Registro do protocolo de revisão no PROSPERO Não Não Sim
Estratégia de pesquisa explícita, transparente e
Não Sim Sim
revisada por pares
Formulários de extração de dados padronizados Não Sim Sim
Avaliação crítica mandatória (risco de viés de
Não Não* Sim
avaliação)
Síntese dos achados a partir de estudos
Não Não Sim
individuais e geração de “resultados sumários”
*A revisão crítica não é obrigatória no entanto, os revisores podem decidir avaliar e relatar o risco de
viés em revisões de escopo dependendo do propósito do estudo.

Segundo o Manual do Joanna Briggs Institute (2017) as etapas que compõem a

estrutura da revisão de escopo foram:
 47

1) Identificação da pergunta da pesquisa: a pergunta da pesquisa determina a

eleição dos critérios de inclusão, incorporando os elementos “Participante, Conceito e
Contexto (PCC)”. Os elementos componentes do PCC desta revisão estão descritos a seguir:

Quadro 3: Definição dos elementos do acrônimo PCC adotados nessa pesquisa.

Participantes Estudos cujos pacientes eram crianças até 12 anos que sofriam episódios
convulsivos, refratários ao esquema terapêutico convencional.
Resultados das avaliações obtidas de estudos referentes a determinados
fármacos anticonvulsivantes de terceira geração (Eslicarbazepina,
Conceito
Lacosamida, Levetiracetam, Pregabalina, Rufinamida, Stiripentol,
Zonisamida).
Os quadros clínicos em que a convulsão pudesse ocorrer, levando ao uso
Contexto
crônico desses anticonvulsivantes, como terapia adjuvante.

A questão de pesquisa deve servir de auxílio para idealização das estratégias de busca,
sendo clara e objetiva.
A questão norteadora dessa revisão foi: “Quais dados estão disponíveis na literatura
acerca da eficácia e segurança relativas ao tratamento adjuvante com os fármacos
Eslicarbazepina, Lacosamida, Levetiracetam, Pregabalina, Rufinamida, Stiripentol e
Zonisamida em crianças até 12 anos?”
2) Identificação dos estudos relevantes: esses estudos devem responder à
pergunta da pesquisa, de modo a cooperar para a elaboração das estratégias de busca, como as
bases de dados a serem acessadas, os termos da pesquisa, se haverá ou não restrições quanto
ao intervalo temporal e quais os idiomas dos estudos. Nesta etapa deve-se prezar pela
abrangência e relevância.

Buscas preliminares foram realizadas para identificar a existência de quaisquer

revisões de escopo já publicadas ou em curso sobre um tópico similar ou idêntico. O banco de
dados JBI, banco de dados de revisões sistemáticas Cochrane, e PubMed foram pesquisados e
nenhum estudo semelhante foi identificado. A presente revisão de escopo procurou
contemplar a abordagem recomendada pelo Joanna Briggs Institute (JBI). A metodologia da
revisão do escopo foi escolhida por sua adequação ao objetivo proposto.

As bases de dados exploradas foram Scopus e PubMed, cada uma com sua estratégia
de busca específica. Foram empregados operadores booleanos “OR” e “AND” para relacionar
os termos da pesquisa. As buscas foram realizadas nos campos títulos, resumos e os
 48

anticonvulsivantes em questão, além dos filtros: “Journal Article”, “Newborn: birth-1

month”, “Infant: 1-23 months”, “Preschool Child: 2-5 years”, “Child: 6-12 years”,
“English”, “from 2000 – 2019”, conforme apresentado no quadro 4.

Quadro 4: Termos utilizados nas bases de dados exploradas

Base de
Termos de Busca
dados
(TITLE-ABS-KEY(LACOSAMIDE) OR TITLE-ABS-KEY(LEVITIRACETAM) OR TITLE-
ABS-KEY(ESLICARBAZEPINE) OR TITLE-ABS-KEY(STIRIPENTOL) OR OR TITLE-
ABS-KEY(PREGABALIN) OR TITLE-ABS-KEY(RUFINAMIDE) OR TITLE-ABS-
KEY(ZONISAMIDE) AND TITLE-ABS-KEY(CONVULSIONS) OR TITLE-ABS-
KEY(CONVULSION) OR TITLE-ABS-KEY(SEIZURE) OR TITLE-ABS-KEY(SEIZURES)
AND TITLE-ABS-KEY(PEDIATRIC) OR TITLE-ABS-KEY(PEDIATRICS) OR TITLE-
ABS-KEY(CHILDREN) OR TITLE-ABS-KEY(CHILD)) AND ( LIMIT-TO (
Scopus PUBYEAR,2019) OR LIMIT-TO ( PUBYEAR,2018) OR LIMIT-TO ( PUBYEAR,2017) OR
LIMIT-TO ( PUBYEAR,2016) OR LIMIT-TO ( PUBYEAR,2015) OR LIMIT-TO (
PUBYEAR,2014) OR LIMIT-TO ( PUBYEAR,2013) OR LIMIT-TO ( PUBYEAR,2012) OR
LIMIT-TO ( PUBYEAR,2011) OR LIMIT-TO ( PUBYEAR,2010) OR LIMIT-TO (
PUBYEAR,2009) OR LIMIT-TO ( PUBYEAR,2008) OR LIMIT-TO ( PUBYEAR,2007) OR
LIMIT-TO ( PUBYEAR,2006) OR LIMIT-TO ( PUBYEAR,2005) OR LIMIT-TO (
PUBYEAR,2004) OR LIMIT-TO ( PUBYEAR,2003) OR LIMIT-TO ( PUBYEAR,2002) OR
LIMIT-TO ( PUBYEAR,2001) OR LIMIT-TO ( PUBYEAR,2000) )
Search: ((((((((Eslicarbazepine acetate[Title/Abstract]) OR (Lacosamide[Title/Abstract])) OR
(Levetiracetam[Title/Abstract])) OR (Pregabalin[Title/Abstract])) OR
(Rufinamide[Title/Abstract])) OR (Stiripentol[Title/Abstract])) OR
(Zonisamide[Title/Abstract])) AND ((((Convulsion[Title/Abstract])) OR
PubMed ((((Convulsions[Title/Abstract])) OR (Seizures[Title/Abstract])) OR (Seizure[Title/Abstract]))
AND ((((pediatric[Title/Abstract]) OR (pediatrics[Title/Abstract])) OR (child[Title/Abstract]))
OR (children[Title/Abstract])) Filters: Journal Article, Newborn: birth-1 month, Infant: 1-23
months, Preschool Child: 2-5 years, Child: 6-12 years, English, from 2000 - 2019 Sort by:
Publication Date

3) Seleção dos estudos: antes de se proceder com a seleção dos estudos foram
estabelecidos os critérios de inclusão e exclusão, de forma a eliminar as referências que não se
enquadrem na questão norteadora da pesquisa. A seleção foi feita através da leitura dos títulos
e dos resumos por dois pesquisadores independentes. Quaisquer divergências foram
solucionadas por consenso. Caso o título e o resumo dos trabalhos estiverem dentro da
 49

proposta do estudo, seguiu-se a leitura e análise na íntegra. No caso desta revisão foram
adotados os seguintes critérios de inclusão, relativos a cada componente do PCC:
População: estudos clínicos intervencionais, cujos participantes fossem crianças até
12 anos, de ambos os sexos, que sofressem de episódios convulsivos de qualquer natureza
etiológica, refratários aos tratamentos convencionais. Foram incluídos estudos abrangendo
uma faixa etária superior àquela preestabelecida, desde que houvesse possibilidade de se
extrair os dados referentes à faixa etária de interesse.
Conceito: resultados obtidos acerca de eficácia e segurança com fármacos
anticonvulsivantes aprovados para uso humano, entre os anos 2000 e 2010, pertencentes à
terceira geração de anticonvulsivantes, Eslicarbazepina, Lacosamida, Levetiracetam,
Pregabalina, Rufinamida, Stiripentol e Zonisamida.
Contexto: qualquer quadro clínico em que a convulsão pudesse ocorrer levando ao uso
crônico desses anticonvulsivantes como terapia adjuvante.

A presente revisão de escopo investigou estudos clínicos, incluindo ensaios clínicos

randomizados controlados e não-controlados, ensaios abertos (open label), estudos que
mesclavam fases de randomização com períodos de extensão abertos e outros desenhos de
estudos intervencionais. A pesquisa foi restrita a artigos originais publicados em inglês no
período de 01/01/1990 até 31/12/2019.

Os critérios de exclusão adotados foram: estudos observacionais e aqueles cuja faixa

etária fosse muito ampla, como os que incluíam crianças, adultos e idosos, por exemplo.

4) Extração de dados: essa extração foi realizada por meio da elaboração de uma
ferramenta de extração de dados, objetivando oferecer ao leitor uma sinopse dos resultados.
Foi desenvolvida uma ferramenta de extração de dados de modo a se compilar detalhes
específicos sobre os participantes, conceito, contexto e métodos de estudo pertinentes à
questão da revisão do escopo e objetivos específicos.

A ferramenta de extração de dados foi concebida com base nos seguintes itens: título,
autor(es), base de dados, periódico, país de origem do primeiro autor, ano de publicação,
coautoria da indústria farmacêutica, objetivos, desenho metodológico, população, tamanho da
amostra, duração do estudo, tipos de crises, diagnóstico, dose e forma farmacêutica, fármacos
concomitantes, desfechos primários e secundários, reações adversas.

5) Classificação, resumo e relatório dos resultados: os resultados da revisão de

escopo podem ser apresentados como um mapa de dados em forma de diagrama ou tabela e /
 50

ou em um formato descritivo. Um resumo narrativo deve acompanhar os resultados tabulados

e / ou mapeados e deve descrever como os resultados se relacionam com o objetivo e pergunta
da revisão. Esta etapa viabiliza a identificação de áreas dominantes em termos de tipo de
intervenção, método de pesquisa, localização geográfica, possibilitando resgatar dados de
alguma área de interesse com facilidade, bem como apontar as lacunas relevantes.

Os dados extraídos foram apresentados no formato de quadros informativos

acompanhados de um resumo narrativo de modo a evidenciar como os resultados se
relacionam com o objetivo e a pergunta da revisão, bem como oferecer ao leitor a
compreensão de peculiaridades pertinentes a cada trabalho.
 51

5. RESULTADOS E DISCUSSÃO

5.1. Processo de elaboração da Revisão de Escopo

Esta revisão de escopo considerou estudos que incluíam crianças de ambos os sexos
até 12 anos de idade que sofriam episódios convulsivos de qualquer natureza etiológica,
refratárias ao esquema terapêutico convencional. Poderiam ser incluídos estudos abrangendo
uma faixa etária superior àquela preestabelecida, desde que houvesse possibilidade de se
extrair os dados referentes à faixa etária de interesse.

Foram contemplados nesta pesquisa os estudos referentes aos fármacos

anticonvulsivantes aprovados para uso pediátrico, entre o período de 2000 a 2010, a saber:
Eslicarbazepina, Lacosamida, Levetiracetam, Pregabalina, Rufinamida e Stiripentol.

O contexto deste estudo englobou os quadros clínicos em que a convulsão pudesse

ocorrer, levando ao uso crônico dos anticonvulsivantes elencados anteriormente, como terapia
adjuvante.

A presente revisão de escopo é composta por estudos de intervenção, ou seja, ensaios

clínicos, randomizados controlados e não-controlados, ensaios abertos (open label), estudos
que mesclavam fases de randomização com períodos de extensão abertos e outros desenhos de
estudos intervencionais. Não foram incluídos estudos observacionais. A pesquisa foi restrita a
artigos originais publicados em inglês no período de 01/01/2000 até 31/12/2019.

O processo de busca e seleção dos estudos avaliados está apresentado no fluxograma

da Figura 12. Foram encontrados 1276 artigos nas bases de dados Scopus e 425 artigos do
PubMed. Após a leitura de título, resumo e palavras-chave, foram selecionadas 125
publicações das quais foram retiradas 31 duplicatas. Os principais dados referentes aos artigos
selecionados foram listados em uma planilha do Microsoft Excel de modo a apurar apenas
estudos clínicos para posterior leitura na íntegra, excluindo dessa forma desenhos de estudo
observacionais (relato de caso, série de casos, transversais, caso-controle e coorte). Deste
modo, foram escolhidos 72 estudos clínicos para leitura completa e extração dos dados.
A análise dos títulos, resumos e palavras-chave, assim como posterior leitura na
íntegra foi realizada por duas revisoras de forma independente e imparcial, embasadas nos
requisitos já estabelecidos. Quaisquer divergências entre as revisoras em cada fase de
 52

estruturação foram solucionadas por consenso. A exclusão posterior de quaisquer artigos foi
devidamente registrada.
Após a leitura na íntegra foram retirados 41 estudos que não se enquadravam no perfil
dessa revisão. As exclusões ocorreram por uma ou mais das seguintes razões: os artigos não
respondiam à pergunta norteadora da pesquisa; não atendiam aos critérios de inclusão,
relatavam protocolos de pesquisa; ou a população avaliada se situava em faixa etária muito
superior àquela pré-estabelecida sem a devida estratificação dos resultados que possibilitasse
a extração dos dados relevantes; trabalhos que versavam apenas sobre a utilização do fármaco
em regime de monoterapia. Portanto, esta revisão de escopo foi desenvolvida com base em 31
artigos, que estão apresentados no Quadro 5.
A busca nas bases de dados foi programada para a pesquisa de 7 anticonvulsivantes,
cujas datas de aprovação e/ou primeira utilização se situava entre 2000 e 2010, a saber:
Eslicarbazepina, Levetiracetam, Lacosamida, Pregabalina, Rufinamida, Stiripentol e
Zonisamida. Entretanto, os 31 artigos incluídos para leitura completa não contemplam o
fármaco Zonisamida, pois não foram encontrados ensaios clínicos com pacientes na faixa
etária de interesse empregando esse fármaco. A Figura 13 mostra a distribuição anual da
publicação de estudos com os artigos selecionados entre os anos de 2000 e 2019, enquanto a
Figura 14 apresenta a contribuição de cada país para o montante de artigos selecionados para
essa revisão, baseada no país de origem do primeiro autor.
 53

Figura 12: Fluxograma dos artigos identificados, selecionados e incluídos no estudo para
extração de dados. Fonte: Elaborado pela autora.
 54

Quadro 5 - Distribuição dos estudos analisados por medicamentos, título do artigo, autor principal, periódico e país do primeiro autor.
ESLICARBAZEPINA

TÍTULO AUTOR PERIÓDICO PAÍS

Pharmacokinetics, efficacy, and tolerability of eslicarbazepine (2008) Journal of Clinical

ALMEIDA et al Portugal
acetate in children and adolescents with epilepsy Pharmacology, v. 48, n.8, p. 966-977.

Effects of adjunctive eslicarbazepine acetate on neurocognitive (2018) Epilepsy & Behavior, v. 81, p.1-
JÓŹWIAK et al Polônia
functioning in children with refractory focal-onset seizures 11.

Lacosamide in pediatric and adult patients: Comparison of efficacy

VERROTTI et al (2013) Seizure, v. 22, n. 3, p. 210-216. Itália
and safety

Effectiveness and Adverse Effect of Intravenous Lacosamide in

LACOSAMIDA

NGAMPOOPUN et (2018) Neurology Research

Nonconvulsive Status Epilepticus and Acute Repetitive Seizures in Tailândia
al International, 2018, art. no. 8432859
Children

Efficacy and tolerability of adjunctive lacosamide in pediatric (2019) Neurology. v. 93, n. 12, e1212-
FARKAS et al Hungria
patients with focal seizures e1226.

Safety and tolerability of adjunctive lacosamide in a pediatric

FERREIRA et al (2019) Seizure, v. 71, pp. 166-173. EUA
population with focal seizures – An open-label trial
 55

Continua

TÍTULO AUTOR PERIÓDICO PAÍS

Pharmacokinetic Study of Levetiracetam in Children PELLOCK et al (2001) Epilepsia, v. 42, n. 12, p. 1574-1579. EUA

Efficacy and safety of levetiracetam: An add-on trial in children

GROSSO et al (2005) Seizure, v. 14, n. 4, p. 248-253. Itália
LEVETIRACETAM

with refractory epilepsy

Clinical experience with levetiracetam in childhood epilepsy: an

LAGAE et al (2005) Seizure, v. 14, n. 1, p. 66-71. Bélgica
add-on and mono-therapy trial

Double-blind placebo-controlled trial of adjunctive levetiracetam

GLAUSER et al (2006) Neurology, v. 66, n. 11, p. 1654-1660. EUA
in pediatric partial seizures

An open-label trial of levetiracetam in severe myoclonic epilepsy

STRIANO et al (2007) Neurology, v. 69, n. 3, p. 250-254. Itália
of infancy

Long-term use of Levetiracetam in patients with severe childhood- STUELPNAGEL (2007) European Journal of Paediatric
Alemanha
onset epilepsy et al Neurology, v. 11, n. 6, p. 341-345.
 56

Continua

TÍTULO AUTOR PERIÓDICO PAÍS

Add-on levetiracetam in children and adolescents with refractory CALLENBACH (2008) European Journal of Paediatric Países
epilepsy: Results of an open-label multi-centre study et al Neurology, v. 12, n. 4, p. 321-327. Baixos
LEVETIRACETAM

Neurocognitive effects of adjunctive levetiracetam in children with

LEVISOHN et
partial-onset seizures: A randomized, double-blind, placebo- (2009) Epilepsia, v. 50, n. 11, p. 2377-2389. EUA
al
controlled, noninferiority trial

Adjunctive levetiracetam in infants and young children with PIÑA-GARZA

(2009) Epilepsia, v. 50, n. 5, p. 1141-1149. EUA
refractory partial-onset seizures et al

Adjunctive Levetiracetam in Patients Aged 1 Month to < 4 Years

PIÑA-GARZA (2010) Clinical Therapeutics, v. 32, n. 11, p.
with Partial-Onset Seizures: Subpopulation Analysis of a EUA
et al 1935-1950.
Prospective, Open-Label Extension Study of up to 48 Weeks

A prospective open-labeled trial with levetiracetam in pediatric

epilepsy syndromes: Continuous spikes and waves during sleep is CHHUN et al (2011) Seizure, v. 20, n. 4, pp. 320-325. França
definitely a target
 57

Continua

TÍTULO AUTOR PERIÓDICO PAÍS

LEVETIRACETAM

A long-term open-label extension study assessing cognition and

SCHIEMANN-
behavior, tolerability, safety, and efficacy of adjunctive (2012) Journal of Child Neurology, v. 27, n. 1,
DELGADO et EUA
levetiracetam in children aged 4 to 16 years with p. 80-89.
al
partial-onset seizures

The efficacy of levetiracetam for focal seizures and its blood levels (2015) Brain and Development, v. 37, n. 8, p.
IWASAKI et al Japão
in children 773-779.

Safety, tolerability, and pharmacokinetics of pregabalin in children

with refractory partial seizures: A phase 1, randomized controlled MANN et al (2014) Epilepsia, v. 55, n. 12, p. 1934-1943 EUA
study
PREGABALINA

(2014) Iranian Journal of Pediatrics, v. 24, n. 1,

Efficacy of Pregabalin in Childhood Refractory Partial Seizure ZAMANI et al Irã
p. 100-104.

Comparative Efficacy of Zonisamide and Pregabalin as an TAGHDIRI et (2015) Iranian Journal of Child Neurology, v. 9,
Irã
Adjunctive Therapy in Children with Refractory Epilepsy al n. 1, p. 49-55

Pregabalin as Adjunctive Treatment for Focal Onset Seizures in ANTINEW et (2019) Journal of Child Neurology, v. 34, n. 5,
EUA
Pediatric Patients: A Randomized Controlled Trial al p. 248-255.
 58

Continua

TÍTULO AUTOR PERIÓDICO PAÍS

Rufinamide in children and adults with Lennox–Gastaut

COPPOLA et al. (2010) Seizure, v. 19, n. 9, pp. 587-591. Itália
syndrome: First italian multicenter experience

Rufinamide in refractory childhood epileptic encephalopathies (2011) European Journal of Neurology, v.18, n.
COPPOLA et al. Itália
other than Lennox–Gastaut syndrome 2, pp. 246-251.
RUFINAMIDA

Rufinamide as an adjunctive therapy for Lennox—Gastaut

(2014) Epilepsy Research, v. 108, n. 9, pp.
syndrome: A randomized double-blind placebo-controlled trial in OHTSUKA et al Japão
1627-1636.
Japan

Real-world data on rufinamide treatment in patients with Lennox–

NIKANOROVA
Gastaut syndrome: Results from a European noninterventional (2017) Epilepsy and Behavior, v. 76, pp. 63-70. Dinamarca
et al
registry study

Novel seizure outcomes in patients with Lennox-Gastaut

syndrome: Post hoc analysis of seizure-free days in rufinamide AUVIN et al (2019) Epilepsia Open, v. 4, n. 2, pp. 275-280. França
Study 303
 59

Continua

TÍTULO AUTOR PERIÓDICO PAÍS

STIRIPENTOL

Stiripentol in severe myoclonic epilepsy in infancy: a randomised CHIRON et

(2000) Lancet, 356 v. 9242, pp. 1638-1642 França
placebo-controlled syndrome-dedicated trial al

Stiripentol in Childhood Partial Epilepsy: Randomized Placebo- CHIRON et (2006) Journal of Child Neurology, v. 21, n. 6,
França
Controlled Trial with Enrichment and Withdrawal Design al pp. 496-502.

Effectiveness of add-on stiripentol to clobazam and valproate in

(2014) Epilepsy Research, v. 108, n. 4, pp. 725-
Japanese patients with Dravet syndrome: Additional supportive INOUE et al Japão
731
evidence
 60

Figura 13: Distribuição temporal dos ensaios clínicos que compõem a Revisão de Escopo
(N=31).

Figura 14: Distribuição percentual da contribuição dos países dos primeiros autores para o
número de artigos incluídos na revisão (N=31).
 61

Foi desenvolvida uma ferramenta de extração de dados de modo a se compilar

detalhes específicos sobre os participantes, conceito, contexto e métodos de estudo pertinentes
à questão da revisão do escopo e objetivos específicos.

A ferramenta de extração de dados foi concebida com base nos seguintes itens: título,
autor (es), base de dados, periódico, país de origem do primeiro autor, ano de publicação,
participação na forma de coautoria da indústria farmacêutica, objetivos, desenho
metodológico, população, tamanho da amostra, duração do estudo, tipos de crises,
diagnóstico, dose e forma farmacêutica, fármacos concomitantes, desfechos primários e
secundários, reações adversas.

Os dados extraídos estão apresentados no formato de quadros informativos

acompanhados de um resumo narrativo de modo a evidenciar como os resultados se
relacionam com o objetivo e a pergunta da revisão, bem como oferecer ao leitor a
compreensão de peculiaridades pertinentes a cada trabalho.

Antes de apresentar os resultados por fármaco alguns pontos devem ser elucidados
para melhor compreensão desta revisão de escopo. Diversos ensaios incluídos foram divididos
pelos pesquisadores em diferentes fases para melhor avaliação dos efeitos dos medicamentos
investigados.

Do total de 31 estudos incluídos, 26 tiveram um período observacional anterior,

denominado pelos pesquisadores como “linha de base”, “período de base”, “fase inicial” ou
“screening”. Esse intervalo teve o propósito de registrar a frequência das crises, os
anticonvulsivantes que já foram utilizados nesses pacientes e apresentaram falha terapêutica e
aqueles que estavam sendo administrados no momento de admissão do estudo. Nesse período
inicial houve a realização de exames de imagens e laboratoriais como EEG e/ou ECG, além
de ensaios bioquímicos e hematológicos, de modo que os parâmetros mencionados servissem
como comparadores após o uso do fármaco investigado e que permitiam aos pesquisadores
detectarem alguma variável que pudesse induzir a algum viés. A duração desse período de
base foi variável de acordo com cada estudo.

Outro quesito a ser destacado é o ponto final considerado em cada estudo. O ponto
final consiste na redução da frequência das convulsões de modo que esse resultado venha ser
clinicamente significativo para os pesquisadores. Por exemplo, a maioria deles considera um
índice mínimo de 50% de redução das crises para considerar o indivíduo respondente ao
 62

tratamento, outros consideram uma escala de 25%, 50%, 75% e até 100% de resposta. No
caso da redução em 100%, o paciente foi considerado “livre de convulsões”.

Nos quadros-resumo dos resultados o período de intervenção considerou apenas o

intervalo no qual o fármaco de interesse foi administrado, o período de base foi
desconsiderado nessa contabilização. No que concerne ao período de ajuste de dose, alguns
autores o denominaram de “fase de titulação de dose” ou “fase de escalonamento de dose”.
Nesta etapa as doses eram aumentadas em pequenos incrementos de acordo com a
esquematização pré-estabelecida. Nesta revisão optou-se por manter os termos empregados
pelos respectivos autores.

Em relação aos resultados dos estudos controlados considerou-se grupo intervenção a

amostra da população incluída tratada com o fármaco investigado e grupo controle a amostra
tratada com placebo ou outro fármaco especificado no artigo.

Um ponto a ser destacado é a participação expressiva da indústria farmacêutica na

coautoria dos estudos, totalizando 55% dos trabalhos incluídos nesta revisão. De modo geral,
as pesquisas relatadas nesta revisão tiveram como principais objetivos dos autores a avaliação
da eficácia, segurança, tolerabilidade, seguidos de estudos farmacocinéticos e análise dos
impactos desses fármacos nas funções cognitivas dos participantes, totalizando seis ensaios
farmacocinéticos e seis sobre os efeitos cognitivos. A indústria farmacêutica teve participação
em 4 estudos que avaliaram a farmacocinética e em 5 que ponderaram as repercussões
cognitivas desses fármacos. O Quadro 6 e a Figura 15 representam esses resultados.
 63

Quadro 6 - Distribuição dos estudos analisados por medicamentos, autor e ano, principais objetivos e participação da indústria farmacêutica.

OBJETIVOS
ESLICARBAZEPNA

AUTOR E ANO DE
Efeitos cognitivos Participação da indústria
PUBLICAÇÃO Eficácia Farmacocinética Segurança Tolerabilidade
e comportamentais
Almeida, L. et al., 2008 X X X BIAL—Portela & Co/ SA

Jóźwiak, S. et al., 2018 X X X BIAL—Portela & Co/ SA e Eisai

Verrotti, A. et al., 2013 X X Não

LACOSAMIDA

Ngampoopun, M. et al., 2018 X X Não

Farkas, V. et al., 2019 X X UCB Pharma
Ferreira, J.A. et al., 2019 X X UCB Pharma
Pellock, J.M. et al., 2001 X UCB Pharma
LEVETIRACETAM

Grosso, S. et al., 2005 X X Não relata

Lagae, L. et al., 2005 X X X Não
Glauser, T.A. et al., 2006 X X Não relata
Striano, P. et al., 2007 X X Não
Stuelpnagel, C. et al., 2007 X X UCB Pharma
 Continua 64

OBJETIVOS
AUTOR E ANO DE Efeitos cognitivos Eficácia Farmacocinética Segurança Tolerabilidade
Participação da indústria
PUBLICAÇÃO e
LEVETIRACETAM

comportamentais
Callenbach, P.M.C. et al., 2008 X X UCB Pharma
Levisohn, P.M. et al., 2009 X X X UCB Pharma
Piña-Garza, E.J. et al., 2009 X X X UCB Pharma
Piña-Garza, E.J. et al., 2010 X X X UCB Pharma
Chhun, S. et al., 2011 X X UCB Pharma
Schiemann-Delgado, J. et al., 2012 X X X UCB Pharma e outras
Iwasaki, T. et al., 2015 X X X Não relata
Mann, D. et al., 2014 X X X X Pfizer e outras
PREGABALINA

Zamani, G. et al., 2014 X X X Não

Taghdiri, M,M. et al., 2015 X X X Não
Pfizer
Antinew, J. et al., 2019 X X
 65

Continua

OBJETIVOS
AUTOR E ANO DE
Efeitos cognitivos Eficácia Farmacocinética Segurança Tolerabilidade
RUFINAMIDA

PUBLICAÇÃO Participação da indústria

e comportamentais
Coppola, G. et al., 2010 X X Não
Coppola, G. et al., 2011 X X Não
Ohtsuka, Y. et al., 2014 X X X Não
Nikanorova, M. et al., 2017 X X X Eisai e outras
Auvin, S. et al., 2019 X X Eisai Inc
Chiron, C. et al., 2000 X Biocodex
STRIPENTOL

Chiron, C. et al.., 2006 X Não relata

Inoue, Y. et al., 2014 X X X Meiji Seika Pharma Co., Ltd.

 66

Figura 15: Participação da indústria farmacêutica como apoiadora dos estudos selecionados
nesta revisão de escopo.

5.1. Resultados – Sumarização dos ensaios clínicos da revisão

A apresentação dos ensaios clínicos será feita em subseções por fármaco estudado
acompanhado de um quadro que sumariza os resultados.

5.1.1. Eslicarbazepina

Foram incluídos dois estudos relatando o emprego da Eslicarbazepina (ESL) em

crianças e adolescentes, concebidos por Almeida e colaboradores (2008) e Jóźwiak e
colaboradores (2018). As informações gerais encontram-se nos Quadros 7 e 9.

Almeida e colaboradores (2008) verificaram que em dois ensaios clínicos realizados

anteriormente com adultos (ALMEIDA et al., 2007; ELGER et al., 2007) foi observado que a
administração de ESL em doses de 800 mg e 1200mg uma vez ao dia resultou na redução
significativamente da frequência das crises parciais, e mostrou um perfil de segurança
favorável quando administrado como terapia adjuvante. No ensaio em questão, os
investigadores utilizaram ESL em comprimidos de 200mg e suspensão oral a 50 mg/mL,
formulações estas que foram elaboradas especialmente para este ensaio e consideradas
bioequivalentes às formulações de comprimidos para adultos.
 67

Quadro 7: Principais resultados encontrados por Almeida colaboradores (2008).

Título Pharmacokinetics, efficacy, and tolerability of eslicarbazepine acetate in children and adolescents with epilepsy
- Investigar a farmacocinética da Eslicarbazepina (ESL) em crianças e adolescentes;
Objetivos
- Investigar sua eficácia e tolerabilidade.
Tipos de crises Crises simples ou complexas com ou sem generalização secundária.
Diagnóstico Distúrbios congênitos ou hereditários, doenças infecciosas e doença cerebrovascular.
Estudo aberto (open label), monocêntrico.
Desenho metodológico
Duração da intervenção: 14 semanas Duração do estudo: 20 semanas
Grupo 1 (2 – 6 anos): Média: 4,1 ± 1,4 anos /Mediana: 4 N = 11
População Grupo 2 (7 – 11 anos): Média: 9,1 ± 1,6 anos/Mediana: 9 N = 8
Almeida, 2008

Grupo 3 (12 – 17 anos): Média: 14,5 ± 1,6 anos/Mediana: 14,5 N = 10

Grupo intervenção/ Grupo intervenção: Fármaco de estudo (com escalonamento de dose) + Fármacos concomitantes.
controle *Não houve grupo controle
De 1 a 3 fármacos dos relacionados a seguir: Ác. valpróico; Clonazepam; Fenobarbital; Gabapentina; Lamotrigina;
Fármacos
Topiramato.
concomitantes
* Não foram admitidos pacientes utilizando Carbamazepina ou Oxcarbazepina.
*Dose: 5- 15 mg/Kg/dia para todas as faixas etárias
* 2 – 6 anos: Solução oral 50 mg / mL
Dose e forma
* 7 – 11 anos: Comprimidos 200, 400, 600 e 800 mg
farmacêutica
*12 – 17 anos: Comprimidos 200, 400, 600 e 800 mg
Forma farmacêutica: Comprimidos de 200 mg e suspensão oral a 50 mg/mL
*Desfechos primários
Em todas as faixas etárias, as Cmáx e a AUC 0-24 foram proporcionais à dose;
A AUC0-24 dependia da idade, devido ao clearance mais rápido do fármaco em crianças mais jovens em comparação
Desfechos com adolescentes;
A resposta no controle das crises era proporcional à dose;
O fármaco foi bem tolerado em relação à ocorrência de reações adversas.
*Desfechos secundários: Não relatado
 68

O estudo consistiu em uma fase inicial de 4 semanas, seguida por 3 períodos

consecutivos de tratamento de 4 semanas cada. Durante a fase inicial, os pacientes receberam
doses fixas dos anticonvulsivantes usuais e mantiveram um diário no qual as crises foram
registradas. No final do período de base, os pacientes que atendiam aos critérios de seleção
iniciaram o período de tratamento de 12 semanas, nas quais receberam ESL uma vez por dia
em diferentes regimes de doses. Entretanto, o artigo não deixa claro quais foram os critérios
de seleção adotados.

O tratamento foi feito com acréscimos graduais da dose, de acordo o seguinte

esquema: 5 mg/kg/dia nas primeiras 4 semanas; 15 mg/kg/dia nas semanas 5 a 8, e 30
mg/kg/dia ou 1800 mg/dia (o que for menor) nas semanas 9 a 12. Após o último período de
tratamento, a dose era diminuída paulatinamente durante um período de 2 semanas, ou o
paciente continuava recebendo ESL caso fosse considerado a melhor conduta.
Foi demonstrado que a matriz plasmática do paciente e os anticonvulsivantes
concomitantes não interferiram na análise farmacocinética. De forma semelhante a adultos, a
Eslicarbazepina na forma de acetato foi rapidamente metabolizada em Eslicarbazepina
(metabólito principal), e em menor grau em R-licarbazepina e Oxcarbazepina. Em todas as
faixas etárias, as concentrações máximas de Eslicarbazepina foram alcançadas entre 0,5 a 3
horas após a administração, e tanto a concentração máxima (Cmax) quanto a área sob a curva
(AUC 0-24) foram proporcionais à dose. A Cmax do acetato de Eslicarbazepina foi semelhante
entre os 3 grupos etários após a administração de doses idênticas de ESL/kg de massa
corpórea, mas a AUC 0-24 dependia da idade devido a uma depuração plasmática mais rápida
do fármaco em crianças mais jovens em comparação com os adolescentes. Dependendo da
dose, a diminuição na frequência das crises foi observada em crianças de 2 a 7 anos e
adolescentes de 12 a 17 anos, mas não em crianças de 7 a 11 anos.
As variáveis de eficácia foram a mudança percentual na frequência das crises durante
cada período de tratamento de 4 semanas em comparação com o período de base, bem como a
porcentagem de pacientes que ficaram livres das crises.
De acordo com os autores, a população pediátrica incluída neste estudo era altamente
refratária. O número médio de convulsões por 4 semanas durante o período de base foi de
1077 no grupo 1, 267 no grupo 2 e 49 no grupo 3, apesar do tratamento com 2 ou 3
anticonvulsivantes além da ESL, na maioria dos indivíduos de todos os grupos (a partir de
70%). Além disso, o número de convulsões por 4 semanas foi altamente variável entre
pacientes. Esta grande variabilidade diminuiu a precisão e confiabilidade das avaliações de
 69

eficácia, particularmente porque o número de pacientes em cada faixa etária foi relativamente
baixo. Apesar desta limitação, as descobertas deste estudo mostram uma clara relação da dose
com a diminuição na frequência de crises nos grupos 1 e 3, sendo que um paciente em cada
grupo ficou livre das crises convulsivas durante o tratamento.
Os regimes de dose de ESL 5 mg/kg/dia e 15 mg/kg/dia foram bem tolerados. Todos
os eventos adversos foram de intensidade leve, exceto um caso de agitação psicomotora de
intensidade moderada (5 mg/kg/dia). Com doses de 30 mg/kg/dia, as reações foram mais
frequentes, tendiam a ser mais graves e principalmente relacionadas ao SNC. Este perfil está
alinhado com o que foi observado em pacientes adultos. Um paciente no grupo 1 e um
paciente do grupo 2 interromperam o tratamento devido ao agravamento das convulsões
durante o período de esquema de dose com 30 mg/kg/dia.
Os níveis plasmáticos de ESL nestes 2 pacientes foram semelhantes às concentrações
plasmáticas médias observadas em pacientes que receberam a dosagem de 30 mg/kg/dia no
grupo de idade correspondente, excluindo assim possível toxicidade devido a níveis
plasmáticos anormalmente elevados de ESL. Uma avaliação das concentrações plasmáticas
dos anticonvulsivantes concomitantes não pôde ser realizada.
Os efeitos adversos oriundos do tratamento divididos pelos grupos etários, em ordem
decrescente de frequência, são apresentados no Quadro 8.

Quadro 8: Efeitos adversos observados nos grupos etários no estudo de Almeida e

colaboradores, 2008.

Faixa etária Efeitos mais frequentes

Infecção do trato respiratório superior (5), alergia a picada de insetos (1), sonolência (1),
2 – 6 anos prejuízo na coordenação (1), pneumonia intersticial (1), piora das crises convulsivas (1),
(n =12) estomatite (1), faringite viral (1), tonsilite viral (1). Outras não especificadas no artigo (8)
Descontinuação do tratamento devido aos efeitos adversos (1)
Sonolência (3), infecção do trato respiratório superior (2), tremores (2), dor abdominal (1),
agravamento da agressividade (1), comportamento agressivo (1), inapetência (1), náusea (1),
7 – 11 anos
agitação psicomotora (1), piora das crises convulsivas (1), vômitos (1). Outras não
(n = 8)
especificadas no artigo (7)
Descontinuação do tratamento devido aos efeitos adversos (1)
Sonolência (5), vômitos (2), diplopia (2), tremores (2), dor abdominal (1), faringite aguda (1),
12 – 17 anos tontura (1), sintomas semelhantes à gripe (1), distúrbios no equilíbrio motor (1), nistagmo (1).
(n = 11) Outras não especificadas no artigo (6)
Descontinuação do tratamento devido aos efeitos adversos (0)
 70

Como mostrado no Quadro 8, observa-se que o perfil de reações adversas é distinto

entre as faixas etárias, sendo que a reação comum a todos os grupos foi a sonolência. Esta
ocorreu com maior frequência em crianças a partir dos 6 anos, enquanto em crianças mais
jovens (2 – 6 anos) a infecção do trato respiratório superior foi mais recorrente. Segundo
Vissing e colaboradores (2018), durante os três primeiros anos de idade, é comum as crianças
experimentarem vários episódios de infecções simples, o que poderia explicar do quadro
infeccioso com maior frequência nos indivíduos mais jovens. De modo geral, os autores deste
estudo consideraram que o fármaco apresenta um bom perfil de tolerabilidade.
O estudo realizado por Jóźwiak e colaboradores (2018) foi o primeiro a ponderar os
efeitos da ESL sobre a cognição e o comportamento empregando ferramentas devidamente
validadas para este fim em crianças e adolescentes. As informações gerais encontram-se no
Quadro 9.
A bateria de testes CDR (Cognitive Drug Research) foi empregada para avaliar as
mudanças na função cognitiva. O teste engloba as funções de atenção (focada e vigilante),
memória operacional e episódica, e processamento de informações/velocidade psicomotora,
validada em pacientes pediátricos recebendo fármacos anticonvulsivantes.
As habilidades cognitivas globais foram avaliadas usando o teste das Matrizes
Progressivas Padrão de Raven (SPM - Raven's Standard Progressive Matrices) que consiste
em uma série de problemas de raciocínio curtos e não verbais, que avaliam a inteligência em
crianças a partir de 6 anos até a idade adulta, independentemente de seu nível cultural.
A competência social foi analisada usando o CBCL 6–18 (Child Behavior Checklist),
que fornece pontuações baseadas na competência e comportamentos problemáticos. É um
questionário respondido pelos pais de crianças de 6 a 18 anos de idade. Pontuações anormais
de competência foram relatadas anteriormente para crianças com epilepsia.
A qualidade de vida foi avaliada usando o questionário CHQ-PF50 (Child Health
Questionnaire-Parent Form 50), direcionado aos pais para estimar a saúde física e
psicossocial da criança, seu bem-estar e o impacto da doença nas funções cotidianas,
projetada e normalizada para crianças de 5 a 18 anos de idade.
A eficácia da ESL foi estipulada pela redução relativa em frequência de convulsão
padronizada (SSF - frequência de convulsão por 4 semanas), proporção de respondentes
(maior ou igual a 50% de redução de SSF) e proporção de pacientes livres de crises (redução
 71

de 100%) desde o início do estudo. A segurança foi determinada pela incidência de eventos
adversos emergentes do tratamento.
O estudo foi dividido em três fases, denominada pelos autores de parte I, II e III. A
parte I consistiu em um período de base observacional de 4 semanas, seguido por um período
duplo-cego de 12 semanas. Estas 12 semanas englobou um período de 4 semanas de aumento
na titulação da dose a partir de 10 mg/kg/dia por 2 semanas seguido por outro incremento de
dose de 20 mg/kg/dia durante 2 semanas (até um máximo de 1200 mg/dia). Este período foi
seguido por 8 semanas de manutenção em duplo-cego de 30 mg/kg/dia (ou até um máximo de
1200 mg/dia) caso o paciente tolerasse esta dose. Em seguida houve um período de até 4
semanas em que o tratamento foi escalonado para a dose de 10 mg/kg/dia, e então, um
período observacional adicional de 4 semanas para acompanhar esses pacientes.
A parte II compreendeu um período de um ano, do tipo aberto e não controlado.
Todos os pacientes que entraram neste período inicialmente receberam uma dose de 10
mg/kg/dia de ESL, porém esta dose foi titulada pelos pesquisadores de acordo com a resposta
clínica, com doses que variavam de 10 a 30 mg/kg/dia (dose máxima permitida de 1200 mg
uma vez diariamente). Os pacientes realizaram seis visitas programadas durante a parte II para
monitoramento contínuo da segurança e desempenho das avaliações do estudo. No final da
parte II, os pacientes seguiam para um período de acompanhamento ou um período adicional
de estudo aberto de tratamento com a ESL por 2 anos (parte III). Para pacientes que
concluíram a parte II e não entraram na extensão adicional de dois anos foi realizada uma
visita pós-estudo aproximadamente 4 semanas após a conclusão da Parte II. A Figura 16
esquematiza este desenho.
 72

Figura 16: Representação esquemática do desenho de estudo desenvolvido por Jóźwiak e

colaboradores (2018).
 73

Quadro 9: Principais resultados encontrados por Jóźwiak e colaboradores (2018).

Título Effects of adjunctive eslicarbazepine acetate on neurocognitive functioning in children with refractory focal-onset seizures
Objetivos Avaliar os efeitos da Eslicarbazepina nas funções cognitivas em crianças e adolescentes com convulsões refratárias.
Tipos de crises Crises focais simples, complexas e secundariamente generalizadas.
Diagnóstico Epilepsia
Estudo multinacional, multicêntrico de fase II, randomizado (2:1), duplo cego, controlado. Dividido em 3 partes:
*Parte I: período observacional + período de escalonamento de dose + período duplo-cego de manutenção de dose;
Desenho metodológico *Parte II: período aberto (open label), não controlado, de um ano;
*Parte III: período de redução de dose/ acompanhamento ou aberto (open label) de tratamento com ESL.
Duração da intervenção: Entre 1 ano e 6 meses a 3 anos e 4 meses Duração do estudo: 3 anos e 6 meses
Grupo Intervenção (N = 83) Grupo Controle (N = 40)
Média: 11,8 ± 3,1 anos Média: 11,6 ± 2,8 anos
População
*6 – 11 anos: N= 36 *6 – 11 anos: N= 18
Jóźwiak, 2018

*12 – 16 anos: N = 47 *12 – 16 anos: N = 22

Grupo intervenção/ Grupo intervenção: Fármaco de estudo + Fármacos concomitantes
controle Grupo controle: Placebo + Fármacos concomitantes
Até 2 fármacos dos relacionados a seguir: Ácido valpróico; Carbamazepina; Etossuximida; Fenitoína; Lacosamida;
Fármacos concomitantes Lamotrigina; Levetiracetam; Primidona; Topiramato; Vigabatrina;Zonisamida.
*Os pacientes não poderiam estar utilizando Oxcarbazepina.
Dose
*Parte I: A partir de 10 mg/kg/dia até 30 mg/kg/dia (ou até um máximo de 1200 mg/dia), com incrementos de 10 mg/kg/dia a
cada 2 semanas;
Dose e forma *Parte II: Partindo de10 mg/kg/dia de ESL, ajustada de acordo com a resposta clínica. A dose estabelecida se situou entre 10 e
farmacêutica 30 mg/kg/dia (dose máxima permitida de 1200 mg) uma vez ao dia.
*Parte III: O artigo não deixa explícita a dose administrada nessa fase.
Forma farmacêutica: Comprimido divisível de 200mg.
*A dose calculada individual foi arredondada para o mais próximo de 100 mg.
*Desfechos primários: O fármaco não produziu efeitos estatisticamente significativos sobre o funcionamento neurocognitivo e
Desfechos comportamental.
*Desfechos secundários: A ESL foi eficaz na redução da frequência das crises, além de ser bem tolerada.
 74

A população foi composta por crianças e adolescentes, estratificados por faixa etária,
que tenham passado por pelo menos 2 crises epilépticas de origem focal (número maior ou
igual a 4 no mês anterior à entrada no estudo), recebendo de 1-2 anticonvulsivantes (exceto
oxcarbazepina) e apresentando quociente de inteligência (QI) maior ou igual a 70.

Vale destacar que a forma farmacêutica empregada no estudo foi comprimido. O

fármaco não foi administrado na forma farmacêutica líquida, mais conveniente para
administração em crianças menores, já que estas apresentam dificuldades para deglutir. Deste
modo, houve a necessidade de se utilizar o recurso da partição de comprimidos para se
aproximar da dose mais adequada.

Os resultados gerais da bateria de testes CDR demonstraram não haver diferenças

entre os grupos ESL e placebo no que diz respeito ao poder de atenção. Após um período de
um ano houve melhoria da atenção em ambos os grupos etários utilizando ESL. Os resultados
do “desenvolvimento maturacional anual médio” foram similares àqueles obtidos de crianças
com desenvolvimento normal, ou seja, a utilização de ESL não causou prejuízos nesse
sentido. Nos quesitos “continuidade de atenção”, “qualidade operacional de memória” e
“velocidade de memória” não houve diferenças entre os grupos intervenção e controle em
todas as faixas etárias, no entanto, para o “índice de memória episódica” a ESL afetou
negativamente de forma significativa todos os grupos etários e essa alteração foi proporcional
ao tempo de tratamento. Contudo, a pontuação média no final do período aberto não
apresentou diferenças relevantes entre os grupos intervenção e controle.

O teste das Matrizes Progressivas Padrão de Raven (SPM) também não exibiu
diferenças estatisticamente significativas entre placebo e ESL em ambos os grupos de idade.
No CBCL médio, as pontuações iniciais foram semelhantes entre ambos os braços do estudo
(intervenção e controle), e no final do período duplo-cego, a diferença média entre os grupos
de tratamento mostraram pouca mudança e foi semelhante entre os grupos de tratamento
iniciais, quando considerados separadamente. Os resultados para o questionário CHQ-PF50
entre os pacientes originalmente randomizados para ESL demonstraram que os escores
melhoraram ligeiramente em todas as faixas etárias entre a randomização (linha de base
duplo-cega) e o final da fase de estudo aberto.

Em relação à eficácia, os pacientes foram classificados de acordo com sua variação

percentual da linha de base em termos de frequência de convulsões, em seis categorias que
variavam de livre de convulsões (redução de 100%) a exacerbação (aumento maior ou igual
 75

a 25%). O Quadro 10 mostra esses dados obtidos em dois momentos do ensaio, ao longo do
período de manutenção de 8 semanas e durante o período aberto de 1 ano, respectivamente.

Quadro 10: Resultados em percentual da frequência das crises no período de manutenção de

8 semanas e no período aberto de 1 ano, nos grupos prévios ESL e placebo.

Período de manutenção Período aberto

(8 semanas) (1 ano)
Frequência das crises
Grupo ESL Grupo Placebo Grupo Grupo Placebo
ESL
≥ 25% de aumento 15% 15% 8% 16%
0 a < 25% de aumento 8% 23% 11% 3%
0 a < 50% de redução 27% 38% 16% 27%
≥ 50% a ≤ 75% de redução 12% 10% 17% 16%
> 75% a < 100% de
13% 10% 33% 30%
redução
100% de redução 25% 5% 15% 8%

Dois pacientes (5,0%) no grupo placebo e 18 (21,7%) no grupo ESL, que completaram
o período de manutenção, alcançaram a redução de 100% das convulsões. Durante esse
período as taxas de redução foram semelhantes entre o grupo placebo e o grupo ESL para a
faixa de redução de menor que 75% a menor que 100% e de maior ou igual a 50% a maior ou
igual a 75%.

Durante o período aberto de um ano, a maioria dos pacientes mostrou uma redução
superior a 50% na frequência de convulsões, nos dois grupos. Dos pacientes respondentes, a
redução de menor que 75% a menor que 100% atingiu proporções comparáveis entre os dois
grupos (29,7% para o grupo placebo no período anterior duplo-cego e 33,3% para o grupo
ESLinicial). Os resultados de segurança para este estudo mostraram que as reações adversas
emergentes do tratamento tiveram uma incidência semelhante entre os grupos ESL (41,0%) e
controle (47,5%) no período duplo-cego. As mais frequentemente relatadas, consideradas
pelos pesquisadores aquelas com incidência superior a 3%, em ambos os grupos foram dores
de cabeça (9,6% ESL; 15,0% placebo), sonolência (6,0% ESL; 5,0% placebo) e vômitos
(6,0% ESL; 2,5% placebo).
 76

A maioria dessas reações foram de intensidade leve ou moderada para ambos os

grupos. Um total de 5 pacientes relataram pelo menos um evento grave, sendo 2 pacientes
(5,0%) no grupo placebo e 3 pacientes (3,6%) no grupo ESL. Um paciente (1,2%) no grupo
ESL apresentou estado epiléptico grave possivelmente relacionado ao fármaco, levando à
saída desse paciente do estudo. No período aberto, a infecção do trato respiratório (13,4%) era
a reação mais frequente no grupo ESL anterior do período duplo-cego.

Os autores pontuam que embora uma comparação indireta com outros estudos sugiram
que a ESL cause menos efeitos neurocognitivo e comportamental em comparação com outros
tratamentos adjuvantes em pacientes pediátricos, estudos diretos seriam necessários para
confirmar esses achados.

Os autores afirmam que não houve interações tratamento-idade, tratamento-sexo ou

tratamento-país estatisticamente significativas na análise da frequência de convulsão
padronizada durante o período de manutenção, indicando assim que o efeito do tratamento foi
consistente em cada faixa etária, sexo e país.

Eventos de erupção cutânea, comumente observados com outros fármacos desta

classe, foram relatados por alguns pacientes (4 eventos), contudo os autores não consideraram
esses eventos relacionados ao medicamento. Nenhum evento de hiponatremia foi relatado. O
perfil razoável de tolerabilidade da ESL foi sugerido pelas altas taxas de conclusão do estudo
e baixas incidências de reações adversas que levaram a descontinuação dos pacientes.
Ademais, o perfil de reações adversas foi consistente com achados anteriores em pesquisas
com adultos.

5.1.2. Lacosamida
Foram incluídos 4 estudos empregando a Lacosamida (LCM) em crianças e
adolescentes, concebidos respectivamente por Verrotti e colaboradores (2013), Ngampoopun
e colaboradores (2018), Farkas e colaboradores (2019) e Ferreira e colaboradores (2019).
Dois desses trabalhos incluíram infantes com idades abaixo de um ano, Ngampoopun e
colaboradores (2018) e Ferreira e colaboradores (2019). O primeiro trabalho inseriu crianças a
partir dos 8 meses e no segundo os pacientes poderiam participar com idades a partir de
apenas um mês.
O estudo conduzido por Verrotti e colaboradores (2013) foi estruturado conforme
descrito no Quadro 11. A frequência das convulsões durante as 4 semanas anteriores ao
início do estudo foi tomada como linha de base. Todos os pacientes foram divididos em dois
 77

grupos: grupo A (idade menor que 16 anos) e grupo B (idade maior ou igual a 16 anos)
utilizando a LCM de modo off label. Após o período de titulação, os pacientes entraram num
período de manutenção de 12 meses e foram avaliados em 3, 6 e 12 meses. Nenhuma
mudança na dose do fármaco foi permitida durante o período de manutenção.

A avaliação primária da eficácia foi baseada na mudança a partir da linha de base na

frequência das convulsões por 28 dias e reavaliada nos meses 3, 6 e 12. Os resultados foram
categorizados em:

 Cessação das convulsões (100% respondedores);

 Redução de 50% ou mais na frequência das convulsões (50% respondedores);

 Redução de menos de 50% na frequência de convulsões (não respondedores);

 Aumento na frequência de convulsões (piora dos pacientes).

A avaliação da segurança foi realizada aos 3, 6 e 12 meses e consistia na coleta de

dados sobre eventos adversos relatados pelo paciente, cuidador ou observado pelo
investigador; pacientes retirados devido a eventos adversos; alterações nos exames
laboratoriais (testes de função hepática e renal, urinálise, concentrações plasmáticas de
anticonvulsivantes concomitantes), ECG e EEG, sinais vitais, medidas corporais e de peso,
exame físico e neurológico.

Os pacientes incluídos tinham que ter pelo menos 1 ano de histórico de crises
convulsivas a despeito do tratamento com pelo menos 2 fármacos anticonvulsivantes, estarem
em regime de tratamento estável com 1 a 4 fármacos, com ou sem estimulação do nervo vago,
nas 4 semanas anteriores ao ensaio.
 78

Quadro 11: Principais resultados encontrados por Verroti e colaboradores (2013).

Título Lacosamide in pediatric and adult patients: Comparison of efficacy and safety
Objetivos Avaliar a segurança e eficácia da Lacosamida em adultos e crianças.
Tipos de crises Crises generalizadas; focais; focais evoluindo para bilaterais e mistas.
Dentre os fatores causadores das crises convulsivas estão: desordem de migração neural; leucoencefalopatia; encefalite;
Diagnóstico encefalopatia; hidrocefalia; atrofia do córtex cerebral; gliosis múltipla; lesão poroencefálica; lesão do hipocampo; trissomia do
cromossomo 13; lobectomia temporal direita; necrose talâmica bilateral; hamartoma hipotalâmico e causas não identificadas.
Desenho Estudo aberto (open – label), prospectivo, multicêntrico.
metodológico Duração do estudo: 15 meses Duração do estudo: 15 meses
Grupo A (< 16 anos): Média: 10,8 ± 3,14 anos (4 – 15 anos) / n = 59
População
Grupo B (≥ 16 anos): Média: 21,0 ± 5,62 anos (16 – 38 anos) / n = 59
Grupo intervenção/ Grupo intervenção: Fármaco de estudo (com escalonamento de dose) + Fármacos concomitantes.
controle *Não houve grupo controle
Verroti, 2013

Fármacos Os mais utilizados em ordem decrescente são: Valproato, Levetiracetam, Carbamazepina, Clobazam, Topiramato, Lamotrigina.
concomitantes *O número de anticonvulsivantes utilizados pelos pacientes variou de 1 a 4 fármacos.
*Dose:
Dose e forma Grupo A: 3 a 12 mg/kg/dia
farmacêutica Grupo B: 100 a 600mg/dia
Forma farmacêutica: Xarope e comprimido (o estudo não relata as concentrações das formas farmacêuticas).
*Desfechos primários:
Avaliação após 3 meses de estudo: 47,4% dos indivíduos de ambos os grupos A e B, apresentaram redução de 50% na frequência
de convulsões.
Avaliação após 6 meses de estudo: 52,5% dos indivíduos do grupo A e 44,1% do grupo B apresentaram redução de 50% na
frequência das crises.
Desfechos Avaliação após 12 meses de estudo: 47,4% do grupo A e 39% do grupo B mantiveram a redução de 50% no número de episódios
convulsivos.
Trinta e cinco indivíduos do grupo A (30,5%) e do grupo B (28,8%) apresentaram reações adversas durante o período de
tratamento. As reações mais comuns foram dispepsia para o grupo A e tontura para o grupo B.
*Desfechos secundários: Não relatado
 79

A LCM foi iniciada na dose de 1 mg/kg/dia no grupo A e 100 mg/dia no grupo B e

titulado em 1 mg/kg/dia ou em incrementos de 50 mg/dia por semana até a dose alvo,
variando de 3 a 12 mg/kg/dia ou de 100 a 600 mg/dia, respectivamente. Durante o período de
titulação, todos os pacientes passaram por uma revisão a cada 2 semanas.

Este estudo demonstrou que a terapia adjuvante com LCM reduz a frequência das
crises tanto em pacientes pediátricos e adultos com epilepsia refratária do tipo focal e
generalizada. Todavia, a melhor resposta ao fármaco foi observada em pacientes que sofriam
de convulsões focais. Esses indivíduos mostraram a menor taxa de descontinuação e a maior
taxa de 50% de resposta nos grupos A e B.

Os eventos adversos mais comuns foram tontura, dor de cabeça, sonolência, dispepsia,
vômitos, irritabilidade e náuseas. Outros efeitos incluíram parestesia, diplopia, falta de apetite,
distúrbio de equilíbrio, fadiga, dor abdominal e vertigens. Um paciente experimentou status
epilepticus. Os eventos adversos geralmente tiveram início durante o período de titulação. A
maioria dessas reações foi de intensidade leve a moderada e resolvida pela desaceleração da
taxa de titulação do fármaco. Os eventos que levaram à descontinuação foram: vômitos (2 no
grupo A; 1 no grupo B), vertigem (3 no grupo A) e status epilepticus (1 no grupo B).

Ngampoopun e colaboradores (2018) (Quadro 12) desenvolveram um estudo

intervencional sobre a eficácia e tolerabilidade da LCM, tanto como tratamento adjuvante
quanto monoterapia em quadros como status epilepticus em crianças tailandesas. Para esta
revisão serão discutidos apenas os resultados concernentes ao tratamento adjuvante.

No contexto deste estudo, convulsões repetitivas agudas (ARS do inglês acute

repetitive seizures) foram definidas como duas ou mais convulsões em 24 horas, com
convulsões autolimitadas, nas quais os indivíduos retomam seu estado normal depois de cada
crise. Status epiléptico convulsivo (CSE do inglês convulsive status epilepticus) foi definido
como convulsões contínuas que duram mais do que 5 minutos ou duas ou mais convulsões
durante as quais o paciente não recobrou seu estado de consciência. Status epilepticus não-
convulsivo (NCSE do inglês Nonconvulsive status epilepticus) foi definido como uma
mudança no estado mental basal por mais de 30 min com descarga ictal no
eletroencefalograma (EEG).

Esse ensaio incluiu pacientes que tiveram convulsões incontroláveis após terapias
anticonvulsivantes de primeira linha (benzodiazepínicos, fenitoína, ácido valpróico e
fenobarbital) ou aqueles cujo emprego de alguns fármacos de primeira linha está
 80

contraindicado (alergia, comorbidade, interações medicamentosas e risco de efeitos

colaterais).

A resposta ao tratamento foi definida por uma comparação da frequência das

convulsões em relação ao período de base de um mês, anterior ao estudo, comparado com a
frequência das mesmas durante o tratamento com LCM em 24 horas e 1 semana. Foi
considerada a seguinte classificação no que concerne a redução da frequência das convulsões:

 Livre de convulsões: redução de mais de 75%;

 Respondedores ao tratamento: mais de 50% de redução nas convulsões;
 Inefetividade: todos os pacientes com redução inferior a 50%.

No contexto de emergência, a LCM intravenosa se mostrou eficaz em 100% dos

pacientes, havendo redução na frequência das crises dentro de 24h após a administração. De
modo geral, tanto em quadros agudos quanto no contexto crônico (o fármaco como adjuvante
ao tratamento que o paciente já fazia), a taxa de sucesso foi de 77,8%, e 44,4% dos pacientes
ficaram livres de convulsões. Melhores desfechos foram observados quando a LCM foi
administrada precocemente em doses adequadas.

Ocorreu bradicardia em um paciente dentro de 24 horas após o início da administração

do fármaco, no entanto, o quadro foi transitório, não necessitando de intervenção e o paciente
se tornou hemodinamicamente estável. Nenhum outro efeito adverso foi relatado nesse
paciente. De modo geral, nenhuma reação adversa significativa ou interações fármaco-
fármaco foram observadas.
 81

Quadro 12: Principais resultados encontrados por Ngampoopun e colaboradores (2018).

Effectiveness and Adverse Effect of Intravenous Lacosamide in Nonconvulsive Status Epilepticus and Acute Repetitive Seizures in
Título Children
Conduzir um estudo a respeito da eficácia e tolerabilidade da Lacosamida (LCM) intravenosa como tratamento aditivo ou monoterapia
Objetivos
em crianças tailandesas menores de 18 anos em status epiléptico não-convulsivo ou convulsões repetitivas.
Tipos de crises Status epilepticus não-convulsivo ou convulsões repetitivas.
Traumatismo craniano; síndrome de Lennox Gastaut; esquizencefalia; lipofusinose ceróide neuronal; encefalite anti-receptor NMDA e
Diagnóstico
etiologia desconhecida.
Estudo intervencional, prospectivo, monocêntrico e aberto (open label).
Desenho metodológico
Duração do estudo: 3 dias Duração do estudo: 24 meses
População N = 11/ Média de idade: 11 anos (8 meses – 16 anos)
Ngampoonum, 2018

Grupo intervenção: O fármaco intravenoso foi adicionado aos medicamentos administrados como parte de um protocolo padrão,
Grupo intervenção/
incluindo uma sequência de benzodiazepínico, fenitoína, ácido valpróico e/ou fenobarbital.
controle
*Não houve grupo controle
Os pacientes faziam uso prévio dos seguintes fármacos de forma regular: Levetiracetam; Clonazepam; Ácido valpróico; Topiramato;
Diazepam; Clobazam; Perampanel; Lamotrigina; Fenitoína; Fenobarbital; Carbamazepina.
Fármacos concomitantes *A maioria dos pacientes (90,9%) apresentava epilepsia pré-existente subjacente, incluindo epilepsia focal de etiologia desconhecida
(36,3%) e síndrome de Lennox-Gastaut (27,2%) e recebiam em média 3,5 fármacos concomitantes (faixa 2-5) enumerados
anteriormente.
*Dose inicial: 10 mg/kg/dose (dose máxima de 400 mg). Média de 227 mg (8,3 mg/kg/dose)
Dose e forma *Dose manutenção: 1-10 mg/kg/dia administrada duas vezes por dia durante três dias.
farmacêutica Média de 125 mg (4,6 mg/kg/dose).
Forma farmacêutica: O artigo não relata
*Desfechos primários: A LCM intravenosa se mostrou eficaz em 100% dos pacientes, havendo redução na frequência das crises
dentro de 24horas após a administração. Oito pacientes (72,7%) foram considerados respondentes no final do estudo, e um deles
tornou-se livre de convulsões. Um mês antes do estudo a frequência média das crises era de 6 crises/dia. Após 24 horas da
Desfechos administração do fármaco caiu para 1 crise/dia e após uma semana essa frequência foi de 1,75 crises/dia.
Em termos de efeitos adversos, um paciente experimentou bradicardia. Não ocorreram outros efeitos adversos e nenhuma instabilidade
hemodinâmica durante a infusão foi documentada neste estudo.
*Desfechos secundários: Não relatado
 82

O ensaio produzido por Farkas e colaboradores (2019) (Quadro 13) foi realizado em
114 locais na Europa, América do Norte, América Latina e região do Pacífico na Ásia. Foi
projetado do seguinte modo: um período de linha de base de 8 semanas, um período de
tratamento de 16 semanas (titulação de 6 semanas, manutenção de 10 semanas), período de
redução/transição de 4 semanas e mais um período de acompanhamento de segurança de 30
dias para pacientes que não ingressaram no ensaio de extensão aberto.

Os pesquisadores foram bastante rigorosos em relação aos critérios de inclusão e

exclusão dos participantes. Os critérios de inclusão foram pacientes com convulsões focais
não controladas após um curso adequado de tratamento com 2 ou mais anticonvulsivantes
(simultaneamente ou sequencialmente); uma média de 2 ou mais crises focais por 28 dias,
com no máximo 21 dias sem convulsões no período de 8 semanas antes de entrar no período
de base, e pelo menos 2 crises focais durante o período de base que durou 8 semanas, e um
regime de dose estável de 1 a 3 fármacos por período maior ou igual a 4 semanas antes do
período de referência e durante todo o ensaio.

Foram excluídos indivíduos que participaram de ensaios prévios envolvendo a LCM;

pacientes portadores da síndrome Lennox-Gastaut, de epilepsia primária generalizada, de
distúrbio convulsivo misto (convulsões focais e principalmente generalizadas); indivíduos que
sofreram convulsões exclusivamente febris ou apenas convulsões noturnas; indivíduos que
apresentaram epilepsia secundária a uma doença cerebral progressiva ou neurodegenerativa.

Pacientes que não conseguiram alcançar a dose mínima desejada ao final do período
de titulação de 6 semanas foram retirados. Nenhum ajuste de dose adicional foi permitido
durante o período de manutenção de 10 semanas. Os participantes que completaram o período
de manutenção tiveram a opção de transição para um ensaio de extensão aberto (open label)
ou redução gradual da dose do medicamento.

O resultado primário de eficácia foi a mudança na frequência de crises focais por 28

dias do período de base à manutenção, pacientes com uma redução maior ou igual a 50% na
frequência de convulsão focal (50% de respondedores; período de manutenção); pacientes
com um aumento maior ou igual a 25% na frequência de convulsões focais por 28 dias
(período de tratamento); a proporção de dias livres de convulsões (período de manutenção); e
a proporção de pacientes que completaram a manutenção sem convulsão (alcançou o status
livre de convulsões).
 83

Quadro 13: Principais resultados encontrados por Farkas e colaboradores (2019).

Título Efficacy and tolerability of adjunctive lacosamide in pediatric patients with focal seizures
Avaliar a eficácia e tolerabilidade da Lacosamida como tratamento adjuvante em crianças e adolescentes com convulsões
Objetivos focais não controladas.
Tipos de crises Convulsões de início parcial, simples ou complexas.
Retardo mental, paralisia cerebral, hemiparesia, atraso no desenvolvimento
Diagnóstico *Essas condições poderiam ocorrer de forma simultânea
Desenho Estudo duplo-cego, randomizado (1: 1), controlado por placebo, multicêntrico, multinacional.
metodológico Duração da intervenção: 20 semanas Duração do estudo: 40 meses
N = 343
Crianças e adolescentes (≥4 – <17 anos de idade) com diagnóstico de epilepsia com crises focais (início parcial) não
controladas após um curso adequado de tratamento (na opinião do investigador) com 2 ou mais anticonvulsivantes
População
(simultâneos ou sequenciais).
*Grupo intervenção: Média de idade: 10,5 ± 3,6 anos (n = 171)
Farkas, 2019

*Grupo controle: Média de idade: 10,9 ± 3,5 anos (n = 172)

Grupo intervenção/ *Grupo intervenção: Lacosamida + Fármacos concomitantes
controle *Grupo controle: Placebo + Fármacos concomitantes
Os mais utilizados foram: Valproato; Levetiracetam; Carbamazepina; Lamotrigina; Topiramato; Oxcarbazepina.
Fármacos * O número de fármacos variou de 0 a mais de 7 fármacos, sendo que a maioria dos pacientes utilizavam entre 1 a 3
concomitantes fármacos.
A faixa de dose-alvo para cada paciente foi baseada no peso corporal no período de base:
*8 a 12 mg/kg/dia (solução oral) para indivíduos com peso corporal <30 kg;
Dose e forma
*6 a 8 mg/kg/ dia (solução oral) para indivíduos com peso corporal ≥30 kg a <50 kg;
farmacêutica * 300 a 400 mg/dia (comprimidos)para indivíduos com peso corporal ≥50 kg.
*O artigo não especifica a concentração da solução oral empregada nem a concentração de princípio ativo do comprimido
*Desfechos primários:
As reduções percentuais médias do período de base até o de manutenção em termos de frequência de crises focais por 28 dias
foram 51,7% para o grupo intervenção e 21,7% para os pacientes que receberam placebo.
Desfechos Quanto à segurança e tolerabilidade, 116 participantes (67,8%) do grupo da lacosamida e 100 (58,1%) do grupo usando
placebo relataram reações adversas durante o período de tratamento. A maioria das reações foram de intensidade leve ou
moderada.
*Desfechos secundários: Não relatado
 84

As análises de subgrupo mostraram eficácia semelhante da LCM em pacientes com e

sem o uso concomitante de anticonvulsivantes bloqueadores dos canais de sódio. As
avaliações por subtipo de crise focal mostraram maiores reduções (taxas de resposta de 50 a
75%) na frequência de convulsões nos seguintes tipos de crise: parcial simples, parcial
complexa e convulsões secundariamente generalizadas, bem como reduções na frequência na
categoria combinada de parcial complexa e/ou convulsões secundariamente generalizadas.

Os resultados de segurança incluíram a incidência de eventos adversos decorrentes do

tratamento; descontinuações devido a essas reações, mudança nas avaliações de
comportamento e função cognitiva a contar do período de base até a última visita, avaliações
laboratoriais clínicas, ECG, monitoramento de sinais vitais, exames físicos e neurológicos. O
momento do início desses efeitos, a dose que esses eventos ocorreram, a duração da
sonolência e tontura também foram avaliados.

A maioria das reações adversas foram leves ou moderadas em intensidade; 5 (2,9%)

pacientes do grupo intervenção e 6 (3,5%) do grupo controle sofreram reações graves. Em
ambos os grupos de tratamento, as incidências reações relacionadas a fármacos foram maiores
durante o período de titulação do que no período de manutenção.

No grupo da LCM, sonolência e tontura foram as reações mais comuns (maior ou

igual a 10% dos pacientes). Dezoito (10,5%) pacientes em uso de lacosamida relataram um
total de 22 eventos de tontura. Todos os eventos foram de intensidade leve a moderada.
Reações adversas de cunho psiquiátrico foram relatadas por 11 (6,4%) pacientes em cada
grupo de tratamento. A insônia foi o evento psiquiátrico mais comum, relatado por 4 (2,3%)
pacientes em uso de LCM e 2 (1,2%) pacientes com placebo.

Poucos pacientes em qualquer grupo de tratamento (LCM 7 [4,1%]; placebo 10

[5,8%]) tiveram algum evento relacionado que levou à descontinuação durante o período de
tratamento. A descontinuação devido a estes eventos foi mais comum durante o período de
titulação do que no de manutenção, com um tempo médio para a descontinuação de 36 dias no
grupo da lacosamida e 50 dias no grupo placebo.

A vertigem e a diplopia foram os únicos eventos que levaram à descontinuação da

LCM em 3 pacientes (diplopia [n = 1]; vertigem [n = 1]; vertigem e diplopia [n = 1]), nos
quais todos os indivíduos que passaram por estes transtornos estavam recebendo tratamento
concomitante com um anticonvulsivante bloqueador dos canais de sódio.
 85

As análises por uso concomitante de bloqueadores de canais de sódio mostraram uma

maior incidência de reações adversas em pacientes que utilizaram a LCM com um bloqueador
de canais de sódio ao mesmo tempo (34,5%; 16,7% com placebo) do que naqueles que não
fizeram uso dos bloqueadores dos canais de sódio (25,5%; 20,3% com placebo).

O estudo de Ferreira e colaboradores (2019) (Quadro 14) foi realizado no EUA,

México e Bélgica e se propôs a avaliar a segurança e a tolerabilidade da LCM em crianças e
adolescentes. Os resultados de avaliações de farmacocinética e tolerabilidade da coorte 1
(crianças de 5 anos a 11 anos; 7 pacientes, dose-alvo máxima de 8 mg/kg/dia) foram
utilizados para determinar a segurança da dosagem de lacosamida e verificar se a
administração resultava em concentrações plasmáticas dentro da faixa observada em adultos
que recebiam doses terapêuticas do fármaco.

Os resultados provenientes da coorte 1 direcionaram o número de participantes e

dosagem máxima para utilização nas coortes 2-5. Baseados nos resultados da coorte 1, até
quatro coortes adicionais estratificadas por idade foram estabelecidas com uma dose máxima
de 12 mg/kg/dia.

O ensaio consistiu em um período de triagem (até 2 semanas), período de tratamento

(até 6 semanas de titulação seguido de 3 dias no máximo recomendado/dose tolerada), e um
período de fim de estudo de 2 semanas (transição), com duração máxima de ensaio de 13
semanas.

Os pacientes selecionados experimentaram duas ou mais convulsões nas 4 semanas

prévias ao período triagem (screening), e deveriam estarem dose estável deum a três
anticonvulsivantes por pelo menos 1 semana antes da triagem e ao longo do ensaio. A
estimulação do nervo vago foi permitida e não foi contabilizada como anticonvulsivante. Para
pacientes com idade inferior a 1 ano foi empregada a correção da idade gestacional.

Os pacientes que atenderam aos critérios de elegibilidade receberam solução oral

lacosamida (10 mg/mL) em dose inicial de 2 mg/kg/dia (1 mg/kg/dia, duas vezes por dia). Foi
utilizado um cronograma de titulação fixa para aumentar a dose em 2 mg/kg/dia por semana
para a dose alvo máxima definida pela coorte (8 mg/kg/dia para a coorte 1, 12 mg/kg/dia [não
excedendo 600 mg/dia] para coortes 2-5). Os pacientes deveriam estar adaptados a cada dose
por pelo menos 5 dias antes da titulação para a próxima dose. Os indivíduos que atingiram
uma dose máxima tolerada abaixo do máximo definido pela coorte foram descontinuados.
 86

Quadro 14: Principais resultados encontrados por Ferreira e colaboradores (2019).

Título Safety and tolerability of adjunctive lacosamide in a pediatric population with focal seizures – An Open-Label Trial
Avaliar a segurança e a tolerabilidade da Lacosamida empregada de forma adjuvante em crianças com convulsões
Objetivos
focais.
Tipos de crises Quaisquer convulsões de início parcial.
Diagnóstico Epilepsia
Ferreira, 2019

Estudo de fase II, multinacional, aberto (open-label), de titulação fixa.

Desenho metodológico
Duração da intervenção: 8 a 13 semanas Duração do estudo: 13 semanas
N = 47
Pacientes com idade ≥ 1 mês a ≤ 17 anos com crises focais, refratários ao tratamento com dois ou mais
População anticonvulsivantes simultâneos ou sequenciais. Os pacientes foram agrupados por faixa etária.
Coorte 1 Coorte 2 Coorte 3 Coorte 4 Coorte 5
5-11 anos (n=7) 12-17anos (n=9) 2-4 anos (n= 8) 5-11anos (n=11) 1 mês a <2 anos (n =12)
Grupo intervenção/ *Grupo intervenção: Lacosamida (escalonada de forma fixa por peso corporal e idade) + Fármacos concomitantes
controle *Não houve grupo controle
 87

Continua

Estão dispostos por ordem decrescente de frequência de uso: Levetiracetam; Lamotrigina; Oxcarbazepina;
Fármacos concomitantes Valproato; Topiramato e Fenobarbital.
* O número de fármacos variou de 1 a 3.
* Dose
Ferreira, 2019

Dose e forma *8 mg/kg/dia: Coorte 1

farmacêutica *12mg/kg/ dia: Coorte 2 – 5 (Não excedendo 600mg/dia)
* Forma farmacêutica: Solução oral de Lacosamida a 10 mg/mL.
*Desfechos primários: Este ensaio confirma a segurança no emprego da Lacosamida como terapia adjuvante. O
perfil de reações adversas foi consistente com o observado em ensaios com adultos, e nenhum alerta relativo à
Desfechos segurança foi identificado.
*Desfechos secundários: Todas as faixas etárias apresentaram uma pequena redução percentual na frequência geral
das crises.
 88

Embora este ensaio não tenha sido projetado para avaliar a eficácia, todas as faixas
etárias apresentaram uma pequena redução percentual na frequência geral de convulsões por
28 dias do período de base para o período de tratamento. No geral, a proporção de pacientes
que alcançaram redução na frequência de convulsões focais em percentual maior ou igual a
50% por 28 dias do período de base até o fim do tratamento foi de 21,7% (10/46 pacientes),
enquanto 13,0% (6/46 pacientes) obtiveram uma redução maior ou igual a 75%.

Eventos adversos foram relatados por 42/47 (89,4%) dos pacientes. Os mais comuns
(maior ou igual a 10% dos pacientes) foram vômitos (21,3%), diarreia (14,9%), sonolência
(12,8%), irritabilidade, tontura e pirexia (10,6%). Vinte (42,6%) pacientes foram
descontinuados devido a eventos adversos, tais como vômitos (8,5%), perturbação da marcha,
tontura e sonolência (6,4%). Seis (12,8%) pacientes relataram eventos mais graves, como
status epilepticus (3/47; 6,4%).

Seis pacientes experimentaram um único efeito adverso grave como status epilepticus
(n=3), pneumonia viral, infecção viral do trato respiratório superior e desidratação (n=1 cada).
Entre os três pacientes que relatam estado epiléptico, um (com 2 anos de idade) sofreu uma
crise considerada grave em intensidade, que se resolveu após 1 dia. Este evento foi
considerado relacionado à lacosamida e levou o paciente a ser excluído do ensaio. Os outros
dois pacientes (4 anos e 1 ano, respectivamente) também passaram pelo quadro de status
epilepticus, entretanto, não foram considerados relacionados à lacosamida, e foram de
intensidade leve ou moderada.

Não foram relatadas alterações consistentes ou clinicamente relevantes a partir do

período de base para os parâmetros hematológicos, bioquímicos, endócrinos ou de urinálise.
Não houve evidências de qualquer efeito consistente sobre sinais vitais, nos registros do ECG
ou exames físicos. Nenhum efeito foi reportado relacionado ao funcionamento cardíaco.
 89

5.2.2. Levetiracetam

Foram incluídos 13 estudos empregando o Levetiracetam em crianças e adolescentes,

publicados entre os anos de 2001 e 2015, divididos no Quadro 15, por desenhos de estudo.
Quadro 15: Estudos incluídos para o fármaco Levetiracetam, categorizados por desenho
de estudo.

Desenho de estudo Autor e ano de publicação

PELLOCK et al., 2001
GROSSO et al., 2005
STUELPNAGEL et al., 2007
STRIANO et al., 2007
Estudo aberto (open label), multicêntrico
CALLENBACH et al., 2008
PIÑA-GARZA et al., 2010
CHHUN et al., 2011
SCHIEMANN-DELGADO et al., 2012
Estudo clínico prospectivo, com 2 grupos paralelos LAGAE et al., 2005
GLAUSER et al., 2006
Ensaio randomizado, controlado por placebo, duplo-cego
PIÑA-GARZA et al., 2009
Ensaio randomizado, duplo-cego, de não-inferioridade,
LEVISOHN et al., 2009
multicêntrico, controlado por placebo.
Não classificado/ os autores não deixaram explicitado IWASAKI et al., 2015

Começando pela categoria de estudos open label, o primeiro trabalho incluído foi
conduzido por Pellock e colaboradores (2001) (Quadro 16), tratando-se de um ensaio de
titulação projetado para examinar a farmacocinética do LEV durante um período de 24 horas
a partir de uma única dose de 20 mg/kg. Amostras de sangue foram colhidas antes e 1, 2, 4, 9,
12, 16, e 24 horas após a dose. Amostras de urina para análise do LEV e do seu metabólito
UCB L057 foram solicitados antes e em 0-2, 2-4, 4-9, 9-16 e 16-24 horas após a dose.

Nenhum controle foi feito para a ingestão de alimentos. Após a conclusão do estudo,
os pacientes entraram em um estudo aberto de eficácia e segurança, que foram relatados à
parte em outro trabalho.
 90

Quadro 16: Principais resultados encontrados por Pellock e colaboradores (2001).

Título Pharmacokinetic Study of Levetiracetam in Children

Documentar o clearance e os parâmetros farmacocinéticos do Levetiracetam (LEV) e do seu metabólito UCB L057 em
Objetivos
crianças entre 6 e 12 anos.
Tipos de crises Crises parciais.
Causas desconhecidas; malformação congênita; difteria/coqueluche/reação ao tétano; infecção cerebral; esclerose tuberosa
Diagnóstico
e acidente cerebrovascular.
Estudo multicêntrico, aberto (open label), projetado para examinar a farmacocinética durante um período de 24 horas de
Desenho uma única dose de LEV, 20 mg/kg.
metodológico Duração da intervenção: 24h Duração do estudo: Não relatado
N = 24
População Crianças com idade entre de 6 a 12 anos.
Pellock, 2001

Média de idade: 9,4 ± 2,2 anos (5,6 - 12,6 anos)

Grupo intervenção/ Grupo intervenção: Levetiracetam + único anticonvulsivante concomitante.
controle *Não houve grupo controle
Apenas um fármaco em regime estável dos enumerados a seguir, em ordem decrescente de frequência de utilização:
Fármacos
Lamotrigina, Divalproato de sódio, Topiramato, Carbamazepina, Carbamazepina de liberação lenta, Gabapentina, Ácido
concomitantes
valpróico, Primidona, Felbamato e Primidona.
Dose e forma
* Forma farmacêutica e dose: Dose única oral de 20 mg/kg. O artigo não relata a forma farmacêutica empregada.
farmacêutica
*Desfechos primários
Este estudo mostra que o perfil farmacocinético do LEV em crianças de 6 a 12 anos é paralelo àqueles relatados em
adultos. O clearance do LEV em crianças é aproximadamente 30-40% maior do que em adultos, resultando em uma
concentração plasmática máxima (Cmax) inferior e AUC equiparado para um 1 mg/kg de dose.
Desfechos
A meia-vida do LEV em crianças foi aproximadamente 6, 0 ± 1,1 h (intervalo, 4,0-8,2 h), em comparação com 7,2 ± 1,1
h em adultos (intervalo, 6-8 h). A variabilidade na meia-vida em crianças não foi explicada pela idade ou pelo clearance.
*Desfechos secundários: Cinco pacientes relataram um evento adverso. Nenhum desses eventos adversos foi grave, e
nenhum levou à descontinuação do LEV.
 91

Nenhum participante neste estudo apresentava condições médicas clinicamente

significativas ou estavam recebendo medicamentos concomitantes, além de um regime estável
atual de um único anticonvulsivante. Foram excluídos os pacientes que utilizam outros
fármacos com efeitos no SNC, além do anticonvulsivante atual.

A concentração plasmática do LEV aumentou rapidamente na primeira hora após sua

administração, atingiu o pico em 2 horas, e então declinou lentamente. A concentração
plasmática do UCB L057 aumentou a uma taxa mais lenta do que a do LEV, e atingiu o pico
em 4h após a administração. Observou-se um padrão semelhante para meninos e meninas.

Os resultados indicam que as diferenças dependentes da idade devem ser consideradas

ao determinar dosagens para pacientes pediátricos. Crianças de 6 a 12 anos podem exigir
doses mais altas do que em adultos em uma base mg/kg/dia, devido a um clearance
aumentado nesses pacientes mais jovens. Com base neste estudo, uma dose máxima de
manutenção é equivalente a 130-140% da dose diária de manutenção diária do adulto (1.000-
3.000 mg/dia) divididas em duas doses, em um nível de peso normalizado por mg/kg/dia.

O segundo estudo foi conduzido por Grosso e colaboradores (2005) (Quadro 17), de
modo a refletir sobre a prática clínica quando é necessário tomar a decisão de adicionar um
novo fármaco anticonvulsivante em pacientes pediátricos com convulsões refratárias.

Esse estudo foi estruturado da seguinte forma: foi solicitado aos pais e cuidadores de
crianças candidatas ao estudo que registrassem as frequências, os tipos e a duração das crises
durante de um período de 6 meses para que só então fosse possível iniciar o tratamento com
LEV. Em todos os pacientes foram realizados exames neurológicos gerais e os EEG foram
realizados no período de inclusão e depois de um mínimo de 8 semanas. Ao final do estudo
foram solicitados exames neurológicos, EEG, hemograma completo, análise urinária e
mensuração dos níveis de creatinina sanguínea, alanina e aspartato aminotransferase a cada 3
meses.

O fármaco foi empregado em dose diária de 5 mg/kg, administrado em duas ou três

doses iguais por dia, com aumento de dose a cada semana até um máximo de 60 mg/kg por
dia. Se ocorressem reações adversas, a fase de titulação seria estendida com base nas
informações clínicas.
 92

Quadro 17: Principais resultados encontrados por Grosso e colaboradores (2005).

Título Efficacy and safety of levetiracetam: An add-on trial in children with refractory epilepsy
Objetivos Avaliar a eficácia e a segurança do Levetiracetam (LEV) em crianças com epilepsia refratária.
Tipos de crises Crises focais, generalizadas e não-classificadas.
Síndromes epilépticas (Dravet, Ohtahara, Lennox Gastaut), isquemia pós anoxia, malformações cerebrais,
Diagnóstico
anomalias cromossômicas, convulsões pós-infecciosas, entre outras causas.
Estudo aberto, multicêntrico, prospectivo.
Desenho metodológico
Duração da intervenção: entre 2 e 20 meses Duração da intervenção: a mesma da intervenção
Grosso, 2005

N = 110
População Crianças com idade entre de 6 meses a 15,9 anos.
Média de idade: 7,7 anos
Grupo intervenção/ Grupo intervenção: Levetiracetam + fármacos concomitantes.
controle *Não houve grupo controle
Dentre os medicamentos administrados concomitantemente estão, em ordem decrescente: Valproato,
Carbamazepina, Vigabatrina, Topiramato, Clonazepam, Lamotrigina, Clormetildiazepam e Fenobarbital.
Fármacos *O número de anticonvulsivantes administrados no início do tratamento com LEV variou de 1 a 5 fármacos
concomitantes (média = 2).
* Em torno de sete (faixa de 2-12) anticonvulsivantes foram experimentados antes da introdução do tratamento
com LEV.
 93

Continua

* Forma farmacêutica e dose: dose diária de 5 mg/kg, dividida em 2 ou 3 administrações por dia, com aumento de dose a
Dose e forma
cada semana até um máximo de 60 mg/kg por dia.
farmacêutica
*Forma farmacêutica: O artigo não relata
*Desfechos primários:
Quarenta e cinco pacientes (41%) permaneceram em tratamento com LEV no último acompanhamento. Nos outros 65
Grosso, 2005

pacientes (59%) restantes, a dose do fármaco foi reduzida devido à ineficácia. Especificamente, 10 crianças (9%) se tornaram
livres de convulsões (cessação completa das crises), 33 (30%) tiveram uma redução na frequência das crises em mais de
50%, e 27 (24,5%) tiveram uma redução mínima (redução da frequência das crises inferior a 50%). Em outros 28 pacientes
Desfechos (25%) a frequência das crises permaneceu inalterada, enquanto 12 (11%) experimentaram um aumento na frequência das
convulsões. Reações adversas ocorreram em 16 pacientes (14%), mas estas foram consideradas leves em termos de
gravidade.
*Desfechos secundários:
Em 19 pacientes (17%), o LEV apresentou outros efeitos benéficos, além de redução das convulsões, como melhoria no
comportamento e níveis aumentados de concentração.
 94

Em comparação com a frequência e gravidade das convulsões registradas no período

de linha de base, a resposta ao tratamento LEV foi classificada como: cessação completa
(controle de convulsão 100%); muito bom (a frequência das crises reduziu em 50-99%);
mínimo (redução da frequência para menos de 50% com mínimo de mudança na gravidade da
convulsão); não modificado (redução inferior a 20%) ou pior (aumento na frequência).
Definiu-se como respondedores os pacientes que na última visita de acompanhamento
apresentaram redução superior a 50% na frequência das crises durante um período mínimo de
8 semanas.

Em relação ao tipo de epilepsia, o LEV apresentou maior eficácia nas crises focais
(58% dos respondedores) em comparação com a epilepsia generalizada (37% dos
respondedores). Em 24 crianças (22%), um ou mais medicamentos concomitantes foram
retirados ou tiveram suas doses reduzidas sem afetar a frequência das crises. Pacientes com
um curto histórico de epilepsia (menos de 3 anos) eram mais propensos a se tornar
respondedores do que aqueles cujo histórico da doença tinha mais de 3 anos. Pacientes com
menos de 4 anos apresentaram maior proporção de respondedores (57%) em comparação com
pacientes mais velhos (35%).

As reações adversas mais relatadas foram sonolência e nervosismo. Em dois pacientes,

o tratamento foi interrompido por causa de efeitos adversos. Outro paciente, que estava livre
de convulsões após alguns dias de tratamento com LEV (5 mg/kg por dia), desenvolveu
coreoatetose aguda grave, o que obrigou uma redução da dose. O medicamento foi
completamente suspenso e a reação adversa desapareceu. Nos demais pacientes não houve
anomalias significativas nos resultados laboratoriais referentes às funções hepáticas, ou
critérios hematológicos.

O trabalho realizado por Stuelpnagel e colaboradores (2007) (Quadro 18) incluiu

pacientes com formas severas de epilepsia com início antes dos 10 anos de idade,
frequentemente acompanhado de retardo mental.

O tratamento com LEV seria interrompido caso os efeitos adversos permanecessem

apesar da redução da dose. Uma perda ou falta de eficácia, apesar da elevação da dose de
aproximadamente 20% também levaria a interrupção do tratamento.
 95

Quadro 18: Principais resultados encontrados por Stuelpnagel e colaboradores (2007).

Título Long-term use of Levetiracetam in patients with severe childhood-onset epilepsy

Objetivos Avaliar a eficácia e a tolerabilidade do Levetiracetam (LEV) em crianças e adolescentes com epilepsia refratária.
Tipos de crises Crises focais, generalizadas e não classificadas.
Diagnóstico Epilepsia
Estudo multicêntrico, aberto (open-label) de terapia adjuvante com Levetiracetam (LEV) por aproximadamente 3 anos.
Desenho
metodológico Duração da intervenção: 6 meses Duração do estudo: ± 36 meses
N = 129
Média de idade: 10,6 anos (6 meses – 39 anos)
Mediana: 11,6 anos
População
Divididos em grupos de acordo com a faixa etária:
Stuelpnagel, 2007

< 6 anos n = 41 6 < 12 anos n = 44

12 < 18 anos n = 25 ≥ 18 anos n = 19
Grupo intervenção/ Grupo intervenção: Levetiracetam + fármacos concomitantes.
controle *Não houve grupo controle
Os mais frequentemente utilizados estão dispostos a seguir, em ordem decrescente: Ácido valpróico; Oxcarbazepina;
Fármacos
Clobazam;Lamotrigina.
concomitantes
*A média de fármacos por paciente era de 1,6.
*Dose: A partir de 10 mg/kg/dia até 40mg/kg/dia, em alguns casos até 70 mg/kg/dia. A dose máxima média de LEV foi de
Dose e forma
39,8mg/kg/dia (intervalo: 6-70mg/kg/dia).
farmacêutica
*Forma farmacêutica: O artigo não detalha a forma farmacêutica empregada.
*Desfechos primários:
Dos 129 participantes, 35 foram considerados respondedores e foram monitorados por aproximadamente 3 anos. Quatro
destes respondedores experimentaram um controle de 100% de suas convulsões.
Quatorze indivíduos (10,9%) foram convertidos para monoterapia com LEV. A conversão para monoterapia foi feita por
Desfechos
causa da eficácia LEV e pela menor probabilidade de causar efeitos colaterais, reduzindo a politerapia.
Não foi observada uma dose-dependência para a ocorrência de reações adversas, sendo estas consideradas de intensidade leve
a moderada e ocorreram em torno de 39,5% dos pacientes.
*Desfechos secundários: Não relatado
 96

A retenção foi definida como percentual de pacientes que continuaram em tratamento

por 3 anos ou mais com LEV e incluiu os pacientes que também tinham se tornado livres de
convulsões e consecutivamente interromperam o tratamento com LEV.

Definiu-se os respondedores iniciais como pacientes com redução na frequência das

crises acima de 50% nas últimas 4 semanas após 6 meses de tratamento com LEV, em
comparação com as 4 semanas antes do tratamento. A perda de eficácia foi definida como um
retorno à frequência de crises que ocorriam no período de linha de base.

A dose máxima média de LEV foi de 39,8mg/kg/dia (intervalo: 6-70mg/kg/dia) sem

diferenças significativas entre monoterapia e terapia adjuvante (37,2mg/kg/dia
vs.40,1mg/kg/dia).

A taxa de reações adversas foi de 39,8% em todos os pacientes. Não havia diferença
significativa entre os pacientes em monoterapia (42,9%) ou na politerapia (39,5%), bem como
não houve uma grande diferença entre os respondedores (38,7%) e não respondedores
(42,8%).

Os efeitos colaterais mais frequentes observados nos 6 primeiros meses foram fadiga
(12,5%), agressividade (7,8%) e distúrbios gastrointestinais (13,3%, 1 paciente com diarreia
sanguinolenta, reversível após o término do tratamento). Não foi observada uma dose-
dependência dos efeitos colaterais; segundo o julgamento dos avaliadores, em particular a
agressividade estava relacionada com o LEV e levou à descontinuação em 8%. No tratamento
em longo prazo nenhum efeito colateral adicional foi mencionado pelos pais ou cuidadores.

O estudo desenvolvido por Striano e colaboradores (2007) (Quadro 19) teve um

período de base de 8 semanas. Os medicamentos concomitantes permaneceram com suas
doses inalteradas por pelo menos 2 meses antes do início do estudo e durante toda a duração
do estudo.

O LEV foi administrado na dose inicial de aproximadamente 10 mg/kg/dia seguida de

incrementos de 10 mg/kg/dia em intervalos de 1 semana até a dose de 50 a 60 mg/kg/dia
administrada em duas doses divididas. A fase de titulação incluiu a semana em que a dose
alvo foi atingida. O período de tratamento foi composto por uma fase de titulação ascendente
de 5 a 6 semanas e uma fase de avaliação de 12 semanas.
 97

Quadro 19: Principais resultados encontrados por Striano e colaboradores (2007).

Título An open-label trial of levetiracetam in severe myoclonic epilepsy of infancy

Conduzir um ensaio clínico complementar sobre segurança e eficácia do Levetiracetam em epilepsia mioclônica severa da
Objetivos
infância.
Tipos de crises Crises focais, mioclônicas ou tônico-clônicas.
Diagnóstico Epilepsia mioclônica grave da infância (SMEI).
Desenho Estudo multicêntrico, aberto (open-label) de terapia adjuvante com Levetiracetam (LEV).
Striano, 2007

metodológico Duração da intervenção: entre 6 a 36 meses Duração do estudo: 36 meses

N = 28
Crianças comidade de 3 anos ou mais, diagnosticadas com SMEI, tendo feito uso prévio de pelo menos dois anticonvulsivantes
População convencionais.
Grupo intervenção: Média de idade 9,4 ± 5,6 anos (3 – 23 anos)
*Não houve grupo controle
Grupo intervenção/
Grupo intervenção: LEV + Fármacos concomitantes
controle
Os fármacos concomitantes estão em ordem decrescente de frequência de uso: Valproato de sódio; Topiramato; Fenobarbital;
Fármacos
Clobazam; Clonazepam; Stiripentol; Nitrazepam e Primidona.
concomitantes
*O número de fármacos concomitantes variou de 1 a 3 (média = 2,5).
 98

Continua

*Dose: 10 mg/kg/dia seguida de incrementos de 10 mg/kg/dia em intervalos de 1 semana até a dose de 50 a 60 mg/kg/dia
Dose e forma
dividida em duas administrações.
farmacêutica
*Forma farmacêutica: O artigo não relata a forma farmacêutica empregada.
Striano, 2007

Vinte e três (82,1%) pacientes completaram o ensaio. Durante a fase de titulação, 5 (17,8%) crianças foram retiradas, por causa
da irritabilidade (2), erupção cutânea (1), piora das convulsões mioclônicas (1), ou trombocitopenia (1).
Os respondedores foram 18/28 para convulsões tônico-clônicas (64,2%; 3 pacientes sem convulsão, 11 pacientes com redução
de 75% das crises, 4 pacientes com redução de 50%), 15/09 para convulsões mioclônicas (60%; 2 pacientes sem convulsões, 7
Desfechos pacientes com 75% de redução), 6/10 para convulsões focais (60%; 3 pacientes livres de convulsões, 2 pacientes com 75% de
redução, 1 paciente com 50%) e 4/9 para ausências (44,4%; 1 paciente livre de convulsões, 3 pacientes com redução de 75%).
No total, 18 de 28 pacientes foram respondedores para pelo menos um tipo de convulsão e 11/28 foram respondedores para em
pelo menos dois tipos de convulsões.
*Desfechos secundários: Não relatado
 99

O uso de benzodiazepínicos foi geralmente evitado durante o ensaio. No entanto, os

pais e cuidadores foram autorizados a administrar benzodiazepínicos por via oral ou retal em
caso de convulsões epilépticas de longa duração ou estado de mal epiléptico.

As variáveis de eficácia foram a taxa de resposta por tipo de crise e a redução do

número médio por semana de cada tipo de crise. Os respondedores foram diferenciados por
categoria (maior que 50% e maior que 75% de redução das crises e livre de crises). Pacientes
com redução de menor ou igual a 50% das convulsões foram considerados como não
respondedores.

O fármaco foi bem tolerado pelos indivíduos que completaram o estudo. Sonolência
leve e transitória ou sedação ocorreram em dois indivíduos. Não houve mudanças
significativas nos exames laboratoriais no final do ensaio.

O ensaio conduzido por Callenbach e colaboradores (2008) (Quadro 20) teve o

acompanhamento restruturado na forma de visitas programadas: visita de pré-seleção (4
semanas antes início do tratamento com LEV); visita no início do tratamento; visitas nas
semanas 4, 12 e 26, além de um contato telefônico na semana 8. Durante a visita de pré-
seleção, foi fornecido um cartão de registro diário para que fossem anotados data, número e
tipo de convulsões durante as primeiras 4 semanas.

A ocorrência de eventos adversos foi verificada com o auxílio de um questionário de

efeitos colaterais padronizados, e a relação possível entre cada queixa e a terapia com LEV
era avaliada pelo médico assistente. O questionário continha 33 itens que abrangiam a
presença e a gravidade de mudanças comportamentais, distúrbios relacionados ao sono, além
de problemas cognitivos e físicos. Não foram admitidas crianças com distúrbios
comportamentais severos pré-existentes (este parâmetro foi estabelecido pelo julgamento do
médico).

Se o tratamento não fosse tolerado pela criança, ou se não houvesse benefício

substancial com a dose máxima de 60 mg/kg/dia, ou se o investigador decidisse retirar a
criança por razões de segurança, a dose do fármaco seria gradualmente reduzida em 10
mg/kg/dia semanalmente. Os esquemas terapêuticos dos outros anticonvulsivantes
permaneceram estáveis durante todo o período de estudo.
 100

Quadro 20: Principais resultados encontrados por Callenbach e colaboradores (2008).

Add-on levetiracetam in children and adolescents with refractory epilepsy: Results of an open-label multi-centre
Título
study
Estudar a eficácia e a tolerabilidade do tratamento adjuvante com Levetiracetam em crianças e adolescentes com
Objetivos
epilepsia refratária.
Crises parciais simples, complexas e com generalização secundária; tônico-clônicas generalizadas; tônicas; atônicas;
Tipos de crises
mioclônicas; ausência e não classificadas.
Diagnóstico Epilepsia
Callenbach, 2008

Desenho Estudo multicêntrico, prospectivo, aberto (open label).

metodológico Duração da intervenção: 26 semanas Duração do estudo: 16 meses
N = 33
Crianças com idade entre 4 a 15 anos com epilepsia refratária a pelo menos dois anticonvulsivantes. Em tratamento
População com pelo menos um outro fármaco anticonvulsivante no momento da inclusão.
Grupo intervenção: Média de idade 8,5 (4,2 – 15,6 anos)
*Não houve grupo controle
Grupo intervenção/
Grupo intervenção: LEV + Fármacos concomitantes
controle
Os fármacos concomitantes estão em ordem decrescente de frequência de uso: Ácido valpróico, Lamotrigina,
Fármacos
Carbamazepina, Oxcarbazepina, Clobazam, Etossuximida, Topiramato, Clonazepam e Fenitoína.
concomitantes
*O número de fármacos concomitantes variou de 1 a 3.
 101

Continua

*Dose: 10mg/kg/dia em dividida em duas administrações. Se a dose fosse bem tolerada, porém o controle da convulsão fosse
Dose e forma
insuficiente, a dose poderia ser aumentada em 10mg/kg/dia por duas semanas, com uma dose máxima de 60mg/kg/dia.
farmacêutica
*Forma farmacêutica: Comprimidos de 250mg e solução oral a 100mg/ml.
Callenbach, 2008

*Desfechos primários:
O Levetiracetam foi eficaz em vários tipos de convulsões. No geral, o fármaco foi mais eficaz em crises parciais do que em
convulsões generalizadas.
Quatorze indivíduos que apresentavam crises parciais (48%) de início parcial tiveram remissão completa com o tratamento.
Desfechos
Todas as crianças relataram pelo menos uma reação adversa relacionada ao comportamento, sono, problema cognitivo ou
físico que constavam no questionário padronizado que não estavam presentes antes do início do tratamento ou até pioraram
durante o estudo.
*Desfechos secundários: Não relatado.
 102

O principal desfecho que se pretendia com este estudo era a taxa de retenção após 26
semanas de tratamento. A taxa de retenção foi de 69,7% (23/33 crianças permaneceram no
estudo). Quatro saíram devido à ineficácia do LEV; outras quatro deixaram o estudo porque a
frequência das crises aumentou e/ou estas se tornaram mais graves; e dois indivíduos tiveram
que ser retirados porque desenvolveram comportamento agressivo.

Os parâmetros de desfecho secundário foram: (1) o número de crianças com redução

na frequência de convulsões de mais de 50% (em comparação com o número médio de crises
por semana nas últimas 4 semanas antes da inclusão) no período entre a obtenção de uma dose
estável e 12 semanas após o início do Levetiracetam; (2) o número de crianças com redução
de convulsão de mais de 50% (em comparação com o número médio de convulsões por
semana nas últimas 4 semanas antes da inclusão) no período entre a obtenção de uma dose
estável e 26 semanas após o início do Levetiracetam; e (3) remissão terminal, o período de
tempo em que a criança foi considerada livre de convulsões (SF – seizure free) a contar do
início do estudo até a visita 4 (26 semanas após o início do tratamento).

Treze dessas crianças (39,4%) tiveram uma redução de convulsão de mais de 50%
desde a obtenção de uma dose estável em comparação com as últimas 4 semanas antes da
inclusão. Dezessete crianças (51,5%) alcançaram redução de mais de 50% no período entre a
obtenção de uma dose estável e 26 semanas após o início do Levetiracetam (12 deles também
tiveram redução de mais de 50% na frequência das crises em 12 semanas).

Das 17 crianças, seis (18,2%) tornaram-se SF imediatamente depois de obter uma dose
estável e permaneceram assim durante o acompanhamento completo, e três outras crianças
(9,1%) foram SF pelo menos para as últimas 4 semanas em 26 semanas (duração média da
liberdade de crises dessas nove crianças: 15,7 semanas, intervalo 5,7-26 semanas); em outras
três crianças (9,1%) o período de liberdade de crises variou de 2 a 4 semanas em 26 semanas.

A remissão terminal nas 23 crianças que completaram o estudo variou de 0 a 187 dias
(média de 46 dias, mediana 14 de dias). A eficácia e a taxa de abandono não diferem
significativamente entre crianças com retardo mental e aqueles sem retardo mental.

Todas as crianças relataram pelo menos uma reação adversa relacionada ao

comportamento, sono, problema cognitivo ou físico que constavam no questionário
padronizado, mas que não estavam presentes antes do início do tratamento ou até pioraram
durante o estudo.
 103

As queixas mais comuns foram a hiperatividade (48,5%), sonolência (36,4%),

irritabilidade (33,3%) e comportamento agressivo (27,3%). Em termos de gravidade, a
maioria desses eventos foi considerada leve e raramente era uma razão para a interrupção do
tratamento. Duas crianças desistiram por causa comportamento agressivo (um deles teve
redução maior que 50% da frequência de convulsão).

O estudo desenvolvido por Piña-Garza e colaboradores (2010) (Quadro 21) incluído

na presente revisão é uma análise parcial de um ensaio prospectivo, aberto (open label),
ambulatorial, multicêntrico realizado com pacientes a partir de 1 mês até 16 anos, que sofriam
com crises de início parcial, acompanhadas em 59 centros localizados em 13 países em toda
Europa, América do Norte e América do Sul. O ensaio original caracterizava-se como
prospectivo foi o resultado de uma extensão de 2 estudos duplo-cego, controlados por placebo
de diferentes faixas etárias - crianças de 1 mês a menores de 4 anos e crianças entre 4 e 16
anos (LEVISOHN et al., 2009/ PIÑA-GARZA et al., 2009). Piña-Garza e colaboradores
(2009) dedicaram-se a avaliar detalhadamente os resultados obtidos com os pacientes na faixa
de pacientes de 1 mês a menos de 4 anos. Os pacientes neste estudo apresentavam epilepsia
grave, refletida na frequência de crises semanais em torno de 17,3, variando de 5,0 a 45,8
crises semanais.

O ensaio foi estruturado com um período de linha de base de 2 a 4 semanas e um

período de linha de base prospectiva de 3 a 10 dias para pacientes diretamente inscritos que
não foram advindos de um estudo anterior. Houve um período de titulação de 2 a 8 semanas e
um período manutenção. A duração total da intervenção foi de até 48 semanas.

Como critérios para inclusão, os pacientes tratados com estimulação do nervo vago
deveriam estar estabilizados por pelo menos 2 meses antes da primeira consulta do estudo,
sendo contabilizada como terapia anticonvulsivante. Aqueles que foram submetidos à cirurgia
relacionada à epilepsia deveriam ter um resultado devidamente documentado de falha.

Os critérios de exclusão foram históricos de convulsões febris no período anterior,

status epilepticus, síndrome de Lennox-Gastaut, pseudoconvulsões, epilepsia secundária a
qualquer doença cerebral ou neurodegenerativa em andamento, e qualquer doença aguda ou
crônica clinicamente significante.
 104
Quadro 21: Principais resultados encontrados por Piña-Garza e colaboradores (2010).

Adjunctive Levetiracetam in Patients Aged 1 Month to <4 Years with Partial-Onset Seizures: Subpopulation Analysis of a
Título
Prospective, Open-Label Extension Study of up to 48 Weeks
Avaliar a eficácia e a tolerabilidade do LEV em longo prazo como tratamento adjuvante em bebês e crianças pequenas com
Objetivos
convulsões de início parcial.
Tipos de crises Crises parciais.
Malformação congênita; eventos perinatais; infecção cerebral; trauma craniano; origem idiopática ou genética; acidente
Diagnóstico
cerebrovascular; lesão degenerativa primária; cirurgia cerebral ou outras causas.
Desenho Ensaio prospectivo, aberto (open label), ambulatorial, multicêntrico.
metodológico Duração da intervenção: 48 semanas Duração do estudo: 44 meses
N = 152 Crianças com idade entre 1 mês e 4 anos com quadro de epilepsia com convulsões de início parcial, tratadas com
regime estável de 1 ou 2 anticonvulsivantes.
População Grupo intervenção: Média de idade 23,5 ± 12,4 meses *Não houve grupo controle
Piña-Garza, 2010

1 a menos de 6 meses (n = 9) 1 ano a menos de 2 anos (n = 53)

6 meses a menos de 1 ano (n = 19) 2 anos a menos de 4 anos (n = 71)
Grupo intervenção/
Grupo intervenção: LEV + Fármacos concomitantes
controle
Os fármacos concomitantes estão em ordem decrescente de frequência de uso: Fenobarbital, Ácido valpróico, Topiramato,
Oxcarbazepina, Diazepam, Clonazepam, Vigabatrina, Carbamazepina, Lamotrigina.
Fármacos
*O número de fármacos concomitantes variou de 1 a mais de 3.
concomitantes
* As avaliações neuropsicológicas foram reagendadas, se necessário, para ocorrer pelo menos 7 dias após o uso de
benzodiazepínicos. Se possível, os anti-histamínicos foram evitados dentro 48 horas antes do exame neuropsicológico.
*Dose:
Fase de escalonamento: variou de 2 semanas (para dosagens tituladas a 20 mg/kg/dia) a 8 semanas (para dosagens tituladas a
60 mg/kg/dia). O LEV foi escalonado em incrementos de 20 a 25 mg/kg/dia, dependendo da faixa etária dos pacientes, a cada
2 semanas até a dose de manutenção fosse alcançada.
Dose e forma
Fase de manutenção: A dose do LEV foi flexível e poderia ser aumentada até 80 mg/kg/dia, se necessário. Pacientes que
farmacêutica
saíram do estudo a qualquer momento tiveram suas doses reduzidas em decréscimos de 10 a 20 mg/kg/dia durante 1 a 2
semanas.
*Forma farmacêutica: Solução oral 100mg/ml.
 105
Continua

Os pacientes neste estudo apresentaram epilepsia grave, refletida na frequência de crises semanais em torno de 17,3 (variando
de 5,0 – 45,8 crises semanais). Durante a fase de manutenção, a redução percentual da média geral na frequência semanal de
convulsões a partir da linha de base foi de 56,0% (-10,9% para 92,8%), o que foi sustentado ao longo do tempo e pareceu
comparável em todos os estratos de idade (1 mês a menos que 1 ano, n = 25, 50,9%/ 1 a menos que 2 anos, n = 48; 58,0% e 2
a menos que 4 anos, n = 59; 55,0%).
A taxa geral de resposta (ou seja, maior que 50% de redução da linha de base em convulsões semanais de início parcial) foi de
Desfechos
53,8% (71/132), foi mantida ao longo do tempo, e foi consistente ao longo dos estratos de idade (1 mês a menos que 1 ano,
52,0%/ 1 menos que 2 anos, 56,3%/ 2 a menos que 4 anos, 52,5%).
O tratamento complementar com o LEV para até 48 semanas foi associado ao controle efetivo e sustentado das convulsões e
apresentou um perfil de tolerabilidade aceitável nesta população.

Desfechos secundários: Não relatado

 106

A variável primária para a eficácia foi a redução percentual na frequência de linha de

base semanal de convulsões de início parcial durante o período de manutenção, na população
geral e por idade de 1 mês a menos que 1 ano, 1 a menos que 2 anos e 2 a menos que 4 anos.
As variáveis secundárias foram: a taxa geral de resposta durante o período de manutenção,
definida como o percentual de pacientes com uma redução de maior ou igual a 50% na
frequência de convulsões semanais; a porcentagem de dias livres de quaisquer tipos de crises;
o número de pacientes livres de crises por período maior ou igual a 24 semanas; liberdade de
convulsão contínua, definida como a porcentagem de pacientes que não sofreram convulsões
(de qualquer tipo) durante o período de manutenção. Também foi aplicada uma Escala de
Avaliação Global de 7 pontos (7 = melhora acentuada e 1 = agravamento acentuado) para
avaliar a mudança na gravidade do quadro epiléptico, na semana 48 pelo investigador e/ou
pais ou responsável.

Foi realizada uma avaliação neuropsicológica utilizando o BSID-II (Bayley Scales of

Infant Development) por um neuropsicólogo ou por supervisão direta deste. O BSID-II é
utilizado para avaliar a função de desenvolvimento, incluindo cognição, comportamento e
desenvolvimento motor, em crianças muito pequenas, e foi validado em crianças de 1 a 42
meses.

A variável primária para eficácia, ou seja, a redução percentual média na frequência de

linha de base semanal durante o período de manutenção foi de 56,0% (-10,9% para 92,8%), o
que foi sustentado ao longo do tempo e se mostrou comparável para todas as faixas etárias
(1 mês a menos que 1 ano, n = 25, 50,9%/ 1 a menos que 2 anos, n = 48, 58,0% e 2 a menos
que 4 anos, n = 59, 55,0%). Em relação às variáveis secundárias os resultados foram os
seguintes: a taxa geral de resposta (ou seja, valores maiores ou iguais a 50% de redução da
linha de base em convulsões semanais de início parcial) foi de 53,8% (71/132), durante o
período de manutenção. Esses resultados foram sustentados ao longo do tempo, variando de
54,2% (71/131) nas semanas 14 a 16 a 67,3% (66/98) na semana 48. Além de serem
consistentes para todos os estratos de idade (1 mês a menos que 1 ano, 52,0%/ 1 a menos que
2 anos, 56,3%/ 2 a menos que 4 anos, 52,5%).

A porcentagem média de dias livres de qualquer tipo de convulsão foi de 57,4% (9,4%
- 90,7%). Dez pacientes ficaram livres de crises por período maior ou igual a 24 semanas. As
porcentagens de pacientes com liberdade de convulsão contínua (de todos os tipos de
 107

convulsão), verificadas desde o início do período de manutenção foram de 12,3% em 12

semanas; 8,6% em 24 semanas e 7,8% em 44 semanas.

A gravidade da doença avaliada pela Escala de Avaliação Global foi relatada como
melhorada em aproximadamente 76% dos pacientes. As melhoras percebidas na doença tanto
pelo investigador (76,2%) quanto pelos pais/responsáveis (75,8%) foram coerentes.

A pontuação média obtida com o BSID-II para desenvolvimento psicomotor e

funcionamento comportamental permaneceu estável, enquanto o desenvolvimento mental
apresentou melhora com o tempo, embora esses resultados não tenham sido verificados
estatisticamente.

Eventos adversos emergentes do tratamento foram avaliados por observação, relatórios

espontâneos, perguntas padronizadas, revisão de cartões diários, e relatórios clínicos. Pelo
menos uma reação adversa foi relatada em 143 pacientes (94,1%). As mais frequentemente
relatadas foram a pirexia (60/152; 39,5%), infecção do trato respiratório superior (42/152;
27,6%), e vômitos (28/152; 18,4%). Os mais comuns que afetaram o SNC foram convulsões
(25/152; 16,4%), irritabilidade (19/152; 12,5%), e sonolência (16/152; 10,5%). A maioria
dessas reações foi intensidade leve ou moderada.

CHHUN e colaboradores (2011) (Quadro 22) publicaram um trabalho realizado com

pacientes recrutados em cinco centros franceses de cuidados terciários em epilepsia. Esses
pacientes apresentavam pelo menos 8 convulsões em um mês, com uma frequência estável
por 1 mês antes da inclusão no estudo. O ensaio compreendeu três fases: um período de 1 mês
de linha de base, seguido por um período de titulação de 1 mês e outro período de avaliação
de 5 meses. A eficácia e a segurança foram avaliadas em 3 e 6 meses. Após a avaliação, a
criança poderia ser mantida no tratamento com LEV por longo prazo, a critério do
investigador.

O regime de dose final alcançado foi mantido inalterado durante os primeiros 3 meses
do período de avaliação e poderia ser ajustado para os 3 meses seguintes em caso de controle
inadequado da convulsão ou efeitos colaterais.

A eficácia foi avaliada na população geral aos 3 e 6 meses de tratamento tendo como
parâmetro a redução em mais de 50% na frequência das crises em comparação com a linha de
base, e avaliando o número de crianças livres de convulsão. A taxa de resposta também foi
aferida de acordo com a síndrome epiléptica.
 108

Quadro 22: Principais resultados encontrados por CHHUN e colaboradores (2011).

A prospective open-labeled trial with levetiracetam in pediatric epilepsy syndromes: Continuous spikes and waves during
Título
sleep is definitely a target
Objetivos Estudar a eficácia e segurança do LEV como terapia adjuvante de acordo com as síndromes de epilepsia refratária.
Tipos de crises Crises parciais; generalizadas e indefinidas.
Síndrome de Dravet, Síndrome de Lennox–Gastaut, epilepsia mioclônica-astática, e outras epilepsias generalizadas ou não
Diagnóstico
classificadas.
Chhun, 2011

Desenho Ensaio prospectivo, aberto (open label), multicêntrico.

metodológico Duração da intervenção: Entre 6 meses a 36 meses Duração do estudo: 36 meses
N = 102*Não houve grupo controle
Pacientes com idade entre 6 meses e 15 anos, com crises refratárias apresentando falha no tratamento com pelo menos um
anticonvulsivante durante os últimos 6 meses.
Grupo intervenção: Média de idade 23,5 ± 12,4 meses
População
Crianças com idade menor ou igual a 6 meses ou menor ou igual a 2 anos: (n = 6)
Crianças com idade menor a 2 anos ou menor ou igual a 6 anos: (n = 31)
Crianças com idade menor a 6 anos ou menor ou igual a12 anos: (n = 47)
 109

Continua

Grupo intervenção/
Grupo intervenção: LEV + Fármacos concomitantes
controle
Os fármacos concomitantes estão em ordem decrescente de frequência de uso: Valproato, Lamotrigina, Clobazam,
Fármacos concomitantes Vigabatrina e Topiramato.
*O número de fármacos concomitantes variou de 1 a 3.
*Dose:
Dose inicial: 10 mg/kg (20 mg/kg para bebês menores de 2 anos) diariamente por duas semanas, e depois titulado a
20 mg/kg.
Dose e forma
Fase final: de 40 mg/kg (60 mg/kg em menores de 2 anos).
Chhun, 2011

farmacêutica
* A dose LEV não foi aumentada em caso de controle completo da convulsão e poderia ser diminuído em caso de
efeitos colaterais.
*Forma farmacêutica: O artigo não relata a forma farmacêutica empregada.
*Desfechos primários:
A taxa de resposta foi de 36% (37/102) e 32% (33/102) respectivamente em 3 e 6 meses de tratamento com LEV,
incluindo 6 pacientes (5,8%) livre de convulsões aos 3 meses e 7 (6,8%) aos 6 meses. Seis pacientes (5,8%)
apresentaram agravação aos 3 e 6 meses com aumento de mais de 50% na frequência de convulsões em relação à
linha de base. Entre os 33 respondentes aos 6 meses, a frequência de convulsões diminuiu em média 66% em 3
Desfechos meses de tratamento e em 79% aos 6 meses em comparação com a linha de base.
Trinta e três eventos adversos foram atribuídos ao LEV aos 3 meses e 39 aos 6 meses de tratamento. Para 5,9% dos
pacientes (6/102) os eventos foram relatados como graves e 4,9% (5/102) pacientes pararam o tratamento
prematuramente devido a tolerabilidade
*Desfechos secundários: Não relatado
 110

Ao fim do sexto mês de tratamento os pacientes com as síndromes epilépticas que

melhor responderam ao tratamento, em ordem decrescente foram: encefalopatia epiléptica
com picos contínuos e ondas durante o sono (3 pacientes livres de convulsões e 92% de
redução na frequência); crise de ausência; epilepsia de origem focal; epilepsia mioclônica-
astática (1 paciente livre de convulsões); outras epilepsias generalizadas. Os pacientes mais
refratários ao tratamento foram os portadores das síndromes de Lennox-Gastaut, Dravet e de
espasmos infantis.

As reações adversas relatadas com mais frequência foram hiperexcitabilidade (17,5%),

distúrbios do sono (12,6%) e sonolência (11,7%). Essa frequência tendia a ser maior em 6
meses do que aos 3 meses de tratamento, devido à tentativa de aumentar a dose acima de 40
mg/kg/dia após 3 meses nos não respondedores. No entanto, os autores não encontraram
qualquer correlação significativa entre a dose e a tolerabilidade.

Foram obtidas concentrações plasmáticas de 21 pacientes e observou-se que os não

respondentes (n = 8) apresentaram concentrações plasmáticas médias significativamente
maiores do que os respondentes (n = 13). Quanto à segurança, não foi encontrada associação
significativa entre efeitos adversos e concentrações plasmáticas.

O estudo realizado por Schiemann-Delgado e colaboradores (2012) (Quadro 23) foi

desenvolvido em 33 centros distribuídos no Canadá, Índia, África do Sul, Reino Unido e
Estado Unidos. A pesquisa foi constituída por dois períodos: período de conversão/titulação,
no qual a dose do LEV foi administrada de forma escalonada, e período de manutenção da
dose.

A maioria dos participantes (80 indivíduos) incluídos veio de um estudo anterior, o

N1103, que foi um ensaio de não inferioridade duplo-cego, randomizado e controlado por
placebo (LEVISOHN, et al 2009). Os indivíduos que concluíram o N1103 tiveram a
oportunidade de continuar no estudo N01148, projetado para avaliar a eficácia e segurança do
LEV como adjuvante em longo prazo em pacientes na faixa etária de 1 mês a 16 anos. A
publicação incluída na presente revisão trabalhou os dados obtidos da subpopulação de
crianças de 4 a 16 anos, relativos a cognição e comportamento.
 111

Quadro 23: Principais resultados encontrados por Schiemann-Delgado e colaboradores (2012).

A Long-Term Open-Label Extension Study Assessing Cognition and Behavior, Tolerability, Safety and Efficacy of
Título
Adjunctive Levetiracetam in Children Aged 4 to 16 Years with Partial-Onset Seizures
Avaliar a cognição e comportamento em crianças que apresentam crises parciais em uso de Levetiracetam utilizando a Escala
Objetivos
Internacional de Desempenho Leiter-R e a lista de verificação de comportamento infantil de Achenbach.
Tipos de crises Crises parciais.
Epilepsia; origem idiopática ou genética; infecção cerebral; malformação congênita; eventos perinatais; acidente
Diagnóstico
Schiemann-Delgado, 2012

cerebrovascular; traumatismo craniano entre outras causas não explicitadas no artigo.

Desenho Estudo aberto (open label), multicêntrico, multinacional, não comparativo, de longo prazo.
metodológico Duração da intervenção: 48 semanas Duração do estudo: 44 meses
N = 103 *Não houve grupo controle
Crianças e adolescentes com idade entre 4 e 16 anos
População
Grupo intervenção: Média de idade 10,1 ± 3,6 anos
4 - 7 anos: (n = 34) 8 - 12 anos: (n = 42) 13 - 16 anos: (n = 27)
Grupo intervenção/
Grupo intervenção: LEV + Fármacos concomitantes
controle
Os fármacos concomitantes estão em ordem decrescente de frequência de uso: Oxcarbazepina, Carbamazepina, Lamotrigina,
Ácido Valpróico e Topiramato.
Fármacos
*O número de fármacos concomitantes variou de 1 a mais de 3.
concomitantes
*Se possível, anti-histamínicos e benzodiazepínicos não deveriam ser tomados 48 horas e 7 dias, respectivamente, antes do
exame neuropsicológico.
 112

Continua

*Dose:
Período de escalonamento: 20, 40, ou 60 mg/kg/dia, conforme a dose que estava recebendo anteriormente quando
Dose e forma participavam do estudo N01103.
Schiemann-Delgado, 2012

farmacêutica Período de manutenção: A dose desse período foi flexível e poderia ser aumentada até 100 mg/kg/dia (dose média 50,2
mg/kg/dia).
*Forma farmacêutica: O artigo não relata a forma farmacêutica empregada.
Desfechos *Desfechos primários:
O funcionamento cognitivo foi estável e as funções comportamentais e emocionais mostraram leves melhorias durante as 48
semanas de terapia adjunta com Levetiracetam, como avaliado pelo Leiter-R e o Achenbach Child Behavior Checklist.
*Desfechos secundários:
A redução percentual das convulsões de início parcial (variável de eficácia primária) foi de 86,4%. A taxa global maior ou
igual a 50% de respondedores em termos de frequência semanal das crises de início parcial foram de 69,1%. Esses resultados
foram sustentados em todo o período de manutenção da semana, 14/16 (de acordo com o cronograma de titulação) para a
semana 48. A porcentagem mediana de dias livres de qualquer convulsão durante o estudo foi de 97,3%, com média de 84,7%.
 113

A Escala Internacional de Desempenho Leiter-R e a lista de verificação de

comportamento infantil de Achenbach foram empregadas para se extrair os dados relativos a
essa população. A Escala Internacional de Desempenho Leiter-R é um instrumento
neurocognitivo projetado para avaliar as seguintes funções cognitivas: atenção dividida,
atenção sustentada, memória de trabalho e memória sustentada em crianças e adolescentes de
2 a 20 anos. Pontuações mais altas indicam melhores habilidades de atenção e memória.

Mudanças no funcionamento comportamental e emocional foram aferidas utilizando-

se a lista de verificação de comportamento infantil de Achenbach (Child Behavior Checklist).
É um instrumento projetado para crianças de 6 a 18 anos e fornece medidas detalhadas e
específicas de competências, funcionamento adaptativo e comportamental/emocional em
crianças, divididos em competências e dificuldades.

Dos 103 pacientes inscritos no estudo 83 (80,6%) completaram o estudo. Dos 20

(19,4%) pacientes que saíram, 7 (6,8%) foram descontinuados por falta/perda de eficácia e 5
(4,9%) devido a reações adversas graves oriundas do tratamento, os outros participantes
saíram por razões não relacionadas aos efeitos do tratamento.

As comorbidades mais comuns na linha de base (maiores ou iguais a 10%) foram dor
de cabeça (15,5%), transtorno de aprendizagem (11,7%), transtorno de leitura (10,7%) e
atraso no desenvolvimento (10,7%), e 40,8% dos pacientes tinham histórico de desordens do
sistema nervoso.

Mudanças nas pontuações de competência do Child Behavior Checklist ao longo do

tempo foram perto de zero, sugerindo que as competências foram estáveis. Os escores do
Child Behavior Checklist referentes a síndromes comportamentais (como depressão,
ansiedade e agressividade, por exemplo) apresentaram melhorias da linha de base em média
para todos os escores, exceto para a ligeira melhora no quesito “comportamento de quebra de
regras” na semana 48.

O funcionamento cognitivo foi estável e as funções comportamentais e emocionais

mostraram leves melhorias durante 48 semanas de terapia adjuvante com LEV, como avaliado
pelo Leiter-R e o Achenbach Child Behavior Checklist, respectivamente.

De forma geral o tratamento foi bem tolerado e proporcionou controle de convulsão

clinicamente significativo e sustentado durante a administração de longo prazo em pacientes
pediátricos de 4 a 16 anos.
 114

A eficácia é semelhante aos resultados observados nas 12 semanas anteriores em

estudo duplo-cego, controlado por placebo. Esses resultados sugerem que a eficácia observada
durante o estudo de curto prazo foi mantida por um período prolongado de até 48 semanas.

No que concerne as reações adversas, 94 dos 103 pacientes (91,3%) relataram pelo
menos 1 efeito adverso durante o período de 48 semanas. A maioria foi classificada em
termos de intensidade como leves para moderados. Os mais comuns foram de dor de cabeça
(24,3%), pirexia (23,3%) e infecção do trato respiratório superior (21,4%).

Cinco pacientes (4,9%) apresentaram eventos adversos decorrentes do tratamento que

levaram a permanente interrupção: neutropenia (1 paciente); transtorno de conversão (1
paciente); reflexos anormais (1 paciente); irritabilidade, fadiga e comportamento anormal (1
paciente); erupção cutânea, dor no peito, compulsões, raiva, e evento inestimáveis (conforme
registrado pelo investigador: 1 paciente).

Da categoria de estudo clínico prospectivo, como 2 grupos paralelos, esta revisão de

escopo possui um único trabalho desenvolvido por Lagae e colaboradores publicado em 2005
(Quadro 24). Neste estudo foram empregados 2 protocolos: um para o uso do LEV como
terapia adjuvante e outro como monoterapia. Nesta revisão serão relatados apenas os
resultados referentes ao emprego do LEV como terapia adjuvante.

Em ambos os protocolos, as crianças foram examinadas no momento de inclusão no

estudo e, após 4, 8, 12 e 20 semanas. Foram utilizados instrumentos como questionário, diário
e histórico detalhado para coletar os dados como a frequência das crises e outras as
informações que fossem necessárias. A qualidade de vida geral foi pontuada pelos pais em
uma escala de 0 a 10. Seu julgamento sobre esta escala representa uma combinação de
eficácia e tolerabilidade da terapia empregada. Em um período de base de 4 semanas antes do
início do estudo propriamente dito, todos os pacientes tiveram pelo menos quatro convulsões
descritas pelos pais ou cuidadores.
 115

Quadro 24:Principais resultados encontrados por Lagae e colaboradores (2005).

Título Clinical experience with levetiracetam in childhood epilepsy: an add-on and mono-therapy trial
Avaliar o efeito do Levetiracetam em crianças que apresentavam uma variedade de síndromes epilépticas, englobando
Objetivos
convulsões parciais e generalizadas.
Tipos de crises Crises parciais, generalizadas e mistas.
Síndrome de West, Síndrome de Lennox-Gastaut, más formações corticais, esclerose tuberosa, epilepsia mioclônica
Lagae, 2005

Diagnóstico severa da infância, lesões cerebrais, desordens metabólicas, retardo mental isolado, autismo, tumores e causas
desconhecidas.
Estudo clínico prospectivo, como 2 grupos paralelos (LEV como monoterapia – não é o foco dessa revisão e LEV como
Desenho metodológico terapia adjuvante)
Duração da intervenção: 16 semanas Duração do estudo: 20 semanas
N = 67
Crianças >6 meses de idade.
População
Média de idade: 8 anos (0,5 - 16 anos)
*57 pacientes (85%) do grupo sofriam de retardo mental.
 116

Continua

Grupo intervenção/ Grupo intervenção: Levetiracetam + anticonvulsivantes concomitantes.

controle *Não houve grupo controle
O artigo não explicita os fármacos administrados de forma concomitante ao LEV, apenas que as doses destes foram
Fármacos concomitantes mantidas estáveis durante as primeiras 12 semanas do estudo. O número máximo de anticonvulsivantes
concomitantes foi 4 fármacos.
*Dose: 10 mg/ kg/dia, administrado em duas doses iguais.
Dose e forma * A dose foi aumentada semanalmente em 10 mg/kg até um máximo de 60 mg/kg/dia, dependendo da eficácia e da
Lagae, 2005

farmacêutica tolerabilidade.
* Forma farmacêutica: O artigo não relata a forma farmacêutica empregada.
*Desfechos primários:
Em 33/67 (49%) das crianças observou-se uma redução das convulsões em frequência maior que 50%.
Três das 67 crianças ficaram livres das crises.
Duas crianças (3%) interromperam o estudo devido ao surgimento de reações adversas, enquanto 42 (62%) não
Desfechos apresentaram efeito indesejado algum. A intensidade dessas reações foram de leve a moderada para 35% dos
pacientes.
*Desfechos secundários: Como efeitos positivos ao tratamento, 18 indivíduos (27%) apresentaram melhora na
comunicação verbal e não-verbal e 16 (24%) melhoraram o padrão de comportamento, permitindo que essas crianças
ficassem mais calmas e fossem manejadas e tratadas com maior facilidade.
 117

A taxa de retenção em 20 semanas foi alta em ambos os grupos. No total (incluindo os

dois protocolos) 75% (58/77) das crianças completaram o período de estudo de 20 semanas.
Levando em consideração o ensaio completo, houve uma redução média das convulsões em
50%. Em 33/67 (49%) crianças que estavam no grupo do “Levetiracetam como terapia
complementar”, observou-se uma redução das convulsões em mais de 50% da frequência.
Três das 67 crianças ficaram livres das crises. Neste grupo também foi observado aumento da
frequência de convulsões em 10/67 (15%) crianças. Nessas 10 crianças, o aumento médio foi
de 50%, numa faixa variando entre 18% e 420%. Em 3 destas 10 crianças, o número de
convulsões foi duas vezes maior que a frequência observada na linha de base (200%). Não há
razão aparente para este fenômeno: não houve efeito de idade, dosagem, drogas administradas
concomitantemente, tipo de convulsão ou síndrome epiléptica.

Em cerca de 1/4 crianças houve um efeito positivo sobre o estado de alerta e/ou
comportamento. A melhora no alerta se refletiu no aprimoramento da comunicação verbal
e/ou não-verbal entre os cuidadores e a criança. O conceito de melhor comportamento na
maioria das crianças significava que a criança poderia ser manejada e tratada com maior
facilidade. Na maioria dos casos, as crianças ficaram mais calmas. Esses efeitos positivos
após a introdução do LEV nem sempre estavam relacionados com a redução de frequência das
convulsões. A qualidade de vida geral foi expressa em escala quantitativa de 0 a 10. Esta
escala foi concluída por 49/67 dos pais e a pontuação mediana foi 6 no grupo de terapia
complementar. As reações adversas encontram-se no Quadro 25.

Quadro 25: Reações adversas relatadas no estudo de Lagae e colaboradores (2005).

Reações adversas e qualidade de vida Terapia adjuvante (n = 67)
Nenhuma reação adversa 42 (62%)
Agressividade 4 (6%)
Cansaço 6 (9%)
Anorexia 0
Cefaléia 1 (1,5%)
Interrupção do tratamento por reações
2 (3%)
adversas
Aumento do alerta 18 (27%)
Melhor comportamento 16 (24%)
 118

O LEV foi eficaz para o tratamento de crises parciais e generalizadas, tanto em regime
de monoterapia como o de terapia adjuvante. A eficácia nas convulsões generalizadas é de
grande interesse já que diversas síndromes epilépticas em pediatria são caracterizadas pela
presença desses tipos de crises.

A ocorrência de reações adversas foi baixa e raramente motivaram a interrupção do

tratamento. Quanto aos parâmetros comportamentais e cognitivos, não foi possível estabelecer
uma relação clara do efeito positivo do LEV sobre esses fatores, sendo necessários estudos
neuropsicológicos e neurofisiológicos futuros de modo a elucidar essa questão.

Na categoria de ensaios clínicos randomizados, duplo-cego, controlado por placebo

temos os estudos de Glauser e colaboradores (2006) e Piña-Garza e colaboradores (2009). O
trabalho conduzido por Glauser e colaboradores (2006) foi o primeiro que se utilizou desse
desenho de estudo para avaliar o tratamento com LEV numa população pediátrica.

O ensaio clínico conduzido por Glauser e colaboradores (2006) (Quadro 26) foi
estruturado da seguinte forma: um período de 8 semanas de linha de base, seguido de um
período de tratamento duplo cego de 14 semanas (4 semanas de escalonamento de dose e um
período de avaliação de 10 semanas).Os pacientes retornavam à clínica para avaliações de
eficácia e tolerabilidade em intervalos de 2 semanas para as primeiras 6 semanas do período
de tratamento (visitas nas semanas 10, 12 e 14, com a visita de triagem como semana 0) e em
intervalos de 4 semanas para as 8 semanas restantes (visitas nas semanas 18 e 22). Na
conclusão período de tratamento duplo-cego, os pacientes poderiam se retirar do estudo por 6
semanas ou entrar em um período de conversão com cegamento levando a um estudo de
extensão aberto (open label). Apenas os resultados do período de tratamento duplo-cego são
relatados no artigo.
 119

Quadro 26: Principais resultados encontrados por Glauser e colaboradores (2006).

Double-blind placebo-controlled trial of adjunctive levetiracetam in pediatric partial seizures

Título

Avaliar a eficácia e a tolerabilidade do Levetiracetam (LEV) como terapia adjuvante em crianças com convulsões de
Objetivos
início parcial resistentes ao tratamento.
Tipos de crises Crises parciais simples, complexas e secundariamente generalizadas.
Glauser, 2006

Diagnóstico Epilepsia
Ensaio randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, em grupo paralelo.
Desenho metodológico
Duração da intervenção: 14 semanas Duração do estudo: 42 meses
N = 198
Crianças de 4 a 16 anos, e pesando de 13,5 a 80 kg.
População
Grupo intervenção: Média de idade 10,4 anos (4 – 17 anos) n = 101
Grupo controle: Média de idade 97 meses (3 – 17 anos) n = 97
Grupo intervenção/ Grupo intervenção: LEV + Fármacos concomitantes
controle Grupo controle: Placebo + Fármacos concomitantes
 120

Continua

Os fármacos concomitantes estão em ordem decrescente de frequência de uso: Carbamazepina, Topiramato,

Valproato, Lamotrigina e Oxcarbazepina.
Fármacos *Foram permitidos 2 anticonvulsivantes concomitantes. As doses destes tiveram que permanecer estáveis durante
concomitantes todas as fases do estudo.
* Benzodiazepínicos intermitentes (1 administração por semana) foram permitidos; sendo considerado um dos
dois anticonvulsivantes concomitantes.

*Dose inicial: 20 mg/kg/dia, com incrementos a cada 2 semanas.

*Dose alvo: 60 mg/kg/dia.
Dose e forma
Glauser, 2006

farmacêutica * Se o paciente não pudesse tolerar 60 mg/kg/dia, a dose poderia ser reduzida para 40 mg/kg/dia e mantida durante o
restante do período de avaliação. Os pacientes que não tolerassem 40 mg/ kg/dia seriam retirados do ensaio.
*Forma farmacêutica: Comprimidos. O artigo não relata as dosagens empregadas.
*Desfechos primários:
No geral, durante o período de tratamento (avaliação + titulação), 44,6% dos pacientes tratados com LEV foram
responsivos (ou seja, apresentaram redução de 50% em relação a linha de base na frequência de convulsão parcial
semanal), comparada com 19,6% dos pacientes que receberam placebo.
Desfechos
Pelo menos um evento adverso emergente do tratamento foi experimentado por 88,1% (n = 89) dos pacientes tratados
com LEV e 91,8% (n = 89) com placebo, sendo, portanto, comparáveis. A maioria desses eventos foi classificada
como leve a moderada em termos de gravidade.
*Desfechos secundários: Não relatado
 121

Os autores foram muito rigorosos em relação aos requisitos de recrutamento para o

ensaio, visto que segundo eles, os pacientes seriam excluídos se houvessem evidências ou
histórico de qualquer um dos seguintes distúrbios: epilepsia secundária a uma doença cerebral
progressiva ou qualquer outra doença progressivamente neurodegenerativa; convulsões com
intervalos muito curtos para se contar com a devida precisão; status epilepticus que exigiu
internação durante os 3 meses anteriores à visita de triagem; história ou a presença de
pseudoconvulsões; diagnóstico atual de Síndrome de Lennox-Gastaut; problemas
cardiovasculares, respiratórios, hepáticos, renais; transtornos neurológicos, gastrointestinais,
hematológicos, oncológicos, psiquiátricos ou progressivos, devido ao provável impacto no
resultado do estudo; utilização de Felbamato por menos de 18 meses antes da visita de
triagem; ou estar numa dieta cetogênica por 30 dias antes da visita de triagem. A estimulação
do nervo vago, implantada por mais de 6 meses antes da visita de triagem, e com
configurações estáveis para os 2 meses anteriores a essa visita, foi permitida e considerada na
contabilização do tratamento concomitante.

A variável de eficácia primária foi a frequência de convulsão parcial por semana

durante o período de tratamento. Variáveis de eficácia secundária incluíram taxas de respostas
em comparação com a linha de base, obedecendo às seguintes faixas de redução nas
frequências semanais das crises: 25%; 25% a 50%; 50% a 75%; 75% a 100%, e 100%,
considerando-se os períodos de titulação e avaliação.

A terapia adjuvante com LEV resultou em uma redução na frequência de convulsão de

início parcial por semana, e redução percentual sobre placebo durante o período de tratamento
de 26,8%. A redução percentual média da frequência de convulsões parciais levando em
consideração o período de linha de base durante o período de tratamento semanal foi maior no
grupo levetiracetam em comparação com o grupo placebo (43,3% contra 16,3%).
Semelhantes resultados foram encontrados para o período de avaliação e o período de
titulação. A mudança média absoluta e na frequência de crises por semana durante o período
de tratamento foi – 1,6 crises por semana no grupo intervenção versus – 0,7 para o placebo.

A tolerabilidade do LEV foi avaliada comparando-se taxas de eventos adversos

emergentes do tratamento espontaneamente relatados nos dois grupos, juntamente com
resultados de exames físicos e neurológicos, exames laboratoriais e de imagem e sinais vitais
para cada grupo de tratamento. Eventos adversos emergentes do tratamento foram
comparáveis entre os grupos controle e intervenção. Os eventos adversos mais comuns que
 122

ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes tratados com LEV foram sonolência, lesão
acidental, vômito, anorexia, rinite, hostilidade, aumento da tosse, faringite e nervosismo.

Cinco pacientes do grupo intervenção (5,0%) tiveram o tratamento interrompido por

causa de um evento adverso; 2 deles tiveram uma redução de dose para o mesmo evento antes
da descontinuação. Mais 11 pacientes tratados com levetiracetam, para um total de 13
pacientes (12,9%), necessitaram de uma redução de dose. Descontinuações e reduções de
doses devido a eventos adversos foram mais comuns no grupo placebo, incluindo nove
pacientes (9,3%) que descontinuaram por causa deum evento adverso.

Eventos adversos de cunho psiquiátrico e comportamental decorrentes do tratamento

que ocorreram em mais de 5% dos pacientes foram, em ordem de incidência: hostilidade
(11,9% LEV, 6,2% placebo), nervosismo (9,9% LEV, 2,1% placebo), transtorno de
personalidade (7,9% LEV, 7,2% placebo), labilidade emocional (5,9% LEV, 4,1% placebo), e
agitação (5,9% LEV, 1,0% placebo).

Mudanças em valores laboratoriais foram mínimos e comparáveis entre os grupos.

Nenhuma alteração nos sinais vitais ou parâmetros do ECG foram considerados clinicamente
significativos pelos avaliadores.

O ensaio clínico desenvolvido por Piña-Garza e colaboradores (2009) (Quadro 27)

consistiu em um período de seleção (até 9 dias), avaliação (1 dia de escalonamento de dose;
regime de dose estável de 4 dias), além de um acompanhamento de 2 semanas de diminuição
de dose e seguimento de pós-tratamento (dia 20) para pacientes que interromperem o estudo
ou se inscreverem no estudo de acompanhamento de longo prazo.

Os participantes deveriam ter experimentado pelo menos duas convulsões de início

parcial, com ou sem generalização secundária, a cada período de 7 dias durante as 2 semanas
anteriores à admissão no estudo. Indivíduos maiores de 1 mês ou menores a 6 meses de idade
deveriam ter tido pelo menos duas convulsões de início parcial (com período maior ou igual a
10 segundos de duração) durante a linha de base (de 48h EEG em vídeo), com ou sem um
evento clínico correspondente. Já aqueles com idade a partir de 6 meses e menores de 4 anos
deveriam ter tido pelo menos duas convulsões de início parcial durante a linha de base (de
48h EEG em vídeo), acompanhado por um evento clínico correspondente.

Os pacientes foram mantidos em regime estável com os anticonvulsivantes

concomitantes para a seleção e avaliação. Durante o período de duas semanas antes da visita
de linha de base, a adição ou descontinuação desses fármacos não foi permitida. A
 123

estimulação do nervo vago poderia ser implantada há menos 6 meses antes da visita de linha
de base, e com configurações estáveis por pelo menos 2 meses antes dessa visita, e foi
contabilizada como um anticonvulsivante concomitante.

A dose de levetiracetam foi estratificada pela idade, uma vez que um estudo anterior
mostrou que o clearance do LEV em bebês com menos de 6 meses é mais lento em
comparação com crianças entre 6 meses e 4 anos de idade (1,23 mL/min/kg vs. 1,57
mL/min/kg) (GLAUSER et al., 2007).

A redução percentual mediana da linha de base (48h vídeo-EEG) na frequência média

diária de crises de início parcial foi maior no grupo levetiracetam (43,6%) em comparação
com placebo (7,1%). Os autores consideraram como respondedores aqueles indivíduos cuja
redução da frequência diária das crises foi maior que 50% no período de avaliação quando
comparado ao período de linha de base.
 124

Quadro 27: Principais resultados encontrados por Piña-Garza e colaboradores (2009).

Título Adjunctive levetiracetam in infants and young children with refractory partial-onset seizures
Avaliar a eficácia e a tolerabilidade terapia adjuvante com Levetiracetam (LEV) em crianças com convulsões de início
Objetivos
parcial, inadequadamente controladas com um ou dois fármacos anticonvulsivantes.
Tipos de crises Crises parciais com ou sem generalização secundária.
Epilepsia familiar, malformação congênita, eventos perinatais, trauma craniano, cirurgia cerebral, lesão degenerativa
Diagnóstico
primária, acidente cerebrovascular, infecção cerebral, além de causas desconhecidas.
Piña-Garza, 2009

Estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, multinacional, realizado com pacientes internados durante um período
Desenho metodológico de avaliação de 5 dias.
Duração da intervenção: 20 dias Duração do estudo: 26 meses
N = 116 Crianças com idade entre 1 mês a <4 anos.
Grupo intervenção (n = 60) Grupo controle (n = 56)
Média de idade: 23,4 ± 13,4 meses Média de idade: 23,5 ± 12,1 meses
População Idades: Idades:
menores de 6 meses (n = 4) menores de 6 meses (n = 4)
entre6 e 12 meses (n = 8) entre6 e 12 meses (n = 7)
entre12 e 24 meses (n = 20) entre12 e 24 meses (n = 18)
entre 24 e 48 meses (n = 28) entre 24 e 48 meses (n = 27)
 125

Continua

Grupo intervenção/ Grupo intervenção: LEV + Fármacos concomitantes

controle Grupo controle: Placebo + Fármacos concomitantes
Os fármacos concomitantes estão em ordem decrescente de frequência de uso: Ácido valpróico, Fenobarbital,
Fármacos concomitantes Topiramato, Oxcarbazepina, Vigabatrina, Clobazam, Carbamazepina e Clonazepam.
*O número de fármacos concomitantes variou entre 1 a ≥ 2.
*Dose: A dose de Levetiracetam foi estratificada pela idade.
Dose e forma Entre 1 e 6 meses incompletos: 20 mg/kg/dia e titulado a 40 mg/kg/dia (média: 40,5 mg/kg/dia).
farmacêutica Entre 6 meses e 4 anos incompletos: 25 mg/kg/dia e titulado a 50 mg/kg/dia (média: 50,5 mg/kg/dia).
*Forma farmacêutica: Solução oral 100mg/mL
*Desfechos primários:
A taxa de resposta de 50% em média foi maior no grupo intervenção (43,1%) em comparação com o grupo controle
(19,6%). Os resultados foram consistentes em todas as faixas etárias, embora uma taxa de resposta ligeiramente maior
fosse observada no subgrupo de bebês de 1 a 12 meses incompletos do que em outros subgrupos.
Desfechos
Pelo menos um evento adverso emergente do tratamento foi observado em 33 indivíduos do grupo intervenção (55,0%)
e 25 do grupo controle (44,6%). As reações mais relatadas com maior frequência foram sonolência (13,3% LEV; 1,8%
placebo) e irritabilidade (11,7% LEV; 0% placebo).
*Desfechos secundários: Não relatado.
 126

Em relação às reações adversas, as mais frequentes foram sonolência e irritabilidade,

porém outras reações foram relatadas, como representado no Quadro 28.

Quadro 28:Reações adversas mais frequentes em todas as faixas etárias.

Levetiracetam (n =
Reações adversas Placebo (n = 56)
60)
Sonolência 8 (13,3%) 1 (1,8%)
Irritabilidade 7 (11,7%) 0
Pirexia 3 (5,0%) 4 (7,1%)
Constipação 2 (3,3%) 3 (5,4%)
Vômitos 2 (3,3%) 3 (5,4%)
Insônia 1 (1,7%) 3 (5,4%)
Rash 1 (1,7%) 3 (5,4%)

O estudo desenvolvido por Levisohn e colaboradores (2009) (Quadro 29) foi

composto por cinco etapas. Teve início pela montagem de uma linha de base histórica
retrospectiva de 4 semanas com registro de sintomas seguida por um período de elaboração de
linha de base prospectiva de até 7 dias. A seguir houve início da intervenção com um período
de avaliação de 12 semanas, com 4 semanas de aumento de titulação/aumento de dose e um
período de manutenção de dose estável de 8 semanas. Na etapa final do ensaio os pacientes
entravam em um período de retirada do LEV em 6 semanas, incluindo um período de 4
semanas de redução de dose, como opção o paciente poderia ser em um novo estudo de longo
prazo e aberto (open label).

No final do período de linha de base, os pacientes elegíveis foram randomizados para

o grupo do LEV ou placebo em uma proporção de 2:1. A randomização foi estratificada por
idade e número de anticonvulsivantes concomitantes, a fim de equilibrar o tratamento dos
grupos dentro desses cofatores relevantes.

Os participantes tinham que ter tido pelo menos uma convulsão de início parcial
durante as 4 semanas anteriores à triagem, mesmo aderindo a um regime de tratamento estável
de um ou dois anticonvulsivantes concomitantes.
 127

Quadro 29: Principais resultados encontrados por Levisohn e colaboradores (2009).

Neurocognitive effects of adjunctive levetiracetam in children with partial-onset seizures: A randomized, double-
Título
blind, placebo-controlled, noninferiority trial
Avaliar potenciais efeitos neurocognitivos do Levetiracetam como terapia adjuvante em crianças com convulsão de
Objetivos
início parcial inadequadamente controlada.
Tipos de crises Crises parciais e generalizadas.
Diagnóstico Epilepsia.
Levisohn, 2009

Ensaio randomizado, duplo-cego, de não-inferioridade, multicêntrico, multinacional, controlado por placebo.

Desenho metodológico
Duração da intervenção: 18 semanas Duração do estudo: 30 meses
N = 73
Pacientes de 4 a 16 anos com pontuação de Quociente de Inteligência maior ou igual a 65, com peso corporal menor ou
igual a 100 kg, e diagnóstico confirmado de epilepsia.
Grupo intervenção (n = 46) Grupo controle (n = 27)
População
Média de idade: 10,4 ± 3,4 anos Média de idade: 10,4 ± 3,7 anos
4 – 7 anos (n = 13) 4 – 7 anos (n = 8)
8 – 12 anos (n = 22) 8 – 12 anos (n = 11)
13 – 16 anos (n = 11) 13 – 16 anos (n = 8)
 128

Continua

Grupo intervenção/ Grupo intervenção: LEV + Fármacos concomitantes

controle Grupo controle: Placebo + Fármacos concomitantes
Os fármacos concomitantes estão em ordem decrescente de frequência de uso: Oxcarbazepina, Lamotrigina, Ácido
Fármacos
valpróico, Carbamazepina, Topiramato, Zonisamida, Fenitoína, Gabapentina, Clorazepato.
concomitantes
*O número máximo de fármacos concomitantes = 2.
*Dose: 20 mg/kg/dia administrado duas vezes por dia. A dose foi aumentada em incrementos de 20 mg/kg/dia em
Dose e forma
intervalos de 2 semanas para a dose máxima efetiva tolerada, até um máximo de 60 mg/kg/dia.
Levisohn, 2009

farmacêutica
*Forma farmacêutica: Comprimidos ou uma solução oral 100mg/mL.
*Desfechos primários:
Levetiracetam não foi inferior ao placebo já que o limite inferior (IC 90%) foi maior do que a margem de não
inferioridade definida (-9,0). Nenhuma diferença estatisticamente significante entre os grupos nos testes Leiter-R AM
(avaliação de memória e níveis de atenção) e WRAML-2 (avaliação de capacidade de aprendizado e memorização
ativa).
Desfechos
*Desfechos secundários:
Reduções médias da linha de base na frequência semanal das crises parciais foram 91,5% para o grupo intervenção e
26,5% para o grupo controle. As taxas de respondedores com redução da frequência maior ou igual a50% foram
62,5% para o LEV e 41,2% para o placebo. Os eventos adversos foram relatados por 89,1% dos pacientes tratados
com LEV e 85,3% pacientes tratados com placebo.
 129

Os critérios de exclusão foram: tratamento com fenobarbital ou primidona; síndrome

de Lennox-Gastaut; epilepsia secundária a doença cerebral progressiva ou neurodegenerativa;
diagnóstico psiquiátrico grave e instável que pudesse confundir a capacidade do investigador
de realizar o julgamento ou que pudesse impedir a conclusão do protocolo específico de
testes (por exemplo, risco de suicídio significativo nos últimos 6 meses, transtorno psicótico
atual, ou mania aguda).

Os pacientes estavam em tratamento com doses estáveis de anticonvulsivantes

concomitantes ao longo do estudo. O tratamento com outros fármacos com ação no SNC foi
aceito, desde que a dosagem estivesse estável por pelo menos 1 mês antes da visita de
triagem/screening. O uso crônico ou rotineiro de benzodiazepínicos não foi permitido e teve
que ser descontinuado por pelo menos 4 semanas antes da entrada do estudo. No entanto, foi
permitido como medicamento de resgate para o agravamento de convulsões, até um máximo
de uma vez por semana e não durante os 7 dias anteriores aos testes neurocognitivos. Anti-
histamínicos não foram permitidos nas 48horas anteriores aos testes neurocognitivos.

O teste neurocognitivo foi realizado pelo mesmo profissional (neuropsicólogo) e de

forma cega no dia 0 e no final do período de avaliação, ou na descontinuação se o
medicamento de estudo tivesse sido tomado por pelo menos 8 semanas. A bateria de teste
neurocognitivo consistia na bateria Leiter-R AM (faixa etária de 2 anos a 20 anos e 11 meses)
e WRAML-2 (pacientes de apenas 5 anos). Os mesmos testes cognitivos foram utilizados na
linha de base e no período de avaliação, mesmo se criança cruzasse faixas etárias durante o
estudo.

Leiter-R AM (Leiter International Performance Scale Revised Attention and Memory)

é uma escala não verbal projetada para avaliar a memória e níveis de atenção em crianças e
consiste em 10 subtestes. O WRAML-2 (Wide Range Assessment of Memory and Learning-2)
foi projetado para avaliar a capacidade de uma criança para aprender e memorizar
informações ativamente, e envolve avaliação de respostas imediatas e tardias como bem como
a diferenciação entre déficits verbal, visual e de memória global.

As variáveis de eficácia foram a redução percentual média da linha de base na

frequência das crises semanais; a taxa de resposta, definida como percentual de pacientes com
redução de 50% na frequência de convulsão semanais da linha de base; e taxa de liberdade de
convulsão, definida como percentual de pacientes que não experimentaram convulsões
durante o período de avaliação.
 130

Apesar desse ensaio não ter sido projetado originalmente para avaliar a eficácia do
LEV, os resultados indicam que o tratamento adjuvante com este fármaco foi efetivo no
controle das crises parciais nesses pacientes.

As avaliações de padrão de segurança incluíram a ocorrência de efeitos adversos,

parâmetros laboratoriais, sinais vitais, exames físicos e neurológicos e eletrocardiograma
(ECG).

As reações adversas relatadas por um número maior ou igual a10% pacientes tratados
com LEV e suas respectivas incidências em relação ao placebo foram: dor de cabeça (26,6%
vs. 14,7%), dor abdominal (17,2% vs. 8,8%), nasofaringite (15,6% vs. 11,8%), fadiga (14,1%
vs. 11,8%), vômitos, (14,1% vs. 8,8%) sonolência (14,1% vs. 8,8%) e agressividade (12,5%
vs. 8,8%). Reações adversas relacionadas à cognição foram reportadas com mais frequência
nos indivíduos do grupo do LEV (9,4% vs. 2,9%), incluindo amnésia, TDAH, desordens
cognitivas, distúrbios de atenção.

Grande parte das reações adversas foi de intensidade leve ou moderada; aquelas mais
graves foram relatadas por cinco pacientes (7,8%) no grupo LEV e dois pacientes (5,9%) no
grupo placebo. Algumas reações levaram à descontinuação permanente do medicamento em
sete pacientes (10,9%) (comportamento anormal/depressão, prurido/erupção cutânea,
sonolência/enurese, disestesia, agitação, sonolência, artralgia).

Nenhuma alteração clinicamente relevante foi observada ao longo do estudo nos

parâmetros hematológicos e bioquímicos, nos sinais vitais, exames físicos e neurológicos ou
resultados de ECG.

O trabalho desenvolvido por Iwasaki e colaboradores (2015) (Quadro 30) apresenta

um desenho de estudo peculiar que não se enquadrou em nenhuma das categorias anteriores.
Os próprios autores não expressaram essa questão de forma clara no artigo, sugerindo que se
tratou de um estudo farmacocinético, seguindo de um período de extensão aberto (open label)
de 2 anos.

O ensaio foi estruturado da seguinte forma: a avaliação das concentrações sanguíneas

do LEV foi medida regularmente durante o tratamento, com amostras foram obtidas 1-2 h
após sua administração. Foram analisados os níveis sanguíneos de LEV na segunda semana
de tratamento e no primeiro e no segundo ano após se alcançar a dose de manutenção. A
eficácia do fármaco foi avaliada ao mesmo tempo em que os níveis sanguíneos foram
analisados.
 131

A população do estudo de 24 pacientes foi composta por13 pacientes com crises sem
comprometimento da consciência e 11 em que as crises apresentavam comprometimento da
consciência ou evoluíam para uma convulsão bilateral. Os autores não explicitaram outros
critérios de inclusão e/ou exclusão nesse estudo.

Os participantes foram divididos em casos efetivos (taxa de redução da convulsão

maior que 50%) e casos ineficazes (taxa de redução da convulsão menor que 50%). No final
dos 2 anos, 14 pacientes responderam ao tratamento. A taxa de redução da convulsão superior
a 75% ocorreu em 9 casos e 3 pacientes ficaram livres de crises durante o período de
acompanhamento. Não houve redução da dose de LEV para nenhum paciente durante o
período do estudo. A taxa de redução das crises tendeu a ser maior nos indivíduos com
"convulsões focais sem comprometimento da consciência”. No entanto, as diferenças não
foram significativas em todos os momentos.

Os níveis de LEV em pacientes que alcançaram uma dose adequada, mas ainda
apresentavam crises, não mostrou diferença significativa daqueles que ainda não tinham
alcançado. Não foi possível estabelecer uma correlação positiva entre o nível sanguíneo e a
eficácia. A faixa ideal foi de 20 a 30 µg/mL com base na média e desvio padrão em casos
efetivos. Os resultados sugeriram que o nível sanguíneo LEV é um índice da eficácia de curto
prazo. No entanto, foi difícil definir a faixa terapêutica, pois não havia correlação dos 2 anos
posteriores.

Não houve casos descontinuação ou redução da dose do LEV devido a reações

adversas ou outros problemas. Os autores argumentam que provavelmente o nível sanguíneo
LEV foi mantido dentro da faixa ideal neste estudo.
 132

Quadro 30: Principais resultados encontrados por Iwasaki e colaboradores (2015).

Título The efficacy of levetiracetam for focal seizures and its blood levels in children
Avaliar a eficácia do Levetiracetam (LEV) e a utilidade da mensuração de seus níveis sanguíneos durante o
Objetivos
acompanhamento de pacientes com convulsões focais.
Tipos de crises Crises focais
Iwasaki, 2015

Epilepsia com picos centrotemporais; epilepsia atribuída a causas estruturais e metabólicas; epilepsias de causas
Diagnóstico
desconhecidas.
Estudo farmacocinético + período de extensão aberto de até 2 anos
Desenho metodológico
Duração da intervenção: até 2 anos Duração da intervenção: até 2 anos
N = 24
Crianças e adolescentes com idade entre 0,7 a 16,7 anos
População
Grupo intervenção: Média de idade 9,8 anos
*Não houve grupo controle
 133

Continua

Grupo intervenção/
Grupo intervenção: LEV + Fármacos concomitantes
controle
Fármacos Os fármacos concomitantes estão em ordem decrescente de frequência de uso: Carbamazepina, Fenobarbital,
concomitantes Zonisamida, Clonazepam, Clobazam, Gabapentina, Topiramato e Lamotrigina.
*Dose:
Inicial: 10 mg/kg/dia, aumentada em 10 mg/kg/dia durante 2 semanas.
Dose e forma
Manutenção: 30 a 40 mg/kg/dia; podendo ser aumentada para 60 mg/kg/dia se o efeito do tratamento fosse insuficiente.
farmacêutica
Entretanto, a dosagem foi limitada a 3000 mg/dia.
*Forma farmacêutica: O artigo não relata a forma farmacêutica empregada.
Iwasaki, 2015

*Desfechos primários:
A concentração sanguínea e a taxa de redução tiveram correlações positivas na segunda semana após o a dosagem de
manutenção ser atingida (r = 0,779) e 1 ano depois (r = 0,824). No entanto, não houve correlação após 2 anos e sua linha
de regressão não poderia ser obtida. Portanto, nenhuma correlação de longo prazo entre os níveis sanguíneos do LEV e a
taxa de redução da convulsão foi demonstrada.
Houve nove casos com taxa de redução de convulsões maiores ou igual a 75%, e suas concentrações sanguíneas médias
Desfechos foram de 25,78 ± 8,89 µg/mL. Três pacientes se tornaram livres de convulsões, e suas concentrações médias foram
28,40 ± 12,06 µg/mL.
No presente estudo, foi sugerido que a eficácia não se modificou devido à idade, já que a taxa de redução de convulsão
em qualquer ponto mostrou não há diferenças significativas entre recém-nascidos, crianças e adolescentes. A eficácia do
fármaco não foi afetada por fatores como pela idade, diagnóstico e o tipo de anticonvulsivante concomitante.
Quanto à tolerabilidade do LEV, nenhum paciente em qualquer grupo apresentou quaisquer efeitos colaterais.
*Desfechos secundários: Não relatado
 134

5.2.3. Pregabalina
Foram incluídos 4 estudos empregando a Pregabalina (PGB) em crianças e
adolescentes, conduzidos por Mann e colaboradores (2014), Zamani e colaboradores (2014),
Taghdiri e colaboradores (2015) e Antinew e colaboradores (2019).
O ensaio clínico desenvolvido por Mann e colaboradores (2014) (Quadro 31) foi
composto por um período de tratamento de 7 dias com PGB ou placebo duas vezes por dia.
No oitavo dia de tratamento todos os pacientes receberam uma dose única de PGB. Os
pacientes que completaram o estudo e foram tolerantes ao fármaco foram elegíveis para a
inclusão em um ensaio aberto de 12 meses que pretendia estudar a segurança e a
tolerabilidade da PGB.
Os participantes de cada coorte etária foram randomizadas (3:1) para receber PGB ou
placebo. Os tratamentos foram administrados em doses igualmente divididas a cada 12 h para
os dias 1 a 7, em cápsulas ou em preparação líquida (15 mg/mL). A preparação líquida oral
foi considerada bioequivalente às cápsulas orais. Os pacientes com 1 mês a 6 anos de idade
receberam a formulação líquida, independentemente de dose. As crianças com idade maior ou
igual a 7 anos receberam a formulação líquida oral para os dois níveis de dose mais baixos e
cápsulas para os dois níveis de dose mais altos, a menos que não fossem capazes de deglutir
as cápsulas. Nos grupos que receberam placebo empregou-se preparações líquidas ou cápsulas
atendendo às mesmas particularidades empregadas para o grupo intervenção.
Os participantes do estudo recebiam doses estáveis durante o período de triagem de
um a três anticonvulsivantes e tinham uma frequência de convulsões de pelo menos uma
convulsão por mês. Outro critério de inclusão aplicado selecionava crianças que tivessem ao
menos um anticonvulsivante sem que houvesse alteração do número mínimo de convulsões.
A estimulação do nervo vago foi permitida e considerada um anticonvulsivante.

Para cada coorte de idade foram estabelecidos quatro níveis de dose crescentes de 2,5
mg/kg/dia (máximo de 150 mg/dia); 5 mg/kg/dia (máximo de 300 mg/dia); 10 mg/kg/dia
(máximo de 600 mg/dia) e 15 mg/kg/dia (máximo de 900 mg/dia). Não houve nenhuma
titulação à dose administrada.
O tempo para atingir a concentração plasmática máxima (Tmax) foi semelhante em
todos os participantes, independentemente de dose e coorte de idade. Esta concentração foi
alcançada, geralmente, em 0,5 a 2 horas. O pico de concentração máxima (Cmax) e total
(AUC) na exposição à PGB pareceu aumentar linearmente com a dose dentro de cada coorte
etária. Entre as faixas etárias, AUC da PGB foram aproximadamente 30% menor em crianças
 135

pesando menos que 30 kg, em comparação com aquelas com massa corpórea maior ou igual a
30 kg.
O clearance oral aparente era aproximadamente constante em cada coorte de idade,
mas aumentado com o clearance de creatinina e idade. O clearance oral aparente normalizado
para o peso corporal foi 43% maior em crianças que pesavam mais que 30 kg, consistente
com os AUC inferiores observado em crianças mais jovens quando a Pregabalina foi
administrada em uma base mg/kg.
O volume de distribuição observado foi aproximadamente constante em cada coorte
etária, mas aumentou com a idade. O volume de distribuição normalizado para o peso
corporal foi semelhante em todas as coortes de idade e faixa de peso corporal. Valores médios
para o tempo de meia-vida foram menores em pacientes de 1 mês a 6 anos do que naqueles
com 7 anos ou mais, consistente com o maior clearance oral normalizado por peso corporal
em pacientes com 1 mês a 6 anos e o volume de distribuição normalizado de peso corporal
constante em todas as coortes de idade.
Os parâmetros farmacocinéticos obtidos a partir da urina foram gerados dos exames de
14 crianças. No entanto, essa variabilidade não refletiu os valores dos parâmetros
farmacocinéticos do plasma.
A PGB em doses até e incluindo 10 mg/kg/dia em crianças com 1 mês a 16 anos de
idade com convulsões parciais refratárias apresentou segurança e tolerabilidade aceitáveis em
comparação com placebo. Uma dose de PGB de 15 mg/kg/dia foi geralmente bem tolerada,
com um perfil de segurança aceitável nessas crianças de 1 mês a 6 anos, mas não nas coortes
compostas por crianças mais velhas.
O perfil de segurança da PGB relatado neste estudo foi comparável com o encontrado
em ensaios randomizados de 12 semanas, controlados por placebo, realizado em adultos com
convulsões parciais refratárias (BEYDOUN et al., 2005; ARROYO et al., 2004; FRENCH et
al., 2003).
 136

Quadro 31: Principais resultados encontrados por Mann e colaboradores (2014).

Safety, tolerability, and pharmacokinetics of pregabalin in children with refractory partial seizures: A phase 1,
Título randomized controlled study
Avaliar a segurança, a tolerabilidade e a farmacocinética da Pregabalina como terapia adjuvante em crianças com
Objetivos
convulsões parciais refratárias.
Tipos de crises Crises parciais simples ou complexas com ou sem generalização secundária.
Diagnóstico *O artigo não especifica.
Estudo de fase I, randomizado, multinacional, controlado por placebo, com grupo paralelo, de doses múltiplas e
Mann, 2014

Desenho metodológico escalonadas, combinando períodos de duplo-cego e único-cego.

N = 65 Duração da intervenção: 5 anos e 6 meses
2,5mg/kg/dia 5,0mg/kg/dia 10mg/kg/dia 15mg/kg/dia Placebo (n = 17)
1 – 23 meses
n=3 n=3 n=3 n=3 n=4
(1,2 ± 0,7 meses)
2 – 6 anos
n=4 n=3 n=3 n=3 n=5
População (4,0 ± 0,8 anos)
7 – 11 anos
n=3 n=3 n=2 n=3 n=5
(9,3 ± 1,2 anos)
12 – 16 anos
n=3 n=3 n=4 n=2 n=3
(15,7 ± 0,6 anos)
 137

Continua

Grupo intervenção/ Grupo intervenção: Pregabalina + Fármacos concomitantes

controle Grupo controle: Placebo + Fármacos concomitantes
Os pacientes estavam recebendo doses estáveis de 1 a 3 fármacos. Os mais comumente empregados estão relacionados
a seguir, em ordem decrescente: Levetiracetam; Topiramato; Diazepam; Lamotrigina; Zonisamida; Oxcarbazepina;
Fármacos
Carbamazepina; Lorazepam; Fenobarbital; Divalproato de sódio; Ác. valpróico.
concomitantes
*Não foi permitido o uso do Gabapentina, devido ao seu mecanismo de ação semelhante à Pregabalina, nem do
Felbamato ou Vigabatrina, por causa das suas reações adversas significativas.
Para cada coorte de idade houve quatro níveis de dose crescente:
2,5 mg/kg/dia (máximo de 150 mg/dia); 5 mg/kg/dia (máximo de 300 mg/dia)
Mann, 2014

Dose e forma
10 mg/kg/dia (máximo de 600 mg/dia); 15 mg/kg/dia (máximo de 900 mg/dia)
farmacêutica
* preparação líquida oral a 15 mg/mL. A formulação líquida era bioequivalente às cápsulas orais.
*O artigo não especifica a forma farmacêutica liquida utilizada e nem a dose das cápsulas.
*Desfechos primários:
Doses até 10 mg/kg/dia em crianças com 1 mês a 16 anos de idade com crises refratárias apresentou segurança e
tolerabilidade aceitáveis em comparação com placebo. Uma dose de 15 mg/kg/dia não foi bem tolerada nas coortes
compostas por crianças mais velhas (maiores que6 anos). O estado de equilíbrio e exposição de dose única da
Desfechos Pregabalina é previsível e semelhante ao observado em voluntários adultos saudáveis.
Para crianças que pesam menos que 30 kg, um aumento de dose de 40% (mg/kg) é necessário para alcançar exposição
comparável com adultos ou crianças com peso maior ou igual a30 kg.
*Desfechos secundários: Não relatado
 138

Durante a fase de tratamento duplo-cego (dias 1-7), 92 eventos adversos decorrentes

do tratamento foram relatados em 36 crianças (55,4%). Destes, 48 (52,2%) foram
considerados relacionados ao tratamento. Os mais comuns foram sonolência, tontura e
vômitos. No total, quatro crianças descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos,
três dos quais receberam a dose de 15 mg/kg/dia. Uma criança na coorte de 7 a 11 anos que
recebeu 15 mg/kg/dia saiu do estudo devido à ataxia e sonolência, consideradas como eventos
adversos graves e que levaram à internação. Uma criança na coorte 1 a 23 meses, recebendo
dose de 15 mg/kg/dia também foi retirada devido à sedação severa relacionada ao tratamento.
Outra criança na coorte 2 a 6 anos recebendo o fármaco na dose de 2,5 mg/kg/dia também
teve que deixar o estudo devido a letargia moderada. No dia 8, uma criança da coorte de 7 a
11 anos que recebeu placebo durante a fase de tratamento duplo-cego teve o tratamento
interrompido devido a convulsões após receber uma dose única de PGB a 10 mg/kg/dia. As
convulsões nesta criança foram relatadas como evento adverso grave e consideradas
relacionadas ao tratamento do estudo. Houve diminuição da contagem de plaquetas de
gravidade moderada no dia 8 em uma criança na coorte 2-6 anos que recebeu uma dose de 15
mg/kg/dia durante a fase de tratamento duplo-cego.
O ensaio conduzido por Zamani e colaboradores (2014) (Quadro 32) compreendeu
três fases principais: um período de 6 semanas (fase inicial), seguido de um período de 2
semanas (fase de otimização da dose), na qual o medicamento foi iniciado com uma dose
flexível de 25 a 75 mg duas ou três vezes ao dia podendo alcançar uma dose máxima de 450
mg/dia, com base na resposta clínica do paciente. A última fase foi ocorreu em 12 semanas
(fase de observação) na qual paciente continuou recebendo o fármaco e o número de crises foi
registrado da mesma forma que na fase inicial. Os pacientes foram vistos nas semanas de
tratamento de 2, 4, 8 e 12, tendo as taxas de convulsões e eventos adversos avaliados.
Todos os pacientes apresentavam um mínimo de 4 a 6 convulsões parciais na fase
inicial do estudo e nunca excederam um período de 28 dias livres de convulsões. Os
participantes tinham histórico familiar de epilepsia em 51,7% dos casos e 20% sofreram
convulsões febris. A frequência de problemas durante o trabalho de parto e pré-natal foi de
55,2%; os mais prevalentes foram asfixia (5 casos), ruptura precoce do saco amniótico (3
casos), hemorragia intracerebral e aspiração de mecônio (2 casos para cada um),
hiperbilirrubinemia, prematuridade, convulsões neonatais e injúrias causadas por TORCH
[Toxoplasmose – Outras doenças – Rubéola – Citomegalovírus – Herpes] (um caso para
cada).
 139

Quadro 32: Principais resultados encontrados por Zamani e colaboradores (2014).

Título Efficacy of Pregabalin in Childhood Refractory Partial Seizure

Apresentar os resultados de um ensaio clínico de 12 semanas sobre o uso da Pregabalina para o tratamento de epilepsia
Objetivos
parcial severamente resistente a medicamentos.
Tipos de crises Crises parciais
Diagnóstico Epilepsia
Zamani, 2014

Estudo aberto, de antes e depois do emprego da Pregabalina como adjuvante para tratamento de convulsões refratárias,
Desenho metodológico conduzido no Children's Medical Center Hospital em Tehran.
Duração da intervenção: 12 semanas Duração do estudo: 9 meses
N = 29
Pacientes menores de 18 anos com diagnóstico de convulsões parciais, as quais não foram adequadamente controladas
por 1 a 3 fármacos administrados como monoterapia ou em combinação antes de serem incluídos no estudo.
População
Média: 8,35 ± 0,89 anos (1,3 a 17,5 anos).
* Seis (20,7%) desses pacientes tinham transtorno psiquiátrico (TDAH, transtorno de ansiedade, transtorno
comportamental autista, depressão) simultaneamente ao quadro convulsivo.
 140

Continua
Grupo intervenção/ Grupo intervenção: Fármaco de estudo (com escalonamento de dose) + Fármacos concomitantes
controle *Não houve grupo controle
Os mais empregados em relação à frequência foram: Ácido valpróico; Carbamazepina; Fenobarbital; Topiramato.
Fármacos
Pacientes relataram estar utilizando usando de 1 a mais de 3 fármacos concomitantes durante o estudo.
concomitantes
* Não foram admitidos pacientes utilizando Carbamazepina e Oxcarbazepina
Zamani, 2014

* Dose: A dose inicial de PGB foi de 25-75 mg/dia e dose máxima foi de 450 mg/dia. A dose média do fármaco era
Dose e forma
70 mg/dia no início e 225 mg/dia no final do ensaio.
farmacêutica
*O artigo não menciona quais formas farmacêuticas foram empregadas.
*Desfechos primários: A taxa de resposta (considerada neste estudo como porcentagem de pacientes com redução de
50% na frequência de convulsões) foi de 51,7% com a utilização da Pregabalina.
Desfechos O estudo indicou que a administração diária de PGB é altamente eficaz e bem tolerada como terapia complementar nas
crises parciais refratárias.
*Desfechos secundários: Não relatado
 141

Os critérios de exclusão foram a pré-existência de insuficiência renal, tratamento no

período com Vigabatrina ou Felbamato, indivíduos que apresentassem crises de ausência,
estado de mal epiléptico, síndrome de Lennox, convulsão mioclônica, neurometabólica ou
distúrbio neurológico progressivo.

O desfecho que se buscou neste estudo foi o decréscimo da frequência das crises em
50%, em comparação com o período de referência (período de base). Dentro método de
dosagem flexível, não havia necessidade de aumentar a dose diária do medicamento para a
dose máxima de 450 mg/dia, caso fosse alcançada 50% de redução na frequência das crises
com doses menores. Apenas 2 (6,3%) pacientes deixaram o ensaio devido a resultados
insatisfatórios.

A taxa de resposta foi de 51,7%. Não houve diferença na distribuição da taxa de

resposta entre os pacientes com história familiar positiva e negativa; também não houve
nenhuma diferença significativa na distribuição da taxa de respondedores entre convulsões
sintomáticas e idiopáticas. Mas houve diferença significativa na distribuição desta variável
entre os gêneros. O artigo não explicita qual apresentou resultados mais favoráveis.

Em relação à segurança, os efeitos adversos detectados foram diretamente

proporcionais à dose. Os efeitos foram vertigem (10,3%), ataxia (6,9%), ganho de peso
superior a 7% (31%), sonolência (24%) e visão turva (3,4%). Apesar da frequência
relativamente alta de efeitos adversos, raramente resultaram em interrupção, sendo
transitórios com resolução nas primeiras semanas de tratamento.

O ensaio esquematizado por Taghdiri e colaboradores (2015) (Quadro 33) incluiu

pacientes encaminhados para o Hospital Infantil Mofid com crises convulsivas de difícil
controle, de variadas etiologias. Os critérios de exclusão foram a hipersensibilidade aos
anticonvulsivantes empregados no estudo e presença de doença neurodegenerativa.

Os participantes foram divididos em dois grupos aleatoriamente (A e B). O grupo A

foi tratado com Zonisamida (ZNS) enquanto os pacientes do grupo B receberam PGB. Foram
avaliadas as frequências das crises, sua gravidade e duração durante um intervalo de 4
semanas a partir do início do tratamento e comparou-se a eficácia de cada fármaco nos dois
grupos. Durante o período de acompanhamento, o indivíduo que apresentasse uma redução
maior ou igual a 50% em relação à frequência e severidade das crises convulsivas era
considerado como respondedor ao fármaco.
 142

A frequência média de convulsões por dia no grupo A foi 5,43±7,21 com ataques que
variavam de 3 por mês a 50 ao dia. A frequência média de convulsões por dia no grupo B foi
de 4,65±3,77 com ataques que variavam de 3 por mês a 20 diariamente. Após os períodos de
01 e 06 meses de uso da ZNS, a frequência das convulsões diárias diminuiu para 2,95±3,54
como redução de 45,7% e redução de 3,73±3,5, ou seja, 31,3%, respectivamente. A PGB
depois de um e seis meses reduziu a frequência das crises até 2,41±2,38 com redução de 48%
e 2,75±2,38 com 40,86% de redução, respectivamente.

No que concerne às reações adversas, o grupo A (ZNS) apresentou ocorrência de

16,4%, enquanto o grupo B (PGB) teve 18,33%. Diminuição do apetite, fala prejudicada,
ataxia, sibilos, distúrbios visuais, alucinações, e tontura foram frequentes com a utilização de
ZNS. Apetite e micção aumentados, alucinações e dor de cabeça foram comuns com o uso da
PGB. Todos esses efeitos ocorreram com doses iguais ou superiores a 200 mg de ZNS e
150mg de PGB em pacientes com idades entre 6 e 7 anos.
 143

Quadro 33: Principais resultados encontrados por Taghdiri e colaboradores (2015).

Comparative Efficacy of Zonisamide and Pregabalin as an Adjunctive Therapy in Children with Refractory Epilepsy
Título

Avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade da Pregabalina como terapia adjuvante no tratamento da epilepsia em
Objetivos
crianças em comparação com a Zonisamida.
Crises tônico-clônicas; parciais simples, complexas e totais; mioclônicas; tônicas; atônicas; espasmos infantis; crises de
Tipos de crises
Taghdiri, 2015

ausência e crises mistas.

Diagnóstico Epilepsia
Ensaio clínico randomizado, único cego.
Desenho metodológico
Duração da intervenção: 4 semanas Duração do estudo: 7 meses
Grupo intervenção (N = 60) Grupo controle (N = 61)
População 6 meses - 16 anos 1,5 meses - 14 anos
Média de idade: 71± 42,9 meses Média de idade: 73,9± 44,04 meses
Grupo intervenção/ Grupo intervenção: Pregabalina + Fármacos concomitantes
controle Grupo controle:Zonisamida + Fármacos concomitantes
 144

Continua
Grupo intervenção: De 3 e até 13 medicamentos, com média de 7,28 ± 2,92 fármacos previamente ao ensaio
Fármacos concomitantes Grupo controle: De 3 e até 15 medicamentos, com média de 7,11 ± 2,97 fármacos previamente ao ensaio
*O artigo não relata quantos e quais foram os fármacos empregados no exato momento do estudo.
* Dose:
Grupo intervenção: 5-15 mg/kg/dia divididos em duas ou três doses.
Taghdiri, 2015

Dose e forma
Grupo controle: 2-12 mg/kg/dia.
farmacêutica
*Para ambos os grupos a forma farmacêutica adotada foi cápsula, entretanto, o artigo não menciona a dosagem
delas.
*Desfechos primários:
As maiores respostas para ambos os fármacos foram nos seguintes tipos de convulsões: mioclônicas (54,5%),
espasmos infantis (47,1%), e tônico-clônicas generalizadas (42,9%).
Desfechos
Tanto a Pregabalina a Zonisamida foram efetivas para o controle das convulsões em crianças com epilepsia de
difícil tratamento, além de bem toleradas com reações adversas leves completamente reversíveis.
*Desfechos secundários: Não relatado
 145

O ensaio clínico concebido por Antinew e colaboradores (2019) (Quadro 34) incluiu
crianças e adolescentes que apresentassem ao menos 3 crises de origem focal nos 28 dias
anteriores ao estudo, em regime estável de 1 a 3 fármacos na fase inicial do estudo.

Os critérios de exclusão para o estudo foram crianças portadoras de convulsões

primárias generalizadas (incluindo a coexistência de convulsões focais); espasmos infantis;
crises mioclônicas, mioclônicas atônicas, mioclônicas tônicas; síndrome de Lennox-Gastaut;
convulsões benignas; síndrome de Dravet, entre outras causas.

A pesquisa foi estruturada em um período de 8 semanas de fase de screening (ou linha

de base), 12 semanas de fase de intervenção em duplo-cego (2 semanas de escalonamento de
dose e 10 semanas de dose fixa), e uma semana de fase observação.

No grupo intervenção as doses empregadas foram PGB 2,5 mg/kg/dia e 10 mg/kg/dia.

O tratamento foi administrado em cápsulas ou como solução oral líquida. Devido ao aumento
do clearance por quilograma de peso corporal em indivíduos com peso menor que 30 kg, uma
dose diária corrigida pelo peso 40% maior foi necessária para alcançar uma exposição
semelhante à de adultos ou crianças com peso maior ou igual a 30 kg.

Independentemente do peso de cada indivíduo, a dose máxima para os grupos de

tratamento foi150 mg/dia para aqueles em regime de PGB (2,5 mg/kg/dia) e 600 mg/dia para
aqueles que estavam recebendo o fármaco da dose de 10 mg/kg/dia.

A taxa de resposta, definida como redução maior que 50% na frequência das crises, foi
mais expressiva na dose de 10 mg/kg/dia. Quanto à resposta por subtipo crise focal
(convulsões focais com um componente motor, convulsões focais conscientes sem um
componente motor, convulsões focais com alteração da consciência e focal para tônico-
clônica bilateral), nenhum deles parecia menos responsivo ou não-responsivo ao fármaco.
 146

Quadro 34: Principais resultados encontrados por Antinew e colaboradores (2019).

Título Pregabalin as Adjunctive Treatment for Focal Onset Seizures in Pediatric Patients: A Randomized Controlled Trial

Avaliar a eficácia da pregabalina para o tratamento de convulsões focais em crianças, de forma a determinar as doses
Objetivos
que seriam apropriadas para o estudo em ensaios subsequentes de eficácia e segurança.
Tipos de crises Crises parciais simples, complexas e secundariamente generalizadas.
Antinew, 2019

Diagnóstico Epilepsia.
Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, multinacional.
Desenho metodológico
Duração da intervenção: 13 semanas Duração do estudo: 21 semanas
N = 295
Indivíduos de 4 a 16 anos de idade/ (Média das idades = 10,2 ± 3,7 anos)
População Pregabalina 2,5mg/kg/dia Pregabalina 10 mg/kg/dia Placebo
(n = 104) (n = 97) (n = 94)
Média das idades: 10,2 ± 3,9 Média das idades: 10,1 ± 3,5 Média das idades: 10,3 ± 3,7 anos
 147

Continua
Grupo intervenção 1 (PGB 2,5mg/kg/dia): dose máxima 150 mg/dia + fármacos concomitantes
Grupo intervenção/
Grupo intervenção 2 (PGB 2,5mg/kg/dia): dose máxima 600 mg/dia + fármacos concomitantes
controle
Grupo controle: placebo + fármacos concomitantes
Fármacos
O artigo não especifica os fármacos concomitantes, apenas informa que o número variou de 1 a 3 fármacos.
concomitantes
*Dose:
*Para indivíduos com peso maior ou igual a 30 kg: PGB 2,5 ou 10 mg/kg/dia
* Para indivíduos com peso menor que 30 kg: 3,5 ou 14 mg/kg/dia (aumento de 40% em relação ao grupo que pesa
Dose e forma menos de 30 kg)
Antinew, 2019

farmacêutica Grupo intervenção 1 (PGB 2,5 mg/kg/dia): dose máxima 150 mg/dia + fármacos concomitantes
Grupo intervenção 2 (PGB 10 mg/kg/dia): dose máxima 600 mg/dia + fármacos concomitantes
*Formas farmacêuticas: Solução oral ou cápsulas. O artigo não especifica a concentração da solução oral e das
cápsulas
*Desfechos primários
A taxa de resposta (definida como redução maior ou igual a 50% na frequência das crises) com PGB 10 mg/kg/dia foi
de 40,6% e significativamente maior que a taxa de resposta de 22,6% observada com placebo. A taxa de resposta com
Pregabalina de 2,5 mg/kg foi de 29,1% e numericamente maior do que com placebo, mas a diferença não foi
Desfechos estatisticamente significativa.
*Desfechos secundários
A Pregabalina 10 mg/kg/dia como terapia adjuvante demonstrou eficácia em comparação ao placebo. Já a Pregabalina
na dose de 2,5 mg/kg/dia não reduziu significativamente a frequência de convulsões. Ambas as doses foram, de forma
geral, seguras e bem toleradas.
 148

As reações adversas foram experimentadas por mais que 10% dos pacientes em
qualquer grupo de tratamento. As mais comuns foram sonolência, ganho de peso corporal e
aumento do apetite. Poucos indivíduos experimentaram eventos adversos graves e destes, um
indivíduo em cada grupo de tratamento teve um evento adverso grave relacionado ao
tratamento com PGB pelo investigador. Alucinação visual e agravamento da epilepsia
requereram a descontinuação permanente do estudo. A maioria dos eventos adversos graves e
oriundos do tratamento foi resolvida sem sequelas.

5.2.4. Rufinamida
Foram incluídos 4 estudos avaliando os efeitos da Rufinamida (RUF) em crianças e
jovens, conduzidos respectivamente por Coppola e colaboradores (2010), Coppola e
colaboradores (2011), Ohtsuka e colaboradores (2014) e Nikanorova e colaboradores (2017) e
somente um estudo envolvendo crianças até 4 anos de idade conduzido por Auvin e
colaboradores (2019).

O estudo de Coppola e colaboradores (2010) (Quadro 35) foi o primeiro estudo

multicêntrico italiano a empregar a RUF como fármaco adjuvante em indivíduos (crianças,
adolescentes e adultos) com síndrome de Lennox-Gastaut e/ou convulsões de difícil controle.
O trabalho foi concebido com um período inicial de observação de 6 meses (linha de base)
que poderia ser encurtado para 3 meses caso o paciente apresentasse convulsões quase
diariamente. Após o período de observação, a RUF foi adicionada à terapia de linha de base.
Durante os períodos de titulação (escalonamento de dose) e manutenção, as doses diárias dos
anticonvulsivantes, incluindo a RUF, poderiam ser alteradas sempre que necessário,
dependendo da clínica e das reações adversas.

Fármacos de resgate foram permitidos se houvesse necessidade. EEG, efeitos adversos

e níveis sanguíneos de anticonvulsivantes concomitantes foram monitorados em todos os
pacientes. Os participantes eram acompanhados semanalmente durante o período de titulação,
seja por meio de visitas a clínica ou por telefone. Os pacientes posteriormente retornavam à
clínica em intervalos de 3 meses durante o período de manutenção, com um acompanhamento
mensal por telefone entre as visitas à clínica sempre que necessário.

Os pacientes eram refratários a pelo menos três medicamentos anticonvulsivantes

utilizados anteriormente, em monoterapia ou em combinação; apresentando mais de uma crise
por mês nos últimos 6 meses; em uso de pelo menos um outro fármaco anticonvulsivante, mas
não mais do que três, no período de linha de base. Foram excluídos indivíduos com doença
 149

neurológica progressiva ou doença sistêmica, aqueles com parâmetros laboratoriais alterados

no que se refere ao funcionamento do fígado, rins e sistema hematopoiético.

A dose do fármaco foi escalonada de acordo com peso corporal dos participantes e
com a utilização concomitante de Ácido Valpróico. Se a terapia de linha de base incluísse o
Ácido Valpróico, a RUF poderia ser titulada até um máximo de 600 mg/dia, devido à redução
significativa do clearance, especialmente em crianças, quando combinada ao Ácido
Valpróico.

A eficácia foi avaliada comparando-se a frequência de convulsões na linha de base (4

semanas antes da terapia com RUF) com a frequência das últimas 4 semanas de observação.
A resposta ao tratamento foi monitorada em termos de redução da frequência de convulsão,
em relação ao período de base, utilizando as seguintes categorias:

 Controle de convulsões: remissão de 100% das crises;

 Redução de 50 a 99%;
 Redução de 25 a 49%;
 Piora: quando ocorria o aumento da frequência das crises e/ou da severidade ≥ 25%
quando comparada com o período de base.

Nove dos 43 pacientes (20,9%) teve um período observacional de 3 meses; sete deles
interromperam o tratamento por causa de ineficácia (4 indivíduos) ou eventos adversos (3
indivíduos).
 150

Quadro 35: Principais resultados encontrados por Coppola e colaboradores (2010).

Título Rufinamide in children and adults with Lennox–Gastaut syndrome: First Italian multicenter experience

Reportar a experiência do primeiro estudo multicêntrico italiano com Rufinamida como fármaco complementar em
Objetivos
crianças, adolescentes e adultos com síndrome de Lennox-Gastaut e apresentando convulsões de difícil controle.
Tipos de crises Convulsões parciais complexas; atônicas; tônico-clônica; tônica/espasmos; ausências atípicas e mioclônicas.
Diagnóstico Síndrome de Lennox Gastaut
Estudo prospectivo, complementar, aberto (open label), multicêntrico
Desenho metodológico
Duração da intervenção: Entre 3 a 21 meses Duração do estudo: 21 meses
Coppola, 2010

N = 43
Pacientes com idade entre 4 anos e 34 anos (média 15,9 ± 7,3/ mediana 15,0), divididos por faixa etária:
Grupo 1: 4 – 7 anos n= 4
População
Grupo 2: 8 – 12 anos n= 11
Grupo 3: 13 – 18 anos n= 20
Grupo 4: maiores de 18 anos n= 8
Grupo intervenção/ Grupo intervenção: Rufinamida + Fármacos concomitantes
controle Grupo controle: Não havia um grupo controle.
Os fármacos mais frequentemente empregados foram, em ordem decrescente: Ácido valpróico, Levetiracetam,
Fármacos Clonazepam e Lamotrigina.
concomitantes Outros fármacos empregados com menor frequência foram: Clobazam, Etossuximida, Felbamato, Fenobarbital,
Levetiracetam, Oxcarbazepina, Topiramato e Zonisamida.
 151

Continua

*Dose:
*Crianças de idade maior ou igual a 4 anos com peso corporal menor que 30 kg: Dose inicial de 10 mg/kg de peso
corpóreo, dividida em duas doses diárias e, em seguida, titulada por 10 mg/kg por dia a cada 3 dias até um máximo de
Dose e forma 1000 mg/dia
farmacêutica Pacientes com massa corporal entre 30 kg até 50 kg: Até 1800 mg/dia
Pacientes com massa corporal entre 50,1 kg até 70 kg: Até 2400 mg/dia
Pacientes com massa corporal acima de 70,1 kg: Até 3200 mg/dia
*Forma farmacêutica: O artigo não relata as formas farmacêuticas empregadas.
*Desfechos primários
No grupo 1, todos (100%) os pacientes tiveram uma redução na frequência das crises entre 50% a 99%. Nenhum deles
apresentou reações adversas. Os pacientes desse grupo usavam em média 2,5 fármacos concomitantes.
No grupo 2, um paciente (9,1%) apresentou remissão de 100% das crises, enquanto 7 tiveram uma redução na
Desfechos frequência entre 50 a 99%. Três pacientes (27,3%) apresentaram reações adversas. Os pacientes desse grupo usavam
em média 2,3 fármacos concomitantes.
De forma geral, os níveis sanguíneos dos fármacos concomitantes geralmente não sofreram alteração pela adição de
Rufinamida. Todos os valores dos testes laboratoriais dos pacientes estavam normais.
*Desfechos secundários: Não relatado.
 152

As convulsões tônicas-clônicas melhoraram em 50% ou mais em 5/26 respondentes

(11,6%). Dados confiáveis para crises de ausência atípica e mioclônicas não estavam
disponíveis, pois estes são geralmente muito difíceis de serem obtidos. Não houve diferença
estatística entre as características dos respondentes e não-respondentes em relação a fatores
como idade em início da convulsão, duração da epilepsia e idade na exposição à RUF.

As reações adversas não foram relatadas de forma separada por faixas etárias. Dez
pacientes (23,2%) relataram efeitos adversos. Os vômitos ocorreram em seis pacientes,
levando a descontinuação dos medicamentos em três pacientes após 1, 3 e 5 meses,
respectivamente. Nesses indivíduos as convulsões permaneceram inalteradas em dois e
aumentou em um. Importante notar que todos os três pacientes estavam em tratamento com
Felbamato e Ácido Valpróico no período de linha de base.

Em mais dois pacientes, vômitos e/ou distúrbios gastrointestinais foram transitórios,

enquanto em outro o vômito foi provocado na dose diária Rufinamida de 53,3 mg/kg. Neste
paciente, os vômitos foram interrompidos quando a dose diária foi diminuída pela metade.
Para os pacientes com vômito ou náusea, a dose média de RUF foi de 34,4 mg/kg/dia (11,5-
56,2 mg) e o nível médio sanguíneo de Ácido Valpróico foi de 61,5 mg/L (56-78 mg).
Sonolência, diminuição do apetite, erupção cutânea e irritabilidade foram manifestadas em
outros cinco pacientes; estes eventos foram considerados transitórios e leves em todos os
casos.

No ano seguinte Coppola e colaboradores (2011) (Quadro 36) publicaram outro

estudo pioneiro empregando a RUF em indivíduos com encefalopatias epilépticas pediátricas,
refratárias e não oriundas da síndrome de Lennox-Gastaut. A estruturação das fases do estudo,
assim como os critérios de exclusão dos participantes, escalonamento das doses e os critérios
de avaliação de eficácia são exatamente iguais aos empregados no trabalho publicado em
2010.

Seis dos 38 pacientes (15,8%) tiveram um período observacional de 3 meses; cinco

deles interromperam o tratamento devido a ineficácia ou a eventos adversos. A terapia adjunta
com RUF foi geralmente bem tolerada. De um modo geral, os efeitos mais frequentemente
relatados foram vômito, sonolência, diminuição do apetite e irritabilidade. Em alguns casos os
pacientes apresentaram essas reações de forma combinada. Porém, foram considerados
transitórios e leves em todos os pacientes. Mais uma vez, as reações adversas não foram
relatadas de forma separada por faixas etárias.
 153

Quadro 36: Principais resultados encontrados por Coppola e colaboradores (2011).

Título Rufinamide in refractory childhood epileptic encephalopathies other than Lennox–Gastaut syndrome

Relatar a primeira experiência italiana multicêntrica com Rufinamida como fármaco adjuvante em crianças,
Objetivos adolescentes e adultos jovens com encefalopatias epilépticas pediátricas refratárias, que não sejam oriundas da
síndrome de Lennox-Gastaut.
Crises focais com/sem generalização secundária; atônicas; tônico-clônicas; tônicas/espasmos; ausências atípicas;
Tipos de crises
mioclônicas.
Retardo mental/atraso no desenvolvimento psicomotor; paralisia cerebral; atrofia cerebral; desordem de migração
Diagnóstico
neuronal; má formação cerebral; esclerose tuberosa; epilepsia de diversos tipos.
Coppola, 2011

Estudo prospectivo complementar, aberto (open label), multicêntrico (11 centros italianos).
Desenho metodológico
Duração da intervenção: 3 a 26 meses Duração do estudo: 32 meses
N = 38
Pacientes de ambos os sexos, com idade entre 4 e 34 anos (média13,7 ± 8,3/ mediana 12,5), todos afetados por
diferentes tipos refratários (para pelo menos 3 fármacos anticonvulsivantes empregados anteriormente) de
encefalopatias epilépticas que não são decorrentes da síndrome de Lennox-Gastaut, que tiveram seu início durante a
População
infância. A média de idade no início da convulsão foi de 2,6 ± 3,4 anos (mediana 1,0).
Essa população foi dividida por faixa etária, da seguinte forma:
Grupo 1: 3 - 7 anos n = 9 Grupo 2: 8 – 12 anos n = 11
Grupo 3: 13 – 18 anos n = 9 Grupo 4:maiores que 18 anos n = 9
Grupo intervenção/ Grupo intervenção: Rufinamida + Fármacos concomitantes
controle Grupo controle: Não havia um grupo controle.
 154

Continua

Fármacos Os fármacos mais frequentemente usados foram: Ácido Valpróico, Lamotrigina, Levetiracetam, Topiramato,
concomitantes Clobazam, Fenobarbital e Clonazepam.
*Dose:
Crianças de idade maior ou igual a 4 anos com peso corporal menor que 30 kg: Dose inicial de 10 mg/kg de peso
corpóreo, dividida em duas doses diárias e, em seguida, titulada por 10 mg/kg por dia a cada 3 dias até um máximo de
Dose e forma 1000 mg/dia
farmacêutica Pacientes com massa corporal entre 30 kg até 50 kg: Até 1800 mg/dia
Pacientes com massa corporal entre 50,1 kg até 70 kg: Até 2400 mg/dia
Pacientes com massa corporal acima de 70,1 kg: Até 3200 mg/dia
*Forma farmacêutica: O artigo não relata as formas farmacêuticas empregadas.
*Desfechos primários
No grupo 1, três (33,3%) dos pacientes apresentaram uma redução na frequência das crises entre 50% e99%. Quatro
deles (44,4%) não tiveram nenhuma diferença significativa no seu quadro clínico (ou seja, a frequência das crises
apresentou redução abaixo de 25%). E dois indivíduos (22,2%) tiveram piora do quadro convulsivo. Nenhum deles
Desfechos apresentou reações adversas.
No grupo 2, quatro pacientes (36,4%) apresentaram redução da frequência das crises entre 25% e49%, enquanto 2 não
apresentaram diferença significativa no quadro clínico (redução da frequência abaixo de 25%). Cinco indivíduos
(45,5%) apresentaram piora do quadro clínico. Três pacientes (27,3%) apresentaram reações adversas.
*Desfechos secundários: Não relatado.
 155

O estudo conduzido por Ohtsuka e colaboradores (2014) (Quadro 37) foi organizado
com as seguintes fases: 4 semanas de período de linha de base, 2 semanas para a fase de
titulação, uma fase de manutenção de 10 semanas e visita de acompanhamento ou admissão
numa extensão de estudo aberto (open label). Os pacientes foram randomizados para grupo
intervenção com RUF ou grupo placebo em uma proporção de 1:1 de acordo com o peso
corporal. Os dados de frequência das convulsões foram obtidos usando um diário registrado
por cuidadores.

Os pacientes deveriam ter experimentado pelo menos 90 convulsões durante os 28 dias

antes do período de linha de base. Seriam excluídos caso sofressem de status epilepticus
tônico-clônicos durante o período de linha de base. Não foram admitidos indivíduos que
apresentassem doenças graves ou anormalidades eletrocardiográficas ou laboratoriais.

As variáveis de eficácia foram: variação percentual na frequência total de convulsões;

taxa de 50% de resposta, considerada como pelo menos 50% de redução na frequência de
convulsões, para a frequência de crises tônico-atônicas; mudança percentual na frequência de
convulsões além de convulsões tônico-atônicas; e impressão global clínica da condição do
paciente.
Um a três anticonvulsivantes foram autorizados a ser administrados
concomitantemente, mas eles tiveram que permanecer inalterados durante todo o ensaio.
Embora o percentual dos pacientes em tratamento com três fármacos anticonvulsivantes
concomitantes fosse maior no grupo intervenção, esse número não influenciou na diferença de
resultados entre os grupos intervenção e controle.

As reações adversas relacionadas ao tratamento ocorreram em 62,1% dos pacientes no

grupo RUF e 16,7% no grupo controle. Os eventos adversos mais comuns foram diminuição
do apetite (17,2%), sonolência (17,2%) e vômitos (13,8%). Agravos transitórios nas crises
foram observados em 13 (22,0%) dos 59 pacientes (oito (27,6%) no grupo RUF e cinco
(16,7%) no grupo placebo), embora uma relação causal com a RUF fosse suspeitada em
apenas um paciente. Cinquenta e quatro (91,5%) pacientes completaram o ensaio, e cinco
(8,5%) foram descontinuados precocemente devido aos eventos adversos. As reações que
resultaram em descontinuação foram relatadas em quatro pacientes (13,8%) no grupo
rufinamida (erupções cutâneas, purpura, e diminuição do apetite (um paciente cada), e
vômitos, tonturas e dor de cabeça, sendo que um paciente experimentou todas essas três
 156

reações). Não houve diferenças significativas entre os testes laboratoriais e o ECG de ambos
os grupos. De forma geral o fármaco foi bem tolerado.
 157

Quadro 37: Principais resultados encontrados por Ohtsuka e colaboradores (2014).

Rufinamide as an adjunctive therapy for Lennox—Gastaut syndrome: A randomized double-blind placebo-

Título controlled trial in Japan
Avaliar a eficácia, a segurança e a farmacocinética da Rufinamida como terapia adjuvante para pacientes com síndrome
Objetivos
de Lennox-Gastaut.
Crises tônicas; atônicas; mioclônicas, parciais; tônico–clônicas; clônicas generalizadas, além de crises de ausência
Tipos de crises
atípicas.
Síndrome de Lennox-Gastaut.
Diagnóstico Aproximadamente 40% dos pacientes apresentavam quadros convulsivos devido a outras causas subjacentes como, por
exemplo, esclerose tuberosa e paralisia cerebral; disgênese cerebral, encefalite e meningite bacteriana.
Estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo.
Desenho metodológico
Duração da intervenção: 12 semanas Duração do estudo: 16 semanas
Ohtsuka, 2014

N = 59
Os pacientes elegíveis tinham idade entre 4 e 30 anos, pesando 15 kg ou mais.

Grupo intervenção (n = 28) Grupo controle (n = 30)

População Média de idade: 16 ± 7,1 anos Média de idade: 13 ± 6,1 anos
4 a 12 anos (n = 10) 4 a12 anos (n = 16)
12 a 17 anos (n = 6) 12 a17 anos (n = 6)
maiores que 17 anos (n = 12) maiores que 17 anos (n = 11)

Grupo intervenção/ Grupo intervenção: Rufinamida + Fármacos concomitantes

controle Grupo controle: Placebo + Fármacos concomitantes
Os fármacos mais frequentemente utilizados foram, em ordem decrescente: Ácido Valpróico, Lamotrigina e Clobazam.
*Os pacientes estavam faziam tratamento com até 3 fármacos concomitantes (82,1% do grupo intervenção e 66,7% do
Fármacos
grupo controle).
concomitantes
* Um tratamento de resgate (por exemplo, injeção intravenosa ou supositório retal de diazepam) foi permitido em caso
de agravamento de convulsão transitória, incluindo status epilepticus.
 158

Continua

*Dose:
Pacientes com massa corporal entre 15 kg até 30 kg: Até 1000 mg/dia.
Dose e forma Pacientes com massa corporal entre 30 kg até 50 kg: Até 1800 mg/dia
farmacêutica Pacientes com massa corporal entre 50,1 kg até 70 kg: Até 2400 mg/dia
Pacientes com massa corporal acima de 70,1 kg: Até 3200 mg/dia
*Forma farmacêutica: Rufinamida em comprimidos de 100 e 200 mg, com comprimidos placebo correspondentes.
*Desfechos primários
A variação percentual média (redução) na frequência das crises tônica-atônicas foi de 24,2% no grupo intervenção e
3,3% no grupo controle.
A terapia aditiva com Rufinamida reduziu significativamente a frequência de convulsões tônicas, convulsões
mioclônicas e convulsões parciais em comparação com placebo.
A taxa de 50% de resposta para as convulsões tônicas-atônicas ocorreu em 25,0% dos indivíduos no grupo intervenção
Ohtsuka, 2014

e em 6,7% no grupo controle. Nenhum paciente ficou livre de convulsões durante o estudo.
A impressão clínica da condição global dos pacientes foi significativamente diferente entre os grupos intervenção e
controle. Três pacientes (10,7%) do grupo intervenção foram avaliados como significativamente melhorado e nove
(32,1%) foram avaliados como melhorados. Enquanto nenhum paciente foi significativamente melhorado ou melhorado
no grupo placebo.
Desfechos
Análises de subgrupos indicaram que a eficácia da RUF foi consistente independente das características clínicas
subjacentes.
As concentrações plasmáticas da RUF entre 1 e 9 h após a administração foram 17,2 ± 6,2g/mL; nenhum efeito foi
encontrado em relação ao peso corporal e nenhuma diferença foi detectada em relação à idade.
A RUF não exerceu efeito sobre as concentrações plasmáticas dos fármacos concomitantes Valproato, Lamotrigina ou
Clobazam.
As reações adversas relacionadas ao tratamento ocorreram em 62,1% dos pacientes no grupo da Rufinamida e em
16,7% no grupo placebo.
As reações que resultaram em descontinuação foram relatadas em quatro pacientes (13,8%) no grupo intervenção e em
um (3,3%) no grupo controle.
*Desfechos secundários: Não relatado.
 159

O ensaio clínico conduzido por Nikanorova e colaboradores (2017) (Quadro 38) se

intitula como não-intervencional, entretanto, a própria utilização da RUF e os ajustes
necessários nos fármacos concomitantes dos participantes já representam intervenções.
Ademais o estudo em nenhum momento menciona a dose de RUF que foi empregada.
Entretanto, os resultados apresentados pelos autores podem ser uma fonte complementar de
informações, por esta razão seu relato faz parte desta revisão.

Para a inclusão no ensaio os pacientes deveriam ter um diagnóstico estabelecido de

síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) compreendendo uma história documentada ou presença
no período do estudo de múltiplos tipos de convulsão associadas a anormalidades típicas no
eletroencefalograma e a presença de deficiência intelectual/aprendizagem.
As avaliações foram realizadas no período de linha de base e depois de
aproximadamente 1, 3 e 6 meses, com visitas adicionais aproximadamente a cada 6 meses
depois ou de acordo com a prática local.
No geral, 85,9% dos pacientes do grupo RUF (intervenção) e 71,4% dos pacientes no
grupo não-RUF (controle) tiveram anticonvulsivantes concomitantes acrescidos aos seus
regimes de tratamento após entrarem no estudo.
A maioria dos pacientes (mais de 50%) em ambos os grupos de tratamento
experimentou melhora mínima; nenhuma mudança, ou piora mínima na frequência das
convulsões ao longo do estudo em termos de convulsões totais, ataques de queda, e
convulsões tônicas-clônicas.
Eventos adversos emergentes do tratamento foram relatados para 40,6% dos pacientes
do grupo RUF e 33,3% dos pacientes do grupo não-RUF. Os mais frequentemente relatados
(frequência maior ou igual a 10% dos pacientes em ambos os grupos) foram convulsões
(15,6% e 14,3%), fadiga (6,3% e 19,0%) e diminuição do apetite (7,8% e 14,3%)
respectivamente nos grupos RUF e não-RUF.
As reações mais graves mais frequentemente relatadas (frequência maior ou igual a
5% dos pacientes em ambos os grupos) foram status epilepticus (grupo rufinamida, 7,8%;
grupo sem rufinamida, 4,8%), convulsões (7,8% e 0%), e dropattacks (6,3% e 0%).
Eventos adversos emergentes do tratamento levaram à descontinuação de cinco
pacientes no grupo rufinamida (sedação, n = 1; estado epiléptico, n = 1; pirexia, n = 1;
infecção do trato respiratório, n = 1; níveis de gama-glutamiltransferase anormal n = 1;
erupção cutânea maculopapular, n = 1).
 160

Quadro 38: Principais resultados encontrados por Nikanorova e colaboradores (2017).

Real-world data on rufinamide treatment in patients with Lennox–Gastaut syndrome: Results from a European
Título
noninterventional registry study
O objetivo principal do estudo foi avaliar em longo prazo a segurança/tolerabilidade do uso de Rufinamida e outros
anticonvulsivantes em terapia combinada para tratar Síndrome de Lennox Gastaut (SLG), e avaliar outros aspectos da
Objetivos
gestão da doença, como a utilização dos recursos de saúde e o impacto do tratamento na qualidade de vida dos pacientes
(QL).
Tipos de crises Crises tônicas; atônicas; tônico–clônicas.
Síndrome de Lennox-Gastaut.
Nikanorova, 2017

Diagnóstico Alguns pacientes apresentavam quadros convulsivos devido ao seu histórico clínico de Síndrome de West, traumatismo
craniano, infecção do sistema nervoso central ou complicações perinatais/obstétricas
Estudo de fase IV, não intervencional, multicêntrico, realizado em centros de epilepsia devidamente reconhecidos na
Desenho União Europeia.
metodológico Duração da intervenção: 26,6 meses Duração do estudo: 30,1 meses
N = 85
Pacientes com LGS idade maior ou igual a 4 anos que requereram modificações em seus esquemas medicamentosos
População atuais, incluindo (mas não limitado a) início da terapia adjuvante com Rufinamida.
Grupo Rufinamida (n = 28) Grupo não-Rufinamida (n = 21)
Média de idade: 16 ± 9,5 anos Média de idade: 15 ± 12,9 anos
Grupo intervenção/ Grupo intervenção: Rufinamida + Fármacos concomitantes
controle Grupo controle (ou grupo não-Rufinamida): Outros fármacos
 161
Continua

Os fármacos mais utilizados foram, para ambos os grupos: Valproato, Lamotrigina, Levetiracetam, e Topiramato e
Clobazam. Estes eram geralmente bem equilibrados entre os grupos, com exceção de clobazam (22 pacientes no grupo
Fármacos Rufinamida versus 6 pacientes no outro grupo).
concomitantes *Todos os pacientes estavam utilizando pelo menos um anticonvulsivante no início do estudo.
* O número médio de anticonvulsivantes anteriores utilizados pelos pacientes foram de 5,6 no grupo Rufinamida e 8,0 no
outro grupo.
Dose e forma
*Dose e Forma farmacêutica: O estudo não relata
farmacêutica
*Desfechos primários
Nikanorova, 2017

Nenhum padrão claro de resposta foi observado em qualquer um dos grupos de tratamentos, exceto que houve um
aumento consistente ao longo de 24 meses na proporção de pacientes que experimentaram melhoria muito significativa na
frequência de convulsões tônico-clônicas no grupo intervenção.
Eventos adversos emergentes do tratamento foram relatados por 70,3% dos pacientes do grupo Rufinamida e 61,9% dos
pacientes do outro grupo. A maioria dos eventos era de intensidade leve ou moderada. Nenhum evento grave foi relatado
por mais de um paciente em ambos os grupos.
O nível de comportamento adaptativo permaneceu baixo para todas as crianças em todos os pontos de tempo de avaliação.
Desfechos
Para ambos os grupos de tratamento, houve mudanças mínimas nas pontuações de qualidade de vida, em termos de
gravidade das convulsões, efeitos colaterais dos anticonvulsivantes, comportamento, e humor, durante o curso do estudo, e
nenhum padrão claro de efeito ou diferença entre grupos foi observada.
O impacto do tratamento na utilização dos recursos de saúde foi avaliado em termos de mudanças da linha de base no
estado residencial dos pacientes e seu uso de equipamentos de proteção (cadeira de rodas, protetor facial, capacete).
Nenhum padrão claro de efeito do tratamento ou diferenças entre grupos de tratamento surgiram durante o curso do estudo
em termos de status residencial e o uso de equipamentos de proteção.
*Desfechos secundários: Não relatado.
 162

O último estudo incluído foi uma análise post-hoc realizada por Auvin e colaboradores
(2019) (Quadro 39). A análise post-hoc desempenha função relevante no planejamento de
estudos prospectivos. Para ensaios clínicos, este tipo de análise fornece informações críticas
sobre os tamanhos de amostra necessários para detectar diferenças estatística e clinicamente
significativas entre os grupos de tratamentos. Também fornece informações críticas
relacionadas ao custo-benefício para que os estudos possam ser realizados com recursos
mínimos sem comprometer o rigor e a integridade científica (ZHANG et al., 2019).

O desenvolvimento de medicamentos para pacientes com síndrome de Lennox-

Gastaut (SLG) é feito com base em ensaios clínicos que usam contagem de convulsões. No
entanto, tais contagens não avaliam a carga total da convulsão e afeta a qualidade de vida do
paciente (QL). Nesta análise, os autores avaliaram dois novos parâmetros de eficácia de
convulsão relacionados à QL em pacientes pediátricos com SLG, empregando dados dos
diários das crises provenientes do Estudo 303. Esses parâmetros foram o número de dias sem
uma convulsão e o tempo decorrido durante o tratamento para atingir o número de convulsões
na linha de base.

O Estudo 303 foi um estudo multicêntrico, randomizado, de rótulo aberto, de fase III,
projetado para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e efeitos comportamentais
da RUF como tratamento adjuvante em pacientes pediátricos (maiores que 1 e menores que 4
anos) com convulsões de difícil controle associadas à Síndrome de Lennox Gastaut- SLG
(ARZIMANOGLOU et al., 2016).

O estudo de AUVIN e colaboradores (2019) foi estruturado da seguinte forma: após o

período de triagem e visita de linha de base (8 semanas), os pacientes foram distribuídos em
grupos por randomização (2:1) para receberem a terapia complementar com suspensão oral de
rufinamida ou qualquer outro anticonvulsivante aprovado a critério do investigador para o
período de tratamento (período de titulação e manutenção [período "pós-base"]).Na
randomização os pacientes foram separados em 2 grupos: um recebeu terapia complementar
com Rufinamida e o outro grupo recebeu outros anticonvulsivantes segundo os critérios do
investigador para um tratamento de 106 semanas. Em resposta às questões de tolerabilidade, a
titulação e doses-alvo da RUF poderiam ser ajustadas a critério do investigador, e a dose
alcançada no final da fase de titulação foi mantida ao longo a fase de manutenção.

A RUF foi associada a melhores resultados em pacientes pediátricos com LGS, e o

aumento de 42,2% em número médio de dias livres de convulsões da linha de base observado
 163

em pacientes tratados com RUF pode representar um benefício significativo para essa
população.

Os autores pontuaram que uma limitação potencial de avaliar o número médio de dias
livres de convulsões é a ocorrência de convulsões em cluster. Uma definição amplamente
difundida de convulsões em cluster é “série de convulsões agrupadas que apresentam
períodos interictais (entre as convulsões) curtos”, no entanto, o número de crises e o período
interictal ainda são alvos de debate (JAFARPOUR et al., 2019). O parâmetro número de dias
livres de convulsões pode não capturar uma redução ou um aumento na frequência geral de
convulsões. Para contornar essa limitação, analisou-se o tempo que levou para chegar ao
número de crises na linha de base para indicar qualquer relação potencial entre o aumento do
número de dias livres de convulsões e menor frequência de convulsões. Outras limitações
incluem o fato de que esta era uma análise pós-hoc envolvendo uma pequena população de
pacientes com convulsões altamente refratárias. Além disso, a SLG não era a única doença
apresentada pelos participantes e estes manifestavam características clínicas variadas,
envolvendo diversas etiologias e tipos de convulsões, portanto, as respostas aos
anticonvulsivantes poderiam diferir muito.

Os autores reconhecem que limitações adicionais do Estudo 303 são a falta de

cegamento e um menor número de pacientes incluídos no grupo de outro fármaco
anticonvulsivante em comparação com o grupo RUF. Entretanto, a análise de tempo para
evento pode identificar o agravamento dos desfechos de convulsões mais precocemente,
portanto, permitindo a interrupção do tratamento e menor envolvimento em ensaios para
aqueles pacientes que não estão se beneficiando do tratamento. Avaliações de novos pontos
finais primários, tais como estes, requerem um estudo mais aprofundado, incluindo a análise
em um ensaio randomizado e controlado envolvendo uma população maior e mais típica de
SLG.
 164

Quadro 39: Principais resultados encontrados por Auvin e colaboradores (2019).

Novel seizure outcomes in patients with Lennox-Gastaut syndrome: Post hoc analysis of seizure-free days
Título
in rufinamide Study 303
Relatar os resultados de uma análise pós-hoc inicial, com base nos dados finais do Estudo 303, para explorar
Objetivos dois novos parâmetros de eficácia e avaliar se eles poderiam ser investigados ainda em ensaios clínicos
maiores.
Crises parciais; ausência; ausência atípica; mioclônicas; clônicas; tônico-atônicas; tônico-clônicas
Tipos de crises
primariamente generalizadas.
Diagnóstico Síndrome de Lennox-Gastaut
Estudo randomizado (2:1), aberto (open label), de fase III, multicêntrico.
Auvin, 2019

Desenho metodológico
Duração da intervenção: 2 anos e 2 meses Duração do estudo: 4 anos e 5 meses
N = 37
Pacientes maiores que 1 e menores que 4 anos, portadoras da Síndrome de Lennox Gastaut com crises
convulsivas não controladas, e recebendo doses fixas de 1-3 anticonvulsivantes num mínimo de 4 semanas
População
antes da randomização.
Grupo Rufinamida (n = 25)
Grupo recebendo quaisquer outros anticonvulsivantes (n = 12)
Grupo intervenção: Rufinamida + Fármacos concomitantes
Grupo intervenção/ controle
Grupo controle: Quaisquer outros anticonvulsivantes
Os anticonvulsivantes selecionados pelos investigadores para randomização foram, em ordem decrescente:
Fármacos concomitantes
Lamotrigina, Clobazam, Topiramato, Fenobarbital, Ácido valpróico e Zonisamida.
 165

Continua

*Dose:
Dose inicial: 10 mg/kg/dia. A dose foi aumentada em 10 mg/kg/dia a cada 3 dias para 40 mg/kg/dia, momento em
Dose e forma
que a dose foi aumentada por 5 mg/kg/dia para a dose de manutenção
farmacêutica
Dose de manutenção: 45 mg/kg/dia, administrada em duas doses igualmente divididas.
*Forma farmacêutica: Suspensão oral. Entretanto, o artigo não especifica a concentração.
*Desfechos primários
A análise dos dias livres de convulsões incluiu 24 pacientes que receberam tratamento com Rufinamida e 8 pacientes
Auvin, 2019

que receberam tratamento com qualquer outro fármaco. A porcentagem média de dias livres de convulsões registrados
na linha de base foi de 19,1% para a Rufinamida e 32,1% para qualquer outro grupo fármaco. No período pós-base,
essa porcentagem foi para 61,3% no grupo intervenção e 53,4% para o grupo que recebia qualquer outro fármaco.
O número médio de convulsões diárias na linha de base (a partir da data de consentimento até a data de
Desfechos
randomização) foi de 35,5 para o grupo intervenção e 53,5 para o outro grupo. No período pós-base, o tempo médio
para alcançar o número de convulsões no período de base aumentou durante a fase de tratamento de 10,5 dias para o
grupo da Rufinamida e 0,5 dias para o grupo recebendo outros anticonvulsivantes. O aumento do tempo médio para
chegar ao número de base foi consideravelmente maior para o grupo utilizando Rufinamida do que para qualquer
outro fármaco
*Desfechos secundários: Não relatado
 166

5.2.5. Stiripentol

Foram incluídos três estudos empregando o Stiripentol (STP) em crianças e jovens,

concebidos, respectivamente, por Chiron e colaboradores (2000), Chiron e colaboradores
(2006) e Inoue e colaboradores (2014).

O ensaio conduzido por Chiron e colaboradores (2000) foi pioneiro, já que o

tratamento da SMEI, também conhecida como síndrome de Dravet, não tinha sido
previamente estudada em ensaios clínicos controlados. Esse tipo de síndrome epiléptica é
altamente refratária e seu tratamento se limitava a uma associação de valproato e
benzodiazepínicos, com efeitos insatisfatórios. Contudo, um estudo aberto empregando STP,
publicado em 1999 (PEREZ et al.,1999) relatou a melhora das convulsões nesta síndrome. As
informações gerais encontram-se no Quadro 40.

Os indivíduos incluídos apresentavam desenvolvimento psicomotor e EEG normais,

cujo surgimento da mioclonia correu após 1 ano de idade. Também sofriam de crises de
ausências atípicas, atraso mental e pelo menos quatro convulsões clônicas (ou tônico-
clônicas) generalizadas por mês.

O estudo foi projetado da seguinte forma: após um período de base de 1 mês, começa
um período de intervenção duplo-cego de 2 meses com a formação do grupo stiripentol e do
grupo placebo para a adição ao tratamento habitual da dose de 50 mg/kg por dia, duas ou três
vezes por dia, na forma de cápsulas. As doses máximas dos tratamentos concomitantes foram
limitadas a 30 mg/kg por dia para o valproato e 0,5 mg/kg por dia para o clobazam. As doses
poderiam ser diminuídas em 10 mg/kg diariamente para o valproato em caso de perda de
apetite e em 25% para o clobazam em caso de sonolência ou hiperexcitabilidade. Depois
desse período duplo-cego os pacientes passaram a receber o stiripentol de forma aberta. Os
respondedores foram definidos como tendo uma redução de mais de 50%, em comparação
com o período de base, na frequência de convulsões clônicas (ou tônico-clônicas) durante o
segundo mês do período duplo-cego.

Os pacientes foram avaliados todos os meses durante o período duplo-cego de 2

meses, e em tratamento aberto subsequente por pelo menos 1 mês. A cada visita, a frequência
de convulsões era registrada num diário mantido pelos pais e cuidadores e a aderência ao
tratamento com base no número de cápsulas devolvidas.
 167

Quadro 40: Principais resultados encontrados por Chiron e colaboradores (2000).

Título Stiripentol in severe myoclonic epilepsy in infancy: a randomised placebo-controlled syndrome-dedicated trial

Confirmar a eficácia do Stiripentol na epilepsia mioclônica grave na infância em associação com Clobazam e
Objetivos
Valproato
Tipos de crises Crises clônicas ou tônico- clônicas generalizadas e crises de ausência atípicas.
Diagnóstico Epilepsia mioclônica grave na infância.
Ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo.
Chiron, 2000

Desenho metodológico
Duração da intervenção: De 3 a 36 meses Duração do estudo: 40 meses
N = 41
População Grupo intervenção: Média: 9,3 anos (3,2 – 20,7 anos) n= 20
Grupo controle: Média: 9,4 anos (3 – 16,7 anos) n= 21
Grupo intervenção: Stiripentol + dose complementar de Valproato ou Clobazam.
Grupo intervenção/ controle
Grupo controle: Placebo + dose complementar de Valproato ou Clobazam.
- Valproato (dose máxima de 30mg/kg/dia) e/ou
- Clobazam (dose máxima de 0,5mg/kg/dia)
Fármacos concomitantes
*Não foram admitidos pacientes que receberam outros medicamentos além dos enumerados anteriormente
(exceto Progabida).
 168

Continua

*Dose:
O Stiripentol ou placebo foi administrado, como duplo-cego, na dose de 50 mg/kg até 100mg/kg por dia, duas ou
Dose e forma farmacêutica três vezes por dia. As doses poderiam ser diminuídas em 10 mg/kg diariamente para o Valproato em caso de
perda de apetite e em 25% para o Clobazam em caso de sonolência ou hiperexcitabilidade.
*Forma farmacêutica: Cápsulas, entretanto o artigo não relata a dosagem do princípio ativo.
*Desfechos primários
Chiron, 2000

Quinze (71%) pacientes responderam ao Stiripentol (incluindo nove livres de convulsões), enquanto no grupo do
placebo havia apenas um (5%) foi considerado respondedor.
*Os autores consideram como respondedor o paciente que apresentou uma redução na frequência das crises de
pelo menos 50%.
Desfechos
*Desfechos secundários:
As reações adversas ocorreram em 21 (100%) dos pacientes em tratamento com Stiripentol e em 5 (25%)
utilizando placebo. Essas reações foram consideradas severas em 5 pacientes no grupo intervenção e em 1
paciente no grupo controle. No entanto, essas reações adversas desapareceram quando a dose dos fármacos
concomitantes foi reduzida em 12 dos 21 indivíduos em tratamento com Stiripentol.
 169

Duas amostras de sangue venoso foram colhidas para testes hematológicos e

bioquímicos, para estimativa da concentração plasmática mínima do fármaco no estado de
equilíbrio, sendo a primeira medida realizada na terceira semana no período de base e a
segunda na semana sete do período duplo-cego.

O paciente poderia ser retirado do estudo caso houvesse mais de 50% de aumento na
frequência de convulsões em comparação com o período de base, estado epiléptico, algum
evento adverso grave ou persistência de algum sintoma por mais de 2 semanas, apesar da
redução adequada das doses de valproato ou clobazam, ou evidências de não-aderência ao
tratamento.

No período duplo cego, quinze pacientes (71%) foram respondedores ao STP

(incluindo nove livres de convulsões), enquanto havia apenas um (5%) no grupo do placebo
(nenhum livre de convulsões).

No período aberto, 40 indivíduos receberam stiripentol, mas três perderam o

acompanhamento. Dos remanescentes, 21 pacientes responderam ao tratamento, incluindo
oito que estavam livres de convulsões e cinco que tiveram episódios febris ocasionais e breves
convulsões. Os outros nove continuaram a receber o medicamento devido a melhora na
qualidade de vida em razão da atenuação das crises. Entre os nove pacientes livres de
convulsões do grupo intervenção no período duplo-cego, cinco permaneceram livres, três
desenvolveram convulsões febris raras e houve uma recidiva. Entre os pacientes advindos do
grupo intervenção e que entraram no período aberto do ensaio, três ficaram livres de
convulsões e dois tiveram apenas convulsões febris raras. O fármaco foi suspenso em quatro
pacientes devido à falta de resposta (em 3, 4, 5 e 15 meses de acompanhamento) e dois outros
morreram repentinamente em 4 meses de acompanhamento.

Todos os pacientes em uso de STP apresentaram reações adversas de intensidade

moderada (sonolência, perda de apetite) em comparação com oito do grupo controle, porém
essas reações desapareceram quando a dose do fármaco concomitante foi diminuída em 12
dos 21 casos. Os eventos foram considerados graves em cinco pacientes do grupo intervenção
(sonolência em três, perda de peso em dois) e em um do grupo controle (sonolência). Apenas
um paciente foi retirado do estudo por causa de evento adverso (artigo não menciona qual
evento), no entanto ele estava utilizando placebo.

A seguir estão destacadas as reações apresentadas no grupo intervenção, em ordem

decrescente:
 170

SNC – sonolência, hiperexcitabilidade, agressividade, insônia, lentidão intelectual,

ataxia, tremor, hipotonia, disartria.

Sistema digestivo – perda de apetite, perda de peso, ganho de peso, dor abdominal,
náuseas e vômitos.

Sistema hematológico – neutropenia, eosinofilia, trombocitopenia.

O estudo desenvolvido por Chiron e colaboradores (2006) (Quadro 41) foi conduzido
com crianças e adolescentes de ambos os sexos que apresentavam convulsões, com crises
parciais refratários aos fármacos anticonvulsivantes usuais (valproato, carbamazepina,
benzodiazepínicos, fenitoína, vigabatrina). Os pacientes selecionados já tinham
experimentado carbamazepina previamente com algum grau de resposta, mas apresentaram
recaída ou não toleraram o incremento da dose. O artigo não fornece maiores detalhes em
relação à etnia, anormalidades cognitivas ou psicomotoras.

O estudo iniciou com um período de base de um mês, com a administração de placebo,

na forma de único-cego (single-blind). A segunda etapa foi um período de 4 meses de fase
aberta com a administração de STP. No final da fase aberta os indivíduos respondedores,
aqueles que mostrassem redução de 50% na frequência das crises durante o período de fase
aberta quando comparado ao período de base, foram randomizados para receberem STP ou
placebo por período 2 meses em regime duplo-cego. Os pacientes foram avaliados 5 vezes
durante o ensaio, e 5 amostras de sangue foram coletadas um pouco antes da dose matinal
para estimar a concentração plasmática mínima de STP, carbamazepina e epóxicarbamazepina
no estado de equilíbrio. Então todos os pacientes receberam STP em longo prazo. Foi
realizada uma análise no final do período duplo-cego, sendo este quebrado no final do estudo.

No período de base, o placebo foi adicionado à dose atual de carbamazepina (dose 1),
a qual não sofreu modificação durante este período. Enquanto ocorria o período de fase
aberta, o placebo foi substituído por 50mg/kg/dia de STP a partir do primeiro dia, duas vezes
ao dia, e a dose de carbamazepina foi reduzida em 50% (dose 2).
 171

Quadro 41: Principais resultados encontrados por Chiron e colaboradores (2006).

Stiripentol in Childhood Partial Epilepsy: Randomized Placebo-Controlled Trial with Enrichment and
Título
Withdrawal Design
Investigar o uso do Stiripentol como terapia adjuvante à Carbamazepina empregando um esquema de
Objetivos
enriquecimento e retirada.
Tipos de crises Crises parciais refratárias (simples, complexas ou secundariamente generalizadas).
Encefalite herpética, síndrome de Lennox Gastaut, tumor cerebral, esclerose tuberosa complexa de causas
Diagnóstico
desconhecidas
Chiron, 2006

O ensaio consistiu num período de base de 1 mês, na qual foi administrado placebo como único-cego. Após essa
fase iniciou-se outro período de 4 meses (aberto) de administração de Stiripentol. A seguir, os pacientes
Desenho metodológico respondedores ao Stiripentol da fase anterior (redução de pelo menos 50% na frequência das crises) foram
randomizados para receberem o fármaco de estudo ou placebo em regime duplo-cego por 2 meses.
Duração da intervenção: 6 meses Duração do estudo: 7 meses
N = 32
População Grupo intervenção: Média de idade: 10,4 ± 3,4 anos n= 17
Grupo controle: Média de idade: 8 ± 3 anos n= 15
Grupo intervenção: Stiripentol + Carbamazepina + Fármacos concomitantes
Grupo intervenção/ controle
Grupo controle: Placebo + Carbamazepina + Fármacos concomitantes
 172
Continua

Carbamazepina (pelo menos 400mg/dia); um benzodiazepínico (Clobazam ou Clonazepam) e/ou Vigabatrina em

Fármacos concomitantes
associação. Pacientes recebendo outros fármacos além dos mencionados não foram aceitos.
*Dose:
Grupo intervenção: 81,5 ± 19mg/kg/dia.
Dose e forma farmacêutica
*Grupo Placebo: 64,2 ± 12,8 mg/Kg/dia.
*Forma farmacêutica: O artigo não menciona a forma farmacêutica empregada.
*Desfechos primários:
- A concentração plasmática de Carbamazepina foi maior e a de Epoxicarbamazepina (metabólito da
Chiron, 2006

Carbamazepina) foi menor com administração do Stiripentol em comparação com placebo no final do período
duplo-cego, embora a dose de carbamazepina tenha sido dobrada às cegas no grupo controle.
- A tentativa de aumentar a dose de Carbamazepina de forma aberta durante a quarta semana do período duplo-
cego foi bem-sucedida em 9 pacientes (52,9%) do grupo intervenção e 5 (30%) do grupo controle. Os outros
Desfechos apresentaram quadro clínico de intoxicação por carbamazepina assim que a dosagem foi aumentada.
-Durante o período duplo-cego, 12 pacientes (71%) do grupo intervenção experimentaram pelo menos um evento
adverso em comparação com 4 (27%) do placebo. Ambas as porcentagens foram semelhantes às observadas
durante os períodos aberto (75%) e basal (22%), respectivamente. A intensidade dos eventos adversos aumentou
de forma diretamente proporcional com o nível plasmático de Stiripentol, Carbamazepina e Epoxicarbamazepina.

*Desfechos secundários: Não relatado

 173

Após um mês de período aberto, se as crises persistissem e a tolerabilidade fosse

aceitável, a dose de STP era aumentada para os próximos 3 meses de acordo com a
concentração plasmática mínima mensurada no estado de equilíbrio (steady state) nas duas
semanas anteriores. Foram estabelecidas doses de até 90 mg/kg/dia se a concentração
plasmática do STP fosse menor que10 mg/L e de até 75 mg/kg/dia se a concentração
plasmática do STP estivesse entre 10mg/L e 15 mg/L. Nenhum incremento deveria ser feito
caso a concentração plasmática do fármaco fosse maior que 15 mg/L.

Na randomização, o STP ou placebo foram administrados de forma duplo-cego na

mesma dose que a administrada durante os 3 meses de período aberto. No grupo do placebo
(1), o STP foi retirado por 3 semanas, enquanto a dose de carbamazepina foi aumentada para
a dose 1 por escalonamento progressivo a cada semana. Já no grupo do STP (2), as doses de
STIR e carbamazepina (dose 2) foram mantidas, sem variação alguma.

Para manter o cegamento do estudo, cada paciente recebeu comprimidos de STP e seu
respectivo placebo como também comprimidos de carbamazepina e do seu respectivo
placebo. Para permitir que o investigador mantivesse o controle sobre os potenciais eventos
adversos gerados pela combinação com STP, parte da carbamazepina foi administrada como
“carbamazepina aberta” e a dose de cada um poderia ser reduzida sempre que necessário.
Após estas 3 semanas do período de retirada, a carbamazepina foi aumentada por mais de 1
semana à dose máxima tolerada usando comprimidos de “carbamazepina aberta”, sendo que a
dose final foi deixada a critério do investigador. Durante o segundo mês do período duplo-
cego as doses de ambos os fármacos se mantiveram constantes.

No final do período duplo-cego o STP foi reintroduzido em 3 semanas usando um

procedimento similar à retirada, o que significa que no grupo que recebeu placebo a dose de
STP foi reduzida durante 3 semanas enquanto a dose de carbamazepina foi reduzida para a
dose 2 no grupo do STP, as doses de STP e carbamazepina (dose 2) foram mantidas. Após
esse período de transição de 3 semanas, os pacientes receberam STP e carbamazepina (dose 2)
por um longo período, mas o estudo não explicita quanto tempo.

Caso a frequência das crises aumentasse em pelo menos 50% após a randomização
quando comparada ao período de base, os pacientes seriam retirados do estudo (considerado o
primeiro end point). No grupo do stiripentol isso ocorreu com 6 pacientes contra 8 do grupo
do placebo, um resultado considerado pelos autores como não significativo.
 174

Durante o período de duplo cego, 12 pacientes (71%) que utilizaram o STP

experimentaram pelo menos um evento adverso em comparação com 4 dos que receberam
placebo (27%). Nove pacientes experimentaram pelo menos um evento neurológico adverso
(sonolência, lentidão intelectual, ataxia, diplopia) contra três (20%) do grupo que recebeu
placebo. Seis (35%) apresentaram um evento adverso digestivo (náusea, dor abdominal) no
grupo do stiripentol, mas nenhum no grupo que recebeu placebo. A intensidade dos eventos
adversos tendia a aumentar proporcionalmente com o nível plasmático de stiripentol,
carbamazepina e epóxicarbamazepina. Entretanto, os autores consideraram os grupos muito
pequenos para realizar qualquer comparação estatística.

Segundo os autores o procedimento de "enriquecimento" permite reduzir o número de

pacientes expostos ao placebo e a duração dos ensaios e provou ser aplicável em crianças.
Porém, esse tipo de desenho de estudo levanta questões éticas. As escolhas dos pontos finais
devem ser adaptadas de modo específico. O efeito de retirada é o risco principal e deve ser
cuidadosamente levado em consideração usando critérios de retirada precisos e drásticos
adaptados à população estudada. Não somente o número de convulsões, mas também sua
gravidade deve ser monitorada, visto que caso as convulsões se prolonguem ou se tornem
secundariamente generalizadas podem tornar as crianças com epilepsia parcial mais propensas
ao estado epiléptico. Este modelo de estudo, evidenciou um número de desistências muito alto
(44% dos pacientes deixaram a pesquisa no período duplo-cego), e a comparação da
frequência de convulsões entre os grupos não foi confiável.

A pesquisa realizada por Inoue e colaboradores (2014) (Quadro 42) recebeu apoio da
indústria farmacêutica, que controlou todo o processo, subvencionado pelo governo japonês,
como uma tentativa de resolver o problema de atraso no acesso a determinados
medicamentos, após aprovação em ensaios clínicos.

O estudo foi estruturado com uma fase de linha de base de 4 semanas, seguida por um
período de ajuste de dose do stiripentol de 4 semanas e uma fase de dose fixa de 12 semanas.
O ponto final primário de eficácia foi a taxa de resposta, considerada como a proporção de
pacientes com uma redução de frequência maior ou igual a 50% da fase base em termos de
frequência de convulsões clônicas ou tônicas nas últimas 4 semanas de tratamento com dose
fixa (fase-alvo).

Na fase de linha de base, os pacientes continuaram a receber doses estáveis de

clobazam e valproato até as doses máximas toleradas de 0,5 mg/kg/dia para clobazam e 30
 175

mg/kg/dia para valproato. Esta dose foi confirmada a partir do histórico de tratamento dos
pacientes.

Na fase de ajuste de dose, os pacientes iniciaram o tratamento com STP com uma dose
de 20 mg/kg/dia, que foi aumentada em 10 mg/kg/dia por semana até atingir 50 mg/kg/dia.
Para pacientes com peso corporal de maior ou igual a 50 kg, a dose inicial foi de 1000 mg/dia,
aumentada por 500 mg/dia por semana até 2500 mg/dia. Na fase de dose fixa, esta foi mantida
em 50 mg/kg/dia (ou 2500 mg/dia em pacientes com peso maior ou igual a 50 kg).

Uma redução significativa na duração da convulsão da linha de base foi observada no

grupo mais jovem (de 2,1 ± 1,6 mina 0,9 ± 0,7 min) e no geral (de 1,9 ± 1,5 min a 0,8 ± 0,6
min). Além disso, 12 pacientes do grupo mais jovem utilizaram o diazepam como tratamento
de resgate para o período de linha de base. Após a administração de stiripentol, apenas cinco
pacientes utilizaram o benzodiazepínico no período-alvo, e em três deles a frequência de
emprego do diazepam aumentou.

Vinte dos 24 pacientes eram metabolizadores rápidos em relação à atividade da

CYP2C19. Porém, não houve diferenças acentuadas entre os metabolizadores lentos
(pacientes com pouca ou nenhuma função CYP2C19) e os rápidos que interferisse nas
concentrações de valproato.
 176

Quadro 42: Principais resultados encontrados por Inoue e colaboradores (2014).

Effectiveness of add-on stiripentol to clobazam and valproate in Japanese patients with Dravet syndrome: Additional
Título
supportive evidence
Avaliar a eficácia e a segurança do Stiripentol como terapia complementar em pacientes japoneses com síndrome de
Objetivos
Dravet tratados com Clobazam e Valproato.
Convulsões febris ou afebris clônicas ou tônico - clônicas, generalizadas ou unilaterais, mioclônicas, crises de ausência
Tipos de crises
e convulsões parciais.
Inoue, 2014

Diagnóstico Síndrome de Dravet

Estudo prospectivo, aberto (open label), multicêntrico.
Desenho metodológico
Duração da intervenção: 16 semanas Duração da intervenção: 16 semanas
N = 24
População Grupo de 1 a 18 anos: Média de idade: 5,7 ± 4,3 anos n= 20
Grupo de 19 a 30 anos: Média de idade: 22,8 ± 1,3 ano n= 4
Grupo intervenção: Stiripentol (escalonamento de dose) + fármacos concomitantes
Grupo intervenção/
Grupo controle: Não havia um grupo de controle. As observações eram baseadas nos resultados do escalonamento de
controle
dose do fármaco.
 177

Fármacos
Clobazam e Valproato. O Diazepam foi empregado como medicamento de resgate.
concomitantes
*Dose:
50 mg/kg/dia (ou 2500 mg/dia em pacientes com peso maior ou igual a 50 kg).
Dose e forma
A redução de dose foi permitida em 25% para o Clobazam e em 30% para o Valproato em uma semana, caso os
farmacêutica
pacientes experimentassem algum evento adverso.
Inoue, 2014

* O artigo não relata as formas farmacêuticas empregadas.

*Desfechos primários
A taxa de resposta (redução de pelo menos 50% na frequência das crises) foi de 65,0% (13/20) para o grupo mais
jovem. Quatro pacientes apresentaram uma redução de 100% na frequência das crises, sendo considerados livres de
convulsões pelos autores do estudo. Destes, 3 pertenciam ao grupo dos mais jovens.
Desfechos Todos os pacientes apresentaram reações adversas e estas ocorreram principalmente durante a fase de ajuste de dose e
foram de gravidade leve a moderada.
*Desfechos secundários: Na fase alvo, concentrações plasmáticas de Stiripentol foram de 4-25 µg/mL. As
concentrações plasmáticas de Valproato não foram afetadas pelo Stiripentol, enquanto a concentração plasmática de
Clobazam aumentou 1,8 vezes.
 178

5.3. Discussão dos Resultados

Esta revisão compilou a literatura publicada no período de 2000 a 2019 sobre ensaios
clínicos realizados com crianças com convulsões, que avaliaram as ações de
anticonvulsivantes. A proposta de realizar esta revisão está baseada na percepção dos autores
da insegurança existente no manejo da terapia anticonvulsivantes em pacientes da primeira
infância. A experiencia clínica é grande, mas paira sobre os profissionais de saúde a dúvida
sobre quais são as evidências clínicas, levando-se em consideração das mudanças fisiológicas
que o indivíduo neste período de vida.

O Joanna Briggs Institute esclarece que muitas vezes os temas a serem avaliados em
uma revisão sistemática não possuem questões relativamente precisas, necessitando de
abordagens mais gerais. Neste sentido a revisão de escopo atende melhor às expectativas do
pesquisador. O valor das revisões de escopo para a prática baseada em evidências está no
exame de uma área mais ampla para identificar lacunas na base de conhecimento da pesquisa.
Pode ainda esclarecer conceitos-chave e relatar os tipos de evidências nelas contidas (Peters et
al, 2017).

Nesta revisão de escopo dedicou-se à análise dos resultados de ensaios clínicos,

observando-se uma diversidade de desenhos de estudo. Os ensaios abertos (open label)
predominaram no grupo de publicações analisadas, totalizando 16 trabalhos com essa
esquematização. A segunda categoria de desenho de estudo mais predominante foi constituída
por ensaios randomizados duplo-cego, representados em 7 estudos. Alguns trabalhos foram
estruturados com desenhos metodológicos de difícil classificação. De modo geral, a
estruturação dos ensaios foi bastante heterogênea no que se refere a duração das fases
constituintes, na forma de monitoramento, das faixas etárias dos participantes, no período de
acompanhamento, no escalonamento de doses, no número de anticonvulsivantes
concomitantes, do tipo de crise bem como sua severidade e frequência das convulsões, dentre
outros fatores.

Os tipos de crises que foram objeto de estudo com maior frequência (13 estudos)
foram as crises parciais, sejam estas simples, complexas ou secundariamente generalizadas. O
diagnóstico mais predominante foi Epilepsia (12 estudos). Alguns indivíduos com síndromes
epilépticas altamente refratárias ao tratamento, como Lennox-Gastaut e Dravet foram
incluídos em alguns ensaios. Sete ensaios incluíram participantes portadores da síndrome de
Lennox-Gastaut, sendo que quatro do total de cinco estudos empregando a Rufinamida foram
 179

direcionados para os indivíduos com essa síndrome. Pacientes com síndrome de Dravet foram
incluídos em 5 ensaios. Os trabalhos de Chiron e Inoue foram direcionados especificamente
para esse tipo de síndrome, ambos empregando o Stiripentol como adjuvante.

Somente 12 trabalhos explicitaram os critérios de exclusão empregados na seleção dos

pacientes. As principais causas para exclusão destes trabalhos foram: diagnóstico prévio de
síndrome de Lennox-Gastaut, doenças neurodegenerativas ou cerebrais que levassem a
convulsões secundárias, status epilepticus, doenças sistêmicas cardiológicas, renais, hepáticas
e pulmonares, além de doenças psiquiátricas ou distúrbios de comportamento que
dificultassem na avaliação de eventos adversos aos medicamentos (PELLOCK et al., 2001;
GLAUSER et al., 2006; CALLENBACH et al., 2008; LEVISOHN et al., 2009; COPPOLA et
al., 2010; COPPOLA et al., 2011; PIÑA-GARZA et al., 2010; OHTSUKA et al., 2014;
ZAMANI et al., 2014; TAGHDIRI et al.,2015; ANTINEW et al., 2019; FARKAS et al.,
2019). Poucos ensaios consideram a hipersensibilidade ao anticonvulsivante em avaliação ou
a participação prévia em outro estudo clínico com anticonvulsivantes e/ou medicamentos para
SNC como um critério de exclusão para os participantes. A clareza do relato dos critérios
utilizados na inclusão ou exclusão de pacientes ajuda a compreender determinadas limitações
dos estudos, assim como deixa evidente para o leitor a caracterização dos participantes e evita
introdução de vieses que podem levar à interpretação errônea dos resultados. Em
contrapartida, há a limitação na correlação das observações feitas com as situações que
ocorrem na prática clínica cotidiana.

No tocante aos motivos de desligamento dos pacientes nesses estudos os principais

eventos estavam relacionados à ocorrência de reações adversas severas que poderiam colocar
a segurança dos indivíduos em risco ou reações que mesmo moderadas dificultavam a
continuidade no ensaio. Outro motivo relevante foi resposta terapêutica insatisfatória.
Um dos limites da farmácia pediátrica está localizada na ausência de medicamentos
preparados em formas farmacêuticas condizentes com as características do público-alvo, que
possam atender às diferentes faixas de concentrações necessárias sem que sejam obrigatórias
quebras de comprimidos ou outras transformações que possam levar a erros de dose. Na
análise dos relatos dos ensaios desta revisão percebeu-se que nem todos os pesquisadores
preocuparam-se em empregar preparações farmacêuticas especialmente formuladas para o
público pediátrico ou ao menos detalhar as formas farmacêuticas empregadas. Dos 31
trabalhos analisados apenas 7 deles mencionaram as formas farmacêuticas empregadas e suas
respectivas concentrações (ALMEIDA et al., 2008; JÓŹWIAK et al., 2018; FERREIRA et al.,
 180

2019; CALLENBACH et al., 2008; PIÑA-GARZA et al., 2009; PIÑA-GARZA et al.,

2010;OHTSUKA et al., 2014).Outros mencionaram a forma farmacêutica, mas não
especificaram suas concentrações (VERROTI et al., 2013;NGAMPOONUM et al., 2018;
FARKAS et al., 2019; LEVISOHN et al., 2009; MANN et al., 2014; TAGHDIRI et al., 2015;
ANTINEW et al., 2019; AUVIN et al., 2019). O único ensaio que empregou a via intravenosa
foi Ngampoonum e colaboradores (2018), mas não foi esclarecida a concentração da solução.
Tal observação relacionada à forma farmacêutica aponta uma lacuna recorrente no
campo da pediatria, que é a menor relevância que se dá para a elaboração de formulações
específicas para esse público, podendo levar a dificuldades de adequação dessas formulações
especialmente no caso de crianças mais jovens. Vários ensaios que sequer registraram as
apresentações dos medicamentos, tinham entre seus participantes, crianças menores de 2 anos
de idade (GROSSO et al., 2005; LAGAE et al., 2005; STUELPNAGEL et al., 2007; CHHUN
et al., 2011; INOUE et al., 2014). Nikaronova e colaboradores (2017) não detalham a forma
farmacêutica empregada e nem mesmo as doses testadas. A única exceção foi o estudo
desenvolvido por Almeida e colaboradores (2008); os autores relatam o cuidado em preparar
os comprimidos e a suspensão oral especificamente para o ensaio, de modo a oferecer uma
formulação apropriada e bioequivalente àquelas testadas em adultos em ensaios anteriores. No
estudo conduzido por Jóźwiak e colaboradores (2018), foi empregada a estratégia de realizar-
se a aproximação de doses menores para 100 mg de modo a possibilitar a partição dos
comprimidos.
Interessante notar que apesar da participação expressiva da indústria farmacêutica na
coautoria dos trabalhos analisados nesta revisão, a importância da adequação das formas
farmacêuticas e da especificação das respectivas concentrações empregadas foi negligenciada
inclusive em estudos desenvolvidos com o apoio dos detentores das respectivas patentes (vide
Apêndice), tais como BIAL—Portela & Co/ SA (Eslicarbazepina – JÓŹWIAK, 2018); Eisai
(Rufinamida – NIKARONOVA, 2017; AUVIN, 2019); Pfizer (Pregabalina – MANN, 2014;
ANTINEW, 2019), UCB Pharma (Levetiracetam - PELLOCK, 2001; STUELPNAGEL,
2007; CHHUN, 2011; SCHIEMANN-DELGADO, 2012/ Lacosamida – FARKAS, 2019),
demonstrando desatenção para um aspecto relevante para a resposta e continuidade ao
tratamento.
A fim de contornar essa escassez de formulações recorre-se na prática à transformação
ou derivatização do medicamento como dividir e triturar comprimidos, abrir cápsulas para
dispersar seu conteúdo, por exemplo, com o propósito de alcançar a dose mais acurada para
 181

aquele paciente e/ou facilitar a deglutição. Porém essa conduta, apesar de bem-intencionada,
resulta em doses imprecisas. A questão se torna ainda mais delicada quando se dispersa o
conteúdo de um comprimido, seja este convencional ou dispersível, em líquido para a
extração de uma fração a ser administrada, visto que as concentrações resultantes podem
variar em mais de 50% (BRUSTUGUN et al., 2020).
Uma questão recorrente que pôde ser observada nesta revisão foi a carência de estudos
clínicos voltados para crianças até 12 anos. Vários deles mesclaram crianças e adolescentes,
inserindo-os num mesmo grupo. Alguns autores, mesmo introduzindo adolescentes,
estratificaram os participantes por faixa etária (STUELPNAGEL et al., 2007; ALMEIDA et
al., 2008; LEVISOHN et al., 2009; COPPOLA et al., 2010; COPPOLA et al., 2011; CHHUN
et al., 2011; SCHIEMANN-DELGADO et al., 2012; MANN et al., 2014; OHTSUKA et al.,
2014; JÓŹWIAK et al., 2018; FERREIRA et al., 2019).Em se tratando de trabalhos
direcionados para crianças até 5 anos essa escassez de estudos é ainda mais pronunciada, já
que apenas 3 estudos incluídos nesta revisão contemplaram esse público (PIÑA-GARZA et
al., 2009; PIÑA-GARZA et al., 2010; AUVIN et al., 2019). Os participantes dos trabalhos
desenvolvidos por Piña-Garza e colaboradores foram crianças com idade entre 1 mês até 4
anos, com crises parciais das mais diversas etiologias e o ensaio conduzido por Auvin e
colaboradores (2019) incluiu crianças entre 1 e 4 anos de idade portadoras da síndrome de
Lennox-Gastaut (PIÑA-GARZA et al., 2009; PIÑA-GARZA et al., 2010).
Levando em consideração o total de indivíduos incluídos nos ensaios com os fármacos
analisados nesta revisão, fizeram parte dos grupos intervenção: Eslicarbazepina 55 pacientes;
Lacosamida 125 pacientes; Levetiracetam 922 pacientes; Pregabalina 326 pacientes;
Rufinamida 98 pacientes e Stiripentol 57 pacientes (foram excluídos aqueles que pertenceram
ao grupo controle). Ou seja, o fármaco avaliado na população mais numerosa de pacientes foi
o Levetiracetam, por razões que ficaram evidentes ao longo desta revisão, como seu perfil de
segurança, baixo potencial de interações medicamentosas que possam colocar a saúde do
paciente em risco, eficácia em diversos tipos de crises, disponibilidade de formulações
adequadas. Tal fato não significa que os outros fármacos sejam menos apropriados para o uso
em crianças. Mostra, somente, que são ainda são poucos os estudos para confirmar eficácia,
segurança e aplicabilidade em outras etiologias de crises convulsivas ou mesmo descobrir
algum efeito benéfico, além da atividade anticonvulsivante.
Consulta feita ao bulário da ANVISA no período da redação desta revisão na busca de
informações legais sobre os registros dos fármacos selecionados para esta revisão de escopo
 182

mostrou que apenas Lacosamida, Levetiracetam e Pregabalina estão disponíveis no mercado

farmacêutico brasileiro. O Quadro 43 reúne as informações encontradas nas bulas para
profissionais de saúde dos medicamentos de referência destes fármacos (BRASIL, 2021).
O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Epilepsia do Ministério da Saúde
(PCDT/MS) de 2018 indica o emprego do Levetiracetam nos seguintes casos: Epilepsia focal
(crises simples ou complexas); Epilepsia primariamente generalizada em adultos e crianças
com mais de 6 anos (12 anos para crises tônico-clônicas generalizadas) como terapia
adjuvante; Crises mioclônicas em pacientes com EMJ (epilepsia mioclônica juvenil), como
terapia adjuvante em casos refratários; Tratamento de crises em pacientes com microcefalia
causada pelo vírus Zika, como terapia adjuvante. A dose inicial recomendada é de 500 mg,
administrado 2 vezes ao dia, com escalonamento de 500 mg/semana, coma dose máxima de
3000 mg/dia (BRASIL, 2018).
O mesmo protocolo clínico ressalta que depressão e ansiedade são constantemente
subdiagnosticados em pacientes com epilepsia, especialmente naqueles com epilepsias
refratárias. A Pregabalina está atualmente licenciada para o tratamento de transtorno de
ansiedade generalizada, e há indicações de efeitos sinérgicos entre fármacos antidepressivos e
este fármaco. No entanto, o protocolo não preconiza o emprego da Pregabalina como opção
terapêutica no tratamento das convulsões (BRASIL, 2018).
A análise das evidências clínicas e a avaliação econômica da Lacosamida pela
Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias (CONITEC) deliberaram pela não
incorporação do medicamento no SUS. A Eslicarbazepina e o Stiripentol apresentam
possibilidade de serem introduzidos no Brasil futuramente. Porém, não há qualquer menção à
Rufinamida no PCDT/MS (BRASIL, 2018).
No entanto, a Rufinamida está presente na “Relação de medicamentos registrados para
doenças raras” da ANVISA, cuja última atualização ocorreu em 10/05/2021. Consta na
categoria de medicamento novo, sob o nome comercial de Inovelon®, do laboratório United
Medical LTDA, n° de processo 25351.174149/2018-11, cuja data de aprovação é 2016. Sua
indicação oficial é “tratamento adjuvante das convulsões associadas com a síndrome de
Lennox-Gastaut em crianças acima de 4 anos de idade e com mais de 18 kg e em adultos”. A
ANVISA está adotando a conduta de priorizar a análise de medicamentos novos no Brasil a
fim de diversificar as opções de tratamento disponíveis, podendo agilizar a entrada desses
medicamentos no mercado (BRASIL, 2021).
 183

Quadro 43: Medicamentos incluídos nesta revisão de escopo disponíveis no Brasil.

Nome de
Fármaco

Forma
referência/
farmacêutica / Indicações
laboratório
Concentração
detentor
Comprimidos - Monoterapia no tratamento de convulsões de
revestidos início parcial em pacientes com epilepsia a
50, 100, 150 e partir de 16 anos de idade;
Lacosamida

200 mg - Terapia adjuvante no tratamento de crises

VIMPAT®
Solução oral parciais com ou sem generalização secundária
UcbBiopharma
10mg/mL em pacientes a partir de 16 anos de idade com
Solução epilepsia.
injetável - Os comprimidos de lacosamida e solução
10mg/mL oral são bioequivalentes.
Comprimidos - Crises focais com ou sem generalização
revestidos secundária (monoterapia a partir dos 16 anos e
250 e 750 mg adjuvante a partir de 1 mês);
Comprimidos de - Crises mioclônicas em adultos, adolescentes
KEPPRA® liberação e crianças com idade superior a 12 anos, com
UcbBiopharma prolongada epilepsia mioclônica juvenil;
Levetiracetam

(Keppra XR) - Crises tônico-clônicas primárias

500 e 750mg generalizadas em adultos, adolescentes e
Solução oral crianças com mais de 6 anos de idade, com
100 mg/mL epilepsia idiopática generalizada;
- Crianças com peso igual ou inferior a 25 kg
Comprimidos devem, preferencialmente, iniciar o
ETIRA ®
revestidos tratamento com a solução oral 100 mg/mL. O
Aché
500 e 1000 mg comprimido revestido não é adaptado para
bebês e crianças menores de 6 anos.
LYRICA® Cápsulas duras
Pfizer 25, 75 e 150 mg - Terapia adjunta das crises epilépticas
PREBICTAL® Cápsulas duras parciais, com ou sem generalização
Pregabalina

Zodiac 50 e 100 mg secundária, em pacientes adultos;

KONDUZ® Cápsulas duras - Tratamento da dor neuropática em adultos;
EMS S/A 35 mg - Tratamento do Transtorno de Ansiedade
DORENE Generalizada (TAG) em adultos;
Comprimidos
TABS ® - Controle da fibromialgia.
75 e 150mg
Aché
 184

A aprovação pela ANVISA permite a entrada do produto no mercado brasileiro,

porém esta aprovação não significa necessariamente disponibilidade ou financiamento pelo
SUS. A incorporação de medicamentos no SUS ocorre por meio de um processo de seleção
baseado em evidências, envolvendo autoridades de saúde nas esferas federal, estadual e
municipal, gerando um repertório de medicamentos pertencentes a três diferentes
componentes de financiamento de serviços farmacêuticos. Nos últimos anos as demandas
judiciais por medicamentos aumentaram significativamente, incluindo aqueles que ainda não
foram aprovados pela ANVISA e os de alto custo (FIGUEIREDO et al., 2013).
As aplicações em diagnósticos bem específicos como no caso da Rufinamida e do
Stiripentol, somadas a difícil disponibilidade no Brasil, podem representar uma
vulnerabilidade maior para demandas judiciais. A judicialização pode aprofundar as
desigualdades de acesso para aqueles que não têm a oportunidade de veicular sua demanda;
prejudicar o princípio da integralidade, já que as ações de caráter individual não são
estendidas aos demais pacientes com a mesma condição patológica (PEPE et al., 2010);
comprometer o orçamento devido ao remanejamento da verba destinada ao coletivo para
atender processos individuais; colocar a segurança dos pacientes em risco devido a
prescrições inapropriadas, especialmente quando se referem a novos medicamentos,
propiciando acesso a medicamentos desprovidos de evidências de segurança, eficácia ou
efetividade, sob influência da indústria farmacêutica (PINTO & CASTRO, 2015).
 185

6. CONSIDERAÇÕES FINAIS

Esta revisão de escopo analisou a extensão da produção científica num intervalo de 20

anos voltada para a utilização de 6 fármacos anticonvulsivantes na população pediátrica como
terapia adjuvante no controle de crises de diferentes etiologias, resumindo e relatando dados
referentes a esses documentos de modo a identificar as lacunas para direcionar futuras
pesquisas e reflexões acerca do assunto.
Os estudos apontaram várias questões a serem ponderadas como a omissão das formas
farmacêuticas e as respectivas concentrações, ou mesmo das doses; a inclusão de pacientes
em diferentes estágios da infância numa mesma coorte etária; a inserção de adolescentes e até
de adultos em alguns ensaios e a raridade de estudos voltados para crianças mais jovens.
Sabe-se que há várias razões que levam a esses resultados, como o desinteresse da indústria
em investir no desenvolvimento de formulações pediátricas por diversos motivos; as questões
éticas envolvendo a participação de crianças em estudos clínicos, assim como a dificuldade de
se obter participantes que se enquadrem no perfil do ensaio, como ocorrem no caso das
síndromes epilépticas, consideradas doenças raras. No que concerne a admissão de crianças
mais jovens a situação é ainda mais delicada, devido ao receio por parte dos pais e/ou
cuidadores em relação aos impactos do tratamento no desenvolvimento da criança.
Outra questão que não foi tão evidente, mas que pode ser levantada é o tipo de amostra
biológica a ser coletada para o monitoramento dos níveis desses fármacos. O sangue é o
principal material utilizado, mas no caso de crianças muito jovens o volume a ser coletado
pode representar um impasse, principalmente se houver maior necessidade devido aos ajustes
de doses na fase inicial do tratamento. Nesse caso também seria interessante cogitar a
aplicação, dentro das possibilidades técnicas, de amostras alternativas, cuja coleta é menos
invasiva, como saliva e urina.
O reconhecimento dessas demandas anteriormente pontuadas pelas autoridades
sanitárias, entidades governamentais e privadas, como também a união dos seus esforços e
conhecimentos pode representar um avanço para se compreender e buscar soluções para esses
impasses. Visto que esses hiatos não são um problema pontual, mas reflexo de um conjunto
de fatores disseminados em vários países.
O trabalho desenvolvido por Inoue e colaboradores (2014), por exemplo, é fruto do
reconhecimento do governo japonês de que as crianças representam um público com
necessidades especiais que sofrem com a demora da liberação de um determinado
medicamento no mercado. No caso desse estudo, o poder público japonês uniu esforços com a
 186

indústria farmacêutica para proporcionar condições de agilizar os testes numa parcela da

população portadora de uma doença rara, que de outro modo padeceria com a lentidão de todo
o processo que envolve etapas técnicas e burocráticas.
No caso do Brasil a elaboração do documento “Assistência Farmacêutica em Pediatria
no Brasil” traduz o empenho do Estado em cooperação com diversos setores diretamente
relacionados a essas questões para não só detectar essas necessidades, mas compreender as
suas causas e elaborar estratégias para ampliar o acesso de medicamentos adequados para essa
população. E um dos primeiros passos para atingir esse objetivo é a expansão dos estudos
clínicos, de forma a proporcionar material que permita uma análise mais ampla com o intuito
de orientar decisões bem fundamentadas na etapa de seleção de um determinado
medicamento, alinhado com o perfil de necessidades dos pacientes de uma instituição.
 187

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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15.06.2021.
 200

APÊNDICE
 201

Quadro 44 – Características dos anticonvulsivantes aprovados até 2012 para uso clínico.

1ª GERAÇÃO

Anticonvulsivante Nome Comercial e

Mecanismo de ação Principais indicações Limitações e reações adversas Estrutura química
ano de aprovação Laboratório

Brometo de ------------- Agonista do receptor Amplo espectro – crises

Atualmente empregado apenas como
potásso Dow GABA parciais e generalizadas K+Br-
coadjuvante; uso restrito; sedativo
1857 (provável mecanismo) (CPG)

Gadernal® CPG; sedação, transtornos Indutor enzimático; hipersensibilidade

Fenobarbital Agonista do receptor
de ansiedade, desordens do cutânea; não pode ser utilizado para
1912 GABA
Bayer sono tratar crises de ausência

Indutor enzimático; hipersensibilidade

cutânea; farmacocinética não linear;
não é útil para crises de ausência ou
mioclônicas; síndrome semelhante ao
Hidantal® Bloqueador de canais
Fenitoína Fármaco de primeira linha lúpus (quando administrado com
de sódio
1938 nas CPG; uso intravenoso carbamazepina, ou fenobarbitial);
Parke-Davis/Pfizer
ganho de peso; hiperplasia gengival;
perda de massa óssea; síndrome de
Steve Johnson; depleção de ácido
fólico.
 202

Continua

Trimetadiona Tridione ® Bloqueador dos canais Uso raro para crises de

Uso restrito; teratogênico
1946 de cálcio tipo T ausência
Abbott

Mysoline®
Agonista do receptor Indutor enzimático; hipersensibilidade
Primidona
GABA Amplo espectro – CPG cutânea; não pode ser empregado para
1954 Imperial Chemical
crises de ausência; sedativo.
Industries

Fármaco de primeira linha Sonolência, perda de apetite, náusea,

Etossuximida Zarontin® Bloqueador dos canais no tratamento das crises de vômitos, singultus, depressão, episódios
1958 Parke-Davis/Pfizer de cálcio tipo T ausência; não causa psicóticos, insônia, anemia aplástica
hipersensibilidade cutânea (raro)
 203

2ª GERAÇÃO

Nome
Anticonvulsivante
Comercial e Mecanismo de ação Principais indicações Limitações e reações adversas Estrutura química
ano de aprovação
Laboratório

Amplo espectro – CPG; status Utilização restrita como

epilepticus, ansiedade e adjuvante e em casos de
Agonista do receptor
Diazepam Valium® abstinência de álcool uso emergência; sedativo; leva à
GABA
1963 Diazepam® intravenoso; não causa tolerância (perda de eficácia);
Roche hepatoxicidade nem convulsões de rebote após
hipersensibilidade cutânea retirada.

Indutor enzimático;
hipersensibilidade cutânea;
não é útil para crises de
Bloqueador de canais Fármaco de primeira linha ausência ou mioclônicas;
Carbamazepina Tegretol ®
de sódio para CPG; dor neuropática do leucopenia;
1964 Novartis
trigêmeo, transtorno bipolar cardiotoxicidade;
agranulocitose; anemia
aplástica.

Múltiplo (Agonista Amplo espectro;

gabaérgico, inibição anticonvulsivante de primeira Indutor enzimático;
dos receptores de linha; crises de ausência, teratogenicidade; ganho de peso;
Valproato Depakene®
glutamato (NMDA), profilaxia da enxaqueca, queda de cabelo; tremores;
1967 Sanofi/Abbott
bloqueador dos transtorno bipolar uso trombocitopenia e em raros casos
canais de sódio e intravenoso; não causa falência hepática.
cálcio do tipo T hipersensibilidade cutânea
 204

Continua

Amplo espectro – CPG; Utilização restrita como

Agonista do receptor síndrome de Lennox-Gastaut adjuvante; sedativo; leva à
Clonazepam Rivotril®
GABA (SLG), crises mioclônicas, tolerância (perda de eficácia);
1968 Roche
síndrome do pânico; não convulsões de rebote após
causa hepatoxicidade retirada.

Utilização restrita como

Amplo espectro – CPG;
Frisium® Agonista do receptor adjuvante; sedativo; leva à
Clobazam SLG, distúrbios de
Hoechst Roussel/ GABA tolerância (perda de eficácia);
1975 ansiedade; não causa
Lundbeck/Sanofi convulsões de rebote após
hepatoxicidade
retirada.
 205

3ª GERAÇÃO

Anticonvulsivante Nome Comercial Mecanismo de

Principais indicações Limitações e reações adversas Estrutura química
ano de aprovação e Laboratório ação

Gabrem® Tratamento de CPG, SLG,

Progabida Agonista do
crises mioclônicas e Hepatoxicidade; uso restrito
1985 receptor GABA
Synthelabo hipertonia muscular

Espasmos infantis; crises Não pode ser empregado em

Sabril® Agonista do
Vigabatrina parciais complexas como crises de ausência ou
receptor GABA
1989 adjuvante; mioclônicas; perda de visão;
Sanofi/Lundbeck
Não causa hepatoxicidade ganho de peso

Indutor enzimático;
Lamictal® Bloqueador de Amplo espectro – CPG;
Lamotrigina hipersensibilidade cutânea;
canais de sódio fármaco de primeira linha;
1990 síndrome de Steve Johnson;
GlaxoSmithKline SLG, transtorno bipolar
tontura; diplopia; ataxia.
 206

Continua

Trileptal® Indutor enzimático;

Bloqueador de hipersensibilidade cutânea; não
Oxcarbazepina Fármaco de primeira linha
canais de sódio pode ser empregado em crises
1990 para crises parciais
de ausência ou mioclônicas;
Novartis hiponatremia

Atualmente empregado
Felbatol ® apenas como coadjuvante;
Múltiplos anemia aplástica;
Felbamato Amplo espectro – CPG;
Taloxa® hepatoxicidade;
1993 SLG hipersensibilidade cutânea;
Carter-Wallace/ uso restrito
MedPointe
Pharmaceuticals

Atualmente empregado apenas

Neurontin® Bloqueador de CPG, neuralgia diabética e como coadjuvante; ganho de
Gabapentina canais de cálcio pós-herpética, síndrome das peso; não pode ser empregado
(subunidade α2δ) pernas inquietas. Não causa em crises de ausência ou
1993
Parke-Davis/Pfizer hepatoxicidade mioclônicas; edema;
irritabilidade
 207

Continua

Topamax® Amplo espectro – CPG;

Sonolência, tontura, prejuízo
Topiramato fármaco de primeira linha;
cognitivo, problemas na fala,
SLG, profilaxia da
1995 Múltiplos cálculos renais, perda de peso,
Janssen/Johnson & enxaqueca; não causa
nefrotilíase
Johnson hepatoxicidade

Gabitril ® Atualmente empregado apenas

Agonista do como coadjuvante; não pode ser
Tiagabina Crises parciais
receptor GABA empregado em crises de
1996 Não causa hepatoxiciade ausência ou mioclônicas;
Novo Nordisk encefalopatia

Levetiracetam Keppra® Fármaco de primeira linha;

Não pode ser empregado em
CPG, CTCG, crises parciais,
Modulação do crises de ausência ou
2000 epilepsia mioclônica juvenil
receptor SV2A mioclônicas. Desordens
uso intravenoso; não causa
UCB Pharma comportamentais; sonolência.
hepatoxicidade
 208

Continua

Renal
Zonegram® Atualmente empregado apenas
Zonisamida Bloqueador dos Amplo espectro – CPG; não como coadjuvante; sedativo;
2000 canais de sódio causa hepatoxiciade nefrotilíase; ganho de peso;
Elan/Eisai reações de hipersensibilidade.

Diacomit® Agonista do
Stiripentol receptor GABA, Síndrome de Dravet. Atualmente empregado apenas
2002 bloqueador dos Não causa hepatoxiciade como coadjuvante
Biocodex canais de sódio

Atualmente empregado apenas

Crises parciais, dor como coadjuvante; não pode ser
Lyrica® neuropática, transtorno de
Pregabalina empregado em crises de
Bloqueador dos ansiedade generalizada, ausência ou mioclônicas; as
2004 canais de cálcio fibromialgia. reações adversas são similares à
Pfizer (subunidade α2δ) da gabapentina como ganho de
Não causa hepatoxiciade
peso; sonolência.
 209

Continua

Inovelon® Bloqueador de SLG

Rufinamida Atualmente empregado apenas
canais de sódio
como coadjuvante;
2004 encurtamento do interval QT;
Eisai Não causa hepatoxiciade
reações de hipersensibilidade

Aumento da
Vimpat ® inativação de canais
Crises parciais Atualmente empregado apenas
Lacosamida UCB Pharma de sódio voltagem- como coadjuvante;
dependentes Não causa hepatoxiciade. cardiotoxicidade
2008

Indutor enzimático;
atualmente empregado
Aptiom® apenas como
Eslicarbazepina Zebinix® coadjuvante; tontura;
Bloqueador de Fármaco adjuvante para sonolência; náusea; dor
2009 canais de sódio crises parciais de cabeça;diplopia;
vômitos; fadiga vertigem;
Bial/Eisai ataxia
 210

Continua

Atualmente empregado apenas

Potiga ® Fármaco adjuvante para como coadjuvante; coloração
Retigabina crises parciais; apenas em azulada de lábios e unhas;
(ezogabina) Trobalt ® casos de falha terapêutica disfunção da retina; não pode
Ativador dos canais
2011 de potássio com outros fármacos mais ser empregado em crises de
indicados ausência ou mioclônicas; uso
restrito
GlaxoSmithKline

Atualmente empregado apenas

Fycompa ® Antagonista dos como coadjuvante; não pode ser
Perampanel receptores de Fármaco adjuvante empregado em crises de
glutamato (AMPA) ausência ou mioclônicas;
2012 e para crises parciais
Eisai ideações suicidas; sonolência;
sedação.

FONTES: Adaptado de BILLAKOTA et al., 2020; LÖSCHER et al., 2013; LÖSCHER & KLEIN, 2020; SILLS & ROGAWSKI, 2020.