Síndrome de

Cushing
Discente: Luiz Felipe Macedo Silva
01. 02. 03.
Conceito Fisiologia Etiologia

04. 05. 06.

Aspectos
Diagnóstico Tratamento
clínicos
01.
Conceito
Conceito
A síndrome de Cushing (SC) é o conjunto de sinais e sintomas decorrentes
da exposição prolongada a quantidades excessivas de glicocorticoides.

Exógena ou iatrogênica

Endógena
ACTH dependente
ACTH independente

Dr. Harvey Cushing

VILAR, LUCIO. ENDOCRINOLOGIA CLÍNICA (7A. ED.). RIO DE JANEIRO, GRUPO GEN - GUANABARA KOOGAN, 2021.
 02.
Fisiologia
Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal
1. Hipotálamo (núcleo paraventricular) - Hormônio
liberador de corticotrofina (CRH)
2. Hipófise - Corticotrofina (ACTH)
a. Corticotrofos
b. POMC - ACTH + MSH (hormônio melanotrófico)
+ endorfinas
3. Adrenais - Cortisol
a. Zona fasciculada e reticular

G U Y T O N & H A L L. T r a t a d o d e f i s i o l o g i a m é d i c a. 1 3 º
E d i t o r a E l s e v i e r, 2 0 1 7 .
 Cortisol
Metabolismo dos carboidratos Metabolismo das proteínas
1. Gliconeogênese
1. Redução de proteínas celulares
2. Redução da utilização celular de glicose
2. ↑ concentração hepática e plasmática de
3. Diminui translocação de GLUT4
proteínas
4. Elevação da concentração sanguínea de glicose
3. Aumento dos aminoácidos sanguíneos
Outros efeitos Metabolismo dos lipídeos
1. Resistência ao estresse e à inflamação - efeitos
1. Mobilização de ácidos graxos
anti-inflamatórios
2. Excesso pode causar obesidade
2. Redução da densidade mineral óssea
3. Apoptose de osteoblastos e osteócitos
4. Aumento da sobrevida dos osteoclastos
5. Estimula a expressão de catecolaminas no
G U Y T O N & H A L L. T r a t a d o d e f i s i o l o g i a m é d i c a. 1 3 º
coração e nos vasos sanguíneos E d i t o r a E l s e v i e r, 2 0 1 7 .
03.
Etiologia
SC ACTH dependentes
1. Doença de Cushing
2. Síndrome do ACTH ectópico
3. Sindrome do CRH ectópico
4. Carcinoma corticotrófico
SC ACTH independentes
1. Adenoma adrenal
2. Carcinoma adrenal
3. Hiperplasia Adrenal Macronodular primária
4. Doença Adrenocortical nodular pigmentar
primária (PPNAD)
Outros Etiologia da síndrome de Cushing endógena entre 148 pacientes
(Adaptada de Vilar et al., 2016.)
1. Pseudocushing
2. SC exógena ou Iatrogênica
3. SC Subclínca VILAR, LUCIO. ENDOCRINOLOGIA CLÍNICA (7A. ED.). RIO DE JANEIRO,
GRUPO GEN - GUANABARA KOOGAN, 2021.
Doença de Cushing
80 a 90% dos casos de SC ACTH dependentes

Adenoma hipofisário secretor de ACTH - Corticotropinoma

Microadenoma (< 10 mm) - mais frequente
10 a 20% - macroadenoma
Carcinomas extremamente raros

Predomina no sexo feminino (8:1), entre 20 e 40 anos e

progressão lenta

Pré-puberal - predominio em meninos

Hipercotisolemia não inibe a secreção de ACTH do corticotropinoma

VILAR, LUCIO. ENDOCRINOLOGIA CLÍNICA
(7A. ED.). RIO DE JANEIRO, GRUPO GEN -
Mutações no gene da protease 8 ubiquitina-específica (USP8)? GUANABARA KOOGAN, 2021.
Síndrome do ACTH ectópico

Um pouco mais prevalente no sexo masculino

Incidência entre 40 e 60 anos

Pode se originar de diversos tumores secretores de ACTH

Carcinoma pulmonar de células pequenas
Carcinoides de prostata e tímicos
Carcinoides de outros órgãos (vesícula, fígado, intestino delgado, cólon e outros)
Feocromocitoma
Carcinoma de ilhotas pancreaticas
Carcinoma medular de tireoide

VILAR, LUCIO. ENDOCRINOLOGIA CLÍNICA

Overt, covert e ocult (7A. ED.). RIO DE JANEIRO, GRUPO GEN -
GUANABARA KOOGAN, 2021.
Carcinoma cortical

Cerca de 20% dos casos de SC ACTH independente

Geralmente grandes (> 6 cm)

Dificil diferenciação histológica com os adenomas

Suspeitar quando:
Tumor adrenal > 6 cm
Hipercotisolismo associado com marcante hiperandrogenismo

São 1,5x mais frequentes em mulheres

Distribuição bimodal - pico na infância/adolescência e no final da VILAR, LUCIO. ENDOCRINOLOGIA CLÍNICA

vida (7A. ED.). RIO DE JANEIRO, GRUPO GEN -
GUANABARA KOOGAN, 2021.
 Adenoma cortical

Lesões menores (maioria < 3 cm)

Hipercotisolismo mais gradual e menor intensidade

Mais frequentes em torno de 35 anos e são mais comuns em mulheres

Possíveis patogêneses:
Mutações ou ativação de vias dependentes de AMPc
Expressão aberrante de receptores acoplados a prot. G
Mutações somáticas no gene PRKACA (proteoquinase A)

VILAR, LUCIO. ENDOCRINOLOGIA CLÍNICA

(7A. ED.). RIO DE JANEIRO, GRUPO GEN - GUANABARA KOOGAN, 2021.
 Hiperplasia Adrenal Macronodular primária (HAMP)
Causa rara de hipercotisolismo que se caracteriza por macronódulos adrenais

Habitualmente insidiosa e pode ser uni ou bilateral

Etiologia genética (ARMC5 e MEN1 - Neoplasia endócrina múltipla)

Expressão anômala de receptores hormonais
Expressão amplificada de receptores que não são normalmente presentes

Nódulos >1 cm, coloração amarelada.

Mulheres entre 50 e 60 anos

VILAR, LUCIO. ENDOCRINOLOGIA CLÍNICA

(7A. ED.). RIO DE JANEIRO, GRUPO GEN -
GUANABARA KOOGAN, 2021.
Doença Adrenocortical nodular pigmentar primária (PPNAD)

Forma muito rara de SC

Associada ao complexo de Carney (cursa com somatotropinoma, schwannoma,

câncer testicular, mixoma cardíaco e lesões mucocutâneas hiperpigmentadas)

Predomina no sexo feminino

Pequenas glândulas adrenais com múltiplos e pequenos nódulos pigmentados,

bilaterias (< 6 mm)

Produção variável de cortisol - geralmente cíclica

ou periódica
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(7A. ED.). RIO DE JANEIRO, GRUPO GEN - GUANABARA KOOGAN, 2021.
Pseudocushing (EPC)

Fenótipo clínico e/ou laboratorial similiar ao da SC, associado a hipercotisolismo leve ou moderado

Não apresenta uma causa bem definida

SC x EPC => tratar ou eliminar o fator indutor do hipercortisolismo

Situações que podem levar ao EPC :

1. Depressão
2. Alcolismo crônico
3. Obesidade
4. Síndrome de abstinência alcoolica
5. Síndrome de resistência ao glicocorticoide generalizada
6. Anorexia nervosa
7. Demais doenças psiquicas (síndrome do pânico, ansiedade crônica e psicose)
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SC exógena ou iatrogênica

Uso crônico de glicocorticoides

Causa mais comum de SC - deve ser descartada em todos os pacientes

Doses diárias excedendo 7,5 mg de prednisona / 0,75 mg de dexametasona / 30 mg de hidrocortisona

Atenção ao uso prolongado de glicocorticoides nasais, cremes e colírios (menos comum)

Uso de substâncias que inibam o metabolismo hepatico (itraconazol e inibidores de proteases) -

aumenta o risco

Níveis séricos de cortisol e ACTH baixos - supressão do eixo HHA

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SC subclínica

Excesso de cortisol bioquímicoo, sem sinais ou sintomas clássicos de hipercortisolismo manifesto

Presente em 5 a 30% dos pacientes com incidentalomas adrenais

Alta prevalência:
Obesidade
Hipertensão
DM 2
Redução da densidade mineral óssea
Risco aumentado para fraturas vertebrais e infarto agudo do miocárdio

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04.
Clínica
Sinais e sintomas gerais

Ganho de peso/obesidade central ou troncular

Fraqueza
Hipertensão
Fascie cushingoide/ “de lua cheia”
Edema
Giba de búfalo
Calvíce feminina
Anormalidades elecardiografica ou aterosclerose
Retardo do crescimento linear (crianças)

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Sinais cutâneos

Adelgaçamento da pele
Hirsutismo
Pletora
Estrias violáceas
Contusões fáceis
Acne
Hiperpigmentação (no excesso
de ACTH)

VILAR, LUCIO. ENDOCRINOLOGIA CLÍNICA (7A. ED.). RIO DE JANEIRO, GRUPO GEN - GUANABARA KOOGAN, 2021.
Sinais e sintomas muscoluesqueléticos, neuropsiquiatricos e gonadais

Osteopenia ou fratura
Fraqueza muscular proximal
Depressão ou instabilidade emocional
Cefaleia
Insônia
Euforia
Psicose
Deficit cognigtivo
Alterações menstruais
Diminuição da libido
Disfunção eretil

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Sinais e sintomas metabólicos e cardiovasculares

Tolerância anormal à glicose

Anormalidades lipidicas
Poliúria
Nefrolitiase
Alcalose hipocalêmica
Trombofilia

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 05.
Diagnóstico
Suspeita de Síndrome de Cushing

Descartar Síndrome de Cushing exógena

Cortisol salivar noturno

Cortisol livre uriário (em

amostra de 24h)
Confirmar hipercotisolismo
Teste de supressão com 1mg de
dexametasona

Dosagem de ACTH plasmático

Definir a etiologia do hipercotisolismo Cateterismo bilateral de seios

petrosos inferiores

Exames de imagem
Confirmação do hipercotisolismo

No minimo 2 testes funcionais que enfocam diferentes aspectos da fisiopatologia do eixo HHA

Teste de supressão com doses baixas de dexametasona

Perda da inibição por retroalimentação do cortisol normal sobre o eixo
1 mg de dexamentasona às 23h por via oral, com dosagem do cortisol sérico na manhã
seguinte às 8h
Análise:
Valores de CS ≤ 1,8 μg/dL → descarta hipercortisolismo
Valores de CS > 5 μg/dL → Altamente sugestivo
Atentar-se a resultados errôneos
Falsos positivos - Condições associadas a hipercortisolemia (obesidade, estresse,
alcoolismo, doenças psiquiatricas, resistência aos glicocorticoides)
Falsos negativos - Medicamentos que reduzem a concentração plasmática de DMS
(carbamazepina, fosfenitoína, fenobarbital -↑depuração hepática)

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Confirmação do hipercotisolismo

Dosagem do cortisol livre urinário - UFC 24h

Analisa-se uma amostra urinária de 24 h, incluindo a segunda micção do dia
Fornece um índice do cortisol não ligado do período
Parâmetro não afetado por fatores que interferem na globulina de ligação do cortisol
Ponto de corte: > 4x o limite superior da normalidade
Possibilidade de reação cruzada com algum medicamento
Teste pouco popular
Dificuldade metodológica
Hipercortisolismo leve, cíclico ou subclínico
Secreção de cortisol variável durante o dia

Dosagem do cortisol salivar noturno

Coletado entre 23 horas e meia noite
Avaliação da perda do Nadir fisiológico
Cortisol aumentado ao fim da noite = mais precoce e sensível marcador de SC
Ponto de corte → cortisol salivar > 350ng/dL ou > 2x o limite superior da normalidade
VILAR, LUCIO. ENDOCRINOLOGIA CLÍNICA (7A. ED.). RIO DE JANEIRO, GRUPO GEN - GUANABARA KOOGAN, 2021.
VILAR, LUCIO. ENDOCRINOLOGIA CLÍNICA (7A. ED.). RIO DE JANEIRO, GRUPO GEN - GUANABARA KOOGAN, 2021.
Dosagem de ACTH
Devem ser feitas pelo menos 2 dosagens para se evitar interpretaçãoes equivocadas
Coletar entre 8 e 9h da manhã
Valor basal = 46pg/ml
ACTH < 10pg/ml → tumores adrenais
ACTH > 20pg/ml → ACTH-dependente
ACTH elevado ou, menos frequentemente, normal → SAE
ACTH modestamente elevado ou, em 50% dos casos,normal → DC

Teste de supressão com 2mg de dexametasona

Teste aplicado quando os demais exames de rastreio são inconclusivos.
Administra-se 0,5mg de DMS a cada 6 horas durante 48 horas
Sangue é coletado antes e depois de 24 e 48 horas
SC - valor reduz, mas continua acima de 5μg/dL

Teste do CRH
Solicitar quando os demais testes são inconclusivos ou para monitoramento pós-tratamento
Maioria das corticotropinomas responde com elevação de ACTH e cortisol, exceto em tumores
ectópicos produtores de ACTH (diferenciar entre DC e SAE)
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Definição da etiologia
Cateterismo bilateral de seios petrosos inferiores.
Teste mais confiável de fontes hipofisárias e não hipofisárias de ACTH
Coleta de amostras basais na periferia e seio petroso
Coleta após estimulação com CRH ou Desmopressina (quando CRH não disponível)
Gradiente entre o ACTH basal central e o basal periférico > 2:1 ou gradiente estimulado > 3:1 =
indicativo de DC
Gradientes menores indicam SAE

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Definição da etiologia - Exames de Imagem

Ressonância Magnética de Sela Túrcica

Suspeita de DC
ACTH > 20pg/ml
Adenomas > 6mm confirmam DC
A maioria dos adenomas corticotrofos tem
um sinal hipointenso à RM, que não se
intensifica com gadolínio.

VILAR, LUCIO. ENDOCRINOLOGIA CLÍNICA (7A.

ED.). RIO DE JANEIRO, GRUPO GEN - GUANABARA
KOOGAN, 2021.
Definição da etiologia - Exames de Imagem

Tomografia computadorizada de tórax e abdome

Frente a suspeita de SAE (toráx)
Investigação de tumores adrenais
Lesões > 6cm tem elevada probabilidade de
malignidade

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JANEIRO, GRUPO GEN - GUANABARA KOOGAN, 2021.
Algoritmo sugerido pelos autores no manuseio da síndrome de Cushing endógena. (HDDST: teste de supressão com dose alta de dexametasona;
BIPSS: cateterismo bilateral dos seios petrosos inferiores; RM: ressonância magnética; TC: tomografia computadorizada.)

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 06.
Tratamento
 Síndrome de Cushing exógena

ROMANHOLI D. J. P. C., SALGADO L. R. Síndrome de Cushing exógena e retirada de glicocorticóides.

Arq Bras Endocrinol Metab. 2007;51(8):1280– 92.
Síndrome de Cushing ACTH dependente - DC

Cirurgia de remoção do tumor hipofisário por via transesfenoidal

Seguida de hipocortisolismo transitório - reposição de glicocorticoides até recuperação do

eixo HHA (em até 18 meses)

Critérios de remissão:
Resolução dos sintomas clínicos
Necessidade de reposição de GC por
mais de 6 meses
Hipocortisolemia/eucortisolemia
Presença de sinais clínicos e
laboratoriais de cortisol sérico baixo
Insuficiência adrenal

Principais complicações: pan-

hipopituitarismo e diabetes insipidus central

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 Tratamento farmacológico
Manuseio da DC persistente ou recorrente, bem como para os eventuais pacientes em que a CTE
for recusada ou contraindicada.

Cabergolina
Agonista dopaminérgico - expressão de recptores D2 da dopamina nos tumores
corticotróficos hipofisários

Pasireotide
Ligante do receptor da somatostatina
O racional para o uso da pasireotida é o fato de o
sst5 ser o receptor somatostatinérgico predominantemente
expresso nos adenomas corticotróficos

Cetaconazol
Demais etiologias da SC
Inibe a esteroidogênese adrenal
Bloqueia a conversão de colesterol em
pregnenolona e do 11-desoxicortisol em cortisol
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SC ACTH dependente - Síndrome do ACTH ectópico

Ressecção cirúrgica do tumor

Ablação por radiofrequência

Quimioembolização

Radioterapia

Quimioterapia sistêmica

Análogos da somatostatina

Bloqueadores adrenais ou adrenalectomia bilateral - não resposta a terapia inicial

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SC ACTH independente
Tumores adrenais
Adrenalectomia uni ou bilateral
Reposição de GC no pós op.
Reposição de GC e mineralocorticoides cronicamente
Risco de desenvolver a Síndrome de Nelson - macroadenoma
hipofisário pós adrenalectomia bilateral

Inibidores da esteroidogênese adrenal

Cetoconazol
Etomidato
Mitotano

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Obrigado