Artigo de Revisão

Hipertensão Pulmonar na Prática do Cardiologista

Pulmonary Hypertension in General Cardiology Practice

Daniela Calderaro,1 José Leonidas Alves Junior,1 Caio Júlio César dos Santos Fernandes,1 Rogério Souza1
Instituto do Coração - Hospital das Clínicas HCFMUSP - Faculdade de Medicina - Universidade de São Paulo,1 São Paulo, SP – Brasil

Resumo a mortalidade.6 É fundamental realizar investigação criteriosa

para a confirmação diagnóstica e entendimento do mecanismo
O achado de hipertensão pulmonar (HP) em avaliação
predominantemente envolvido na HP e assim nortear a correta
ecocardiográfica é frequente e preocupante. No entanto,
abordagem terapêutica, tópicos que discutiremos na presente
o ecocardiograma é apenas um exame sugestivo e não
revisão. Esse trabalho foi realizado a partir de revisão da
diagnóstico de HP. Quando se suspeita de acometimento direto
literatura na base de dados Medline, com enfoque nos ensaios
da circulação pulmonar, está indicada medida hemodinâmica
clínicos e nos consensos recentemente publicados.
invasiva para estabelecer o diagnóstico. Essa avaliação permite,
além da confirmação diagnóstica, a correta identificação do
território vascular predominantemente acometido (arterial Definição
pulmonar ou pós-capilar). O tratamento com as medicações Classicamente, a definição de HP é feita por meio de medida
específicas de HP (inibidores da fosfodiestarese 5, antagonistas hemodinâmica invasiva, com recente revisão do valor assumido
do receptor de endotelina, análogos da prostaciclina e como patológico. Desde 1973, considerava-se arbitrariamente
estimulador da guanilil ciclase solúvel) é comprovadamente HP quando a pressão de artéria pulmonar média (PAPm) era
eficaz para pacientes com hipertensão arterial pulmonar, mas igual ou superior a 25 mmHg.7 Entretanto, dados recentes
seu uso em pacientes com HP decorrente de doença cardíaca mostram que, mesmo com valores inferiores de PAPm, existe
de câmaras esquerdas pode até mesmo ser prejudicial. aumento da mortalidade.8 Dessa forma, em dezembro de 2018
Discutiremos nesta revisão o critério diagnóstico, a maneira foi publicado o consenso resultante do 6-o Simpósio Mundial
de proceder a investigação etiológica, a classificação clínica de Hipertensão Pulmonar, redefinindo HP para a situação na
e, finalmente, as recomendações terapêuticas na HP. qual a PAPm é superior a 20mmHg e a resistência vascular
pulmonar maior ou igual a 3 unidades Wood.9
Quando, na presença desse nível de pressão pulmonar,
Introdução a pressão de oclusão de artéria pulmonar (POAP) é igual ou
No cotidiano do cardiologista, é extremamente comum inferior a 15 mmHg, o acometimento circulatório é iniciado na
o achado ecocardiográfico de hipertensão pulmonar (HP). circulação pulmonar, quer por hipertensão arterial pulmonar
A HP ao ecocardiograma pode ser identificada em até 2,8% (HAP), quer por tromboembolismo pulmonar ou por doença
da população geral1 e em mais da metade dos pacientes com de parênquima pulmonar. Quando a POAP é superior a
insuficiência cardíaca (IC). Estima-se que quase 100% dos 15 mmHg, a HP é reconhecidamente pós-capilar. Nesse caso,
indivíduos com insuficiência mitral sintomática e a maioria a elevação da pressão do território arterial pulmonar ocorre
daqueles com estenose aórtica importante apresentem algum por transmissão retrógrada do aumento da pressão hidrostática
grau de elevação da pressão sistólica de artéria pulmonar.2,3 do átrio esquerdo, para as veias pulmonares, passando para
O diagnóstico de HP tem implicações prognósticas os capilares pulmonares, até a circulação arterial pulmonar.
importantes, tanto quando é atribuível a doenças Há situações em que a POAP está acima de 15 mmHg, mas
cardiovasculares4 quanto a doenças pulmonares,5 ou ainda não parece suficiente para justificar a magnitude de elevação
no acometimento vascular pulmonar isolado. A sobrecarga da PAPm. Esses pacientes apresentam resistência vascular
das câmaras cardíacas direitas e a insuficiência de ventrículo pulmonar maior ou igual a 3 unidades Wood e geralmente
direito conferem o pior prognóstico aos pacientes com o gradiente diastólico pulmonar superior a 7 mmHg (GDP -
HP. Infelizmente, é comum o início indiscriminado de diferença entre a pressão diastólica de artéria pulmonar e a
tratamento específico para HP apenas com os dados pressão de capilar pulmonar).10
ecocardiográficos, o que, em alguns contextos, pode aumentar Denomina-se essa condição de HP combinada pré e pós
capilar. Esse perfil hemodinâmico pode ocorrer em pacientes
com doença cardíaca de câmaras esquerdas e remodelamento
vascular pulmonar secundário à congestão crônica, mas
Palavras-chave também pode ser observado em pacientes com HAP muito
Hipertensão Pulmonar; Doença Cardiopulmonar; hipervolêmicos com o fenômeno de Bernheim reverso (HP tão
Ecocardiografia/métodos; Doença Pulmonar Obstrutiva pronunciada que o septo interventricular se desvia para o
Crônica; Enfisema Pulmonar; Fibrose Pulmonar. ventrículo esquerdo (VE), aumentando a pressão de átrio
Correspondência: Daniela Calderaro • esquerdo e, consequentemente, a POAP).11
Av. Dr. Eneas Carvalho de Aguiar, 44. CEP 05412-001, São Paulo, SP – Brasil
E-mail: daniela.calderaro@incor.usp.br A realização do cateterismo direito é imprescindível para
Artigo recebido em 30/08/2018, revisado em 14/02/2019, aceito em 20/03/2019 o diagnóstico de HP. Sua taxa de complicação é de 1,1%,
com mortalidade de 0,055%, em centros com experiência.12
DOI: 10.5935/abc.20190188 Por outro lado, sua implicação na assertividade diagnóstica é

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contundente. Em estudo de centro de referência de HP no ecocardiograma têm elevada probabilidade de que sua HP
Brasil,13 dos 384 pacientes com ecocardiograma sugestivo de se deva a componente pós-capilar. Nessas situações, se a
HP submetidos a cateterismo cardíaco direito, apenas 78,6% POAP é ≤ 15 mmHg e > 12 mmHg, deve ser considerada
tinha de fato PAPm ≥ 25 mmHg (limiar definidor de doença prova de volume durante o cateterismo.21 Recomenda-se a
na época). Ou seja, se basearmos o nosso diagnóstico de HP administração de 500 mL de solução salina em 5 minutos e
apenas no ecocardiograma, erraremos em mais de 20% das assume-se o componente pós-capilar quando a PAOP aferida
situações. Além disso, no mesmo estudo, dos pacientes com logo após o volume for superior a 18 mmHg.21 Essa é a forma
HP, 18,3% tinham HP pós-capilar (POAP > 15 mmHg), fato mais prevalente de HP no mundo.22
com implicação direta no tratamento. Sem o cateterismo,
um número bastante considerável de pacientes seria
Grupo 3
inadequadamente diagnosticado e tratado.
Pacientes com HP decorrente de doenças pulmonares e/ou
hipóxia. Por exemplo: doença pulmonar obstrutiva crônica,
Classificação da hipertensão pulmonar
doença pulmonar intersticial, apneia obstrutiva do sono,
A classificação atual de HP considera dados da apresentação exposição crônica a alta altitude. O padrão hemodinâmico é
clínica, fisiopatologia, achados anatomopatológicos e de hipertensão pulmonar pré-capilar.9
parâmetros hemodinâmicos,7,9,11 e propõe a divisão em 5 grupos
distintos (Tabela 1). Ressalta-se que desde 2003, os termos HP
primária e secundária já não constam no consenso mundial. Grupo 4
Pacientes com HP devido à tromboembolismo pulmonar
crônico (HPTEC) ou obstrução de artérias pulmonares por
Grupo 1 arterites, tumores ou estenose congênita de artéria pulmonar,
Pacientes com HAP. São os pacientes com HAP idiopática, com padrão hemodinâmico de HP pré-capilar.23 O alvo do
hereditária, associada à infecção pelo HIV, associada às tratamento dessa população deve ser a restauração de fluxo
doenças do tecido conectivo, hipertensão portal, drogas ou sanguíneo aos territórios vasculares obstruídos.
doenças congênitas. Também está classificada no grupo I, a
doença veno-oclusiva pulmonar (DVOP) e a hemangiomatose
capilar pulmonar (HCP).14 A HAP pela esquistossomose Grupo 5
tem grande relevância epidemiológica no Brasil, e compõe Pacientes com HP e mecanismos desconhecidos ou
esse grupo. 15-18 Pacientes do grupo 1 apresentam no multifatoriais, como nos casos de insuficiência renal,
cateterismo padrão de HP pré-capilar (POAP ≤ 15 mmHg), sarcoidose, doenças mieloproliferativas e anemia hemolítica.7
e não apresentam doença pulmonar significativa ou
tromboembolismo pulmonar crônico. Os achados histológicos Avaliação diagnóstica da hipertensão pulmonar
são vasoconstrição, remodelamento vascular com lesões A suspeita diagnóstica se dá frente a sintomas inespecíficos
plexiformes e microtrombose da vasculatura pulmonar.19 (dispneia aos esforços e/ou síncope), nem sempre com sinais
Os estudos com medicamento específico para tratamento de sugestivos de HP ou disfunção ventricular direita (hiperfonese
HP contemplam principalmente esse grupo. de segunda bulha, sopro sistólico tricúspide, estase jugular,
hepatomegalia e edema de membros inferiores). Frente a esses
Grupo 2 achados, o exame não invasivo de escolha para iniciar a
investigação é o ecocardiograma transtorácico.19
Pacientes com HP decorrente de doença cardíaca
esquerda: valvar, disfunção ventricular diastólica ou sistólica. O tempo entre o início dos sintomas e o diagnóstico de
Esses pacientes apresentam padrão hemodinâmico de HP é aproximadamente dois anos, dificultando intervenções
hipertensão pós-capilar. Nos casos de componente pré-capilar terapêuticas precoces.7
associado ao pós, o prognóstico é pior que o de pacientes A investigação deve começar pela pesquisa dos fatores
com o componente pós-capilar isolado.20 A estratégia de causais de maior prevalência: doença das câmaras cardíacas
identificação desse perfil hemodinâmico pode ser sensibilizada esquerdas, doença pulmonar ou tromboembolismo
com a utilização de prova de volume durante o cateterismo. pulmonar. Apenas após exclusão dessas condições, deve‑se
Pacientes idosos, portadores de síndrome metabólica, considerar a presença de HAP, conforme proposto no
fibrilação atrial ou alterações de câmaras esquerdas ao algoritmo (Figura 1).

Tabela 1 – Classificação da hipertensão pulmonar7,9

Grupo 1 Hipertensão arterial pulmonar

Grupo 2 Hipertensão Pulmonar por Doença Cardíaca Esquerda
Grupo 3 Hipertensão Pulmonar por Doença Pulmonar e/ou Hipóxia
Grupo 4 Hipertensão Pulmonar Tromboembólica Crônica e outras Obstruções da Artéria Pulmonar
Grupo 5 Hipertensão Pulmonar por Mecanismos Desconhecidos Multifatoriais

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SINTOMAS, SINAIS E HISTÓRIA SUGESTIVOS DE HP

Ecocardiograma compativel com HP? não Considerar outras causas e/ou reavaliar

sim
Sem sintomas Tratar
Avaliar causas mais comuns de HP graves de HP ou doença
(doença cardíaca esquerda ou pulmonar); Doença cardíaca ou disfunção VD de base
história, sinais clínicos, fatores de risco, ECG, pulmonar confirmada
Radiografia de tórax, espirometria completa Com sintomas
com DLCO, tomografia de tórax graves de HP ou
CENTRO
disfunção VD
DE HP
Pesquisa TEP Defeito de perfusão e mismatch HPTEC
crônico
Cintilografia V/Q Baixa probabilidade de TEP Refratariedade dos
sintomas de HP
Grupo 5?
e/ou disfunção
Sarcoidose, CATETERISMO predominante de VD
anemia hemolitica, CARDÍACO DIREITO
IRC... idealmente em centro
POAP ≤ 15 POAP > 15 Tratar doença cardíaca de base
de HP
Pesquisar doenças
PAPm > 20 e RVP ≥ 3
associadas ao
grupo 1

Auto-anticorpos e sorologias Colagenoses e HIV

Inquérito sobre drogas HAP induzida por drogas

Avaliação minuciosa da TCAR DVOP e HCP

Repetir ECO TT com

microbolhas e considerar Doença cardíaca congênita
cateterismo cardíaco esquerdo
Fibrose periportal + epidemiologia Esquistossomose
USG de abdome superior
com Doppler
Hipertensão portal Hipertensão Portopulmonar

Rever história familiar e

HAP idiopática ou hereditária
considerar estudo genético

Figura 1 – Algoritmo diagnóstico (adaptado de Alves-Jr et al.19). DLCO: capacidade de difusão pulmonar do monóxido de carbono; cintilografia V/Q: cintilografia de ventilação
e perfusão pulmonar; HPTEC: hipertensão pulmonar por tromboembolismo pulmonar crônico; CCD: cateterismo cardíaco direito; TCAR: tomografia computadorizada
de alta resolução; ECO TT: ecodopplercardiograma transtorácico; DVOP: doença veno-oclusiva pulmonar; HCP: hemangiomatose capilar pulmonar; RVP: resistência
vascular pulmonar; PAPd: pressão diastólica de artéria pulmonar; USG: ultrassom.

Radiografia de tórax eletrocardiográficas são mais evidentes nas fases em que há

Pode evidenciar aumento do diâmetro do tronco da repercussão cardíaca estrutural. Em até 13% dos casos, o
artéria pulmonar, de seus ramos direito (> 16 mm) e/ou eletrocardiograma é normal.25
do esquerdo (> 18 mm), aumento de câmaras direitas
(abaulamento do contorno direito do mediastino, coração em Tomografia computadorizada de tórax
forma de bota e preenchimento do espaço retroesternal).24 A tomografia computadorizada de tórax é relevante no
Essas alterações costumam ser mais pronunciadas apenas diagnóstico diferencial de HP e em sua classificação, auxiliando
em fases avançadas da doença. na investigação de doenças que acometem o parênquima
pulmonar e da doença tromboembólica crônica. Pode também
aumentar a suspeita do diagnóstico de DVOP. O achado
Eletrocardiograma
tomográfico de aumento do diâmetro da artéria pulmonar
Classicamente, o eletrocadiograma apresenta sinais de também é indicativo de HP, e dessa forma desempenha função
sobrecarga de câmaras direitas – desvio do eixo para a indireta de rastreamento. Essa medida do tamanho da artéria
direita e onda P pulmonale (amplitude de onda p ≥ 2,5 mm pulmonar tem especificidade bastante elevada para a presença
em DII); de forma semelhante à radiografia, as alterações de HP quando o diâmetro é maior que 33,2 mm.26

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Cintilografia ventilação-perfusão conjuntivo, deve-se tratar a doença de base, o que já pode

A cintilografia ventilação-perfusão é fundamental ser suficiente para tratar a HAP.24
para o rastreio de HPTEC devido à sua alta sensibilidade As medidas gerais na HP envolvem: reabilitação física, evitar
(96‑97%) associada à especificidade de 90-95%, enquanto a atividade extenuante, suporte psicossocial, evitar gravidez,
angiotomografia de tórax convencional pode ter sensibilidade vacina para influenza e pneumococo. Diuréticos, oxigênio e
de até 50%.27 No entanto, tomógrafos modernos e com digoxina são considerados terapia de suporte. A anticoagulação
a tecnologia de dupla energia têm mostrado a mesma deve ser considerada na HAP idiopática, hereditária ou
sensibilidade e especificidade para diagnóstico HPTEC que relacionada a anorexígenos.19
a cintilografia.28 Os bloqueadores de canal de cálcio estão indicados apenas
nos casos de HAP com teste agudo de vasorreatividade positivo.
Ecocardiograma Esse teste é realizado durante o cateterismo, com a inalação
Constitui o melhor exame não-invasivo para o rastreamento de óxido nítrico (NO) 10-80 ppm durante 10 minutos, e está
da HP, embora não estabeleça nem o diagnóstico definitivo, indicado para os casos de HAP idiopática, hereditária ou
nem a diferenciação clara entre os diferentes grupos de HP associada a drogas.7 Também podem ser utilizados para o
(Tabela 1). O ecocardiograma permite estimar a pressão teste epoprostenol, iloproste ou adenosina. Considera-se o
sistólica da artéria pulmonar – com base na medida direta da teste positivo quando, após o vasodilatador, a PAPm cai para
velocidade do jato de regurgitação tricúspide e da estimativa valores abaixo de 40 mmHg, com variação de pelo menos
da pressão de átrio direito – além de avaliar as funções 10 mmHg, associado à manutenção ou elevação do débito
ventriculares direita e esquerda. Especificamente quanto à cardíaco. Essa avaliação permite identificar a subpopulação de
avaliação do ventrículo direito, vários índices são utilizados, pacientes com HAP (aproximadamente 10%) que tem como
além das dimensões cavitárias, como o TAPSE – tricuspid mecanismo fisiopatológico principal a vasoconstrição pulmonar,
anular plane systolic excursion, a comparação da área do com melhor prognóstico em médio e longo prazo.33 Altas doses
VD entre a sístole e a diástole, chamada de right ventricular de bloqueadores de canal de cálcio só devem ser utilizadas
fractional área change (FAC), o índice de performance nessa situação, pois pioram o prognóstico dos pacientes que
miocárdica, a fração de ejeção em duas e três dimensões (2D não apresentam resposta ao teste.
e 3D), a velocidade sistólica do anel lateral da tricúspide pelo A partir da década de 90, surgem as medicações específicas
Doppler tecidual (onda S') e o strain longitudinal.29 para HP grupo 1. Essas medicações têm como alvo três vias
fisiopatológicas da doença: a via da prostaciclina, a via do
Avaliação prognóstica NO, e a via da endotelina (Tabela 3).
Mesmo considerando todos os avanços das últimas Os antagonistas de receptor da endotelina 1 (ambrisentana,
duas décadas, a HAP continua sendo uma doença com bosentana e macitentana) e os inibidores da fosfodiesterase 5 (via
alta mortalidade (cerca de 25% em 3 anos, de acordo com do NO – sildenafila e tadalafila) são fármacos mais conhecidos
registros recentes).30 Vários são os marcadores associados no Brasil, sendo geralmente utilizadas como monoterapia ou
ao prognóstico da HAP que podem ser utilizados na em combinação como primeira linha no tratamento da HAP.15,34
prática clínica para o seguimento terapêutico dos pacientes Os prostanoides foram a primeira classe de medicamento
sob terapia específica. 31 Conforme o resultado desses utilizada em HAP e, além de melhora da morbidade e
marcadores prognósticos, pode-se optar pela estabilização da capacidade ao exercício, o epoprostenol foi o único
ou escalonamento da terapêutica. A Tabela 2 traz os valores medicamento a demonstrar melhora de sobrevida em estudo
considerados de melhor, intermediário ou pior prognóstico clínico randomizado.35 Essa classe de fármaco sempre deve ser
de cada marcador.11 Trabalhos recentes apontam para a considerada para pacientes em classe funcional IV (NYHA). 35,36
possibilidade de seguimento com marcadores prognósticos Em situações de doença progressiva, ou mesmo em casos
não invasivos (BNP, teste de caminhada de seis minutos e nos quais a estratificação prognóstica na abordagem inicial já
classe funcional) com boa predição de sobrevida.32 é indicativa de alto risco, o uso de terapia combinada deve
ser considerado.36 Deve-se combinar medicamentos que
Tratamento atuem em vias distintas (Figura 2).37 Deve-se sempre buscar
os parâmetros de baixo risco. Esgotadas as possibilidades de
controle clínico da HAP, pode-se considerar a realização de
Hipertensão Arterial Pulmonar (Grupo 1)
septostomia atrial, ou ainda, o transplante de pulmão.11
Após definição diagnóstica, pode-se considerar início do
tratamento. Cabe ressaltar que embora o limiar de PAPm
para diagnóstico de HP tenha sido reduzido para 20 mmHg, Hipertensão Pulmonar por doença cardíaca esquerda
os estudos clínicos de tratamento foram conduzidos com (Grupo 2)
a definição pregressa, de forma que o tratamento deve ser A HP em pacientes com cardiopatia esquerda é a
iniciado quando a PAPm estiver igual ou superior a 25 mmHg. forma mais frequente de HP. É difícil estabelecer a sua
Pacientes com PAPm entre 21 e 24 mmHg devem ser prevalência exata pois a maioria dos relatos são embasados
cautelosamente monitorizados. Ressalta-se que nos pacientes em achados ecocardiográficos, sem confirmação diagnóstica
com HP associada à infecção pelo HIV, ou em pacientes por cateterismo. A congestão pulmonar, decorrente da
com lúpus eritematoso sistêmico ou doença mista do tecido transmissão retrógrada das pressões de enchimento elevadas

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Tabela 2 – Avaliação do risco em hipertensão arterial pulmonar (adaptada do consenso europeu de HP 201511)

Baixo risco (Mortalidade Risco intermediário (Mortalidade Alto risco (Mortalidade

Marcador prognóstico/Risco
estimada < 5% ao ano) estimada 5-10% ao ano) estimada > 10% ao ano)
Sinais de insuficiência cardíaca Ausente Ausente Presente
Progressão dos sintomas Não Lenta Rápida
Síncopes Não Ocasionais Frequentes
Classe funcional I, II III IV
Teste de caminhada de seis minutos > 440 m 165-440 m < 165 m
VO2 pico > 15ml/min/kg (> 65% predito) VO2 pico 11-15ml/min/kg (35-65% predito) VO2 pico < 11ml/min/kg (< 35% predito)
Teste de exercício cardiopulmonar
Slope VE/VCO2 < 36 Slope VE/VCO2 36-44,9 Slope VE/VCO2 ≥ 45
BNP < 50 ng/L BNP 50-300 ng/L BNP > 300 ng/L
Níveis de BNP
NT-pro BNP < 300 ng/L NT-proBNP 300-1400 ng/L NT-proBNP > 1400 ng/L
Área AD < 18cm2 Área AD 18-26 cm2 Área AD > 26 cm2
Imagem
Sem derrame pericárdico Sem derrame pericárdico ou mínimo Com derrame pericárdico
AD < 8 mmHg AD 8-14 mmHg AD > 14 mmHg
Hemodinâmica In.C ≥ 2,5 l/min/m2 In.C > 2-2,5 l/min/m2 In.C < 2,0 l/min/m2
SvO2 > 65% SvO2 60-65% SvO2< 60%
VO2: consumo de oxigênio; VCO2: liberação de dióxido de carbono; Slope VE/VCO2: equivalente respiratório para o dióxido de carbono; BNP: peptídeo natriurético
cerebral; NT-pro BNP: fragmento N-terminal do pró BNP; AD: átrio direito; In.C: índice cardíaco; SVO2: saturação venosa mista de oxigênio.

Tabela 3 – Fármacos específicos disponíveis para o tratamento de HP (modificado de Galie N et al.11)

Via Fisiopatológica Classe Fármaco

Ambrisentana
Endotelina Antagonistas dos Receptores de Endotelina 1 Bosentana
Macitentana
Sildenafila
Inibidores de Fosfodiesterase 5 Tadalafila
Óxido Nítrico
Vardenafila
Estimuladores da Guanilil Ciclase Solúvel Riociguate
Prostaciclina Epoprostenol
Iloproste
Prostaglandinas Análogos da Prostaciclina Treprostinil
Beraprost
Agonista seletivo do Receptor IP de prostaciclina Selexipag

em câmaras esquerdas, determina diretamente elevação com IC avançada (fração de ejeção de VE < 25%, classe
da pressão em circulação arterial pulmonar; ocorre que funcional NYHA III ou IV e terapia otimizada para a época:
além desse mecanismo passivo, a congestão também está IECA/ diuréticos/digitálico; muitos com necessidade de
associada à ativação de mecanismos neuro-hormonais e dobutamina). 38 Os pacientes do grupo epoprostenol
finalmente ao remodelamento vascular. Dessa forma, pode apresentavam PAPm = 38 mmHg e o grupo controle
surgir um componente pré-capilar, somado ao componente PAPm = 40 mmHg. Apesar da evidência de melhora dos
pós-capilar característico da doença cardíaca de câmaras parâmetros hemodinâmicos com o uso do epoprostenol
esquerdas. Nesse contexto, talvez existisse racional para (aumento do índice cardíaco, redução da pressão de capilar
uso dos medicamentos especificos para HAP em pacientes pulmonar e redução das resistências vasculares pulmonar e
com HP grupo 2; entretanto, até o momento, não existem sistêmica), o estudo foi interrompido precocemente devido a
evidências de benefício de tal abordagem, como discutiremos aumento da mortalidade em 6 meses: 48% vs 37%. Não houve
a seguir para cada uma das classes medicamentosas. diferença significativa em sintomas, qualidade de vida ou
distância caminhada. Estudos menores apontaram dados
Epoprostenol conflitantes de melhora clínica e/ou hemodinâmica, mas sem
Há 20 anos, Califf et al.38 conduziram um estudo para nenhum poder para analisar mortalidade.39 Até o momento, a
avaliar o impacto do epoprostenol em 471 pacientes utilização do epoprostenol (ou dos análogos dos prostanoides

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Bosentan

ARE Ambrisentam

Macitentan

Selexipag

Sildenafil Treprostinil
IPDE5 Prostanóides
Tadalafil Iloprost

Epoprostenol

Estimulante
Riociguat
da GCs

Figura 2 – Vias fisiopatológicas na terapia específica da hipertensão arterial pulmonar com potenciais combinações terapêuticas. Linhas verdes: combinações possíveis;
Linha vermelha: combinação não recomendada; Linha azul pontilhada: potencial terapia de substituição dentro da mesma via. ARE: antagonistas dos receptores de endotelina;
IPDE5: inibidor de fosfodiesterase 5; GCs: Guanilil ciclase solúvel. Modificado de Dos Santos Fernandes CJC et al.,37

iloproste, treprostinil, beraprost, ou ainda do selexipag, mudança do volume diastólico de VE aferido por ressonância
um estimulador seletivo do receptor IP, da mesma via das cardíaca. Não houve impacto do inibidor seletivo de receptor
prostaglandinas) não é recomendada em HP grupo 2. de endotelina no remodelamento cardíaco ou em parâmetros
clínicos, novamente com tendência a mais descompensação da
Antagonistas dos receptores da endotelina IC com doses moderadas a altas do medicamento estudado.44
Bloquear a via da endotelina em pacientes com HP grupo 2 Outro estudo, com bosentana, avaliou o impacto do
é potencialmente interessante não apenas pelos efeitos já medicamento em alta dose (500 mg 2x d) e por tempo
reconhecidos em circulação pulmonar, mas também pelo prolongado (26 semanas) em 370 pacientes com IC avançada,
seu potencial benefício direto na circulação sistêmica e no em CF III ou IV e com FEVE < 35%. O desfecho primário foi a
miocárdio. Em 1998, Sütsch et al.,40 observaram aumento piora clínica. O estudo foi interrompido precocemente devido
do débito cardíaco, queda da pressão de capilar pulmonar à alta incidência de hepatotoxicidade, de forma que menos
e resistências vasculares pulmonar e sistêmica agudamente da metade da casuística havia completado as 26 semanas
em pequeno número de pacientes com IC avançada, de seguimento. Esse dado é importante pois, de forma geral,
randomizados para receber 1g de bosentana (inibidor não não houve diferença entre os grupos bosentana e placebo,
seletivo dos receptores A e B de endotelina).40 Quatro anos mas para aqueles pacientes que completaram os 6 meses de
mais tarde, no estudo ENABLE, 1613 pacientes com IC seguimento, o uso de bosentana foi associado a melhora clínica.
CF III ou IV por disfunção ventricular esquerda (FE < 35%) Não dispomos de dados hemodinâmicos no referido estudo.45
receberam bosentana (125 mg 2X/dia) ou placebo; não houve Discutimos até esse momento estudos que analisaram
diferença no desfecho primário (morte ou hospitalização por pacientes com disfunção sistólica de VE e em sua maioria,
IC) e houve maior retenção hídrica no grupo que recebeu o porém não na totalidade, documentação de HP (nem sempre
medicamento.41,42 No estudo HEAT, 157 pacientes com IC por cateterismo cardíaco direito). Se na fase inicial de uso
CF III (e índice cardíaco ≤ 2,6L/min.m2 e PCP ≥ 12 mmHg) de inibidor de receptor de endotelina parece haver melhora
foram randomizados para receber placebo ou darusentana hemodinâmica, pode haver descompensação clínica,
(inibidor seletivo do receptor A de endotelina). O grupo provavelmente por retenção hidrosalina. Em médio prazo,
que recebeu darusentana apresentou aumento do índice o uso sustentado pode conferir benefício clínico, conforme
cardíaco (desfecho primário do estudo) e queda da resistência sugerido no último estudo comentado.45 Recentemente, os
sistêmica após 3 semanas de tratamento, sem alterações em resultados do estudo MELODY-1 (Macitentan in subjects with
resistência vascular pulmonar, pressão de artéria pulmonar ou combined prE- and post-capiLlary pulmOnary hypertension
pressão de capilar pulmonar (também end-point primário). due to left ventricular DYsfunction) podem ser incorporados
Entretanto, houve mais descompensação clínica nos pacientes à discussão sobre qual o papel dos inibidores de receptor
que receberam o medicamento, notadamente nos grupos de de endotelina em pacientes com HP por disfunção de VE.46
dose mais elevada.43 O mesmo medicamento foi novamente Os autores restringiram o estudo para pacientes com HP
estudado em 642 pacientes com IC CF II-IV e FEVE < 35%. grupo 2 e com critério hemodinâmico de componente
Não houve monitorização por cateterismo cardíaco direito. pré e pós‑capilar pulmonar (resistência vascular pulmonar
Os pacientes foram randomizados para placebo ou darusentana > 3 unidades Wood e gradiente diastólico pulmonar
(5 posologias) por 6 meses. O desfecho primário do estudo era > 7 mmHg). De acordo com a fisiopatologia da doença,

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acreditava-se que esse seria o subgrupo de pacientes com estudo multicêntrico e randomizado.3 Ao todo 200 pacientes
HP grupo 2 de maior potencial para resposta ao tratamento com pressão média de artéria pulmonar ≥ 30 mmHg e sem
específico. Os 63 pacientes foram randomizados para lesão valvar significativa foram randomizados para receber
macitentana ou placebo. Houve mais retenção hídrica ou sildenafila 40 mg 3 vezes ao dia ou placebo, por 6 meses.
piora clínica no grupo macitentana, principalmente pelo O desfecho composto de mortalidade, internação por
primeiro quesito: 22,6% X12,5%. Após as 12 semanas, não descompensação de IC ou piora funcional ocorreu mais no
foi observada diferença entre os grupos nos parâmetros grupo sildenafila que no placebo (OR 0,39; IC 0,22-0,67;
hemodinâmicos, BNP ou teste de caminhada de 6 minutos. p < 0,001), principalmente às custas de mais internações
Apesar de selecionar entre os pacientes com IC o subgrupo por descompensação. Importante ressaltar que embora a
para o qual é mais plausível o benefício de medicamento etiologia da cardiopatia fosse valvar, e apenas pacientes sem
específico para HAP, os autores observaram pior evolução lesão valvar residual significativa tenham sido randomizados,
quando a utilizaram,47 sendo agora uma das mais fortes os dados hemodinâmicos apontam padrão de HP grupo 2 com
evidências contra o uso de inibidor de receptor de pouco componente pré-capilar associado ao pós; em pouco
endotelina na HP grupo 2. mais da metade (57%) a resistência pulmonar era maior que
3 unidades Wood.
Inibidores da fosfodiesterase 5 Dessa forma, embora os dados iniciais e de casuísticas
Em 2007 Lewis et al., randomizaram 34 pacientes
48 pequenas de centros isolados sejam animadoras para o uso
do sildenafila na HP grupo II, não há evidência que embase
com IC CF II-IV e FEVE ≤ 40% para receber sildenafila ou
a sua recomendação de forma rotineira.
placebo por 3 meses. Os pacientes que receberam sildenafila
melhoraram a classe funcional da IC, a capacidade aeróbica,
a distância caminhada em 6 minutos e apresentaram redução Riociguate
significativa da resistência vascular pulmonar em relação Atuando na mesma via que os inibidores da fosfodiesterase-5,
ao parâmetro basal, sem elevação da pressão de capilar o riociguate age estimulando diretamente a guanilil ciclase
pulmonar ou mudança no índice cardíaco.48 Na mesma solúvel e tem papel comprovado no manejo de pacientes com
época foram publicadas casuísticas animadoras de melhora HP por tromboembolismo pulmonar crônico (grupo 4) e na
hemodinâmica com o uso de sildenafila em candidatos a HAP. Seu papel na HP grupo 2 foi recentemente testado no
transplante cardíaco, com redução da resistência vascular estudo LEPHT.53 Os pacientes apresentavam IC sintomática,
pulmonar e melhora de débito cardíaco.49 com FEVE ≤ 40% e HP por critério de cateterismo cardíaco.
Outros estudos pequenos também demonstraram Ao todo, 201 pacientes foram randomizados para receber
benefícios hemodinâmicos em pacientes com disfunção riociguate (3 posologias diferentes) ou placebo. Não houve
sistólica de VE que receberam sildenafila, ainda que após diferença na pressão média de artéria pulmonar entre os
a primeira dose.50 Entretanto, não há dados disponíveis de grupos (end-point primário), mas o grupo riociguate 2 mg 3x
estudos multicêntricos randomizados para estabelecer o ao dia apresentou aumento do índice cardíaco e redução
impacto do sildenafila em pacientes com disfunção sistólica das resistências vasculares pulmonar e sistêmica. Não foi
de VE. No estudo Sildenafil Versus Placebo in Chronic Heart observada diferença em classe funcional ou no desfecho
Failure (SilHF), ainda em andamento, pacientes com IC e composto de morte ou internação por IC descompensada.
FEVE < 40% e HP grupo 2 (critério ecocardiográfico) são Assim, até o momento, não há indicação de uso rotineiro
randomizados para receber sildenafila 40 mg 3x ao dia ou de nenhuma das medicações específicas para HP grupo 1 em
placebo.51 Será um importante estudo, porém a falta de indivíduos com HP grupo 2. Em casos selecionados, quando
monitorização hemodinâmica por cateterismo direito poderá após a otimização da cardiopatia, com especial atenção para
ser um problema na interpretação dos seus resultados. volemia, persiste HP com componente pré-capilar evidente
Em pacientes com IC de fração de ejeção preservada ao cateterismo cardíaco, a decisão sobre uso de medicamento
foi testado o impacto do sildenafila comparado a placebo específico deve ser individualizada, em centro de referência,
ao longo de 12 semanas. Nesse estudo multicêntrico, preferencialmente no contexto de estudo clínico.
216 pacientes foram randomizados e não houve diferença
no desfecho primário (pico de consumo de O2) ou no quadro Hipertensão Pulmonar por Doença Pulmonar e/ou
clínico.52 Não dispomos de dados de cateterismo cardíaco Hipóxia (Grupo 3)
direito, de forma que não sabemos quantos pacientes tinham, É considerada a segunda causa mais comum de HP e as
de fato, HP grupo 2. doenças pulmonares mais comumente associadas à HP são
Por fim, um subgrupo que merece bastante atenção é doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença pulmonar
o dos valvopatas. A maioria dos pacientes com valvopatia intersticial e fibrose pulmonar combinada e enfisema.54
aórtica significativa apresenta HP e quase a totalidade dos Embora exista alta prevalência de elevação da pressão
pacientes com insuficiência mitral sintomática também. arterial pulmonar em pacientes com doenças pulmonares
Mesmo após a correção da valvopatia, alguns pacientes crônicas, apenas uma minoria desses pacientes apresenta
persistem com HP e alguns que não apresentavam antes do HP grave, caracterizada por PAPm > 35 mmHg. Em alguns
tratamento cirúrgico, podem desenvolver HP evolutivamente. pacientes com doença pulmonar e HP, especialmente em
Recentemente, o impacto do sildenafila em pacientes com HP pacientes com doença pulmonar leve, mas com HP grave,
remanescente após tratamento cirúrgico valvar foi avaliado em pode ser difícil determinar se a HP é causada por doença

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Hipertensão pulmonar na prática do cardiologista

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pulmonar ou relacionada a processo vascular pulmonar Conclusão

paralelo.55 Até o momento, não há evidência de que as
A HP é uma condição complexa e heterogênea, cuja
medicações específicas utilizadas na HAP sejam benéficas
confirmação depende do cateterismo cardíaco direito.
no tratamento de HP Grupo 3, e pacientes com suspeita de
Para pacientes com HP Grupo 1, o uso da terapêutica específica
doença vascular associada devem ser encaminhados para
é recomendado. Infelizmente, nas formas mais comuns de
centros de referência.
HP: grupo 2 (causa cardíaca) ou grupo 3 (causas respiratórias)
não está indicado o uso rotineiro de terapêutica específica.
Hipertensão Pulmonar por Tromboembolismo Pulmonar A complexidade da avaliação dos pacientes com HP reforça
Crônico e outras Obstruções da Artéria Pulmonar (Grupo 4) a necessidade desses pacientes serem seguidos em centros
A HPTEC é a principal doença do grupo 4, sendo de referência em circulação pulmonar, onde a abordagem
caracterizada por obstrução crônica da artéria pulmonar e multidisciplinar permite a otimização de recursos existentes e
remodelamento vascular decorrente de tromboembolismo a adequação do tratamento às recomendações atuais.
pulmonar. É a única causa potencialmente curável de HP,
desde que realizada a tromboendarterectomia pulmonar
efetiva. Por esse motivo, sempre deve-se pesquisar Contribuição dos autores
tromboembolismo pulmonar crônico em pacientes com Concepção e desenho da pesquisa, Análise e interpretação
HP, e encaminhar os casos diagnosticados para centro de dos dados, Redação do manuscrito e Revisão crítica do
referência.56 Em casos de contraindicação à cirurgia ou HP manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante:
persistente após a mesma, há evidências favoráveis ao uso Calderaro D, Alves Junior JL, Fernandes CJCS, Souza R.
do riociguate.57 A macitentana também confere benefício
clínico e hemodinâmico para pacientes com HPTEC sem
indicação cirúrgica.58 A anticoagulação plena é recomendada Potencial conflito de interesses
sempre, mesmo após a cirurgia; diuréticos e oxigênio estão Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
indicados em caso de IC e hipoxemia, respectivamente.11
A abordagem com a angioplastia de artérias pulmonares vem
Fontes de financiamento
se difundindo nos últimos anos nos grandes centros de HP e
deve ser considerada para pacientes que não são candidatos O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
ao tratamento cirúrgico.59
Vinculação acadêmica
Hipertensão Pulmonar por Mecanismos Multifatoriais Não há vinculação deste estudo a programas de
Desconhecidos (Grupo 5) pós‑graduação.
O grupo 5 engloba várias doenças que podem se
comportar de maneira semelhante a outros grupos, mas cujos
mecanismos relacionados ao desenvolvimento da HP ainda Aprovação ética e consentimento informado
não são claros. Dessa forma, o tratamento é heterogêneo e Este artigo não contém estudos com humanos ou animais
essencialmente voltado para doença de base.60 realizados por nenhum dos autores.

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