23/03/2023

Introdução

• Degenerações

Morte celular:
necrose e apoptose
Prof. Dra. Sara S Bernardes

PAG/ICB/UFMG
Estágios da resposta celular ao estresse e estímulos lesivos

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Morte celular: ponto de não-retorno

▪ Def: Quando mesmo com a retirada do agente agressor,

Toda morte celular
a célula não volta ao seu estado de homeostasia:
é patológica?
1) Incapacidade de reverter a  da produção de ATP
2) Incapacidade de reverter a lesão nas membranas
mitocondrial, lisossomal e plasmática
3) Perda do DNA e da integridade estrutural da cromatina

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6. Degeneração nuclear

Estímulo prejudicial
1. Sempre patológica
Viabilidade celular

Ponto de não retorno

Necrose
2. Tumefação celular
5. Inflamação

Prejuízo da função celular

3. Perda da
integridade da
membrana
4. Extravazamento de
conteúdos intracelulares

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5. Fagocitose dos corpos

apoptóticos (sem inflamação) Injúria
interna
Células de
Apoptose defesa locais

1. Eliminação de células indesejadas Normal

(morte programada)

Apoptose
4. Corpos apoptóticos

Injúria
externa Necrose Resposta
2. Retração celular inflamatória
3. Fragmentação nuclear
Adaptado de Integrated Pathology, 2007

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Necrose Necrose: alterações nucleares

▪ Não regulada por mecanismos bioquímicos
▪ Morte celular “acidental”: morte celular rápida e
incontrolável
▪ Ocorre autólise da célula
▪ Causas:
NORMAL PICNOSE CARIORRÉXE CARIÓLISE
-  ATP: Isquemia, hipóxia, interferentes da fosforilação
oxidativa...
- Dano à membranas celulares: radicais livres,  Ca+2 e
ativação de fosfolipases, agentes que atuam diretamente
sobre as membranas celulares Qualquer que seja o padrão de alteração, em 1-2 dias o
material nuclear desaparece completamente!

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Características
celulares da necrose
Necrose: alterações citoplasmáticas
- Eosinofilia
- Perda do
contorno
celular

Hipófise http://anatpat.unicamp.br/lamdegn22.html
Robbins, 2021

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Necrose

▪ Classificação de acordo com as características morfológicas

e com a causa:

1) Necrose de coagulação ou isquêmica:

− Arquitetura tecidual preservada: desnaturação de
Órgãos com pouca
hidrolases, bloqueando o processo de autólise ou nenhuma
circulação colateral
− Citoplasma grumoso, bastante eosinofílico e perda do A.Área pálida com halo hiperêmico
contorno celular B.Eosinofilia e ausência de núcleo (direita)

− A cariólise é a alteração nuclear mais frequente

Robbins, 2021

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Necrose

2) Necrose liquefativa:
- Inflamação purulenta: necrose liquefativa por ação de
enzimas lisossomais leucocitárias → pus
- Necrose isquêmica no cérebro (necrose coagulativa →
digestão total do tecido)
- Aspecto macroscópico: consistência amolecida (
liberação de enzimas lisossômicas)

Não é observada
microscopicamente!
Robbins, 2021

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Necrose

3) Necrose caseosa:
- Nome devido aspecto macroscópico (caseoso = queijo)
- Mais comum em áreas de infecção por M. tuberculosis
- Arquitetura celular completamente destruída, com o tecido
necrótico encerrado dentro de uma borda inflamatória nítida
- A cariorréxe é a alteração nuclear comumente encontrada

Robbins, 2021

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Necrose

4) Esteatonecrose:
- Traumas do tecido adiposo
- Pancreatite aguda: liberação de enzimas pancreáticas para
o peritôneo, degradando a membrana dos adipócitos + ação
das lipases pancreáticas sobre o TG → liberação de AG
- AG + Ca+2 = saponificação: necrose em “pingo de vela”

Fonte: ANATPAT Unicamp

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Robbins, 2021 Fonte: https://medicine.tamu.edu/class-files/webpath16/panchtml/panc104.htm

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Necrose Necrose - evolução

• O tecido necrótico pode:

5) Necrose fibrinóide:
- Ser removido e sofrer regeneração:
- Imunocomplexos + fibrina extravasada do plasma: material
→Lesão não estromal em órgãos com capacidade
fibrinoide (aparência amorfa e rosa brilhante na coloração
H/E → hialinização) regenerativa
→Substituição da célula necrótica por uma célula viável do
mesmo tipo
- Ser removido e sofrer cicatrização:
→Lesão estromal em órgãos com capacidade regenerativa e
lesão em órgãos sem capacidade regenerativa
Não é observada →Substituição por tecido cicatricial
macroscopicamente!

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Necrose - evolução Cavitação

- Sofrer calcificação: afinidade do tecido por cálcio

- Formar cisto:

→Falha na eliminação do tecido necrótico (ex:  volume)

→Patogenia: proliferação de tecido cicatricial (encistamento)
e reabsorção lenta do tecido necrótico
- Ser eliminado para o meio externo (cavitação):

→Área necrosada comunicante com uma estrutura

canalicular
→Origina cavidades teciduais
→Ex: Caverna tuberculosa (eliminação pelos brônquios)

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Gangrena gasosa

Necrose - evolução

- Sofrer ação de agentes externos (Gangrena):

→Desidratação pelo ar: gangrena seca ou mumificação; Em
lesões vasculares nas extremidades, ocorre perda gradual
de água e deposição de pigmentos de hemoglobina
→Infecção por microorganismos anaeróbios: tecidos com
grande umidade; ocorre produção de gases, formando
bolhas com conteúdo liquefeito (enzimas proteolíticas e
Gangrena seca
fosfolipases) → gangrena úmida
→Infecção por Clostridium sp: grande produção de gás → Gangrena úmida
gangrena gasosa

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Apoptose Apoptose

▪ Pode coexistir com a necrose: intensidade x qualidade da

▪ Morfologia:
agressão
▪ É dependente de ATP - Retração celular, com
aumento da densidade do
▪ Fisiológica ou patológica: citoplasma
- Causas fisiológicas: (1) embriogênese; (2) privação - Condensação e
hormonal; (3) manutenção da população celular; (4) fragmentação da cromatina
células que já cumpriram seu papel
- Em condições patológicas: (1) células com alterações no
DNA; (2) acúmulo de proteínas mal dobradas no RE (3)
infecção viral ou (4) atrofia/hipertrofia celular
Robbins, 2021

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Características
celulares da apoptose
Necrose x Apoptose

Bogliolo, 2016

Robbins, 2021

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Necrose x Apoptose Apoptose: regulação bioquímica

• Caspases:
- Cisteínas-proteases que clivam proteínas em locais com
resíduos de ácido-aspártico
→Caspases iniciadoras: 8,9 e 10
→Caspases executoras: 3,6 e 7
- A ativação de caspases resulta na ativação de enzimas que
degradam diferentes componentes celulares (DNA,
proteínas do citoesqueleto...) = morte organizada

Robbins, 2021

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Apoptose Ativação da apoptose

- Via de ativação mitocondrial (intrínseca):

- Mecanismos de ativação de caspases: →Lesão de DNA e proteínas, privação de fatores de crescimento e
→Aumento da permeabilidade mitocondrial (citocromo c, de sinais de sobrevivência: ativação dos “sensores” (proteínas do

SMAC, AIF) tipo BH3)

→Proteínas de membrana mitocondrial da família BCL-2: controle
→Ligantes de receptores de morte celular (Família do TNF)
da liberação de proteínas pró-apoptóticas mitocondriais
• Ativação das proteínas pró-apoptóticas: Bak e Bax
*As caspases podem ser ativadas por duas vias distintas • Inibição de proteínas antiapoptóticas: BCL-2 e BCL-XL
(iniciadoras), que podem ou não interagir entre si e ativarem →Formação de poros na membrana mitocondrial e saída de
as caspases executoras proteínas ativadoras de caspase 9 (citocromo-c, SMAC, AIF)

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Via intrínseca de
apoptose
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Robbins, 2016 Bogliolo, 2016

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Apoptose

- Via receptor de morte (extrínseca):

→ Ativação de receptores de morte localizados na membrana
citoplasmática
→Principais receptores de morte: Receptor TNF 1(TNFR1) e Fas As vias podem se
interconectar em alguns tipos
(CD95) – Linfócitos T auto-reativos celulares!!
→Receptores Fas: Se ligam a Fas ligante:
• A ligação Fas+Fas-L ativa as caspases 8 e a proteína BID, que
DD: Domínio de morte
inibe BCL-2 e BCL-XL ativando também a via mitocondrial DED: Proteína adaptadora
CARD: Região que se liga às pró-caspases

Bogliolo, 2021

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Apoptose

- Fase executora: comum às duas vias iniciadoras!

Apoptose: Fragmentação
→ Caspases 3, 6 e 7
do DNA com padrão típico
→Ativação de endonucleases: degradação de componentes
estruturais do núcleo (fragmentos de 200 pb ou múltiplos)
→Ativação de proteases: degradação do citoesqueleto

Eletroforese em gel de agarose

Alterações na membrana citoplasmática e de DNA extraído de células em
cultura.
formação de corpos apoptóticos
A. Viável
B. Apoptose
C. Necrose

Robbins, 2016

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Apoptose

- Doenças relacionadas ao aumento da apoptose:

1- AIDS: destruição apoptótica dos linfócitos TCD4+

2- Doenças neurodegenerativas: Alzheimer e demência senil

3- Cardiopatia chagásica: apoptose de células hipertróficas

4- Doenças hepáticas induzidas por toxinas e alcoolismo:

ativação de esfingomielinases c/  ceramida

5- Osteoporose: apoptose dos osteoblastos

Robbins, 2021

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Apoptose Outros tipos de morte celular: Autofagia

- Doenças relacionadas à diminuição da apoptose:

1 – Neoplasias: Falhas em genes que regulam a apoptose
(ex:p53), e:
-  proteínas pró-apoptóticas (BAX)
-  proteínas anti-apoptóticas (Bcl-2)
2 - Doenças auto-imunes: falhas (no timo) na apoptose de
células T auto-reativas → Lupus eritematoso sistêmico, artrite
reumatoide...
Autofagia extensa:
morte celular sem ativação de
caspase e sem autólise!
Robbins, 2021

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