CAP 7 - Antidepressivos (Parte 1)

ANTIDEPRESSIVOS
PSICOFARMACOLOGIA STAHL – CAPÍTULO 7

PARTE I
CONTEÚDOS
• Princípios gerais da ação dos antidepressivos
• Classes de antidepressivos
• Inibidores seletivos da recaptação de serotonina
• Agonistas parciais/inibidores da recaptação de serotonina
• Inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina
• Inibidores da recaptação de noradrenalina e de dopamina | Bupropiona
• Inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina
• Agomelatina
• Ações antagonistas de alfa-2 da mirtazapina
• Antagonistas/inibidores da recaptação de serotonina
PRINCÍPIOS GERAIS DA AÇÃO DOS
ANTIDEPRESSIVOS
PRINCÍPIOS GERAIS DA AÇÃO DOS
ANTIDEPRESSIVOS
QUANTO FUNCIONAM OS ANTIDEPRESSIVOS
NO MUNDO REAL
QUANTO FUNCIONAM OS ANTIDEPRESSIVOS
NO MUNDO REAL
ANTIDEPRESSIVOS DURANTE O CICLO DE
VIDA
CLASSES DE ANTIDEPRESSIVOS
BLOQUEIO DOS TRANSPORTADORES DE
MONOAMINAS
• Ação clássica dos AD consiste em bloquear um ou

mais dos transportadores de Serotonina,
Noradrenalina e/ou Dopamina
• Consistente com a hipótese monoaminérgica e com
a hipótese dos receptores de monoaminas
BLOQUEIO DOS TRANSPORTADORES DE
MONOAMINAS
• Efeito clínico tardio

• Tolerância aos efeitos colaterais
agudos
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE
SEROTONINA
• Mudaram a história da Psicofarmacologia

• Uso crescente no Mundo todo
• Indicações variadas: transtorno depressivo maior, transtornos de ansiedade, transtorno disfórico pré-
menstrual, transtornos alimentares e outros...
• Seis fármacos principais: Paroxetina, Sertralina, Fluoxetina, Citalopram, Escitalopram e Fluvoxamina
ISRS – PONTOS EM COMUM ENTRE AS
MEDICAÇÕES
• Inibição da SERT
• No terminal axônico
• Região somatodendrítica
AÇÕES DOS ISRS
AÇÕES DOS ISRS
AÇÕES DOS ISRS
PROPRIEDADES ÚNICAS DOS ISRS, OS INIBIDORES NEM
TÃO SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA
• Cada ISRS exerce outras ações farmacológicas secundárias além do bloqueio do SERT, e não há dois ISRS
que tenham características farmacológicas secundárias idênticas.
FLUOXETINA – ISRS COM PROPRIEDADES
ANTAGONISTAS DE 5HT2C
• O bloqueio do 5HT2c desinibe a liberação de NA e DA
• Ativador, produz efeito energizante e de redução da fadiga, havendo também
melhora na concentração e na atenção
• Menos apropriado para pacientes com agitação, insônia e ansiedade
• Contribui para o efeito antibulimia
• Aprovada em alguns países associada à Olanzapina no tratamento da
depressão unipolar resistente e depressão bipolar
• Ações bloqueadoras do NAT em altas doses
• Meia-vida muito longa (2 a 3 dias, metabólito 2 semanas)
• Inibidor da 2D6 e 3A4
SERTRALINA | UM ISRS COM INIBIÇÃO DO
TRANSPORTADOR DE DOPAMINA E LIGAÇÃO SIGMA-1
• Inibição do transportador de dopamina e ligação aos receptores sigma-1

• Pode ser associada à bupropiona para somarem-se as duas ações fracas sobre
o DAT
• Ações ativadoras discretas e desejáveis na “depressão atípica”, com melhora
de hipersonia, baixa energia e reatividade do humor
• Titulação deve ser lenta em pacientes com transtornos de ansiedade
• Ações sigma-1 contribuem para ações ansiolíticas e na depressão psicótica e
depressão delirante
PAROXETINA | UM ISRS COM AÇÕES
ANTICOLINÉRGICAS MUSCARÍNICAS E INIBITÓRIAS
SOBRE O TRANSPORTADOR DE NORADRENALINA
• Utilizado em pacientes com sintomas de ansiedade
• Tende a ser mais tranquilizante e sedativa no começo do tratamento
• Inibição fraca do NAT auxilia no efeito antidepressivo
• Inibe a enzima óxido nítrico sintetase (disfunção sexual em homens)
• Reações de abstinência se suspensa subitamente (acatisia, inquietação,
sintomas gastrintestinais, tontura e formigamento)
• Formulação de liberação prolongada pode atenuar alguns de seus efeitos
colaterais, como as reações de descontinuação
• Potente inibidor 2D6
FLUVOXAMINA| UM ISRS COM PROPRIEDADES DE
LIGAÇÃO AOS RECEPTORES SIGMA-1
• Um dos primeiros ISRS lançados

• Nunca foi aprovado como AD nos EUA
• Usado para o tratamento do TOC e da ansiedade (especialmente ansiedade
social)
• Propriedade de ligação sigma-1 mais potente do que a da Sertralina
• Relacionada com a ansiedade e psicose
• Atividade terapêutica na depressão psicótica e depressão delirante
• Inibe a 1A2 e 3A4
CITALOPRAM | O ISRS COM UM
ENANTIÔMERO “BOM” E OUTRO “MAU”
• Propriedades anti-histamínicas leves no enantiômero R

• Um dos ISRS mais bem tolerados
• Achados favoráveis na depressão no idoso
• Costuma exigir aumento da dose para otimizar o tratamento
• Potencial de prolongamento QTc
• Enantiômero R pode interferir na capacidade do enantiômero S inibir o SERT
• Inibidor fraco de CYP 2D6
ESCITALOPRAM | O ISRS QUINTESSENCIAL
• Enantiômero S ativo puro

• Remove as propriedades anti-histamínicas e o risco de prolongamento QTc
• ISRS mais bem tolerado e com menores taxas de interações
medicamentosas mediadas por CYP
AGONISTAS PARCIAIS/INIBIDORES DA
RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA (APIRS)
• Vilazodona – Inibição de SERT + Agonista parcial de 5HT1a
• A combinação de ações intensifica as propriedades antidepressivas e a
tolerabilidade
• Pode ser alcançada com uso de quetiapina ou aripiprazol + AD, ou com
associação de buspirona aos AD
• Baixo nível de disfunção sexual em ensaios clínicos controlados por placebo,
ainda não demonstrou ser menos do que nos ISRS em estudos comparativos
APIRS
APIRS
APIRS
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE
SEROTONINA-NORADRENALINA
• Inibição substancial do SERT com vários graus de inibição do NAT

• Amplia o alcance do antidepressivo nos sistemas de neurotransmissão monoaminérgica em mais
regiões cerebrais
• Possuem indicação no tratamento de diversas síndromes dolorosas e sintomas vasomotores associados
à perimenopausa
• Inibição do NAT aumenta a DA no córtex pré-frontal
• (duas ações e meia) – ou sejam inibe o SERT, inibe o NAT e aumenta a liberação de dopamina também.
VENLAFAXINA
• Apresenta diferentes graus de inibição da recaptação de 5HT (mais

potente e consistente até mesmo em doses baixas) e NA (potência
moderada a robusta em doses mais altas)
• Aprovada no tratamento de vários transtornos de ansiedade e
transtorno depressivo maior
• Efeitos colaterais de sudorese e elevação da PA (inibição do NAT)
• Venlafaxina XR – Menos efeitos colaterais e síndrome de retirada
DESVENLAFAXINA
• Metabólito ativo da venlafaxina

• Inibe mais o NAT que o SERT, em comparação com a venlafaxina
• Eficaz na redução dos sintomas vasomotores em mulheres na
perimenopausa, estando ou não depressivas
DULOXETINA
• Alivia a depressão na ausência de dor e alivia a dor na ausência de depressão

• Todos os tipos de dor melhoram com a duloxetina
• Eficaz na depressão e dor crônica, e nos sintomas cognitivos da depressão
• Menor incidência de hipertensão e reações de descontinuação mais leves do
que a venlafaxina
MILNACIPRANO
• Inibidor mais potente de NAT do que de SERT

• Bem útil em condições de dor crônica, e não apenas na fibromialgia
• Mais energizante e ativador do que outros IRSN
• Pode causar mais sudorese e hesitação urinária – devido ao alfa-1 do músculo
detrusor
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE
NORADRENALINA E DE DOPAMINA -
BUPROPIONA
• Vários metabólitos ativos, alguns até mais potentes que ela
• Em geral ativadora e estimulante
• Não parece causar disfunção sexual
• Particularmente útil quando direcionado aos sintomas de “redução do afeto
positivo”, como melhora dos sintomas de perda de alegria, felicidade,
interesse, prazer, energia, entusiasmo, vigilância e autoconfiança
• Formulação SR e XL mais convenientes e com maior adesão dos pacientes
• A combinação de bupropiona com ISRS tem justificativa teórica – cobre todo
o espectro de sintomas afetivos (tanto positivos quanto negativos)
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE
NORADRENALINA
• Inibição do NAT eleva os níveis de NA difusamente, e níveis de DA no córtex

pré-frontal – melhora a cognição (devido ao aumento dos níveis de
dopamina)
• Ocupam porcentagem maior dos NAT em relação aos IRSN
• Usados para depressão e TDAH
AGOMELATINA
• Agonista MT1 e MT2 e antagonista 5HT2c

• Os 3 receptores flutuam de maneira circadiana no núcleo supraquiasmático do
hipotálamo
• Agomelatina parece ressincronizar os ritmos circadianos, revertendo a defasagem
de fase observada na depressão, e portanto exercendo efeito antidepressivo
AÇÕES ANTAGONISTAS DE ALFA-2 DA
MIRTAZAPINA
• Antidepressivo noradrenérgico e serotoninérgico específico
• Antagonismo alfa-2 aumenta liberação de monoaminas e exerce ação antidepressiva
• O bloqueio do transporte de monoaminas e o antagonismo alfa-2 são sinérgicos, de
modo que seu bloqueio simultâneo proporciona um sinal de desinibição muito mais
potente para a Serotonina e Noradrenalina do que o bloqueio de apenas um mecanismo
• Costuma ser combinada com um IRSN para o tratamento de casos que não respondem a
um IRSN isolado
• “Combustível para foguetes da Califórnia”
• Antagonismo 5HT2c ajuda no efeito antidepressivo, mas pode causar ganho de peso
• Ações anti-H1 aliviam a insônia porém pode causar ganho de peso
AÇÃO ANTAGONISTA DE 5HT3
• Receptores 5HT3 estão localizados na zona de gatilho quimiorreceptora do tronco encefálico, mediando
náuseas e vômitos
• Trato gastrintestinal, medeiam náuseas, vômitos, diarreia e motilidade intestinal
• Seu bloqueio pode proteger o paciente dos efeitos colaterais gastrintestinais induzidos pela serotonina,
além de aumentar a liberação de noradrenalina e acetilcolina - VONAU
ANTAGONISTAS/INIBIDORES DA
RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA -
TRAZODONA
• Bloqueia os receptores 5HT2a e 5HT2c, bem como o SERT

• Atua como 2 fármacos diferentes, dependendo da dose e da formulação
• Dose baixa atua como hipnótico
• Doses altas como antidepressivo
TRAZODONA
• Não está associado a disfunção sexual

• É tratamento para insônia
• Não causa ativação/ansiedade
• Meia-vida curta

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PSICOFARMACOLOGIA STAHL – CAPÍTULO 7

• Ação clássica dos AD consiste em bloquear um ou

• Efeito clínico tardio

• Mudaram a história da Psicofarmacologia

• Inibição do transportador de dopamina e ligação aos receptores sigma-1

• Um dos primeiros ISRS lançados

• Propriedades anti-histamínicas leves no enantiômero R

• Enantiômero S ativo puro

• Inibição substancial do SERT com vários graus de inibição do NAT

• Apresenta diferentes graus de inibição da recaptação de 5HT (mais

• Metabólito ativo da venlafaxina

• Alivia a depressão na ausência de dor e alivia a dor na ausência de depressão

• Inibidor mais potente de NAT do que de SERT

• Inibição do NAT eleva os níveis de NA difusamente, e níveis de DA no córtex

• Agonista MT1 e MT2 e antagonista 5HT2c

• Bloqueia os receptores 5HT2a e 5HT2c, bem como o SERT

• Não está associado a disfunção sexual

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