SUMÁRIO

1. Introdução..................................................................................................3
2. Resposta Celular ao Estresse a aos Estímulos Nocivos..........5
3. Mecanismos de Lesão Celular...........................................................8
4. Acúmulos Intracelulares....................................................................17
Referências Bibliográficas ....................................................................26
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 3

1. INTRODUÇÃO As causas exógenas são represen-

tadas por agentes físicos como for-
Lesões e doenças são provocadas
ça mecânica, radiação, variação de
por agressões muito diversas e re-
temperatura e alteração da pressão
sultam quase sempre da interação
atmosférica; agentes químicos como
do agente agressor com os mecanis-
os agrotóxicos, poluentes ambien-
mos de defesa do organismo. A lesão
tais, medicamentos e drogas ilícitas;
celular ocorre quando as células são
agentes biológicos como vírus, bac-
estressadas tão excessivamente que
térias, protozoários, etc; e pelos dis-
não são mais capazes de se adaptar,
túrbios da nutrição que envolvem
podendo ser reversível até um certo
tanto a deficiência como o excesso
ponto, mas se o estímulo persistir ou
de nutrientes. Já as causas endóge-
for intenso o suficiente desde o início,
nas estão relacionadas com a heran-
a célula sofre lesão irreversível.
ça genética, o sistema imunológico e
As causas de lesões e doenças são os fatores emocionais, estes influen-
divididas inicialmente em dois gran- ciados também pelo ambiente social.
des grupos: exógenas e endógenas,
As agressões atuam por mecanismos
porém nem todas as causas são co-
muito diversos, sendo os mais conhe-
nhecidas e, nesses casos, recebem a
cidos e importantes: redução na dis-
denominação de causa criptogenéti-
ponibilidade de O2 às células; radi-
ca, idiopática ou essencial.
cais livres; anormalidades em ácidos
nucleicos e proteínas; resposta imuni-
tária; distúrbios metabólicos.
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 4

CAUSAS DE
LESÃO
CELULAR

Exógenas

Agente físicos Agentes químicos

Pressão Poluentes
Temperatura Força mecânica Radiação Medicamentos Drogas ilícitas
atmosférica ambientais

Endógenas Idiopáticas

Agentes biológicos Distúrbios Herança genéticas Sistema Fatores emocionais

da Nutrição imunológico

Vírus Bactérias Protozoários

MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 5

2. RESPOSTA CELULAR persistir ou for intenso o suficiente

AO ESTRESSE A AOS desde o início, a célula sofre lesão ir-
ESTÍMULOS NOCIVOS reversível, levando-a a morte celular,
que é o resultado final da lesão celular
A célula normal está limitada, em
progressiva, sendo um dos principais
suas funções, a uma faixa de variação
eventos na evolução de uma doença
bastante estreita devido à sua estru-
em qualquer tecido ou órgão. Porém,
tura, por restrições pelas células vizi-
ela constitui também um processo
nhas e pela disponibilidade de subs-
normal e essencial na embriogênese,
tratos metabólicos. No entanto, ela é
no desenvolvimento dos órgãos e na
capaz de suprir as demandas fisioló-
manutenção da homeostase.
gicas, mantendo um estado de equi-
líbrio chamado homeostase. Quan- Nos estágios iniciais ou nas formas
do ocorrem alterações fisiológicas leves de lesão, as alterações morfo-
no organismo, ou até mesmo alguns lógicas e funcionais são reversíveis,
estímulos patológicos, as células são se o estímulo nocivo for removido. Os
capazes de passar por adaptações principais marcos da lesão reversível
estruturais e funcionais reversíveis, são a redução da fosforilação oxida-
durante as quais um novo estado de tiva, com consequente depleção do
equilíbrio é alcançado, permitindo sua armazenamento de ATP e tumefa-
sobrevivência e manutenção da ativi- ção celular causada por alterações
dade funcional. Quando o estímulo é da concentração de íons e influxo de
eliminado, a célula pode retornar ao água. Além disso, várias organelas
seu estado original sem ter sofrido intracelulares, tais como as mitocôn-
qualquer consequência danosa. drias e o citoesqueleto, podem apre-
sentar alterações.
No entanto, se os limites das respos-
tas adaptativas forem excedidos ou Com a persistência do dano, a lesão
se as células forem expostas a agen- torna-se irreversível e, com o tempo, a
tes ou estímulos nocivos, privadas célula não pode se recuperar e morre.
de nutrientes essenciais, ou ficarem Existem dois tipos de morte celular,
comprometidas por mutações que a necrose e a apoptose, que diferem
afetem constituintes celulares essen- em sua morfologia, mecanismos e
ciais, ocorre uma sequência de even- funções na homeostase e na doença.
tos denominada lesão celular. Quando a lesão das membranas é
A lesão celular pode ser reversível grave, as enzimas lisossômicas en-
até certo ponto, mas se o estímulo tram no citoplasma e digerem a
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 6

célula, dando origem a um conjunto restos celulares. Como o conteúdo

de alterações morfológicas descri- celular não é perdido, ao contrário da
tas como necrose. A necrose é con- necrose, não existe reação inflamató-
siderada uma forma desregulada de ria. Em termos de mecanismo, a apop-
morte celular resultante de danos às tose é conhecida por ser um processo
membranas celulares e perda da ho- altamente regulado, dirigido por uma
meostase dos íons. Conteúdos celu- série de vias genéticas. É, por isso, às
lares também são perdidos, através vezes, também chamada de “morte
da membrana plasmática lesada, celular programada”.
para o espaço extracelular, onde cau-
sam inflamação. SE LIGA! Enquanto a necrose é sempre
Já a apoptose é uma forma de mor- um processo patológico, a apoptose au-
xilia muitos processos fisiológicos e não
te celular caracterizada pela dissolu-
é, necessariamente, associada à lesão
ção nuclear, fragmentação da célula celular.
sem perda completa da integridade
da membrana, e rápida remoção dos
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 7

MAPA MENTAL: RESPOSTA CELULAR AO ESTRESSE E ESTÍMULOS NOCIVOS

• Redução da fosforilação
oxidativa
• Depleção do
Célula Normal Lesão
armazenamento de ATP
(homeostase) Reversível
• Tumefação celular
• Alterações estruturais em
Estresse Estímulo lesivo organelas citoplasmáticas
Leve,
transitória
Adaptação Lesão celular
Incapacidade
de se adaptar
Intensa, progressiva

Lesão Irreversível

Morte celular

• Dissolução nuclear
• Fragmentação da célula sem
• Forma desregulada
perda completa da integridade
• Perda de conteúdo celular
Necrose Apoptose da MP
para o espaço extracelular
• Rápida remoção dos
• Presença de inflamação
restos celulares
• Não existe reação inflamatória
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 8

3. MECANISMOS DE • A lesão celular é resultante de

LESÃO CELULAR diferentes mecanismos bioquí-
micos que agem em vários com-
Os mecanismos de lesão celular são
ponentes celulares essenciais.
complexos, porém, alguns princípios
Os componentes celulares que
estão presentes na maioria das for-
mais frequentemente são lesados
mas de lesão celular. São eles:
por estímulos nocivos incluem as
• A resposta celular ao estímu- mitocôndrias, as membranas ce-
lo nocivo depende do tipo de lulares, a maquinaria de síntese e
agressão, sua duração e sua in- empacotamento de proteínas e o
tensidade. Pequenas doses de DNA. Qualquer estímulo agressivo
uma substância química tóxica pode, simultaneamente, acionar
ou breves períodos de isquemia múltiplos mecanismos interconec-
induzem lesão celular reversível, tados que lesam as células.
enquanto altas doses do mesmo
tóxico ou uma isquemia mais pro-
Abaixo, serão descritos os mecanis-
longada resultam em morte celu-
mos bioquímicos que podem ser ati-
lar instantânea ou em lesão celular
vados por diferentes estímulos agres-
irreversível arrastada, evoluindo,
sivos e que contribuem para a lesão
com o tempo, para a morte celular.
celular e a necrose.
• As consequências da lesão celu-
lar dependem do tipo, estado e
adaptabilidade da célula agredi- Depleção de ATP
da: O estado nutricional e hormonal A redução dos níveis de ATP é a cau-
celular e suas necessidades me- sa fundamental da morte celular por
tabólicas são importantes na sua necrose, e tem origem principalmente
resposta à agressão. A exposição na redução do fornecimento de oxi-
de dois indivíduos a concentrações gênio e nutrientes (isquemia), danos
idênticas de uma substância tóxica mitocondriais e a ação de algumas
pode ser inofensiva em um e pro- substâncias tóxicas.
duzir morte celular no outro. Isto
pode ser devido aos polimorfis-
mos em genes que codificam en- Esta molécula é requerida para todos
zimas hepáticas que metabolizam os processos sintéticos e degradati-
as substâncias. vos dentro da célula, os quais incluem
o transporte na membrana, síntese de
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 9

proteína, lipogênese e reações fosfo- desprendimento dos ribossomos

lipídicas. A depleção de 5% a 10% do retículo endoplasmático rugoso
dos níveis normais de ATP produz e dissociação dos polissomos, com
extensos efeitos em muitos sistemas a consequente redução da síntese
celulares críticos (Fig. 1): proteica.
• Nas células privadas de oxigênio
A atividade da bomba de sódio-potás- ou glicose, as proteínas se tornam
sio-ATPase é reduzida, levando à en- anormalmente dobradas e o acú-
trada e acúmulo de sódio dentro das mulo dessas proteínas no RE pode
células e difusão do potássio para fora. culminar em lesão e morte celular.
O ganho final de soluto é acompanha- • Finalmente, há dano irreversível
do por um ganho isosmótico de água, às mitocôndrias e às membra-
causando tumefação celular e dilata- nas lisossômicas, e a célula sofre
ção do retículo endoplasmático (RE). necrose.
• O metabolismo energético celular
é alterado devido ao aumento da
taxa de glicólise anaeróbica, com
o propósito de manter as fontes
de energia da célula gerando ATP
através do metabolismo da glicose
derivada do glicogênio. Em con-
sequência, as reservas de glico-
gênio são rapidamente exauridas.
A glicólise anaeróbica resulta em
acúmulo de ácido lático e fosfatos
inorgânicos, diminuindo o pH in-
tracelular, afetando a atividade de
muitas enzimas celulares.
• A falência da bomba de Ca2+ leva
ao influxo de Ca2+, com efeitos
danosos em vários componentes
celulares.
• A depleção prolongada ou cres-
cente de ATP causa o rompimen-
to estrutural do aparelho de sín-
tese proteica, manifestado como
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 10

Isquemia

Mitocôndria

↓ Fosforilação oxidativa

↓ ATP

↓ Bomba de Na+ ↑ Glicólise anaeróbica Destacamento

de ribossomos
↑ Influxo de Ca2+,
↓ pH
H2O e Na+ ↓ Glicogênio ↑ Ácido ↓ Síntese de
lático proteínas
↑ Efluxo de K +

Tumefação do RE Condensação da
Tumefação celular cromatina
Perda de nuclear
microvilosidades
Bolhas
Figura 1. Consequências funcionais e morfológicas da diminuição intracelular de ATP durante a lesão celular. Fonte:
Robbins, 2016.

Danos Mitocondriais de oxigênio, e assim elas são sen-

síveis a praticamente todos os tipos
As mitocôndrias são elementos crí-
de estímulos nocivos, incluindo hi-
ticos na lesão e na morte celular em
póxia e agentes tóxicos. Além disso,
todas as suas formas, uma vez que
mutações de genes mitocondriais
fornecem a energia que sustenta a
são a causa de algumas doenças
vida através da produção de ATP. A
hereditárias.
mitocôndria pode ser danificada por
aumentos de Ca2+ citosólico, espé- Há três principais consequências dos
cies reativas de oxigênio, privação danos mitocondriais (Fig. 2):
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 11

• O dano mitocondrial frequente- espécies reativas de oxigênio, as

mente resulta na formação de quais têm muitos efeitos deletérios.
um canal de alta condutância na
• As mitocôndrias abrigam entre
membrana mitocondrial, chamado
suas membranas interna e externa
de poro de transição de permea-
várias proteínas capazes de ativar
bilidade mitocondrial. A abertura
as vias apoptóticas, incluindo o ci-
desse canal de condutância leva à
tocromo C e proteínas que ativam
perda do potencial de membrana
indiretamente enzimas indutoras
mitocondrial, resultando em falha
da apoptose, chamadas caspases.
na fosforilação oxidativa e na de-
O aumento da permeabilidade da
pleção progressiva do ATP, culmi-
membrana mitocondrial externa
nando na necrose da célula.
pode resultar na liberação dessas
• A fosforilação oxidativa anormal proteínas para o citosol e em mor-
também conduz à formação de te por apoptose.

↓ Fornecimento de ↓ Sinais de
O2 sobrevivência
Tóxicos Danos a proteínas e
Radiação DNA

↑ Proteínas pró-apoptóticas
↓ Proteínas antiapoptóticas

Dano ou disfunção
mitocondrial

↓ Geração de ↑ Produção
ATP de ERO Liberação de
proteínas
mitocondriais
Múltiplas anormalidades celulares

NECROSE APOPTOSE

Figura 2. O papel da mitocôndria na lesão e morte celular. Fonte: Robbins, 2016.

MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 12

Influxo e Perda da Homeostase do • O acúmulo de Ca2+ nas mitocôn-

Cálcio drias leva à abertura dos poros de
transição de permeabilidade mito-
Os íons cálcio são importantes me-
condrial e à falência na geração de
diadores de lesão celular. A diminui-
ATP.
ção do cálcio protege as células de le-
sões induzidas por uma variedade de • O aumento do cálcio citosólico ati-
estímulos nocivos. A isquemia e cer- va diversas enzimas, como as fos-
tas substâncias tóxicas causam um folipases, proteases, ATPases e as
aumento da concentração do cálcio endonucleases, que causam efei-
citosólico, inicialmente pela liberação tos potencialmente deletérios so-
do Ca2+ dos estoques intracelulares bre a célula.
e, posteriormente, pelo aumento do
• O aumento dos níveis de Ca2+ in-
influxo através da membrana plas-
tracelular resultam, também, na in-
mática (Fig. 3). O aumento do Ca2+
dução da apoptose, pela ativação
intracelular causa lesão celular por
direta das caspases e pelo aumen-
vários mecanismos:
to da permeabilidade mitocondrial.

Ca2+ Ca2+
extracelular
Agente lesivo

Mitocôndria RE liso

Ca2+ Ca2+
Ca2+

Aumento de Ca2+ citosólico

Ativação de Enzimas
Celulares
Ca2+

Fosfolipases Protease Endo- ATPase ↑ Permeabilidade

nuclease mitocondrial
↓ Fosfoli- Destruição de
pídios proteínas da
membrana e do
citoesqueleto

DANO À DANO Figura 3. O papel do aumento do cálcio

↓ ATP
MEMBRANA NUCLEAR citosólico na lesão celular. Fonte: Rob-
bins, 2016.
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 13

Acúmulo de Radicais Livres macrófagos, durante a reação inflama-

Derivados de Oxigênio (Estresse tória, auxiliando na destruição de mi-
Oxidativo) crorganismos, remoção de células mor-
tas e outras substâncias indesejáveis.
A lesão celular induzida por radicais
livres, particularmente as espécies Os efeitos das ERO e de outros radi-
reativas de oxigênio, é um importante cais livres são bastante amplos, po-
mecanismo de dano celular em mui- rém três reações são particularmente
tas condições patológicas, como a le- relevantes na lesão celular:
são química e por radiação, lesão de • Peroxidação lipídica nas membra-
isquemia-reperfusão, envelhecimen- nas: Na presença de O2, os radi-
to celular e morte de micro-organis- cais livres causam peroxidação dos
mos pelos fagócitos. lipídios, gerando peróxidos instá-
As espécies reativas de oxigênio veis e reativos que podem causar
(ERO) são um tipo de radical livre deri- lesões extensas das membranas.
vado do oxigênio, cujo papel na lesão
• Modificação oxidativa de proteínas:
celular está bem estabelecido. Nor-
Os radicais livres promovem a oxi-
malmente, ERO são produzidas nas
dação das cadeias laterais de ami-
células durante a respiração mitocon-
noácidos, formação de ligações co-
drial e geração de energia, mas são
valentes proteína-proteína cruzadas
degradadas e removidas pelos siste-
e oxidação da estrutura da proteína.
mas de defesa celulares. Portanto, as
A modificação oxidativa de prote-
células são capazes de manter um es-
ínas pode danificar os sítios ativos
tado estável no qual os radicais livres
das enzimas, romper a conformação
estão presentes transitoriamente, em
de proteínas estruturais e intensifi-
baixas concentrações, mas sem cau-
car a degradação, pelos proteosso-
sar danos. O aumento da produção ou
mas, de proteínas não dobradas ou
a diminuição da eliminação das ERO
mal dobradas, provocando uma de-
provoca um excesso desses radicais
vastação por toda a célula.
livres, ocasionando o estresse oxi-
dativo, responsável por uma grande • Lesões no DNA: Os radicais livres
variedade de processos patológicos, são capazes de causar quebra das
incluindo lesão celular, câncer, enve- cadeias simples e duplas do DNA,
lhecimento e algumas doenças dege- ligações cruzadas das cadeias do
nerativas, como doença de Alzheimer. DNA e a formação de complexos
As ERO são produzidas também em de adição. O dano oxidativo do
grandes quantidades por leucócitos DNA tem sido relacionado ao en-
ativados, particularmente neutrófilos e velhecimento celular e à transfor-
mação neoplásica das células.
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 14

de fosfolipídios está reduzida em

SE LIGA! O conceito tradicional sobre consequência de uma função mi-
radicais livres era de que eles causam tocondrial defeituosa ou pela hipó-
lesão e morte celular por necrose e, de
xia, ambas diminuindo a produção
fato, a produção de ERO é um frequen-
te prelúdio à necrose. No entanto, está de ATP e afetando as vias biossin-
claro hoje que os radicais livres também téticas dependentes de energia. A
podem desencadear a apoptose. redução de síntese de fosfolipídios
afeta todas as membranas celula-
res, incluindo as próprias membra-
Defeitos na Permeabilidade da
nas mitocondriais.
Membrana
• Aumento na quebra dos fosfolipí-
A perda precoce da permeabilidade
dios: Lesões celulares graves estão
seletiva da membrana, evoluindo no
associadas ao aumento da degra-
final para um dano evidente da mem-
dação de fosfolipídios da mem-
brana, é uma característica constante
brana, provavelmente devido à
na maioria das formas de lesão celu-
ativação de fosfolipases cálcio-de-
lar, exceto na apoptose.
pendentes pelos níveis elevados
de Ca2+ citosólico e mitocondrial.
Mecanismos de Lesão da A quebra dos fosfolipídios leva ao
Membrana: acúmulo de produtos de degrada-
ção dos lipídios, que incluem áci-
Nas células isquêmicas, os defeitos de
dos graxos livres não esterificados,
membrana são o resultado da depleção
acilcarnitina e lisofosfolipídios, que
de ATP e da ativação de fosfolipases
têm um efeito detergente sobre as
mediada pelo cálcio. A membrana plas-
membranas. Eles também se inse-
mática pode também ser danificada
rem na bicamada lipídica da mem-
diretamente por várias toxinas micro-
brana ou substituem os fosfolipídios
bianas, proteínas virais, componentes
da membrana, potencialmente cau-
líticos do complemento e numerosos
sando modificações na permeabili-
agentes químicos e físicos. Vários me-
dade e alterações eletrofisiológicas.
canismos bioquímicos contribuem para
os danos à membrana (Fig. 4): • Anormalidades citoesqueléticas:
Os filamentos do citoesqueleto
• Espécies reativas de oxigênio: Os
funcionam como âncoras que co-
radicais livres do oxigênio causam
nectam a membrana plasmática
lesão às membranas celulares
ao interior da célula. A ativação de
através da peroxidação lipídica.
proteases pelo aumento do cálcio
• Diminuição da síntese de fosfo- citosólico causa dano aos elemen-
lipídios: Nas células, a produção tos do citoesqueleto.
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 15

Consequências do Dano à As células podem, também, perder

Membrana: metabólitos que são vitais para a
reconstituição do ATP, com subse-
Os locais mais importantes de danos
quente esgotamento dos estoques
à membrana durante a lesão celular
de energia.
são as membranas mitocondriais, a
membrana plasmática e as membra- • Lesão às membranas dos lisosso-
nas dos lisossomos. mos: resulta em liberação de suas
enzimas para o citoplasma e ativa-
• Dano à membrana mitocondrial:
ção das hidrolases ácidas no pH
resulta na abertura dos poros de
ácido do interior da célula lesiona-
transição de permeabilidade mito-
da. Os lisossomos contêm RNa-
condrial, levando à diminuição de
ses, DNases, proteases, fosfatases
ATP e liberação de proteínas que
e glicosidases. A ativação dessas
induzem a morte por apoptose.
enzimas promove a digestão enzi-
• Dano à membrana plasmática: mática das proteínas, RNA, DNA
leva à perda do equilíbrio osmóti- e glicogênio, e a célula morre por
co e influxo de líquidos e íons, bem necrose.
como à perda do conteúdo celular.

↓O2 ↑ Ca2+ citosólico

Espécies
reativas de Ativação de Ativação de
oxigênio fosfolipase protease

Peroxidação ↓Reacilação/ ↑ Degradação Danos ao

lipídica síntese de de fosfolipídios citoesqueleto
fosfolipídios

Perda de Produtos da
fosfolipídios quebra de
lipídios

Figura 4. Mecanismos de dano à

membrana na lesão celular. Fonte: DANO À MEMBRANA
Robbins, 2016.
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 16

Danos ao DNA e às Proteínas as fitas; 5) pareamento errado duran-

te a replicação. Tais modificações são
O DNA celular está constantemente
reconhecidas por proteínas especiali-
sujeito a modificações na sua estru-
zadas, que geram uma resposta que
tura, causadas por diferentes agres-
leva ao reparo da lesão. Porém, se o
sões, como radiações ionizantes e não
dano é muito grave para ser corrigido,
ionizantes, radicais livres e substân-
a célula inicia um programa de suicí-
cias alquilantes, além de pareamento
dio que resulta em morte por apopto-
errado de bases nucleotídicas duran-
se. Uma reação semelhante é iniciada
te sua replicação. Muitas são as for-
por proteínas incorretamente dobra-
mas de lesão no DNA: 1) alterações
das, as quais podem ser resultados de
nas bases nitrogenadas; 2) mudança
mutações hereditárias ou por causas
de nucleotídeos; 3) formação de dí-
adquiridas, como os radicais livres.
meros; 4) quebra em uma ou ambas

MAPA MENTAL: MECANISMOS DE LESÃO CELULAR

Danos mitocondriais

Defeitos na permeabilidade
Depleção de ATP
da membrana Mecanismos
de Lesão
Danos ao DNA Celular Influxo e perda da
e às proteínas homeostase do cálcio

Estresse oxidativo
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 17

4. ACÚMULOS • Acúmulo de uma substância endó-

INTRACELULARES gena anormal como resultado de
defeitos genéticos ou adquiridos
Uma das manifestações de alterações
em seu dobramento, acondiciona-
metabólicas nas células é o acúmulo
mento, transporte ou secreção.
intracelular de quantidades anormais
de diversas substâncias que são ino- • Falha em degradar um metabólito
fensivas ou estão associadas com devido a deficiências enzimáticas
graus variados de lesão. A substância hereditárias. Os distúrbios resul-
pode estar localizada no citoplasma, tantes são chamados de doenças
dentro das organelas ou no núcleo, de depósito.
e é sintetizada pelas próprias células • Depósito ou acúmulo de uma subs-
afetadas, ou pode ter sido produzida tância exógena anormal quando a
em outros locais. Quando este acú- célula não possui maquinaria enzi-
mulo ocasiona lesão reversível das mática para degradar a substância
células, denominamos o quadro de ou não tem capacidade de trans-
degeneração. portá-la para outros locais.
Existem quatro mecanismos princi-
pais que geram acúmulos intracelula-
res anormais (Fig. 5): Em muitos casos, se a sobrecarga for
controlada ou interrompida, o acúmu-
• Remoção inadequada de uma lo é reversível. Nas doenças de depó-
substância normal secundária a sito genéticas, o acúmulo é progressi-
defeitos nos mecanismos de acon- vo e a sobrecarga causa lesão celular,
dicionamento e transporte, como levando, em alguns casos, à morte do
na degeneração gordurosa (estea- tecido e do paciente.
tose) no fígado.
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 18

1. Meta-
bolismo
anormal

Célula normal Fígado gorduroso

2. Defeito no
Mutação de proteína dobramento
e transporte
de proteína

Acúmulo de
proteínas anormais

3. Ausência
da enzima

Substrato Produtos
solúveis Substrato
complexo
Enzima complexo
Doença de depósito
lisossômico: acúmulo de
materiais endógenos
4. Ingestão
de materiais
não
digeríveis

Acúmulo de
materiais exógenos

Figura 5. Mecanismos de acúmulos intracelulares. Fonte: Robbins, 2016.

MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 19

Lipídeos substâncias tóxicas, desnutrição

proteica, diabetes mellitus, obesi-
Todas as classes principais de lipí-
dade e anóxia.
dios podem se acumular nas células;
triglicerídeos, colesterol/ésteres de
colesterol e fosfolipídios. Além disso,
complexos anormais de lipídios e car-
boidratos se acumulam nas doenças
de depósito lisossômico.
• Esteatose / Degeneração Gordu-
rosa: é o acúmulo anormal de tri-
glicerídeos no interior das células
parenquimatosas. Com frequência,
a degeneração gordurosa é vista
no fígado porque este é o princi-
pal órgão envolvido no metabolis- Figura 6. Esteatose hepática. Na maioria das células,
o núcleo bem preservado é deslocado para a periferia
mo lipídico (Fig. 6), mas também junto com o citoplasma, ao redor do vacúolo de gordura.
Fonte: Robbins, 2016.
ocorre no coração, músculos e rins.
As causas de esteatose incluem

SAIBA MAIS!
Nos países desenvolvidos as causas mais comuns de degeneração gordurosa hepática sig-
nificativa são o abuso do álcool e a esteato-hepatite não alcoólica, e frequentemente está
associada com diabetes e obesidade.

Colesterol • Aterosclerose: doença caracteri-

zada por depósitos de colesterol,
O metabolismo celular do colesterol
ésteres do colesterol e, em me-
é finamente regulado de modo que
nor quantidade, de fosfolipídeos
a maioria das células o utiliza para
e glicerídeos, na túnica íntima de
a síntese das membranas celulares
artérias de médio e grande cali-
sem acúmulo intracelular. Os acúmu-
bres. A doença é multifatorial, com
los, manifestados histologicamen-
participação de fatores genéticos
te por vacúolos intracelulares, são
e ambientais. Dislipidemia, com
observados em diversos processos
aumento de triglicerídeos e coles-
patológicos.
terol no plasma, é o principal fa-
tor de risco; hipertensão arterial,
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 20

tabagismo, diabetes mellitus, es- é característico dos estados hi-

tresse e sedentarismo são outros perlipidêmicos hereditários ou ad-
fatores envolvidos. Nas placas quiridos. Aglomerados de células
ateroscleróticas, as células muscu- espumosas são encontrados no
lares lisas e os macrófagos dentro tecido conjuntivo subepitelial da
da túnica íntima das artérias estão pele e tendões, produzindo mas-
repletos de vacúolos lipídicos. Tais sas tumorais conhecidas como
células exibem uma aparência es- xantomas.
pumosa, e agregados dessas célu-
las produzem os ateromas amare-
los. Algumas dessas células cheias Proteínas
de gordura se rompem, liberando Os acúmulos intracelulares de pro-
lipídios no espaço extracelular, os teínas geralmente aparecem como
quais podem se cristalizar na for- gotículas, vacúolos, ou agregados ar-
ma de agulhas (Fig. 7). redondados e eosinófilos no citoplas-
ma. À microscopia eletrônica, podem
ter aparência amorfa, fibrilar ou cris-
talina. Em alguns distúrbios, como em
certas formas de amiloidose, proteí-
nas anormais se depositam principal-
mente nos espaços extracelulares.
Os excessos de proteína dentro das
células, suficientes para causar acú-
mulo morfologicamente visível têm
diversas causas:
• Gotículas de reabsorção nos tú-
Figura 7. Placa de ateroma. Fonte: Anatomia Patoló- bulos renais proximais são ob-
gica UNICAMP. Disponível em: anatpat.unicamp.br/
lamdc7a.html servadas em doenças renais as-
sociadas à perda de proteína na
urina. O processo é reversível; se
• Xantomas: são lesões encontra- a proteinúria diminuir, as gotículas
das na pele sob a forma de nódu- de proteína são metabolizadas e
los ou placas. Microscopicamente, desaparecem.
são formados por aglomerados de
• As proteínas que se acumulam
macrófagos carregados de coles-
podem ser proteínas normais se-
terol, com aspecto espumoso. O
cretadas que são produzidas em
acúmulo intracelular de colesterol
quantidade excessiva, como ocorre
dentro dos macrófagos também
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 21

em certos plasmócitos envolvidos Glicogênio

na síntese ativa de imunoglobuli-
O glicogênio é uma reserva de ener-
nas. O RE torna-se imensamente
gia prontamente disponível arma-
distendido, produzindo grandes
zenada no citoplasma de células
inclusões eosinófilas homogêne-
saudáveis. Depósitos intracelulares
as chamadas de corpúsculos de
excessivos de glicogênio são encon-
Russell.
trados em pacientes com uma anor-
• Defeito intracelular no transporte e malidade no metabolismo da glicose
secreção de proteínas fundamen- ou do glicogênio.
tais. Na deficiência de α1-antitrip- Independentemente do contexto clí-
sina, mutações em que há dobra- nico, o acúmulo do glicogênio apa-
mento significativamente lento de rece como vacúolos claros dentro do
proteínas resultam no acúmulo de citoplasma. O diabetes mellitus é o
intermediários parcialmente do- principal exemplo de distúrbio do me-
brados, que se agregam no RE do tabolismo da glicose. Nessa doença,
fígado e não são secretados. o glicogênio é encontrado nas célu-
• Acúmulo de proteínas do citoes- las epiteliais dos túbulos renais, bem
queleto. Existem vários tipos de como dentro dos hepatócitos, células
proteínas do citoesqueleto, incluin- ẞ das ilhotas de Langerhans e células
do os microtúbulos, filamentos fi- musculares cardíacas.
nos de actina, filamentos grossos Este acúmulo de glicogênio pode
de miosina e filamentos interme- ocasionar várias doenças, as quais
diários. Os acúmulos de certo tipo são agrupadas em um grupo de dis-
de filamentos intermediários estão túrbios genéticos relacionados, cole-
associados com a lesão celular. tivamente denominados de doenças
• Agregação de proteínas anormais. de depósito do glicogênio ou glico-
As proteínas anormais ou mal do- genoses. Nessas doenças, defeitos
bradas podem se depositar nos te- enzimáticos na síntese ou degrada-
cidos e interferir com suas funções ção do glicogênio resultam em acú-
normais. Os depósitos podem ser mulo maciço, causando lesão e morte
intra ou extracelulares, ou ambos, celular.
e podem causar, direta ou indire-
tamente, alterações patológicas. Pigmentos
Certas formas de amiloidose se
enquadram nessa categoria de Pigmentos são substâncias coloridas,
doenças. algumas das quais são constituintes
normais das células (p. ex., melanina),
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 22

enquanto outros são anormais e acu- pigmento confere cor negra ao tecido
mulam-se nas células somente sob pulmonar (antracose) e aos linfono-
circunstâncias especiais. Podem ser dos envolvidos (Fig. 8).
exógenos, provenientes de fora do
corpo, ou endógenos, sintetizados
dentro do próprio corpo.

Pigmentos Exógenos
O pigmento exógeno mais comum
é o carbono, um poluente do ar ubí-
quo em áreas urbanas. Quando ina-
lado, é assimilado pelos macrófagos
dentro dos alvéolos e, então, trans-
portado através dos vasos linfáticos Figura 8. Antracose em alvéolos pulmonares. Fonte:
Anatomia Patológica UNICAMP. Disponível em: ana-
para linfonodos regionais na região tpat.unicamp.br/lamdegn15.html
traqueobrônquica. O acúmulo desse

SAIBA MAIS!
Nos mineiros de carvão, os agregados de poeira de carvão podem induzir uma reação fibro-
blástica, ou até mesmo enfisema, causando, assim, uma doença pulmonar grave conhecida
como pneumoconiose dos trabalhadores do carvão.

A tatuagem é uma forma de pigmen- é composta de polímeros de lipídios

tação exógena localizada na pele. Os e fosfolipídios formando complexos
pigmentos inoculados são fagocita- com proteínas. Não é nociva à célula
dos pelos macrófagos da derme, nos ou às suas funções, e sua importân-
quais residem pelo resto da vida das cia reside no fato de ela ser um sinal
pessoas adornadas. Os pigmentos denunciador de lesão por radicais li-
geralmente não despertam nenhuma vres e peroxidação lipídica. O termo
resposta inflamatória. é derivado do latim (fuscus, marrom),
significando lipídio marrom.
Pigmentos Endógenos Nos cortes histológicos, ela aparece
como um pigmento castanho-amare-
A lipofuscina é um pigmento inso- lado finamente granular citoplasmáti-
lúvel, também conhecido como li- co, frequentemente perinuclear (Fig.
pocromo ou pigmento de desgaste,
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 23

9). É observada em células que so- proteína, a apoferritina, para formar

frem alterações regressivas lentas e micelas de ferritina. A ferritina é um
é particularmente proeminente no fí- componente da maioria dos tipos
gado e coração de pessoas idosas ou celulares.
em pacientes com desnutrição grave O pigmento hemossiderina represen-
e caquexia do câncer. ta agregados de micelas de ferritina.
Sob condições normais, pequenas
quantidades de hemossiderina po-
dem ser observadas em fagócitos mo-
nonucleares da medula óssea, baço e
fígado, que estão ativamente envolvi-
dos na degradação das hemácias.
Quando há sobrecarga sistêmica de
ferro, a hemossiderina é depositada
em muitos órgãos e tecidos, uma con-
dição denominada hemossiderose.
Figura 9. Grânulos de lipofuscina em miócitos cardía-
cos à microscopia óptica. Fonte: Robbins, 2016.
As principais causas de hemosside-
rose são: 1) aumento da absorção do
ferro da dieta, devido a um erro inato
A melanina é um pigmento endóge- do metabolismo chamado hemocro-
no com cor que varia do castanho ao matose; 2) anemias hemolíticas, em
negro, formado quando a enzima tiro- que a lise prematura das hemácias
sinase catalisa a oxidação da tirosina conduz à liberação de quantidades
em di-hidroxifenilalanina nos mela- anormais de ferro; e 3) transfusões
nócitos. Aqui, o pigmento é deposita- de sangue repetidas, porque as he-
do na pele, tecido conjuntivo e carti- mácias transferidas constituem uma
lagem, e a pigmentação é conhecida carga exógena de ferro.
como ocronose. Já quando se trata de hemossidero-
A hemossiderina é um pigmento se localizada, temos como exemplo
granular ou cristalino, amarelo-ouro a equimose comum. No local da le-
a marrom, derivado da hemoglobina, são, as hemácias extravasadas são
sendo uma das principais formas de fagocitadas durante vários dias pelos
armazenamento do ferro. O ferro é macrófagos, que degradam a hemo-
normalmente carreado por uma pro- globina e recuperam o ferro. Após a
teína de transporte específica cha- remoção do ferro, a porção heme é
mada transferrina. Nas células, é ar- convertida primeiramente em bili-
mazenado em associação com uma verdina e, depois, em bilirrubina. Em
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 24

paralelo, o ferro liberado do heme é reabsorção, que tipicamente muda de

incorporado na ferritina e, finalmen- vermelho-arroxeada para azul-es-
te, na hemossiderina. Essas conver- verdeada e para amarelo-ouro, até
sões são responsáveis pela mudança desaparecer.
de cores vista em uma equimose em

MAPA MENTAL: ACÚMULOS INTRACELULARES

Glicogênio Proteínas

Acúmulos
Lipídeos Colesterol
Intracelulares

Esteatose / • Aterosclerose
Degeneração gordurosa • Xantomas
Pigmentos

Endógenos Exógenos

• Lipofuscina
• Carbono
• Melanina
• Tatuagem
• Hemossiderina
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MAPA MENTAL: LESÃO CELULAR

Exógenas Endógenas Idiopáticas

CAUSAS
Defeitos na
permeabilidade
da membrana

LESÃO
Danos mitocondriais MECANISMOS LESÃO REVERSÍVEL
CELULAR

Depleção de ATP

LESÃO IRREVERSÍVEL
ACÚMULOS
(MORTE CELULAR)
Estresse oxidativo INTRACELULARES

Danos ao DNA Lipídeos Apoptose

e às proteínas

Glicogênio Necrose
Influxo e perda da
homeostase do cálcio
Pigmentos

Proteínas

Colesterol
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REFERÊNCIAS
BIBLIOGRÁFICAS
Brasileiro Filho, Geraldo. Bogliolo, patologia. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016.
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins, bases patológicas das doenças.
9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
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