UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA

FACULDADE DE CIÊNCIAS AGRÁRIAS E VETERINÁRIAS

CÂMPUS DE JABOTICABAL

HEMOGRAMA E TEORES SÉRICOS DE Na, K, Mg, Ca e P

DE CÃES HÍGIDOS SUBMETIDOS À ADMINISTRAÇÃO DE
CISPLATINA

Carlos Alfredo Calpa Oliva

Médico Veterinário Zootecnista

JABOTICABAL – SÃO PAULO – BRASIL

2007
 UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA
FACULDADE DE CIÊNCIAS AGRÁRIAS E VETERINÁRIAS
CÂMPUS DE JABOTICABAL

HEMOGRAMA E TEORES SÉRICOS DE Na, K, Mg, Ca, e P

DE CÃES HÍGIDOS SUBMETIDOS À ADMINISTRAÇÃO DE
CISPLATINA

Pós-Graduando: Carlos Alfredo Calpa Oliva

Orientador: Prof. Dr. Carlos Roberto Daleck

Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências

Agrárias e Veterinárias – Unesp, Câmpus de Jaboticabal,
como parte das exigências para a obtenção do título de
Mestrado em Cirurgia Veterinária

JABOTICABAL – SÃO PAULO – BRASIL

2007
 ii

DADOS CURRICULARES DO AUTOR

CARLOS ALFREDO CAPA OLIVA – nascido em Guachucal (Nariño, Colômbia)

em 1958, ingressou no Curso de Medicina Veterinária e Zootecnia em 1981 na

Universidade de Caldas (Manizales, Colômbia) concluindo-o em 1987. Trabalho

na Clínica de pequenos animais até meados de 1996. Prestou concurso público

para ingressar como Professor Efetivo na Facultad de Ciências Agropecuárias da

Universidad de Nariño (Pasto, Colômbia), em Março de 1997 donde atua como

Professor Assistente no Departamento de Salud Animal do Programa de Medicina

Veterinária. Foi liberado mediante Comissão Remunerada de Estudos da

Universidad de Nariño e ingressou no programa de Pós-graduação em Cirurgia

Veterinária da FCAV/Unesp Campus de Jaboticabal, no curso de mestrado, em

Agosto de 2005, terminando o mesmo no ano de 2007.

 iii

DEDICO

A minha esposa Vicky, pela

compreensão, companheirismo e
por se tornar na pessoa mais
importante de minha vida, que me
faz enxergar todos os dias o valor
do verdadeiro amor.

A meus filhos Felipe e Sofia, pelo

incondicional amor que dedicam e por
trazer felicidade e beleza a minha
vida.
 iv

AGRADECIMENTOS

Ao Prof. Dr. Carlos Roberto Daleck, pela orientação, amizade e

compreensão para a realização deste trabalho e pela oportunidade de
crescimento.
Ao Prof. Dr. José Jurandir Fagliari, pelas sugestões no Exame de
Qualificação, as quais contribuíram para o aperfeiçoamento deste trabalho.
A meus amigos do Serviço de Oncologia Andrigo Barbosa de Nardi, Sabrina
Gouveia Calazans, Simone Crestoni Fernandes, Sabrina Marin Rodigheri e João
Humberto Teotônio de Castro, com os quais tive o privilegio de conviver, trocando
experiências acadêmico - profissionais, e principalmente usufruindo do verdadeiro
sentido da palavra amizade.
Aos funcionários do Laboratório de Patologia Clínica do Hospital Veterinário
da UNESP – Campus Jaboticabal, Eugênio e Mateus pela colaboração valiosa nos
análises das amostras experimentais.
A Sra. Maria e Sr. José, por seu carinho e amizade oferecida.
Aos Doutorandos Marcelo e Janaina, por compartilhar momentos
inesquecíveis com nossos filhos.
À Doutoranda Cristina Hernandez, pela amizade e companheirismo, nas
aulas e tempo tudo de minha estada no Brasil.
Ao Doutorando Camilo Guerrero, pelo apoio incondicional a minha família
nos primeiros meses em Jaboticabal, as boas ações nunca se esquecem.
Ao Doutorando Henry Cardona Cadavid, pela amizade e convivência na
ultima parte desta etapa.
À Universidad de Nariño pelo apoio econômico e ter permitido realizar meu
mestrado.
 v

SUMÁRIO

Página
LISTA DE TABELAS............................................................................................ vii
LISTA DE FIGURAS............................................................................................. viii
RESUMO.............................................................................................................. ix
ABSTRACT.......................................................................................................... x

1.INTRODUÇÃO.................................................................................................. 1

2.REVISÃO DE LITERATURA............................................................................. 2

2.1 Cisplatina................................................................................................ 2
2.2 Eletrólitos................................................................................................ 5
2.2.1 Sódio.................................................................................................. 5
2.2.2 Potássio............................................................................................. 7
2.2.3 Magnésio........................................................................................... 8
2.2.4 Cálcio................................................................................................. 10
2.2.5 Fósforo............................................................................................... 11

3. MATERIAL E MÉTODOS................................................................................. 12
3.1 Animais.................................................................................................... 12
3.2 Grupos experimentais........................................................................... 12
3.3 Avaliação Clinica................................................................................... 13
3.4 Coleta e preparação das amostras biológicas...................................... 13
3.5 Análises Laboratoriais.......................................................................... 14
3.5.1 Hemograma..................................................................................... 14
3.5.2. Bioquímica sérica........................................................................... 15
3.5.3. Urinálise........................................................................................ 15
 vi

3.6 Análise Estatística.............................................................................. 15

4. RESULTADOS.................................................................................................. 17
4.1 Manifestações Clínicas........................................................................... 17
4.2 Achados Laboratoriais............................................................................ 17
4.2.1Hemograma....................................................................................... 17
4.2.2 Bioquímica Sérica............................................................................. 21
4.2.2.1 Concentrações séricas dos eletrólitos........................................ 21
5. DISCUSSÃO..................................................................................................... 25

6. CONCLUSÕES................................................................................................ 29

7. REFERÊNCIAS................................................................................................. 30

8. APÊNDICE........................................................................................................ 38
 vii

LISTA DE TABELAS

Tabela Página
1. Valores médios da contagem de hemácias (x106/µl), do teor da hemoglobina
(g%), do hematócrito (%), e da contagem de leucócitos (x10³µl) de cães dos
grupos 1 e 2...................................................................................... 18

2. Valores médios da contagem de hemácias (x106/µl), do teor da hemoglobina

(g%),do hematócrito (%), e da contagem de leucócitos (x10³/µl) de cães dos
grupos 1 e 2, em função dos momentos de avaliação.......................................... 19

3. Valores médios da contagem de leucócitos (x10³µl) de cães dos grupos 1 e

2 em função dos momentos de avaliação............................................................ 19

4. Valores médios da concentração sérica de sódio (mEq/L), potássio (mEq/L),

magnésio (mg/dL), cálcio total (mg/dL) e fósforo (mg/dL) dos cães dos
grupos 1 e 2................................................................................................... 22

5. Valores médios da concentração sérica de sódio (mEq/L), potássio (mEq/L)

magnésio (mg/dL), cálcio total (mg/dL) e fósforo (mg/dL) dos cães dos grupos
1 e 2 nos diferentes momentos de avaliação..................................... 22

6. Valores médios da concentração sérica de potássio (mEq/L) dos cães

dos grupos 1 e 2para os momentos de avaliação................................................ 23
 viii

LISTA DE FIGURAS

Figura Página
1. Representação gráfica dos valores médios da contagem de hemácias
(x106/µl) dos cães, dentro dos grupos 1 e 2.......................................................... 20

2. Representação gráfica dos valores médios da concentração da hemoglobina

dos cães, dentro dos grupos 1 e 2....................................................................... 20

3. Representação gráfica dos valores médios da concentração do hematócrito

dos cães, dentro dos grupos 1 e 2........................................................................ 21

4. Representação gráfica dos valores médios da concentração sérica do

potássio (mEq/L) dos cães, dentro dos grupos 1 e 2........................................ 23

5. Representação gráfica dos valores médios da concentração sérica de cálcio

total (mEq/L), fósforo e magnésio (mg/dL) dos cães, dentro dos grupos 1
e 2....................................................................................................... 24

6. Representação gráfica dos valores médios da concentração sérica de sódio

(mEq/L) dos cães, dentro dos grupos 1 e 2.......................................... 24
 ix

HEMOGRAMA E TEORES SÉRICOS DE Na, K, Mg, Ca, e P DE CÃES HÍGIDOS

SUBMETIDOS À ADMINISTRAÇÃO DE CISPLATINA

RESUMO - A cisplatina é um fármaco antineoplásico utilizado como

adjuvante no tratamento de diversas neoplasias. Neste estudo foram avaliados o
hemograma e os teores de sódio, potássio, magnésio, cálcio e fósforo do soro
sanguíneo de cães submetidos à terapia com cisplatina. Foram utilizados oito
cães, machos, sem raça definida, com 10 a 15 kg de peso, clinicamente sadios.
Os cães foram distribuídos em dois grupos, contendo 4 animais cada, sendo que
os animais do grupo 1 receberam cisplatina e aqueles do grupo 2 não receberam
cisplatina. Os cães do grupo 1 receberam quimioterapia e protocolo de diurese
para proteção renal, já o grupo controle 2 não recebeu a cisplatina, estando sujeito
apenas aos fatores ambientais. Os animais do grupo 1 foram submetidos a quatro
sessões de quimioterapia com cisplatina na dose de 70mg/m², administrada por
via intravenosa, durante 20 minutos, no intervalo de 21 dias. Antes da
administração da cisplatina, realizou-se fluidoterapia com solução fisiológica a
0,9% na dose de 25mL/kg/hora, por via intravenosa, durante duas horas, e depois
por mais uma hora. Todos os animais receberam metoclopramida na dose de
2mg/kg, por via intravenosa, 15 minutos antes da administração da cisplatina e
furosemida na dose de 2 mg/kg, por via intravenosa, 5 minutos após
administração de metoclopramida. As amostras foram processadas e analisadas
antes de cada sessão de quimioterapia. Os resultados mostraram que não houve
diferença significativa entre os grupos para as contagens de hemácias,
concentração de hemoglobina, hematócrito e contagem de leucócitos, mesmo
assim as concentrações séricas de eletrólitos mantiveram-se dentro dos padrões
da normalidade. Os resultados obtidos podem ser indicativos de que o protocolo
empregado para o grupo 1 se mostrou efetivo para manter as características do
hemograma e a concentração sérica dos eletrólitos
Palavras-Chave: Cisplatina, fluidoterapia, quimioterapia, hemograma, eletrólitos.
 x

HEMOGRAM AND Na, K, Mg, Ca AND P SERIC LEVELS OF HEALTHY DOGS

SUBMITTED TO CISPLATIN ADMINISTRATION.

SUMMARY - The cisplatin is an antineoplasic drug used like adjunct

treatment of various neoplasms. In this study, one evaluated the hemogram and
sodium, potassium, magnesium, calcium and phosphorus levels in the dogs` blood
under administration of cisplatin. One used 8 male dogs, with no definite race,
weighing from 10 to 15 kilograms, and clinically healthy. The dogs were divided
into two groups of 4 animals each, being group 1 treated with cisplatin and group 2
with no cisplatin. Group 1 received chemotherapy and the diurese protocol for
kidney protection, group 2 did not receive cisplatin, being exposed only to the
environmental factors. The animals from group 1 were submitted to four
chemotherapy sessions with cisplatin 70mg/m2 administered intravenously for 20
minutes, in a 21 days interval before the cisplatin administration, one carried out a
fluidotherapy with physiologic solution 0,9% on a dosage of 25mg/kg/hour
intravenously during 2 hours, and posteriorly for one more hour. All the animals
received methoclopramid intravenously on a dosage of 2mg/kg, 15 minutes before
the cisplatin and furosemide administration on a 2mg/kg dosage, 5 minutes before
the cisplatin infusion. The evaluation of the hemogram and the electrolytes levels
above mentioned were done before each chemotherapy session. The results
demonstrate that there were no significant differences among the groups for red
blood cells counting, hemoglobin concentration, hematocrit and leucocytes
counting, but still, the electrolytes seric concentration maintained itself in a normal
standard. The results obtained may indicate that the protocol employed for group 1
showed efficiency to maintain the characteristics of the hemogram and the
electrolytes seric concentration.
Key words: cisplatin, fluidotherapy, chemotherapy, hemogram, electrolytes.
 1

1. INTRODUÇÃO

As neoplasias constituem um vasto grupo de afecções que variam quanto à

freqüência, localização anatômica, extensão, características histopatológicas,
tratamento e prognóstico. As variações nos métodos de diagnóstico e tratamento do
câncer, na maioria dos casos, são resultados da atuação multidisciplinar dos
profissionais que se dedicam à área (LOVE, 1997).
Segundo MORRIS & DOBSON (2002), pesquisas têm demonstrado que um de
cada 10 cães ou gatos desenvolve algum tipo de tumor durante sua vida. A prevalência
do câncer nas populações canina e felina está aumentando e pode ser atribuída à
maior longevidade dos cães e gatos, observada nos dias de hoje (KITCHELL, 1999).
Diversas modalidades terapêuticas foram usadas em cães e gatos com câncer
nas décadas passadas, entretanto, até duas ou três décadas atrás, a cirurgia
permanecia como principal forma de tratamento. Com a descoberta de fármacos
antineoplásicos, as neoplasias malignas agressivas e metastáticas começaram a ser
combatidas, surgindo diferentes protocolos quimioterapêuticos (NELSON & COUTO,
2001).
A quimioterapia isolada ou combinada com outros procedimentos terapêuticos
passou a ser o procedimento de escolha para diferentes tipos de neoplasia maligna e
tem como objetivo melhorar a qualidade de vida e prolongar o tempo de sobrevida.
Atualmente, os efeitos colaterais provocados pelo uso de quimioterápicos têm sido o
principal desafio dos pesquisadores (McKNIGHT, 2003; WALLACE, 2002).
A cisplatina é considerada como a principal representante dos compostos de
platina, os quais são conhecidos por sua ampla atividade antineoplásica (ANTUNES &
BIANCHI, 2004). Seu principal efeito colateral é a nefrotoxicidade, ocasionando lesão
nas células epiteliais renais, que resulta em insuficiência renal aguda ou crônica,
caracterizada pela perda renal de eletrólitos (LEE et al., 2001).
O presente trabalho objetivou avaliar o hemograma e os teores séricos de sódio,
potássio, magnésio, cálcio e fósforo de cães hígidos submetidos à administração de
cisplatina.
 2

2. REVISÃO DE LITERATURA

2.1. Cisplatina
A cisplatina (cis–diaminodicloroplatina II) foi sintetizada pela primeira vez em
1845, caracterizada como um complexo de metal pesado, com dois átomos de cloro e
duas moléculas de amônia na posição cis (BRADELIN et al., 2006). A platina intercala-
se entre as fitas de DNA, causando ionização de átomos de cloro e inativação do DNA
(DAGLI, 2002). Não é absorvida pelo trato gastrintestinal e acumula-se nos rins, fígado
e trato gastrintestinal, e é excretada pelos rins (ANDRADE, 2002).
A cisplatina é um complexo de coordenação planar hidrossolúvel e seu
mecanismo de ação é similar ao dos agentes alquilantes. Quando penetra na célula,
reage com a água e, a seguir, interage com o DNA. Essa interação resulta em ligações
cruzadas intrafilamento com conseqüente desnaturalização local da cadeia de DNA
(RANG et al., 2004). Este fármaco atua prevenindo a replicação celular pela
interferência no DNA. A alquilação das proteínas e RNA pode ocorrer também inibindo
a transcrição (DOBSON, 2001; ANDRADE, 2002).
Segundo OGILVIE (1995), a cisplatina distribui-se pelo fígado, intestino e rins.
Em menos de uma hora, 10% encontra-se no plasma e 50% da dose administrada é
excretada pela urina em 24 horas e 85% é eliminada em 48 horas. Os níveis
plasmáticos apresentam evolução bifásica inicial de 25 a 49 minutos, sendo que a
meia-vida plasmática pós-distribuição é de 58 a 73 horas (meia-vida plasmática de
eliminação) (RODASKY & DE NARDI, 2006). A quantidade que passa ao líquido
cefalorraquidiano é pequena, apenas 3 a 4% do conteúdo plasmático (LANORE &
DELPRAT, 2004).
Pode ser administrada por via intravenosa, tópica, regional, intra-arterial,
intrapleural, intratumoral e, finalmente, associada aos polímeros, permitindo a liberação
gradativa do fármaco (WALLACE, 2002).
Os principais efeitos tóxicos causados pela cisplatina são mielossupressão,
alopecia, ototoxicidade, toxicidade gastrintestinal, neurotoxicidade e nefrotoxicidade. Os
cães de menor tamanho são mais susceptíveis à toxicidade que os caninos de grande
 3

porte (McKNIGHT, 2003; OGILVIE, 1998). Outros efeitos colaterais que ocorrem
quando o paciente recebe cisplatina são hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia,
hipofosfatemia e hipocalemia (RODASKY & DE NARDI, 2006).
A cisplatina apresenta elevado potencial emético no cão, especialmente nas
primeiras seis horas após a administração. Butorfanol (0,4mg/kg), intramuscular, e
metoclopramida (2mg/kg), intravenoso ou subcutâneo, são fármacos comumente
utilizados na tentativa de controlar a emêse induzida pela cisplatina. Estudos
preliminares com antagonistas de receptores de serotonina, como o ondansetron
(0,1mg/kg, intravenoso), sugerem que este pode ser de utilidade no controle da emêse
aguda induzida pela cisplatina no cão (KISSEBERTH & MacEWEN, 2001).
O mecanismo exato do vômito induzido pela cisplatina, ainda que complexo, é
bem conhecido no homem. Entretanto, não parece possível transpô-lo para a espécie
canina. Relatos parecem implicar uma via seratoninérgica pura (sem intervenção do
sistema dopaminérgico), com uma origem periférica predominante (liberação desta
substância pelas células enterocromafinas). No cão, a liberação de serotonina com
nível central não possui o mesmo caráter obrigatório que no homem (LANORE &
DELPRAT, 2004).
Segundo MARTINS et al. (2003), a furosemida tem sido utilizada para prevenir a
nefrotoxicidade induzida pela cisplatina, na tentativa de diminuir o tempo de
administração de fluidos antes e depois da aplicação de cisplatina na dose de 2 mg/kg,
por via intravenosa.
A mielossupressão decorrente da quimioterapia com cisplatina pode ser
moderada ou severa, sua ação mielotóxica manifesta-se com leucopenia, anemia e
trombocitopenia. O nadir é bimodal e em geral ocorre do 6° ao 15° dia após a
administração do fármaco (OGILVIE, 1995). A mielossupressão pode produzir sérias
complicações, comprometendo a vida do paciente quando se ultrapassa a dose de
90mg/m² (DERNELL et al., 2001).
Diferentes estudos demonstram que a citotoxicidade da cisplatina é devido à
combinação de diferentes injúrias, incluindo a peroxidação da membrana celular,
disfunção mitocondrial, inibição da síntese protéica e lesão do DNA. A presença de
 4

necrose em diferentes estruturas do rim é demonstrada claramente em estudos

histopatológicos de tecido renal de pacientes com nefrotoxicidade induzida pela
cisplatina (LEE et al., 2001).
A nefrotoxicidade manifesta-se com dano citotóxico no nefro, especialmente na
porção medular, nos túbulos proximais e na alça ascendente de Henle. O tratamento
com a cisplatina freqüentemente provoca alterações na reabsorção tubular, resultando
em problemas na concentração de eletrólitos (LAJER et al., 2005).
A administração de uma única dose intraperitoneal de cisplatina na dosagem de
6mg/kg induziu necrose dos túbulos proximais e distais nos rins de ratos, com o pico
máximo de lesões aos sete dias após o tratamento. Os danos tubulares estavam
localizados principalmente na região corticomedular, onde a concentração de platina no
rim era mais alta. Tratamentos crônicos com a cisplatina (1mg/kg) durante onze
semanas resultaram em dilatação tubular, fibrose intersticial e outros danos renais
irreversíveis (ANTUNES & BIANCHI, 2004).
MARTINS et al. (2003) avaliaram a função renal de cães clinicamente sadios sob
administração de cisplatina na dosagem de 60mg/m², com intervalo de 21 dias, durante
3 sessões. Antes da administração da cisplatina foi realizada fluidoterapia com solução
fisiológica a 0,9% na dose de 25mL/kg/hora, intravenosa, durante duas horas, depois,
por mais uma hora, com ou sem administração de furosemida na dose de 2mg/kg,
intravenosa, 20 minutos antes da administração da cisplatina. Os autores observaram
um aumento gradativo nas concentrações séricas de creatinina e diminuição no
clearance de creatinina somente nos animais submetidos ao protocolo sem furosemida,
sugerindo assim uma possível proteção renal determinada pelo fármaco em cães
tratados com cisplatina.
Segundo OGILVIE (1998), existem vários protocolos de diurese salina, o
esquema de quatro horas de hidratação tem relativa segurança. Em tal protocolo, a
solução salina é administrada, ao cão, por via intravenosa (IV) na dose de 25mL/kg/h,
por três horas. A cisplatina é administrada na dosagem de 70 mg/m², IV, durante 20
minutos, usando esquema de infusão intravenosa lenta, seguido por administração de
 5

salina na dose de 25mL/kg/h, por mais uma hora. Este protocolo deve ser repetido a
cada três semanas (OGILVIE, 1998).
Em humanos, uma alta porcentagem de pacientes apresentou desequilíbrio renal
severo, uremia, hipomagnesemia, hipocalcemia e índice de filtração glomerular
reduzido, após tratamento com altas doses de cisplatina, mesmo após hidratação salina
e administração de diuréticos (BADARY et al., 2005).

2.2 . Eletrólitos
2.2.1. Sódio
O sódio é o cátion com maior presença no corpo, aproximadamente 45 mEq,
distribuídos por quilograma de peso corporal. Em animais domésticos, a concentração
plasmática de sódio varia de 140 a 150 mEq/L. (MORAIS et al., 2003).
O sódio total do corpo é controlado por diversos mecanismos extremamente
complexos, alguns dos quais permanecem pouco compreendidos. Os mecanismos
podem ser divididos em sensores aferentes, que captam a pressão intravascular,
distensão vascular e concentração plasmática de sódio, e vias eferentes que afetam
diretamente diversos aspectos da excreção peritubular, tono simpático nos nervos
renais, e pela ativação de diversos fatores humorais, inclusive o sistema renina-
angiotensina-aldosterona, prostaglandinas e o fator natriurético atraiu (SÊNIOR, 1992).
O sistema renina-angiotensina-aldosterona é um mecanismo de interação entre
os hormônios secretados no rim e o córtex da adrenal que regula o balanço de sódio,
pressão arterial e o balanço de potássio, atuando no nefro distal para reabsorver sódio.
A retenção de sódio é um dos fatores que mantêm o volume de fluidos e a pressão
arterial (SEALEY & LARAGH, 1990).
A natriurese por pressão constitui um dos mecanismos mais básicos e poderosos
para a manutenção do balanço do sódio e dos líquidos (GUYTON & HALL, 2002). A
natriurese é mediada pelo peptídeo atrial natriurético que se armazena nos miócitos dos
átrios esquerdo e direito do coração (STANTON & KOEPPEN, 2000). Sua secreção é
estimulada pela elevação da pressão sanguínea e aumento no volume circulante,
inibindo assim, a reabsorção de sódio no ducto coletor (AIRES, 1999).
 6

A hiponatremia apresenta-se quando a concentração de sódio no soro dos cães

situa-se abaixo de 136 mEq/L e é resultante do excesso de água corporal, como em
condições edematosas causadas por falência renal ou cardíaca e seqüestro de fluido e
eletrólitos para cavidades (LOUREIRO, 2002). Aumento dos níveis de vasopresina no
soro, uso excessivo de diuréticos e insuficiência adrenal são consideradas causas
extra-renais na apresentação de hiponatremia (MEYER-LEHNERT & SCHRIER, 1990).
A hipernatremia em cães apresenta-se quando a concentração de sódio no soro
é superior a 156 mEq/L. Pode ser causada por restrição de água, excesso de
administração de solução salina, hipertônica ou de bicarbonato de sódio e desidratação
(SEELER, 1996).
A síndrome de secreção inadequada do hormônio antidiurético (SIADH) foi
reportada por Bartter e Schwartz em 1967. É uma desordem osmorregulatória com
diversas causas, incluindo a administração de agentes antineoplásicos, tais como a
vincristina e a cisplatina, e desenvolvimento de neoplasias tais como carcinoma de
pulmão, leucemia, timoma, linfoma, mesotelioma e sarcoma (BAYLYS, 2003). A SIADH
resulta em aumento dos níveis de hormônio antidiurético (ADH), causando grave
redução da concentração extracelular dos íons sódio, pois ocorre o aumento da
reabsorção de água pelos rins e incremento da excreção renal de sódio (GUYTON &
HALL, 2002).
Os sinais da SIADH apresentam-se geralmente quando as concentrações
plasmáticas de sódio estão abaixo de 130mEq/L. Os agentes antineoplásicos causam
SIADH por estimulação direta ou indireta da descarga de vasopresina da glândula
pituitária posterior, no entanto, o mecanismo exato ainda é desconhecido (ISHII et al.,
2002).
Em humanos diagnosticou-se SIADH associada à hiponatremia induzida por
infusão intra-arterial de cisplatina. Sua ocorrência associa-se à excessiva entrada de
fluidos e diuréticos para proteger o rim. O uso de cisplatina, a hidratação exagerada, e
outras condições subjacentes que limitam a livre excreção de água, aumentam o risco
de desenvolvimento da SIADH (ISHII et al., 2002).
 7

2.2.2. Potássio
A faixa normal para a concentração sérica de potássio em cães é de 3,5 a 5,5
mEq/L. Este eletrólito desempenha um importante papel na função neuromuscular do
coração, músculos esqueléticos e trato gastrintestinal. É o cátion mais abundante no
interior das células, e a maior parte está localizada no líquido intracelular das células da
musculatura esquelética (PHILLIPS & POLZIN, 1998).
O potássio é absorvido principalmente no intestino delgado e cólon, sendo que
os rins desempenham importante papel na regulação do balanço desse eletrólito. Em
condições normais, 90 a 95% do potássio ingerido é excretado pela urina, enquanto 8%
é excretado pelas fezes (BERNS & HAYSLETT, 1989).
O controle da distribuição do potássio entre os compartimentos extracelular e
intracelular também desempenha papel importante na homeostase do potássio. Como
mais de 98% do potássio corporal está contido nas células, elas podem atuar como
local de intercâmbio para o excesso de potássio do líquido extracelular na hipercalemia,
ou como fonte de potássio em caso de hipocalemia. Por conseguinte, a redistribuição
do potássio entre os compartimentos intracelulares e extracelulares proporciona a
primeira linha de defesa contra alterações de potássio no líquido extracelular (TANNEN,
1991).
A hipocalemia ocorre quando os níveis séricos de potássio são inferiores a 3,5
mEq/L. (RAFFE, 1998). Pode estar associada à alcalose metabólica, administração de
fármacos como insulina e beta adrenérgicos, níveis baixos de potássio na dieta,
afecções gastrintestinais e administração excessiva de glicocorticóides e diuréticos
(SCHUSTER, 1989).
O uso de fluidoterapia intravenosa pobre em potássio pode aumentar a perda
renal, diluindo ainda mais o potássio plasmático em um animal anorético, resultando em
hipocalemia (MEYER et al., 1995).
As alterações na concentração plasmática de potássio após a administração de
cisplatina podem ser críticas para a vida do paciente. Os distúrbios eletrolíticos
induzidos pela cisplatina raramente associam-se com sintomas severos. A hipocalemia
induzida pela cisplatina é devida principalmente a perdas renais de potássio que podem
 8

ser isoladas ou mais comumente, secundárias à hipomagnesemia

(MOHAMMADIANPANAH et al., 2004).
A hipercalemia pode desenvolver-se em conseqüência da incapacidade renal
para filtrar potássio em quantidades suficientes ou por desvio do potássio para fora das
células em direção ao líquido extracelular. Pode resultar da alcalose metabólica,
deficiência de insulina, baixas concentrações plasmáticas de aldosterona e necrose
celular maciça causada pelos agentes antineoplásicos (SCHAFER, 2000).

2.2.3. Magnésio
O magnésio surgiu recentemente como um íon importante, porém raramente tem
sido considerado. Trata-se de um cofator metabólico em centenas de funções
metabólicas, como por exemplo, na bomba de sódio-potássio (Na+, K+, ATPase).
Conseqüentemente, deficiências em magnésio podem levar à perda de potássio e,
freqüentemente, encontram-se hipocalemia e hipomagnesemia juntas em muitos
pacientes doentes ou desidratados (CHEW & BATEMAN, 2003).
Em cães, a concentração plasmática normal de magnésio varia entre 1, 8 a
2,5mg/dL (NELSON & COUTO, 2001). O magnésio é um cátion predominantemente
intracelular, a maior parte deste íon se armazena nos ossos e músculos, enquanto que
1% da quantidade total encontra-se no espaço extracelular (WEISS-GUILLET et. al.,
2003). A distribuição de magnésio entre os compartimentos extra e intracelular está
ligada ao equilíbrio ácido-básico, regulação de cálcio e aldosterona. A
hipermagnesemia primária é rara nas espécies domésticas. Na maioria dos casos, está
associada à insuficiência renal (RAFFE, 1998).
O túbulo proximal reabsorve uma fração muito menor de magnésio do que de
sódio, potássio ou cálcio. Apenas 20% a 30% da carga filtrada é reabsorvida. Por outro
lado, a alça de Henle reabsorve 65% da carga filtrada de magnésio. Normalmente, 3 a
5% do magnésio filtrado é excretado pela urina. Parece haver alguma competição entre
a reabsorção de cálcio e de magnésio no ramo ascendente de Henle porque ambos
podem compartilhar o mesmo transportador na membrana basolateral. Assim, a
hipercalcemia aumenta a excreção de magnésio e vice-versa (SCHAFER, 2000).
 9

Segundo HODGKINSON et al. (2006), a incidência e severidade da

hipomagnesemia causada pela cisplatina dependem da dose e número de ciclos.
Pacientes humanos que recebem doses acumulativas de cisplatina (400mg/m²)
desenvolvem hipomagnesemia, geralmente, após o segundo ou terceiro ciclo de
quimioterapia. Após o segundo ciclo de tratamento com cisplatina, a concentração do
magnésio no soro pode baixar até níveis potencialmente perigosos.
A administração de cisplatina pode propiciar redução dos níveis de magnésio
que podem persistir por meses ou anos após o tratamento. Raramente causa sintomas,
estes, quando acontecem, incluem anorexia, náusea, debilidade, apatia, fibrilação
muscular, tremores, ataxia, tetania, hiperreflexia, e ocasionalmente hiporreflexia,
depressão, irritabilidade (AL – TWEIGERI et al., 1999).
Segundo LAJER & DAAUGARD (1999), a hipomagnesemia é uma complicação
comum nos tratamentos quimioterápicos com cisplatina. É possível que a cisplatina
induza hipomagnesemia por lesão direta dos mecanismos de reabsorção de magnésio
na alça ascendente de Henle e no túbulo contornado distal. A hipomagnesemia é uma
complicação freqüente da quimioterapia com cisplatina, afetando até 90% dos
pacientes quando não se aplicam as medidas corretivas prévias à sua aplicação.
As concentrações de magnésio no soro, eritrócitos e a excreção renal de
magnésio são investigadas em pacientes com câncer de pulmão, após aplicação de
dose única de cisplatina. Tais investigações confirmam que a cisplatina induz a queda
de magnésio no plasma e nos eritrócitos, sendo que o decrescimento no plasma ocorre
progressivamente e nos eritrócitos de forma lenta (WOLF et al., 2006).
Ratos tratados com cisplatina e alimentados com dietas contendo baixos teores
de magnésio apresentam falha renal aguda, confirmada pelo aumento nos níveis de
creatinina e uréia no plasma. Tais achados sugerem que a filtração glomerular está
reduzida em pelo menos 30% e, portanto, a dieta com baixos teores de magnésio é um
efeito aditivo na ocorrência de hipomagnesemia induzida pela cisplatina. Neste estudo,
os ratos foram tratados com 2,5 mg de cisplatina por quilograma de peso (LAJER et al.,
2005).
 10

2.2.4. Cálcio
O cálcio é um dos principais constituintes do osso, onde se concentra cerca de
99% do cálcio do organismo. Sua maior concentração é no compartimento extracelular.
A entrada de cálcio no organismo envolve uma série de transformações. De sólido
passa a líquido através da digestão e absorção intestinal. Quando se acumula nos
ossos, novamente passa a estado mineral sólido e mediante a reabsorção óssea volta
ao estado líquido para a manutenção dos níveis plasmáticos (BIANCO & LAZARETTI-
CASTRO, 1999).
A homeostase do cálcio depende da quantidade total de cálcio no corpo, da
distribuição de cálcio nos ossos bem como no compartimento extracelular. O hormônio
da paratireóide (PTH), a vitamina D e a calcitonina trabalham juntos como reguladores
primários da homeostase do cálcio. Estes hormônios exercem efeitos sobre os
intestinos, ossos e rins para manter a concentração sérica do cálcio (MORAIS et al.,
2003).
Em cães, os níveis plasmáticos normais de cálcio variam entre 2,24 e 3,04
mEq/L (SEELER, 1996). A hipocalcemia em cães ocorre quando as concentrações de
cálcio no soro são menores que 9,0 mg/dL. Apresenta-se no hipoparatiroidismo
primário, na insuficiência renal aguda e crônica, pancreatite aguda e deficiência de
vitamina D. As concentrações de cálcio no soro, maiores que 12mg/dL em cães adultos
ou um pouco mais para os filhotes, podem causar sinais de hipercalcemia, embora este
seja um distúrbio raro nestes animais; sua ocorrência está relacionada com
hiperpartiroidismo e hipervitaminosis D (PAULINO & BONDAN, 2002).
A hipocalcemia estimula a secreção do paratormônio, aumentando os níveis
plasmáticos de cálcio por estimulação e reabsorção óssea e renal, e absorção
gastrintestinal. A hipercalcemia reduz a secreção de paratormônio, produzindo os
efeitos contrários à hipocalcemia (AIRES, 1999). Acredita-se que o paratormônio
aumenta a permeabilidade da membrana plasmática nas estruturas renais ao cálcio
pela produção aumentada de adenosinatrifosfato (VERLANDER, 2004).
 11

2.2.5. Fósforo
O fósforo não é somente um dos principais componentes minerais dos ossos na
composição da hidroxiapatita, mas também é um mediador de transferência de energia,
além de participar de uma série de reações metabólicas intracelulares. Há relação
direta entre o conteúdo alimentar de fósforo, a quantidade absorvida pelo trato
gastrintestinal e o montante excretado pelos rins (BIANCO & LAZARETTI-CASTRO,
1999).
O fósforo é componente integrante do metabolismo intermediário de
carboidratos, lipídeos e proteínas. Faz parte dos compostos de alta energia e de
armazenamento, como adenosinatrifosfato e fosfato de creatinina. O fósforo funciona
como modificador covalente de muitas enzimas. Dentro das células, é ânion importante
que balanceia os cátions sódio e magnésio, e é um dos principais componentes da
estrutura cristalina dos ossos e dos dentes (GENUTH, 2000).
A concentração do fósforo no plasma é regulada pelos rins. Um pequeno
aumento na concentração do plasma eleva a quantidade de fósforo filtrada pelo
glomérulo. O túbulo proximal reabsorve 80% do fósforo filtrado pelo glomérulo e o
túbulo distal, 10%. Em contraste, a alça de Henle e o ducto coletor reabsorvem apenas
pequena quantidade de fósforo. Assim, 10% da carga filtrada do fósforo é excretada
(STANTON & KOEPPEN, 2000).
A hipofosfatemia é conseqüente à menor absorção de fosfato do trato
gastrintestinal, aumento da excreção urinária de fosfato ou desvio de fosfato do
compartimento extracelular para o intracelular com concentração plasmática de fósforo
inferior a 3,0 mg/dL. A hiperfosfatemia se apresenta por mecanismos contrários à
hipofosfatemia. A concentração plasmática é superior a 6,5 mg/dL (PAULINO &
BONDAN, 2002).
A hiperfosfatemia desenvolve-se mais comumente como conseqüência da
excreção renal reduzida. Pode estar associada à hemólise, acidose metabólica,
ingestão aumentada e intoxicação com vitamina D (WILLARD & DIBARTOLA, 2002).
 12

3. MATERIAL E MÉTODOS

3.1. Animais
Utilizaram-se oito cães, clinicamente sadios, machos, sem raça definida, com
idade média de 3 anos, pesando 10 a 15 kg, pertencentes ao canil do Hospital
Veterinário “Governador Laudo Natel” da Facultad de Ciências Agrárias e Veterinárias
da Universidade Estadual Paulista - Câmpus de Jaboticabal.
Uma vez selecionados, os animais foram submetidos ao exame físico e à coleta
de sangue para a realização de hemograma, provas bioquímicas e coleta de urina para
urinálise. Em seguida foram vacinados1, 2, vermifugados3, banhados e alojados em
canis individuais sob condições adequadas de higiene, no Hospital Veterinário supra-
referido. Os animais foram alimentados com um único tipo de ração comercial,
adequada à espécie, e água à vontade. A fim de se adaptarem ao ambiente e manejo,
os cães foram familiarizados ao local de estadia e experimento por um período de três
semanas antes de iniciar o experimento.

3.2. Grupos Experimentais

Os cães foram distribuídos aleatoriamente em dois grupos constituídos de quatro
animais, submetidos aos seguintes tratamentos:
Grupo 1: Fluidoterapia com solução fisiológica4 0,9%, na dose de 25mL/kg/h,
duas horas antes da aplicação de cisplatina, utilizando-se bomba de infusão5. Em
seguida, preparou-se uma dose de 70mg/m² de cisplatina, em 100ml. de solução
fisiológica 0,9%, a qual foi administrada por infusão ao longo de 20 minutos, seguido
de mais uma hora de fluidoterapia, na dose de 25mL/kg/h. A aplicação da cisplatina foi
efetuada a cada três semanas, num total de quatro sessões.

1
RAI-VAC I – Fort Dodge Saúde Animal Ltda., Campinas – SP
2
DURAMUNE DA2PP + CvK/LCI - Fort Dodge Saúde Animal Ltda., Campinas – SP.
3
Bay-o-Pet Drontal® Plus – Bayer S.A. – Saúde Animal – São Paulo-SP
4
FISIOLÓGICO (Cloreto de Na a 0,9%) – J P Indústria Farmacêutico S.A., Ribeirão Preto-SP
5
TIGIBOMB – Klemmen Importações Ltda., São Paulo - SP
 13

Grupo 2: Fluidoterapia, à semelhança do grupo 1, porém, sem aplicação de

cisplatina.
Além dos procedimentos acima, todos os animais (grupo 1 e 2) foram medicados
com metoclopramida6, com intuito de diminuir a emese e furosemida7, na tentativa de
diminuir o tempo de administração de fluidos.
A metoclopramida foi aplicada na dose de 2 mg/kg, intravenosa, 15 minutos
antes da administração da cisplatina e, posteriormente, a cada oito horas nas primeiras
24 horas. Decorrido este período, a administração foi a cada 12 horas, durante 2 dias. A
furosemida foi administrada por via intravenosa na dose de 2mg/kg, cinco minutos após
administração de metoclopramida. Os cães foram contidos em mesas apropriadas à
realização da fluidoterapia e quimioterapia.

3.3 . Avaliação Clínica

Durante a quimioterapia e ao longo dos 90 dias de estudo, os animais foram
avaliados clinicamente quanto à temperatura retal, freqüências cardíaca e respiratória,
estado geral, sintomas gastrintestinais, produção de urina, alterações cutâneas,
prostração, dispnéia e alopecia. Também foram submetidos a pesagens da massa
corpórea, sempre antes das sessões de quimioterapia.

3.4. Coleta e preparação das amostras biológicas

As coletas de amostras de sangue e urina foram realizadas antes de cada
sessão de quimioterapia (dias 0, 21, 42, 63, 84), sendo processadas e analisadas
imediatamente após a coleta, no Laboratório Clinico Prof. Joaquim Martins Ferreira
Neto, do Hospital Veterinário “Governador Laudo Natel”, da Faculdade de Ciências
Agrárias e Veterinárias, Unesp, Câmpus de Jaboticabal.

6
ARISTON – Core Healthcare Ltda., Sachana, Gujarat, 1382.150 – India.
7
FUROSEMIDA – Hipolabor, Farmacêutica Ltda., Sabará – MG.
 14

Para a realização do hemograma foram colhidos 2 mL de sangue por meio de

venopunção jugular e armazenada em recipientes, contendo ácido etileno
diaminotetracético (EDTA) 10%, na proporção de 1mg/mL de sangue. Para os exames
bioquímicos obtiveram-se amostras de 5 mL de sangue, sem uso de anticoagulante;
após a coagulação e retração do coágulo foram obtidas as amostras do soro, as quais
foram centrifugadas8 a 800G, durante 5 minutos, e mantidas sob congelamento até o
momento das análises laboratoriais.
As mostras de urina foram obtidas por cateterismo vesical, utilizando-se sonda
flexível de PVC9 descartável, atóxica e siliconizada, número 04 ou 08, conforme o
diâmetro uretral de cada animal e analisadas no máximo 30 minutos após a coleta.

3.5. Análises laboratoriais

3.5.1. Hemograma
As amostras de sangue foram diluídas em solução isotônica10 para uso em
contadores eletrônicos de células, utilizando-se diluidor automático11 de sangue. As
contagens de hemácias e de leucócitos foram realizadas em hemocitômetro semi-
automático CELM12. O teor da hemoglobina foi determinado em hemoglobinômetro13 e
o volume globular por meio de micro-hematócrito14.
Foram calculados os índices hematemétricos, volume globular médio (VGM) e
concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM) foram calculados mediante
aplicação das formulas matemáticas propostas por THRALL, (2007).
Para o estudo dos elementos figurados, esfregaços de sangue foram preparados
e corados com uma mistura de metanol, May-Grunwald e Giemsa, e examinados em

8
EXECELSA BABY II – FANEM, modelo 206-R.
9
SONDA URETRAL – Embramed indústria e Comércio Ltda, São Paulo – SP.
10
ISOCELM I – CELM, Companhia Equipadora de Laboratórios Modernos, São Paulo – SP.
11
CELM, modelo DA 510. Companhia Equipadora de Laboratórios Modernos, São Paulo – SP.
12
CELM, modelo DA 510. Companhia Equipadora de Laboratórios Modernos, São Paulo – SP.
13
CELM, modelo HB 520. Companhia Equipadora de Laboratórios Modernos, São Paulo – SP.
14
FANEM, modelo 211.
 15

microscopia óptica, utilizando-se microscópico15 com aumento de 1.000 vezes

(imersão).

3.5.2. Bioquímica sérica

Para a determinação da concentração sérica de sódio e potássio (método de
íons seletivos16) foi utilizado o aparelho ISELAB DRAKE17.
Para a dosagem de magnésio (método Labtest), cálcio total (método Labtest) e
fósforo (método Baques-Lutosa) foram utilizados kits comerciais da marca Labtest18; as
leituras foram realizadas em espectofotômetro semi-automático Labquest, em
cumprimentos de onda específicos para cada componente do soro sanguíneo
analisado.

3.5.3. Urinálise
A densidade urinária foi determinada por meio de refratrometria19. Já o pH,
leucócitos, nitritos, proteínas, corpos cetônicos, urobilinogênio, bilirrubina e sangue
foram avaliados em tiras reagentes20 para diagnósticos. Para o exame microscópico do
sedimento urinário, a urina foi centrifugada e lâminas foram preparadas e examinadas
em microscópio óptico21 com aumento de 250 a 400 x.

3.6. Análise Estatística

Para determinar se os níveis dos eletrólitos séricos diferiram na comparação
entre os cães do grupo 1 (com cisplatina) e do grupo 2 (sem cisplatina), os dados foram
submetidos à análise de variância. Para a avaliação dos efeitos da cisplatina sob os
eletrólitos, os dados foram analisados em um esquema de parcelas subdivididas, sendo

15
CARL ZEISS, modelo Jenaval
16
LABTEST – Labtest Diagnóstica S.A., Lagoa Santana – MG.
17
Iselab Drake, modelo Iselab, Drake Electronica e Comercio Ltda, São Paulo-SP.
18
LABQUEST, modelo BIO – 2000, Labtest Diagnóstica S.A., Lagoa Santana – MG.
19
REFRATRÔMETRO ATAGO
20
COMBUR10 TEST – Boehringer Mannheim Argentina S.A., Buenos Aires.
21
CARL ZEISS, modelo jenaval.
 16

as parcelas os grupos experimentais (fator entre os animais) e as subparcelas, as

sessões de quimioterapia (fator dentro dos animais). Os dados foram submetidos à
análise de variância e havendo diferença significativa, as médias foram comparadas
pelo teste de Tukey, considerando nível de significância de 5% (BEIGUELMAN, 2002).
 17

4. RESULTADOS

4.1. Manifestações Clinicas

Após as sessões de quimioterapia e fluidoterapia, dois animais do grupo 1 que
receberam cisplatina apresentaram episódios de vômito e diarréia nas primeiras 24
horas, porém sem sinais clínicos de desidratação. Quanto ao apetite, observou-se que
os animais sob tratamento quimioterápico apresentaram diminuição da ingestão de
alimentos no dia seguinte aos ciclos de quimioterapia; os animais do grupo 2 (controle)
mantiveram a ingestão de ração normalmente ao longo de todo o período experimental.
Nos dois grupos não foram observadas quaisquer alterações relacionadas à toxicidade
gastrintestinal, micção, alterações cutâneas, prostração, dispnéia e alopecia. Quanto ao
peso, houve uma discreta diminuição (média de 1,1 kg) no grupo tratado com cisplatina,
ao longo de todo o experimento.
Durante as sessões de quimioterapia e fluidoterapia todos os animais
permaneceram tranqüilos, não apresentaram sinais clínicos que comprometessem seu
estado geral.

4. 2. Achados laboratoriais
4.2.1. Hemograma
Os valores médios obtidos para os diferentes parâmetros do hemograma e seus
comportamentos ao longo do experimento apresentaram-se dentro da normalidade,
não havendo diferença entre os grupos (Tabela 1).
 18

Tabela 1. Valores médios da contagem de hemácias (x106/µl), do teor da hemoglobina (g%), do

hematócrito (%), e da contagem de leucócitos (x10³µl) de cães dos grupos 1 e 2
(FCAV/Unesp – Jaboticabal, 2007).

Grupo Hemácias Hemoglobina Hematócrito Leucócitos

1 6,46a 14,9a 43,56a 9,3a

2 6,06a 15,1a 43,18a 9,6a

Teste F 0,29NS 0,03NS 0,01NS 0,03NS

DMS 1797,78 3,39 9,84 4267,21
NS: não significativo (P > 0,05); *, ** : significativo (P < 0,05 e P < 0,01, respectivamente).
Médias seguidas da mesma letra minúscula nas colunas não diferem significativamente entre si,
pelo teste de Tukey (P > 0,05).

Na análise de variância das características do hemograma pode-se verificar que

a interação grupo por aplicação não foi significativa (P > 0,05) para contagem de
hemácias, concentração de hemoglobina e hematócrito, indicando que para estas
variáveis os efeitos de grupo foram independentes da época de avaliação. Por outro
lado, houve significância para leucócitos (p<0,05) na interação grupo por aplicação,
indicando que o efeito de grupos depende da época de avaliação (Tabela 2).
Os valores médios obtidos para contagem de hemácias, concentração de
hemoglobina e hematócrito foram significativos para tempos de avaliação, indicando
que estas variáveis são influenciadas pelo tratamento em função do tempo. No caso
dos leucócitos, não houve diferenças entre as avaliações (Tabela 2).
Não se constatou diferenças entre as contagens de leucócitos dentro dos grupos.
Contudo, nos cães do grupo 1 notou-se diferença em relação aos tempos de avaliação
a partir do 21º dia, com diminuição da quantidade de leucócitos, a partir do qual houve
um aumento gradativo até o 63º dia (Tabela 3).
 19

Tabela 2. Valores médios da contagem de hemácias (x106/µl), do teor da hemoglobina

(g%), do hematócrito (%) e da contagem de leucócitos (x10³/µl) de cães dos
grupos 1 e 2, em função dos momentos de avaliação (FCAV/Unesp – Jaboticabal,
2007).

Avaliações Hemácias Hemoglobina Hematócrito Leucócitos

0 6,53a 15,56a 45,24a 10,58a

15,58a 45,80a
21 6,54a 8,03a

6,35ab 15,30a 44,77a 9,70a

42
6,07ab 14,40a 39,34b 8,91a
63
5,81b 14,44a 41,70ab 10,23a
84
Teste F 5,64** 3,14* 6,00** 1,72NS
DMS 553,20 3,39 4,69 4267,21
NS: não significativo (P > 0,05); *, ** : significativo (P < 0,05 e P < 0,01, respectivamente).
Médias seguidas da mesma letra minúscula nas colunas, não diferem significativamente entre
si, pelo teste de Tukey (P > 0,05).

Tabela 3. Valores médios da contagem de leucócitos (x10³µl) de cães do grupo 1 e 2 em função

dos momentos de avaliação. (FCAV/Unesp – Jaboticabal, 2007).

Avaliações (dias)

Grupos 0 21 42 63 84

1 12,72Aa 6,90Ba 9,22ABa 9,40ABa 8,42ABa

2 8,45Aa 9,17Aa 10,17Aa 8,42Aa 12,05Aa

Médias seguidas da mesma letra minúscula nas colunas e maiúscula nas linhas não diferem
significativamente entre si, pelo teste de Tukey (P > 0,05).
 20

Nas figuras 1, 2 e 3 observam-se diminuições nas contagens de hemácias,

concentração de hemoglobina e hematócrito ao longo do tempo de avaliação,
independente da aplicação de cisplatina.

Figura 1. Representação gráfica dos valores médios da contagem de hemácias (x106/µl)

de cães, dos grupos 1 e 2 (FCAV/Unesp – Jaboticabal, 2007).

Y= 15,0550 R2= NS
Hemoglobina

16
15
(g%)

14
13
0 21 42 63 84
Avaliações (dias)

Figura 2. Representação gráfica dos valores médios da concentração da hemoglobina

de cães, dentro dos grupos 1 e 2 (FCAV/Unesp – Jaboticabal, 2007).
 21

Y = 41,5443 R 2 = NS
Hematocrito(%)

45
43
41
39
37
0 21 42 63 84
Ava lia çõ e s (d ia s )

Figura 3. Representação gráfica dos valores médios da concentração do hematócrito

de cães, dentro dos grupos 1 e 2 (FCAV/Unesp – Jaboticabal, 2007).

4.2.2. Bioquímica sérica

4.2.2.1. Concentrações séricas dos eletrólitos
Os valores médios obtidos para sódio, potássio, magnésio, cálcio e fósforo e
seus comportamentos ao longo do experimento encontram-se dentro da faixa de
normalidade, não se constatando diferenças (p<0,05) entre os grupos (Tabela 4).
Em relação aos momentos de avaliação, verificou-se diferença entre os valores
médios da concentração sérica dos eletrólitos (Tabela 5). Verificam-se diferenças
significativas (p<0,05) nos valores médios de potássio entre os grupos 1 e 2 apenas no
42º dia, sendo este valor superior nos animais do grupo 1. No entanto, os animais do
grupo 2 apresentaram o maior valor médio no 63° dia. Observa-se que as
concentrações tendem a diminuir ao longo do experimento (Tabela 6 e figura 4)
 22

Tabela 4. Valores médios da concentração sérica de sódio (mEq/L), potássio (mEq/L),

magnésio (mg/dL), cálcio total (mg/dL) e fósforo (mg/dL) dos cães dos grupos 1 e 2
(FCAV/Unesp - Jaboticabal, 2007).

Grupos Sódio Potássio Magnésio Cálcio Fósforo

1
140,25a 4,03a 2,00a 11,96a 4,66a
2
142,65a 3,96a 1,89a 12,07a 5,13a

Teste F 0,75NS 0,53NS 2,38NS 0,01NS 1,35NS

DMS 6,77 0,22 0,17 2,33 0,98

NS: não significativo (P> 0,05); *,** : significativo (P<0,05 e P<0,01, respectivamente).
Valores médios seguidos da mesma letra minúscula nas colunas não diferem significativamente
entre si, pelo teste de Tukey (P> 0,05).

Tabela 5. Valores médios da concentração sérica de sódio (mEq/L), potássio(mEq/L),

magnésio(mg/dL), cálcio total (mg/dL) e fósforo (mg/dL) dos cães dos grupos 1 e 2
nos diferentes momentos de avaliação (FCAV/Unesp – Jaboticabal, 2007).

Avaliações
Sódio Potássio Magnésio Cálcio Fósforo

0 144,13ab 3,85a 1,73b 11,15b 4,22b

21 145,25a 3,86a 2,08a 15,17a 5,01ab

42 144,25ab 4,31a 1,86ab 12,15b 5,01ab

63 135,63b 4,09a 2,09a 10,85b 6,06a

84 138,00ab 3,85a 1,99ab 10,76b 4,11b

Teste F 3,93* 3,03* 5,54** 7,70** 5,79**

DMS 9,13 0,49 0,27 2,78 1,36

NS: não significativo (P > 0,05); *, ** : significativo (P < 0,05 e P < 0,01, respectivamente).
Médias seguidas da mesma letra minúscula nas colunas não diferem significativamente entre si,
pelo teste de Tukey (P > 0,05).
 23

Tabela 6. Valores médios da concentração sérica de potássio (mEq/L), dos cães

dos grupos 1 e 2 para os momentos de avaliação (FCAV/Unesp -Jaboticabal,
2007)

Avaliações (dias)
Grupos 0 21 42 63 84

1 3,90Ba 4,00ABa 4,62Aa 3,88Ba 3,72Ba

2 3,80Aa 3,72Aa 4,00Ab 4,30Aa 3,97Aa

NS: não significativo (P > 0,05); *, ** : significativo (P < 0,05 e P < 0,01, respectivamente).
Médias seguidas da mesma letra maiúscula nas linhas e minúscula nas colunas não diferem
significativamente entre si, pelo teste de Tukey (P > 0,05).

Grupo 1 Y= 3,845 - 0,02416667x - 0,0003117914x 2 R2= 0,59

Grupo 2 Y= 3,804643 - 0,02240646x - 0,0,001028507x 2 - 0,000008773351x 3 R2= 0,99

5
Potassio (mEq/L)

3
0 21 42 63 84

Tempos de avaliação (dias)

Figura 4. Representação gráfica dos valores médios da concentração sérica do potássio

(mEq/L) dos cães, dentro dos grupos 1 e 2 (FCAV/Unesp – Jaboticabal, 2007).

Embora não se tenha verificado diferença significativa entre as concentrações

séricas de cálcio, fósforo e sódio em razão da aplicação ou não de cisplatina, notou-se
 24

tendência de decréscimo em função dos momentos, fato não observado em relação ao

magnésio (figuras 5 e 6).

Ca Y= 11,28679 + 0,3451772x - 0,01039197x 2

- 0,00007412356x 3
R 2 = 0,91
2 3 2
P Y= 4,670750 - 0,03631944x - 0,0 02317 177x - 0,00002326063x R = 0,82
Mg Y= 1,843000 - 0,002511905x R 2
= 0,30
16
15
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0 21 42 63 84
Tempos de avaliação (dias)

Figura 5. Representação gráfica dos valores médios da concentração sérica de

cálcio total (mEq/L), fósforo e magnésio (mg/dL) dos cães, dentro dos
grupos 1 e 2 (FCAV/Unesp – Jaboticabal, 2007).

Na Y= 145,8250 - 0,1041667x R2= 0,64

146
145
144
143
142
mEq/L

141
140
139
138
137
136
135
0 21 42 63 84
Tempos de avaliação (dias)

Figura 6. Representação gráfica dos valores médios da concentração sérica de

sódio (mEq/L) dos cães, dentro dos grupos 1 e 2 (FCAV/Unesp –
Jaboticabal, 2007).
 25

5. DISCUSSÃO

A aplicação de cisplatina diminui a concentração sérica dos eletrólitos

(RODASKY & DE NARDI, 2006) e provoca mielossupressão moderada, com sinais
clínicos imperceptíveis (BONASSA, 2000). Estes efeitos colaterais limitam o uso da
cisplatina, e por esta razão existem estudos de diferentes protocolos de diurese com
intuito de minimizar os seus efeitos tóxicos.
Os episódios eméticos e diarréicos apresentados pelos animais do grupo 1 (com
cisplatina) podem ser atribuídos ao fato da não seletividade da cisplatina pelas células
neoplásicas, causando lesão na mucosa gastrintestinal (DAGLI, 2002). O fato de que
dois animais do grupo 1 (com cisplatina) terem apresentado episódios eméticos nas
primeiras 24 horas após as sessões de quimioterapia, possivelmente se deve à
administração preventiva de cloridrato de metoclopramida na dose de 2mg/kg, que atua
como antagonista dos receptores 5-HT3 (MORROW et al., 1995).
Os sinais clínicos de hiporexia e subseqüente perda de peso apresentados pelos
animais tratados com cisplatina podem ser explicados pela inflamação secundária do
epitélio oral, mucosa gástrica e criptas do epitélio intestinal (O´KEEFE & HARRIS,
1990).
Comparando os resultados do hemograma dos animais do grupo 1 (com
cisplatina) com aqueles do grupo 2 (sem cisplatina) verificou-se que não ocorreram
alterações hematológicas que pudessem ser atribuídas ao protocolo utilizado. Estes
resultados estão de acordo com as citações de BONASSA, (2000) que relatou discreta
mielossupressão em virtude das células progenitoras da medula óssea estarem em
fase de descanso (G0) do ciclo celular. Nesta fase, as células não são intensamente
afetadas pelos efeitos citotóxicos da cisplatina e consequentemente os animais não
manifestam sinais clínicos de toxicidade.
No presente experimento observou-se que os valores médios do hemograma em
animais submetidos à administração da cisplatina ao longo dos momentos de
avaliação, apresentaram-se dentro da faixa de normalidade. Contrariamente, HANN et
al. (1997) observaram diminuição acentuada nas contagens de leucócitos totais,
 26

neutrófilos segmentados e plaquetas quando utilizaram cisplatina em cães, na dose de

20mg/m², uma vez por semana, durante cinco semanas. Estes resultados,
provavelmente, se devem ao curto espaço de tempo entre as administrações, mesmo
na dose inferior a 70mg/m2. Doses superiores a 90mg/m² podem provocar
mielossupressão e comprometimento do estado clinico do paciente (DERNELL et al.,
2001)
O´KEEFE & HARRIS (1990) citaram que o grau de mielossupressão pode ser
influenciado pelo mecanismo de ação e pela especificidade ao ciclo-celular do
quimioterápico. De acordo com estes autores, quimioterápicos ciclo-celulares
inespecíficos, como a cisplatina, tendem a causar citopenias repentinas, discretas e de
rápida recuperação. Estas observações podem justificar os resultados encontrados no
presente experimento em relação aos parâmetros hematimétricos.
A nefrotoxicidade é o efeito colateral de maior importância nos tratamentos
quimioterápicos com cisplatina, considerando que o efeito tóxico está relacionado
principalmente com a dose. Neste estudo, utilizou-se infusão intravenosa de cisplatina,
na dose de 70mg/m², em intervalos de 3 semanas e fluidoterapia com solução salina
0,9%, na dose de 25mL/kg/h, conforme protocolo recomendado por OGILVIE (1998).
Além disso, administrou-se furosemida na dose de 2mg/kg, por via intravenosa, 15
minutos antes da infusão da cisplatina. Os protocolos acima mencionados objetivaram
proteger os rins contra a nefrotoxicidade induzida pela cisplatina, como recomendado
por MARTINS et al. (2003).
A análise dos resultados da densidade urinária revelou valores dentro dos
parâmetros normais, indicando que o protocolo utilizado na infusão de cisplatina nos
cães do grupo 1 foi efetivo na prevenção de lesão renal. No entanto, também foi
observado que a densidade urinária diminuiu durante os momentos de avaliação. A
cisplatina diluída em solução com alta concentração de cloreto de sódio não apresenta
toxicidade renal (OGILVIE, 1998).
O sódio é o eletrólito de maior concentração plasmática e a manutenção do sua
homeostase é controlada por diversos mecanismos (SENIOR, 1992). A concentração
sérica de sódio nos animais tratados com cisplatina sugere que os protocolos de
 27

fluidoterapia e diurese em doses adequadas garantem que os túbulos contorcidos

distais e o ramo ascendente da alça de Henle mantêm a capacidade de controle do teor
de sódio no organismo. Segundo ISHII et al. (2002), a administração de cisplatina, bem
como os protocolos fluidoterápicos e diuréticos, em doses superiores às recomendadas,
podem aumentar a reabsorção de agua nos túbulos contorcidos distais e a excreção
renal de sódio.
Como se utilizou solução fisiológica NaCl 0,9% com intuito de proteger a função
renal e possível que os valores médio do teor de sódio encontrado nos animais
submetidos a administração de cisplatina encontram-se subestimados.
As alterações na concentração sérica de potássio após a administração de
cisplatina são ocasionadas por perdas renais ou perdas secundarias à hipomagnesemia
(MOHAMMADIANPANAH et al., 2004). Os teores séricos de potássio dos animais do
grupo 1 (com cisplatina) situam-se na faixa de normalidade, no entanto, nestes animais
observou-se diminuição da potassemia a partir do 63º dia, comprovando o efeito
cumulativo da cisplatina; contudo, deve-se considerar o efeito da furosemida como
indutora de excreção renal de potássio.
Em pacientes humanos, a hipomagnesemia é uma complicação comum nos
tratamentos quimioterápicos com cisplatina (LAJER & DAAUGARD 1999). Contudo, as
concentrações séricas de magnésio dos cães do grupo 1 (com cisplatina)
apresentaram-se dentro dos parâmetros normais. A hipomagnesemia causada por este
fármaco depende da dose e do número de ciclos de quimioterapia e a baixa
concentração sérica pode atingir níveis prejudiciais à saúde do paciente
(HODGKINSON et al., 2006). Em contrapartida, os teores séricos de magnésio dos
animais do grupo 1 mantiveram-se estáveis durante as quatro sessões de
quimioterapia.
O cálcio e fósforo são eletrólitos de grande importância na osteogênese e em
uma série de reações metabólicas (BIANCO & LAZARETTI-CASTRO, 1999). A
reabsorção destes eletrólitos ocorre principalmente no túbulo contorcido distal
(STANTON & KOEPEN, 2000). O cálcio e fósforo mantiverem-se dentro dos padrões
normais durante todo o período experimental. Contrariamente, HARDIE et al. (1991)
 28

verificaram que em ratos a cisplatina causo diminuição da magnesemia e da fosfatemia,

em razão de anormalidade no transporte destes íons nos túbulos renais distais.
As concentrações séricas de sódio, potássio, magnésio, cálcio e fósforo
permaneceram dentro dos valores da normalidade durante todo o período experimental,
sugerindo que a administração de cisplatina não alterou as concentrações destes
eletrólitos em cães sadios.
Embora os resultados deste experimento tenham-se mantido dentro da faixa de
normalidade para a espécie em estudo, notou-se diminuição gradativa nas médias dos
eletrólitos a partir da terceira sessão de quimioterapia. Esta observação corrobora com
(HODGKINSON et al., 2006), que concluiu que a nefrotoxicidade causada pela
administração de cisplatina pode aumentar com o número de ciclos quimioterápicos.
 29

6. CONCLUSÕES
Tendo em conta a dose de 70mg/m², em infusão de 20 minutos, aplicada em
quatro sessões a intervalos de 21 dias, juntamente com três horas de fluidoterapia na
dose de 25 mL/hora, pode-se concluir que:

1. A administração de cisplatina, não altera significativamente as contagens de

hemácias, hematócrito, concentração de hemoglobina e contagens de leucócitos.

2. O número de sessões de quimioterapia aumenta o risco de apresentação de

hiponatremia, hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia e hipofosfatemia.
 30

7. REFERÊNCIAS

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8. APÊNDICE

1. Actividade alanina amino - transferase (ALT u/L), teores de creatinina (mg/dL) e

proteína total (mg/dL) do soro sanguíneo dos do grupos 1 e 2 nos diferentes momentos.

Grupo Momento Animal ALT Creatinina Proteína

1 0 1 15.71 1.36 7.56
1 0 2 33.71 1.13 7.95
1 0 3 97.8 0.91 7.89
1 0 4 29.55 0.91 7.78
1 21 1 26.19 1.31 7.33
1 21 2 41.9 1.58 6.19
1 21 3 151.9 1.31 8.39
1 21 4 36.67 1.2 7.83
1 42 1 41.9 1.44 7.34
1 42 2 47.4 1.54 9.29
1 42 3 68.09 0.96 8.42
1 42 4 36.67 1.49 8.34
1 63 1 36.7 1.85 7.57
1 63 2 36.6 1.97 8.55
1 63 3 78.57 1.85 8.81
1 63 4 41.9 1.69 8.25
1 84 1 36.68 2.17 7.54
1 84 2 47.1 1.65 7.46
1 84 3 52.38 1.65 5.26
1 84 4 36.67 1.71 8.4
2 0 1 26.19 1.41 7.09
2 0 2 21.11 1.18 9.86
2 0 3 21.11 0.81 13.57
2 0 4 46.43 1.13 7.42
2 21 1 20.95 1.26 7.5
2 21 2 15.71 1.47 9.41
2 21 3 20.95 0.93 12.1
2 21 4 31.43 0.87 7.77
2 42 1 47.14 1.22 7.5
2 42 2 40.95 1.38 9.76
2 42 3 52.38 1.17 11.4
2 42 4 41.9 1.17 7.42
2 63 1 36.65 1.52 7.87
2 63 2 31.43 1.18 9.1
2 63 3 36.67 1.46 10.36
2 63 4 20.95 1.4 7.4
2 84 1 31.43 1.31 5.95
2 84 2 41.9 1.08 7.22
2 84 3 57.62 1.37 9.84
2 84 4 22.5 1.14 8.32
 39

2. Valores de urina, densidade e pH dos cães dos grupos 1 e 2 em diferentes

momentos de avaliação.

Grupo Momento Animal Densidade pH

1 0 1 1040 8
1 0 2 1035 8
1 0 3 1041 8
1 0 4 1025 8
1 21 1 1029 8.5
1 21 2 1015 7
1 21 3 1013 8
1 21 4 1027 7.5
1 42 1 1018 6.5
1 42 2 1009 8
1 42 3 1018 7.5
1 42 4 1019 7
1 63 1 1017 8
1 63 2 1020 7.5
1 63 3 1020 7.5
1 63 4 1007 7.5
1 84 1 1016 8
1 84 2 1025 8.5
1 84 3 1024 9
1 84 4 1022 9
2 0 1 1025 9
2 0 2 1050 7
2 0 3 1032 6.5
2 0 4 1044 8
2 21 1
2 21 2 1039 6
2 21 3 1041 8
2 21 4 1041 8
2 42 1 1031 8.5
2 42 2 1042 8
2 42 3 1059 8
2 42 4 1043 8
2 63 1
2 63 2 1048 6
2 63 3 1036 6
2 63 4 1045 6
2 84 1 1035 7
2 84 2 1016 7
2 84 3 1040 8
2 84 4 1045 7