Compe&&ve

 Kine&c  Isotope  Effects  

Absolute  Rates:  
 
-­‐  measure  rate  of  H  vs.  D  in  separate  flasks  
-­‐  observa&on  of  primary  KIE  is  unambiguous  
evidence  for  rate-­‐determining  C-­‐H  cleavage  
-­‐  subject  to  rela&vely  large  experimental  errors  

Intermolecular  Compe//on:  measure  in  same  flask  using  two  isotopomeric  substrates  
 
Intramolecular  Compe//on:  measure  in  same  flask  using  one  substrate  that  can  choose  
between  two  isotopes  
 
The  methods  are  more  accurate  but  the  results  must  be  interpreted  cau&ously.  
 
 
 
 
 
 
 
References:  Hartwig  ACIE  2012  51  3066;  Sierra  Chem.  Rev.  2011,  4857;  Singleton  JACS  1995  117  9357,  JACS  1999  121  9455;  Saunders  
Reac&on  Rates  of  Isotopic  Molecules  Wiley,  1981  
Intermolecular  Compe&&on  
kH At  low  conversions,  the  ra&o  of  product  isotopomers  will  
SMH ⎯⎯
→ PH reflect  the  KIE.  
 
kD
SMD ⎯⎯
→ PD At  high  conversions,  the  product  ra&o  will  equal  the  star&ng  
! material  distribu&on.  

Simula&on  for  kH  =  0.05  s-­‐1  and  kD  =  0.01  s-­‐1  (KIE  =  5.0):  

The  blue  and  green  lines  show  the  

product  concentra&ons  over  the  
course  of  the  reac&on.  
 
The  red  line  shows  the  product  
isotopomer  ra&o.  
 
This  uses  a  first-­‐order  model,  but  
the  conclusions  do  not  change  with  
other  models.  
Intermolecular  Compe&&on  
kH At  high  conversions,  the  star&ng  material  will  become  
SMH ⎯⎯
→ PH enriched  in  the  slower  reac&ng  isotopomer.  
 
kD
SMD ⎯⎯
→ PD The  same  simula&on  is  shown  below.    As  conversion  
! approaches  1,  the  star&ng  material  ra&o  approaches  infinity!  

The  blue  and  green  lines  show  the  

star&ng  material  concentra&ons  
over  the  course  of  the  reac&on.  
 
The  red  line  shows  the  star&ng  
material  isotopomer  ra&o.  
 
The  star&ng  material  and  product  
situa&ons  are  not  symmetric,  just  
as  it  is  in  kine&c  resolu&ons.    This  is  
because  product  ra&o  is  
constrained  to  the  ini&al  ra&o  of  
the  star&ng  materials  at  the  end  of  
the  reaciton.  
Intermolecular  Compe&&on  
kH The  KIE  can  be  deduced  from  (see  Saunders  for  deriva&on):    
SMH ⎯⎯
→ PH ⎛ kD ⎞

SMD ⎯⎯
→ PD
kD
R
R0
(
= 1− F1 ) ⎜ −1⎟
⎝ kH ⎠

! !
R  and  R0:  star&ng  material  ra&os  [SMD]/[SMH]  at  the  end  and  beginning  of  the  reac&on,  
respec&vely.  
 
F1:  [SMH]/[SMH]0  such  that  1-­‐F1  is  the  conversion  of  the  pro&ated  star&ng  material  
 
This  equa&on  is  o`en  simplified  to:    
 
 
 
KIE =
ln 1− F ( )
 
 
!
(
ln ⎡⎣ 1− F R / R0 ⎤⎦ )
 
That  is,  the  overall  conversion  1-­‐F  is  assumed  to  be  equal  to  1-­‐F1.    This  is  dangerous  for  H/
D  isotope  experiments  where  KIEs  are  large  and  this  can  be  significantly  violated.  
Intramolecular  Compe&&on  
kD kH
In  an  intramolecular  compe&&on  
PD ←⎯
⎯ D − SM − H ⎯⎯
→ PH experiment,  only  the  product  ra&o  is  
! available.    This  ra&o  always  reflects  the  
KIE  directly.  

In  a  first-­‐order  model,  this  is  easy  to  

see  mathema&cally  (see  le`).    The  
integral  of  an  exponen&al  is  another  
exponen&al,  which  will  result  in  a  
term  that  is  the  same  for  the  
differen&al  equa&on  in  PD.    These  
terms  will  cancel,  leaving  kH/kD  =  KIE.  
 
Intui&vely,  this  occurs  because  the  
star&ng  material  ra&o  is  constrained  
to  1:1,  so  every  moment  is  like  the  
start  of  an  intermolecular  
( )
[SM]= [SM]0 exp ⎡⎣ − kH + kD t ⎤⎦ compe&&on.  
 
( )
dPH /dt = kH [SM]= kH [SM]0 exp ⎡⎣ − kH + kD t ⎤⎦

( )
dP = kH [SM]0 exp ⎡⎣ − kH + kD t ⎤⎦ dt
! H
Scenario  1:  The  Trivial  Case  
kH
SMH ⎯⎯
→ PH In  a  one-­‐step  reac&on,  whether  the  KIE  is  measured  from  
absolute  rates  or  intermolecular  compe&&on,  the  result  will  
kD
SMD ⎯⎯
→ PD be  the  same.  
!

If  a  reac&on  proceeds  via  a  mechanism  in  

which  the  first  step  is  rate-­‐determining  and  
involves  C-­‐H  cleavage,  then  both  experiments  
will  also  show  a  KIE.    (Intramolecular  
compe&&on  would  also  show  a  KIE.)  
 
However,  the  situa&on  becomes  more  
complicated  if  C-­‐H  cleavage  is  post-­‐rate-­‐
determining.    In  general,  compe//ve  KIEs  do  
not  have  to  reflect  the  KIE  of  the  rds.  
Scenario  2:  Rate-­‐Determining  Catalyst  Ac&va&on  
For  example,  consider  another  trivial  example  
where  the  rate  (or  turnover)  limi&ng  step  
involves  catalyst  ac&va&on.    This  could  be  a  
ligand  dissocia&on  or  reduc&ve  elimina&on  
from  a  metal  complex.  
 
Absolute  rates  will  just  measure  the  rate  of  
catalyst  ac&va&on,  which  is  obviously  not  
sensi&ve  to  whether  the  substrate  has  H  or  D.  
 
Compe//on  experiments  could  show  a  KIE,  
however!    The  slow  catalyst  ac&va&on  process  
trickles  ac&ve  catalyst  into  the  reac&on.    
Imagine  running  the  experiment  by  trickling  in  
ac&ve  catalyst.    Clearly,  a  compe&&ve  KIE  
k would  be  observed.    In  this  case,  the  absolute  
preCAT ⎯⎯
1
→ CAT rate  measures  the  rate  of  the  catalyst  addi&on,  
kH while  the  compe&&ve  KIE  measures  the  
CAT + SMH ⎯⎯
→ CAT + PH preference  of  the  catalyst  for  H  vs.  D.  
k
CAT + SMD ⎯⎯
D
→ CAT + PD
!
Scenario  2:  Rate-­‐Determining  Catalyst  Ac&va&on  
A  simula&on  with  k_1  =  0.001,  k_H  =  0.5,  k_D  =  
0.1,  [preCAT]0  =  0.05,  [SMH]=[SMD]=0.5:  

k
preCAT ⎯⎯
1
→ CAT The  catalyst  concentra&on  (black)  is  very  low  
kH for  the  reac&on,  yet  a  post-­‐rate-­‐determining  
CAT + SMH ⎯⎯
→ CAT + PH KIE  (red)  is  being  observed!  
k
CAT + SMD ⎯⎯
D
→ CAT + PD
!
Scenario  3:  Rate-­‐Determining  Substrate  Ac&va&on  
What  if  the  rate-­‐determining  step  involves  the  
substrate,  but  does  not  involve  C-­‐H  cleavage?    
This  could  be  pi-­‐complexa&on  to  the  catalyst,  
or  perhaps  oxida&ve  addi&on  to  a  C-­‐X  bond  in  
the  substrate.  
 
Absolute  Rates:  No  KIE  because  C-­‐H  cleavage  is  
not  in  the  rate  law.  
 
Intermolecular  Compe//on:  No  KIE  because  
substrate  ac&va&on  is  also  product-­‐
determining,  which  is  isotopically  insensi&ve.  
 
Intramolecular  Compe//on:  KIE  observed!    
The  product  determining  step  in  this  
experiment  is  now  the  C-­‐H  cleavage  step.  

k
preSM ⎯→
⎯ D − SM − H
kD kH
P ←⎯
⎯ D − SM − H ⎯⎯
→ PH
!D
Scenario  4:  Pre-­‐Equilibrium  Cleavage  
What  if  C-­‐H  cleavage  occurs  before  the  rate-­‐
determining  step?  
 
Assuming  pre-­‐equilibrium  kine&cs,  the  rate  law  
in  this  situa&on  is:  
 
vH  =  k2[BH]  =  KH  k2H  [AH]  
vD  =  k2[BD]  =  KD  k2D  [AD]  
 
Measuring  the  KIE  amounts  to  measuring  
 
(KH/KD)  (k2H/k2D)  
 
which  is  the  product  of  the  equilibrium  isotope  effect  (EIE)  and  KIEs.  
 
Regardless  of  how  the  KIE  is  measured,  the  isotope  effect  will  be  much  smaller  because  
EIE  <<  KIE.    Absolute  rates  will  show  the  effect  because  it  is  in  the  rate  law.    Rela&ve  rates  
will  show  the  effect  because  the  reac&on  is  commiied  to  an  isotope  at  the  rds.  
 
If  both  steps  1  and  2  are  isotopically  sensi&ve,  the  two  isotope  effects  will  be  
superimposed.  
Scenario  5:  Post-­‐Rate-­‐Determining  Equilibrium  Cleavage  
If    equilibrium  C-­‐H  cleavage  occurs  a@er  the  
rate-­‐determining  step,  the  rate  law  cannot  be  
affected.  
 
Absolute  rates:  No  KIE.  
 
Compe//on:  EIE.  
 
However,  compe&&on  experiments  can  show  
an  EIE  because  it  can  perturb  the  rate  of  the  
product-­‐determining  step.    In  this  diagram,  the  
product  is  commiied  to  an  isotope  in  step  k2.    
This  rate  of  this  step  depends  on  [B],  which  is  
affected  by  the  EIE.  
 
Example  1  

Intramolecular  KIE:  yes  

 
 
 
 
 
 
Intermolecular  KIE:  no  

This  means  that  C-­‐H  cleavage  is  not  rate-­‐determining.    In  fact,  oxida&ve  addi&on  to  the  C-­‐
Cl  bond  is  rate-­‐limi&ng.    In  experiment  a),  the  substrate  is  not  commiied  to  an  isotope  at  
this  stage,  so  an  intramolecular  KIE  can  be  observed.    In  experiment  b),  the  substrate  is  
commiied  to  an  isotope  during  C-­‐Cl  oxida&ve  addi&on,  so  an  intermolecular  KIE  cannot  
be  observed.    Geary  Eur.  JOC    2010  5563  
Example  2  

Intermolecular  KIE:  no  

 
 
 
 
 
 
Intramolecular  KIE:  yes  

The  same  arguments  apply  to  this  reac&on.    C-­‐H  cleavage  cannot  be  rate-­‐limi&ng.    The  
observed  result  in  a)  could  be  an  EIE  or  a  secondary  isotope  effect  from  a  different  step.  
 
Stahl  JOC  2011  76  1031  
Example  3  

The  observa&on  of  an  absolute  KIE  indicates  rate-­‐determining  C-­‐H  cleavage.  
Fagnou  JOC  2010  75  8180  
 
In  general,  the  observa&on  of  a  compe&&ve  KIE  establishes  that  there  might  be  rate-­‐
determining  C–H  cleavage.    Conversely,  the  lack  of  a  compe&&ve  KIE  establishes  that  C–H  
cleavage  cannot  be  rate-­‐determining.    In  the  former  case,  absolute  rate  studies  should  be  
performed.    That  is,  if  one  wishes  to  establish  whether  C–H  cleavage  is  rate-­‐determining,  
then  one  must  measure  the  actual  rate  of  the  reac&on  (with  both  isotopes).  
 
None  of  this  means  that  compe&&ve  KIEs  are  useless,  however.    They  can  s&ll  provide  a  
wealth  of  other  informa&on  (see  Chem.  Rev.).