Lapatinib

Lapatinib
Klinični podatki
Blagovne znamke	Tykerb (ZDA), Tyverb (Evropa), drugo
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a607055
Licenčni podatki	EU EMA: by INN; ZDA DailyMed: Lapatinib; ZDA FDA: Lapatinib;
Nosečnostna; kategorija	AU: C ; ZDA: N (ni opredeljeno) ; ;
Način uporabe	skozi usta (tablete)
Oznaka ATC	L01EH01 (WHO) ;
Pravni status
Pravni status	AU: S4 (le na recept) ; CA: le na recept ; UK: Rp (Le na recept) ; ZDA: le na recept ; le na recept;
Farmakokinetični podatki
Biološka razpoložljivost	različna, poveča se s hrano
Vezava na beljakovine	> 99 %
Presnova	v jetrih, predvsem preko CYP3A (v manjšem obsegu preko 2C19 in 2C8)
Razpolovni čas	24 h (ob ponavljajočih se odmerkih), 14,2 h (enkratni odmerek)
Izločanje	predvsem z blatom
Identifikatorji
	IUPAC ime N-[3-kloro-4-[(3-fluorofenil)metoksi]fenil]-6-; [5-[(2-metilsulfoniletilamino)metol]-2-furil]; kinazolin-4-amin;
Številka CAS	231277-92-2; v obliki soli: 388082-78-8;
PubChem CID	208908;
IUPHAR/BPS	5692;
DrugBank	DB01259; v obliki soli: DBSALT001785;
ChemSpider	181006; v obliki soli: 9731817;
UNII	0VUA21238F; v obliki soli: G873GX646R;
KEGG	D08108; v obliki soli: D04024;
ChEBI	CHEBI:49603;
ChEMBL	ChEMBL554; v obliki soli: ChEMBL1201179;
PDB ligand	FMM (PDBe, RCSB PDB);
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID7046675 ;
Kemični in fizikalni podatki
Formula	C29H26ClFN4O4S
Mol. masa	581,06 g·mol−1
3D model (JSmol)	Interactive image;
	SMILES CS(=O)(=O)CCNCc1ccc(o1)c2ccc3c(c2)c(ncn3)Nc4ccc(c(c4)Cl)OCc5cccc(c5)F;
	InChI InChI=1S/C29H26ClFN4O4S/c1-40(36,37)12-11-32-16-23-7-10-27(39-23)20-5-8-26-24(14-20)29(34-18-33-26)35-22-6-9-28(25(30)15-22)38-17-19-3-2-4-21(31)13-19/h2-10,13-15,18,32H,11-12,16-17H2,1H3,(H,33,34,35); Key:BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N;

Lapatiníb, pod zaščitenima imenoma Tyverb in Tykerb, je protirakava učinkovina iz skupine malih molekul, ki deluje kot zaviralec tirozin kinaze za epidermalni rastni faktor in se uporablja se pri zdravljenju nekaterih vrst raka dojke.^[3]^[4] Uporablja se peroralno (skozi usta).^[4]

V kombinaciji z drugimi zdravili (s kapecitabinom, trastuzumabom ali zaviralci aromataze) se uporablja v zdravljenju HER2-pozitivnega, razširjenega raka dojk.^[5]^[2]^[6]

Klinična uporaba

Lapatinib se v kombinaciji z drugimi zdravili uporablja za zdravljenje napredovalega ali razsejanega raka dojke s prekomerno izraženostjo receptorja za epidermalni rastni dejavnik tipa 2 (HER2), in sicer:^[2]

v kombinaciji s citostatikom kapecitabinom, po predhodnem zdravljenju, ki je moralo vključevati antracikline in taksane ter zdravljenje s trastuzumabom;
v kombinaciji z monoklonskim protitelesom trastuzumabom pri bolnikih z razsejano boleznijo, pri katerih tumorji ne izražajo hormonskih receptorjev in pri katerih je bolezen napredovala med predhodnim zdravljenjem s trastuzumabom v kombinaciji s kemoterapijo;
v kombinaciji z zaviralcem aromataze pri ženskah po menopavzi, pri katerih tumorji izražajo tudi hormonske receptorje.

Neželeni učinki

Za lapatinib velja, podobno kot ta številne druge zaviralce tirozin kinaz, da ga bolniki načeloma dobro prenašajo. Najpogostejši poročani neželeni učinki so driska, utrujenost, slabost in izpuščaj.^[7]^[8] Pojav z lapatinibom povezanega kožnega izpuščaja kaže na boljši izid zdravljenja.^[9] V kliničnih preskušanjih so poročali tudi o povečanju vrednosti jetrnih encimov. Ob uporabi lapatiniba se lahko pojavi tudi z zdravilom povzročeno podaljšanje intervala Q-T, vendar pa ni poročil o povzročanju torsades de pointes. Pri uporabi lapatiniba se priporoča previdnost pri bolnikih s hipokaliemijo, hipomagneziemijo, sindromom prirojenega podaljšanja intervala Q-T in pri sočasni uporabi drugih zdravil, ki podaljšujejo interval Q-T. Pri uporabi lapatiniba v kombinaciji s kapecitabinom se pri 2 % bolnikov pojavi reverzibilno zmanjšanje funkcije levega srčnega prekata.^[1]

Mehanizem delovanja

Lapatinib je mala molekula, ki deluje znotrajcelično. Po prestopu celične membrane se veže na znotrajcelično tirozin-kinazno domeno receptorjev za epidermalni rastni dejavnik (HER2 in HER1); za svoje delovanje ne potrebuje zunajcelične domene receptorja.^[10]^[2]

Receptor HER2 je prekomerno izražen pri okoli petini bolnikov z rakom dojke (ki se zato imenujejo HER2-pozitivni raki). Prekomerna izraženost HER2 vodi v povečano aktivacijo celičnih signalnih poti, povezanih s povečano rastjo in razmnoževanjem rakavih celic.^[11] Lapatinib tako z zaviranjem receptorja HER2 posledično zavira rast rakavih celic, podaljša čas do napredovanja bolezni in podaljša preživetje.^[2]

Sklici

↑ ^1,0 ^1,1 NCI Cancer Drug Information. FDA Approval for Lapatinib Ditosylate (Tykerb®) Arhivirano 6. 4. 2015 na Wayback Machine.. Dostop: 27. 1. 2014.
↑ ^2,0 ^2,1 ^2,2 ^2,3 ^2,4 https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tyverb-epar-product-information_sl.pdf Povzetek glavnih značilnosti zdravila Tyverb, Evropska agencija za zdravila, vpogled: 3. 3. 2023.
↑ https://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/7952905/lapatinib?query=Lapatinib&SearchIn=All, Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 3. 2. 2023.
↑ ^4,0 ^4,1 Burris HA (2004). »Dual kinase inhibition in the treatment of breast cancer: initial experience with the EGFR/ErbB-2 inhibitor lapatinib«. Oncologist. 9 Suppl 3: 10–5. doi:10.1634/theoncologist.9-suppl_3-10. PMID 15163842. S2CID 38907784. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 31. oktobra 2021. Pridobljeno 2. marca 2023.
↑ Pazdur, Richard (14. januar 2011). »FDA Approval for Lapatinib Ditosylate«. Women's Health. Cancer.gov. 6 (2): 173. doi:10.2217/whe.10.11. PMID 20187722.
↑ Borštnar, Simona. "Sistemsko zdravljenje raka dojk." Pacientke z rakom dojk - trendi in novosti (2013); str. 99-105.
↑ Higa GM, Abraham J (september 2007). »Lapatinib in the treatment of breast cancer« (potrebna je prijava). Expert Review of Anticancer Therapy. 7 (9): 1183–1192. doi:10.1586/14737140.7.9.1183. PMID 17892419. S2CID 36837880.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
↑ Burris HA, Hurwitz HI, Dees EC, in sod. (Avgust 2005). »Phase I safety, pharmacokinetics, and clinical activity study of lapatinib (GW572016), a reversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinases, in heavily pretreated patients with metastatic carcinomas«. J. Clin. Oncol. 23 (23): 5305–13. doi:10.1200/JCO.2005.16.584. PMID 15955900.
↑ Sonnenblick A et al. Lapatinib-Related Rash and Breast Cancer Outcome in the ALTTO Phase III Randomized Trial.J Natl Cancer Inst. April 2016.
↑ Matos, Erika (2012). Zdravljenje bolnic s HER2-pozitivnim rakom dojk. Zdravniški vestnik, letnik 81, številka 3, str. 236-245.
↑ Borštnar, Simona (2015). Monoklonska protitelesa v zdravljenju raka dojk. Farmacevtski vestnik, letnik 66, številka 3, str. 245-249.

[NCI-1] 1,0 ^1,1 NCI Cancer Drug Information. FDA Approval for Lapatinib Ditosylate (Tykerb®) Arhivirano 6. 4. 2015 na Wayback Machine.. Dostop: 27. 1. 2014.

[spc_tyverb-2] 2,0 ^2,1 ^2,2 ^2,3 ^2,4 https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tyverb-epar-product-information_sl.pdf Povzetek glavnih značilnosti zdravila Tyverb, Evropska agencija za zdravila, vpogled: 3. 3. 2023.

[3] ttps://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/7952905/lapatinib?query=Lapatinib&SearchIn=All, Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 3. 2. 2023.

[pmid15163842-4] 4,0 ^4,1 Burris HA (2004). »Dual kinase inhibition in the treatment of breast cancer: initial experience with the EGFR/ErbB-2 inhibitor lapatinib«. Oncologist. 9 Suppl 3: 10–5. doi:10.1634/theoncologist.9-suppl_3-10. PMID 15163842. S2CID 38907784. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 31. oktobra 2021. Pridobljeno 2. marca 2023.

[FDA-5] Pazdur, Richard (14. januar 2011). »FDA Approval for Lapatinib Ditosylate«. Women's Health. Cancer.gov. 6 (2): 173. doi:10.2217/whe.10.11. PMID 20187722.

[6] Borštnar, Simona. "Sistemsko zdravljenje raka dojk." Pacientke z rakom dojk - trendi in novosti (2013); str. 99-105.

[futuredrugs-7] Higa GM, Abraham J (september 2007). »Lapatinib in the treatment of breast cancer« (potrebna je prijava). Expert Review of Anticancer Therapy. 7 (9): 1183–1192. doi:10.1586/14737140.7.9.1183. PMID 17892419. S2CID 36837880.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)

[pmid15955900-8] Burris HA, Hurwitz HI, Dees EC, in sod. (Avgust 2005). »Phase I safety, pharmacokinetics, and clinical activity study of lapatinib (GW572016), a reversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinases, in heavily pretreated patients with metastatic carcinomas«. J. Clin. Oncol. 23 (23): 5305–13. doi:10.1200/JCO.2005.16.584. PMID 15955900.

[9] Sonnenblick A et al. Lapatinib-Related Rash and Breast Cancer Outcome in the ALTTO Phase III Randomized Trial.J Natl Cancer Inst. April 2016.

[10] Matos, Erika (2012). Zdravljenje bolnic s HER2-pozitivnim rakom dojk. Zdravniški vestnik, letnik 81, številka 3, str. 236-245.

[11] Borštnar, Simona (2015). Monoklonska protitelesa v zdravljenju raka dojk. Farmacevtski vestnik, letnik 66, številka 3, str. 245-249.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]