Nutrição clínica em endocrinologia e metabologia

NUTRIÇÃO CLÍNICA EM

ENDOCRINOLOGIA E METABOLOGIA

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Sumário

Introdução .......................................................................................................... 3
Vitamina A .......................................................................................................... 4
Vitamina C .......................................................................................................... 5
Vitamina D .......................................................................................................... 6
Vitamina E .......................................................................................................... 7
Vitamina K .......................................................................................................... 8
Cromo ................................................................................................................ 9
Ferro ................................................................................................................. 10
Folato ............................................................................................................... 10
Iodo .................................................................................................................. 10
Magnésio .......................................................................................................... 11
Vanádio ............................................................................................................ 12
Zinco ................................................................................................................ 13
REFERÊNCIAS ................................................................................................ 16

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Introdução

A dieta humana vem sofrendo grandes transformações com o passar do

tempo. A Revolução Industrial alterou significativamente a forma como os

alimentos são produzidos e consumidos. Uma das principais mudanças foi a

composição dos alimentos quanto ao seu perfil de macro e micronutrientes. A

utilização de alimentos refinados e ricos em gorduras, a pouca variedade dos

alimentos consumidos, a inserção e aumento do consumo do junk food de alta

densidade calórica e baixo valor nutricional estão envolvidos na patogênese de

diversas doenças crônicas não-transmissíveis da sociedade ocidental.

Dietas monótonas oriundas do consumo de alimentos básicos e pouco

nutritivos levam a carências nutricionais. Sendo assim, para que o corpo humano

trabalhe em perfeita harmonia, faz-se necessário que vitaminas e minerais

estejam presentes em quantidades ideais, uma vez que estes agem como

importantes cofatores enzimáticos responsáveis pela síntese, liberação, ligações

aos receptores e regulação de diversos hormônios, garantindo o perfeito

funcionamento celular. Dessa forma, a ingestão insuficiente de micronutrientes

pode colocar o organismo num estado de desequilíbrio funcional,

comprometendo a homeostase do corpo.

Portanto, o objetivo deste artigo foi elucidar as principais funções dos

micronutrientes envolvidos na regulação hormonal.

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Vitamina A

A vitamina A que consumimos vem de diferentes fontes: a vitamina A pré-

formada derivada de produtos de origem animal; e β-carotenos, carotenoides

pró-vitamina A derivados de alimento de origem vegetal. Os retinoides derivados

da vitamina A são uma família de compostos necessários para o

desenvolvimento de muitos tecidos, sendo que a maior parte dessas funções são

realizadas pelos seus metabólitos que, ao ligarem-se aos receptores nucleares,

conseguem regular a expressão gênica.

Os derivados da vitamina A e, em particular, sua forma biologicamente

ativa, o ácido retinoico todo trans, têm sido associados a melhora na resistência

insulínica e redução na produção de cortisol no músculo e tecido adiposo pela

inibição da 11-beta-hidroxi-esteroide-desidrogenase 1 (11βHSD-1).

Os efeitos dessa forma ativa também são benéficos para a prevenção de

doenças cardiovasculares, uma vez que inibem o sistema renina-angiotensina,

apresentando importante papel preventivo na hipertensão. Esse mecanismo se

dá através da inibição da angiotensina II, pela regulação da expressão da enzima

conversora de angiotensina (ECA) e redução de eventos mediados pela

sinalização dos receptores de angiotensina II tipo I (AT1), responsáveis pela

vasoconstrição.

Os ácidos retinoicos também estão envolvidos no surgimento de

desordens afetivas, como a depressão, já que estão envolvidos na modulação

da produção de neurotransmissores como dopamina, noradrenalina e

serotonina.

Outro papel importante desempenhado por essa vitamina ocorre na

tireoide. O status da vitamina A modula o metabolismo desta glândula endócrina,

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além de modular o metabolismo periférico dos hormônios tireoidianos e a

produção de TSH pela hipófis3. Assim, a deficiência vitamínica na tireoide diminui

a captação de iodo pela glândula e a incorporação de iodo na tireoglobulina,

prejudicando sua síntese e levando à hipertrofia tireoidiana. Perifericamente, há

redução na conversão hepática de T4 a T3 e redução da captação e ligação de

T3 ao seu receptor. Centralmente, esta deficiência interfere na supressão

fisiológica de TSH pelo T4 e aumenta o conteúdo de TRH hipotalâmico e TSH

na pituitária.

Vitamina C

A vitamina C age como potente antioxidante hidrossolúvel, sendo,

também, um agente redutor, uma vez que doa elétrons. Além disso, é um potente

inibidor de glicações proteicas, que estão envolvidas com estresse e dano

oxidativo em biomoléculas como lipídios, proteínas e DNA, contribuindo para a

patogênese de diabetes, obesidade e outras doenças crônicas não-

degenerativas.

Alguns estudos sugerem que proteínas como a insulina podem sofrer

glicação, apresentando, consequentemente, atividade biológica reduzida, o que

contribui para o desenvolvimento de distúrbios relacionados ao metabolismo

insulinêmico. Nesse contexto, o uso de vitamina C torna-se um poderoso aliado,

uma vez que, impedir a glicação da insulina, seja no pâncreas ou na corrente

sanguínea, resultaria em um hormônio biologicamente mais ativo, melhorando

parâmetros como sensibilidade à insulina, hiperglicemia e tolerância a glicose.

Valendo-se, ainda, do seu poder antioxidante, a vitamina C apresenta-se

como protetora de órgãos endócrinos, como a tireoide, contra agentes tóxicos

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como, por exemplo, o cromo tetravalente. Adicionalmente, parece reduzir os

níveis do hormônio cortisol quando o organismo é submetido ao estresse, como

frio, trauma físico, fraturas, queimaduras, dentre outros.

Vitamina D

A concentração sérica de vitamina D é diretamente influenciada por

fatores ambientais, como a ingestão diária e a exposição aos raios solares.

Grandes partes dos tecidos humanos apresentam não só receptores para a

vitamina D, como também enzimas hidroxilases que convertem a 25(OH)D em

sua forma ativa, a 1,25(OH)D. Dessa forma, vários estudos suportam a ideia de

que tal vitamina está envolvida com a homeostase glicêmica. A interferência da

vitamina D se dá de diversas formas, podendo-se citar a presença de receptores

específicos de vitamina D (VDR) e a expressão de enzimas hidroxilases nas

células pancreáticas, capazes de converter a vitamina em sua forma ativa, a

presença de elementos responsivos à vitamina em genes promotores de insulina

e a presença de VDR no músculo esquelético. Ainda assim, a 1,25(OH)D ativa

diretamente a transcrição de genes receptores de insulina, que ativam os

receptores ativadores da proliferação peroxissomal (PPAR), estimulam a

expressão de genes insulinêmicos e, em experimentos in vitro, aumentam o

transporte de glicose mediado por insulina.

Chiu et al11 investigaram a relação das concentrações de 25(OH)D,

resistência insulínica e função das células β-pancreáticas. O estudo encontrou

uma correlação positiva entre os níveis de vitamina D e sensibilidade à insulina

e entre hipovitaminose D e a função das células β-pancreáticas. Indivíduos com

menores concentrações de vitamina D estão mais sujeitos ao desenvolvimento

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de resistência à insulina e síndrome metabólica. Os autores elucidam que a

vitamina D não só facilita a capacidade das células pancreáticas na biossíntese

do hormônio, como também acelera a conversão de pró-insulina a insulina.

Kayaniyil et al12 também encontraram associações positivas entre a

função das células β-pancreáticas e a hipovitaminose D, assim como para as

concentrações séricas de 25(OH)D e resistência à insulina.

Adicionalmente, algumas evidências sugerem que o status da vitamina D

interage com os fatores de crescimento da família IGF, influenciando a

homeostase da glicose.

Entretanto, Grimmes et al, apresentaram resultados divergentes, uma vez

que, em seu estudo, obtiveram como resultado que a suplementação com

vitamina D em indivíduos saudáveis com baixas concentrações séricas de

vitamina D não melhora a sensibilidade ou secreção insulínica.

A vitamina D também é de grande importância para o metabolismo do

cálcio e regulação endócrina da paratireoide, uma vez que o

hiperparatireoidismo decorrente da deficiência de vitamina D está associado com

redução na sensibilidade insulínica.

Vitamina E

A vitamina E, por ser um poderoso antioxidante e evitar a glicação de

proteínas como a insulina, também está envolvida no melhor controle

insulinêmico. Além disso, o estresse oxidativo também está envolvido com o

desenvolvimento de resistência à insulina, e terapias antioUm estudo realizado

com 80 indivíduos obesos demonstrou que a suplementação com Vitamina E por

três meses melhora a glicemia de jejum e as concentrações de insulina. Tais

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efeitos se devem tanto ao controle do estresse oxidativo quanto à melhora da

função hepatocelular, com diminuição de enzimas hepáticas, apresentados por

essa vitamina.

O fígado apresenta importante papel no metabolismo glicídico e

insulinêmico, uma vez que é onde ocorrem o clearance de insulina e grande

parte do metabolismo glicêmico. Altas doses de vitamina E reduzem os níveis de

enzimas hepáticas plasmáticas, relacionadas à resistência insulínica hepática e

à liberação de glicose pelo fígado, que estão ligados à melhora da homeostase

da glicose. Entretanto, tais efeitos só ocorrem enquanto houver suplementação

com a vitamina em questão13.

Tal vitamina ainda protege a tireoide contra radicais livres e age

sinergicamente com o selênio para a manutenção da função tireoidiana.

Vitamina K

A vitamina K é um cofator para formação de resíduos de y-carboxyglutamil

em algumas proteínas, incluindo fatores de coagulação e proteínas para

formação óssea, como a osteocalcina. Estudos com ratos knock-out para

osteocalcina sugerem que a mesma possa estar envolvida na sensibilidade e

excreção de insulina. Dessa forma, alguns estudos denotam que a vitamina K

possa estar envolvida na homeostase da glicose, embora o papel de tal vitamina

ainda não esteja claramente definido.

Um estudo transversal com 2.719 pessoas demonstrou que o maior

consumo de vitamina K1 (filoquinona), encontrada em vegetais verdes escuros

e alguns óleos vegetais, está associado à maior sensibilidade insulínica e à

melhor homeostase glicêmica, tanto em homens quanto em mulheres.

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Cromo

O cromo é um mineral-traço essencial que se encontra em pequenas

quantidades no organismo humano, entretanto, essa pequena porção já atua na

efetividade da insulina, na regulação da glicemia e de várias enzimas para

produção de energia.

A participação do cromo no metabolismo resume-se ao aumento da

sensibilidade à insulina, através da ligação a uma proteína intracelular

denominada apocromodulina, que se liga ao receptor insulínico de células de

tecidos periféricos concomitantemente à insulina, porém em um sítio

extracelular. Tal ligação amplifica a cascata de sinais intracelulares responsáveis

pelo estímulo da translocação de GLUT4, aumentando a captação de glicose e

aminoácidos.

Em se tratando do metabolismo glicídico, o cromo é essencial para a

manutenção da glicose sanguínea, já que potencializa a ação da insulina. Tal

processo ocorre da seguinte maneira: o cromo ativa a tirosina quinase localizada

nos receptores insulínicos, tornando-os mais sensíveis à ação da insulina.

Assim, a insulina consegue penetrar nesses receptores e carrear com mais

intensidade a glicose plasmática circulante.

O picolinato de cromo mobiliza os transportadores de glicose (GLUT4)

para a membrana plasmática (em camundongos)15 e potencializa a sinalização

intracelular de insulina pelo aumento da fosforilação do substrato do receptor de

insulina (IRS) e pela ativação da PI3K e Akt.

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Ferro

A deficiência de ferro, com desenvolvimento ou não de anemia, pode levar

a efeitos adversos no metabolismo tireoidiano, uma vez que tal deficiência

diminui as concentrações de T3 e T4 , aumenta as concentrações séricas de TSH,

promove menor ligação da tri-iodotironina a seus receptores hepáticos e menor

atividade da tireoperoxidase, enzima crucial para a síntese dos hormônios

tireoidianos.

Folato

Alguns estudos sugerem que o folato está associado com o

desenvolvimento de depressão, uma vez que tal nutriente está envolvido em

reações de metilação relacionadas à síntese de serotonina, outros

neurotransmissores monoaminas e catecolaminas. A deficiência de folato

resulta, ainda, na acumulação de ácido metilmalônico e homocisteína, que

podem agravar o quadro de depressão. Níveis aumentados de homocisteína

estão relacionados ao aumento da atividade da PECK (fosfoenolpiruvato

carboxiquinase), levando a resistência à insulina.

Iodo

O iodo é fundamental para o corpo humano, por fazer parte dos hormônios

tiroxina e tri-iodotironina e por permitir a iodação da tirosina6. Sua deficiência leva

ao aumento da estimulação do TSH, aumentando a captação de iodo, levando

ao rápido turnover e aumento de T3 em relação ao T4. Tal deficiência leva, ainda,

a aumento da mortalidade neonatal, bócio, cretinismo e retardo do

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desenvolvimento mental do feto, uma vez que o iodo é fundamental para a

maturação do sistema nervoso central, principalmente para a sua mielinização.

Deficiências de ferro, vitamina A, zinco e selênio, concomitantes à de iodo,

também prejudicam o adequado funcionamento tireoidiano.

Magnésio

O magnésio é o segundo cátion intracelular mais abundante no corpo

humano, ativando mais de 300 enzimas, sendo um cofator importante em

diversas reações enzimáticas do metabolismo glicídico. Desempenha papel

importante no sistema nervoso central. A diminuição das concentrações de

cortisol e aldosterona após a suplementação com magnésio indicam que o

metabolismo deste mineral, quando bem balanceado, apresenta efeitos

antiestresse.

Os íons do magnésio regulam o fluxo do cálcio nos canais neuronais de

cálcio, ajudando a regular a produção de óxido nítrico. Na deficiência de

magnésio, os requerimentos neuronais de magnésio podem não ser alcançados,

causando danos aos neurônios, podendo manifestar-se como depressão. Assim,

o tratamento com magnésio parece ser efetivo no tratamento de depressões

severas resultantes da deficiência de magnésio intraneuronal.

Em relação à insulina, estudos in vitro e in vivo demonstraram que ela

pode modular o deslocamento de magnésio do espaço extracelular para o

espaço intracelular. As concentrações intracelulares de magnésio também se

mostraram efetivas na modulação da ação insulínica. Baixas concentrações

intracelulares de magnésio podem resultar em uma atividade anormal da tirosina

quinase nos receptores de insulina. Ambos os eventos são responsáveis pelo

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prejuízo na ação do hormônio e na piora na resistência insulínica. Em pacientes

diabéticos, que geralmente apresentam deficiência de magnésio, a

suplementação diária com tal mineral contribui para a melhora da captação de

glicose mediada pela insulina.

Em um estudo com 576 indivíduos, sendo 192 indivíduos com síndrome

metabólica e 384 indivíduos sem comorbidades, baixas concentrações séricas

de magnésio foram identificadas em 126 das pessoas que apresentavam a

síndrome, ou seja, 65.6%. No grupo controle, apenas 19 (4.9%) indivíduos

cursavam com esta deficiência. Dentre todos os componentes da síndrome X, a

dislipidemia estava fortemente associada com as baixas concentrações de

magnésio, evidenciando uma forte relação entre síndrome metabólica e baixos

níveis séricos de magnésio.

Vanádio

O Vanádio é um elemento de transição que apresenta efeito mimético ao

da insulina, aumentando a sensibilidade insulínica e diminuindo os níveis de

insulina e glicose plasmáticas.

Os mecanismos pelos quais tais eventos acontecem se dão através da

participação ativa do vanádio na sinalização intracelular de insulina, já que inibe

a tirosina fosfatase, aumenta a atividade da tirosina quinase, potencializando sua

sinalização intracelular, aumenta a fosforilação da tirosina dos substratos dos

receptores de insulina e facilita a translocação do GLUT-4 para a membrana

celular por Imuno-endocrinologia: o papel dos nutrientes na sinalização hormonal

aumentar a atividade da PI3K.

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A suplementação com vanádio ainda diminui a expressão do

neuropeptídeo NPY, diminuindo o consumo alimentar, e aumenta a utilização de

glicose pelo tecido cerebral.

Zinco

O zinco é um cofator enzimático em mais de 200 metaloproteínas e mais

de 50 enzimas, exercendo um papel catalítico, estrutural e regulador de

metaloenzimas.

Este micronutriente também está envolvido na fisiologia da insulina,

existindo uma estreita relação estrutural e funcional entre eles. Embora pareça

que o complexo insulina-zinco não seja totalmente necessário para a ação

hormonal, a remoção do metal de tal complexo reduz a atividade insulínica

devido a mudanças na estrutura desse hormônio. Assim, a suplementação com

zinco não só acelera e aumenta a magnitude da ligação do hormônio ao receptor,

mas também inibe a degradação da insulina pelo fígado, seja in vivo ou in vitro.

O zinco também modula outras ações insulínicas devido a estímulos na

lipogênese adipocitária, em sinergia com o hormônio.

Outras funções importantes na sinalização de insulina envolvem: a

fosforilação da tirosina na porção beta (intracelular) do receptor de insulina; e a

inibição da proteína tirosina fosfatase 1B (PTB1B), que impede a fosforilação do

receptor de insulina, ativa a Akt pela via PI3k, inibe a glicogênio sintase quinase

3-beta (GSK-3), permitindo a síntese do glicogênio, e é parte integrante da

aminopeptidase responsiva a insulina (IRAB), que é importante para a

manutenção dos níveis normais de GLUT.

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As concentrações de zinco nas ilhotas pancreáticas estão relacionadas à

síntese, ao armazenamento e à secreção hormonal. Adicionalmente, o zinco

parece ser um modulador fisiológico na transdução do sinal de insulina, e a

inibição da proteína tirosina-fosfatase é um dos mecanismos pelo qual o

nutriente exerce efeito mimético ao do hormônio.

Na deficiência de zinco pode ocorrer o desenvolvimento de resistência à

insulina. Algumas das explicações plausíveis para este fato são:

• Secreção de insulina pelo pâncreas prejudicada

• Interferência na ligação do receptor de insulina

• Síntese diminuída do receptor de insulina

Em pacientes diabéticos parece haver uma redução na absorção de zinco

e um aumento na excreção de zinco urinário. Adicionalmente, algumas drogas

utilizadas para o controle glicídico são quelantes de zinco. Outro ponto

importante é que pacientes diabéticos apresentam elevado estresse metabólico,

com consequente produção de espécies reativas de oxigênio (EROs). No

diabetes tipo I, a elevada produção de EROs está associada à destruição das

células β-pancreáticas. Nesse caso, altas concentrações de superóxido

dismutase (SOD), dependente de zinco, poderiam proteger o pâncreas dos

danos causados pelos radicais livres. Adicionalmente, a expressão da

metalotioneína, que apresenta enorme potencial na “limpeza” de radicais livres,

é induzida por esse micronutriente.

O zinco atua, ainda, em desordens que envolvem neurotransmissores

como serotonina e dopamina, como o transtorno de déficit de atenção e

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hiperatividade (TDAH), uma vez que o zinco é fundamental para a produção e

modulação da melatonina, que ajuda a regular a função da dopamina. Alguns

estudos relatam que a estimulação parassimpática no TDAH age, em partes, via

efeitos da melatonina. Sendo assim, a suplementação com zinco pode impedir a

redução na síntese da melatonina e serotonina, melhorando o comportamento

agressivo e impulsividade.

Por outro lado, o zinco está envolvido no metabolismo de ácidos graxos

essenciais (AGE) de diversas maneiras. Os AGE são substratos para a delta-6-

desaturase e modulam a atividade da ciclooxigenase. Estas são essenciais na

produção de prostaglandinas e tromboxanos derivados dos precursores de AGE.

A absorção de zinco é facilitada pelas prostaglandinas. Adicionalmente, os

metabólitos dos AGEs e os AGEs estão envolvidos no metabolismo da

norepinefrina e da dopamina. Assim, sugere-se que há um sinergismo entre

zinco e AGEs na regulação de dopamina, norepinefrina e, possivelmente, na

atividade da serotonina.

O zinco é captado ativamente pelas vesículas sinápticas, atuando na

atividade dos neurônios e na transmissão dos impulsos nervosos3. A

concentração de zinco intracelular neuronal é, também, de fundamental

importância para a regulação do cortisol e glutamato em resposta ao estresse.

Em se tratando do metabolismo tireoidiano, a deficiência desse mineral

pode afetar a utilização dos hormônios da tireoide nos tecidos periféricos. A

atividade da enzima 5-desiodase hepática eleva-se na carência de zinco. Tais

modificações estão ligadas à diminuição da taxa de metabolismo basal e às

anomalias na utilização de proteínas.

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