Qsar Cinetica Quimica

Tabla de Contenidos
Pg.
1.
2.
3.
4.
Introduccin
Definicin
Antecedentes histricos
Tipos
1
2
3
4
5. Calidad de los modelos QSAR
6
6. Aplicaciones
7. Bibliografa
Lima-Per
2015-I
8.Introduccin
9.
10.
El
inters
por
las
Relaciones
Cuantitativas
Estructura/Actividad-Estructura/Propiedad se ha originado en las
ltimas dcadas, estimulado por el creciente desarrollo de las
industrias farmacuticas y agroqumicas, por la cantidad de
productos qumicos que ponen en riesgo la salud humana y al
medio ambiente. Sin embargo, Overton y Meyer estudiaron el
rol fundamental del coeficiente de reparto octanol/agua, hace
ms de cien aos atrs, de suma importancia para los estudios
QSAR ambiental y biolgicos.
11.
12.
La teora QSAR-QSPR se fundamenta en la hiptesis
matemtica de que la estructura de una molcula es
responsable de sus propiedades qumicas, fisicoqumicas,
biolgicas o farmacolgicas, siendo aplicable siempre que la
estructura molecular explique a la propiedad medida.
13.
14.
Para poder obtener dichas relaciones es necesario
representar la estructura molecular a travs de nmeros
denominados descriptores moleculares, cantidades tericas o
empricamente definidas y que reflejan alguna caracterstica
global o subestructural de cada molcula. La funcin que
vincula los descriptores moleculares con la propiedad estudiada
puede establecerse a travs de la tcnica de Anlisis de
Regresin Lineal Multivariable (MLRA). Para poder describir de la
mejor manera la estructura molecular existen en la literatura
dos tipos de descriptores, rgidos y flexibles. Los descriptores
rgidos slo dependen de la estructura de cada molcula,
mientras que los descriptores flexibles o ajustables, varan con
la propiedad observada en un mismo conjunto molecular
ensayado.
15.
16.
Se buscar disear modelos que posean utilidad prctica
como herramienta para predecir las propiedades ensayadas.
Para ello, es crucial que la etapa de validacin del modelo
determine si la relacin estructura-propiedad hallada durante la
calibracin (conjunto de calibracin) es cuantitativa, es decir,
sea aplicable a estructuras qumicas relacionadas (conjunto de
validacin) que no hayan sido empleadas durante el ajuste del
modelo.
17.
18.
19.
Pgina 1
20.
Definicin:
21.
22.
La relacin
cuantitativa
estructura-actividad (en
ingls, Quantitative structure-activity relationship, QSAR, o bien,

quantitative structure-property relationship, QSPR) es el proceso
por
el
cual
la estructura
qumica se correlaciona cuantitativamente con un proceso bien

definido, como la actividad biolgica (unin de un frmaco con
un receptor) o la reactividad qumica (afinidad de una sustancia
por otra para que produzcan una reaccin).
23.
24.
Por ejemplo, la actividad biolgica se puede expresar
cuantitativamente como la concentracin requerida de una

substancia para dar una cierta respuesta biolgica. Adems,
cuando las propiedades fisicoqumicas o las estructuras se
expresan mediante nmeros, podemos construir una relacin
matemtica, o relacin cuantitativa estructura-actividad, entre
las dos. La expresin matemtica puede entonces usarse para
predecir la respuesta de otras estructuras qumicas.
25.
Este mtodo asigna parmetros a cada grupo qumico, de
forma que al modificar la estructura qumica puede valorarse la

contribucin de cada grupo funcional a la actividad del frmaco
o del txico en cuestin y a partir de ah, cmo variar la
actividad de esa sustancia.
26.
Pgina 2
27.
Antecedentes histricos
28.
29.
Los primeros acercamientos a la correlacin entre la
estructura de las molculas y sus propiedades o actividades
podemos encontralos en:
30.
Cros estudi en 1863 el aumento del punto de ebullicin y
del punto de fusin, en alcanos, al aumentar el nmero de
tomos de carbono y la masa molecular. Asimismo observ una
disminucin
de
la solubilidad en agua,
en alcoholes,
al
aumentar el nmero de tomos de Carbono y la masa
molecular.
31.
Hans Horst Meyer en 1899 y Charles Ernest Overton en
1901 observan un aumento en la toxicidad de los alcoholes al
aumentar logP (coeficiente de particin aceite/agua),lo que
resulta un caso tpico de relacin entre propiedades
fisicoqumicas y actividad biolgica.
32.
Corwin Hansch y su equipo, en 1964, promovieron la
hiptesis
QSAR
("molculas
semejantes
tendrn
un
comportamiento semejante"), que cuantificaron en forma de
ecuacin:
33.
34.
logP: coeficiente de reparto = trmino que cuantifica las
mayores o menores cualidades hidrfobas.
35.
E: trmino que cuantifica los aspectos electrnicos de la
molcula.
36.
S: trmino que cuantifica los aspectos estricos y de
forma.
37.
El primero de esos trminos seala la probabilidad o
capacidad de alcanzar la molcula-diana. Los otros dos trminos
sealan la probabilidad de interaccionar de modo eficaz con esa
diana.
38.
39.
Pgina 3
40.
Tipos
41.
42.
43.
Basada en el fragmento:
Se ha demostrado que logP
de un compuesto se puede
determinar por la suma de los fragmentos que componen su

molcula.
Los
valores
de
logP
fragmentarios
se
han
determinado estadsticamente. Este mtodo da resultados

mixtos y generalmente no se confa en que proporcione una
precisin de 0.1 unidades.
44.
45.
3D-QSAR:
46.
Se refiere a la aplicacin de clculos del campo de fuerza
que
necesitan
estructuras
tridimensionales,
como
la
cristalografa de protenas o la superposicin de molculas.

Emplea potenciales calculados, por ejemplo el potencial de
Lennard-Jones, antes que constantes experimentales y se
interesa por la molcula completa antes que por un simple
sustituyente. Examina los campos estricos y los campos
electrostticos basados en la funcin de energa aplicada.
47.
El espacio de datos creado habitualmente se reduce
posteriormente siguiendo una extraccin de variables. El

siguiente mtodo de aprendizaje puede ser cualquiera de los ya
mencionados mtodos de mquinas de aprendizaje, como
las mquinas de vectores de soporte.
48.
La mayora de los estudios indican que los qumicos
prefieren los mtodos de mnimos cuadrados parciales, ya que

aplican extraccin de variables y el la induccin en un solo
paso.
49.
Pgina 4
50.
Minera de datos:
51.
Para
el
habitualmente
proceso
calcular
de
un
codificacin
gran
nmero
es
de
necesario
variables
descriptores moleculares, que pueden carecer de la capacidad

de interpretacin estructural. En combinacin con los ltimos
mtodos de aprendizaje aplicado o durante la etapa de pre
procesamiento, se produce un problema de seleccin de
variables
52.
Algunos ejemplos tpicos de prediccin basados en
la minera de datos son: las mquinas de vectores de soportes,

los rboles
de decisin y las redes
neurales para inducir un
modelo predictivo de aprendizaje.

53.
Las propuestas de minera de molculas, un caso especial
de minera de datos estructurados, aplican una matriz de

similaridad, o bien, un esquema de fragmentacin automtica
en
subestructutas
moleculares.
Existen
adems
otras
propuestas que emplean el grafo molecular, una representacin

de los enlaces de la molcula, que a su vez, puede ser
subdividido en subgrafos que dependen del nmero de ejes
interconectados al vrtice. Estos subgrafos se clasifican segn
su orden y su tipo y se puede encontrar semejanza entre
molculas tras la bsqueda del mximo subgrafo comn o
grfico kernel.
54.
55.
Parmetros o descriptores moleculares:
56.
La eleccin de variables que se realiza en un esquema 3D-
QSAR conduce a un conjunto de parmetros o descriptores

moleculares, que se pueden calcular a partir de datos
experimentales
de
modelos
tericos
(Mtodo
de
Hansch/Fujita, Mtodo de Nys y Rekker, Mtodo F-SYBYL de

Rekker, CLogP, MOLCAD, Chemical-2) .
57.
Entre estos parmetros podemos encontrar:
Pgina 5
Descriptores de propiedades fisicoqumicas:

Descriptores de efectos hidrfobos: Como el coeficiente
de reparto o de particin aceite/agua, una razn de las
concentraciones de una sustancia entre dos fases en
equilibrio, o la constante hidrofbica del sustituyente, .
Descriptores de efectos electrnicos: Estos efectos son
el efecto inductivo (F) y la resonancia (R) y son estudiados
mediante la ecuacin de Hammett.
Descriptores de efectos estricos: Se emplea el parmetro
Es, factor estrico de Tafts, con el coeficiente que
representa la sensibilidad de la reaccin a los efectos
estricos, los parmetros de Verloop y Tipker o la
refractividad molar.
Descriptores de propiedades topolgicas

ndices de conectividad
Descriptores de propiedades estructurales

presencia
de
(sustituyentes
subestructuras
en orto de
un
grupos
centro
de
funcionales
reaccin,
sustituyentes contiguos o grupos formadores de puentes

de hidrgeno)
frecuencia en presencia.
58.
Pgina 6
59.
60.
Calidad de los modelos QSAR
La relaciones QSAR representan modelos estadsticos
predictivos derivados de la aplicacin de herramientas

estadsticas
que
correlacionan
la actividad
biolgica (incluyendo el efecto teraputico deseable y los

efectos secundarios no deseables) de las sustancias qumicas
(drogas/txicos/contaminantes)
con
descriptores
representativos de la estructura molecular y/o propiedades

moleculares. QSAR se est aplicando en muchas disciplinas
como evaluacin de riesgos, prediccin de toxicidad, y
decisiones
regulatorias adems
de descubrimiento
de
frmacos y optimizacin de productos. Obtener un modelo

QSAR de buena calidad depende de muchos factores,tales
como la calidad de los datos biolgicos, la eleccin de
descriptores y mtodos estadsticos. Cualquier modelizacin
QSAR
debera
conducir
en
ltimo
trmino a
modelos
estadsticamente robustos capaces de hacer predicciones

precisas y fiables de las actividades biolgicas de los nuevos
compuestos.
61.
62.
Para
validar
los
modelos
QSAR
se
adoptan
habitualmente cuatro estrategias:

1. validacin interna o validacin cruzada (validacin cruzada);
2. validacin por divisin del conjunto de datos en compuestos
(muestras) de entrenamiento y de prueba;
3. validacin externa verdadera por aplicacin del modelo sobre
datos externos y
4. aleatorizacin de datos o Y-scrambling.
63.
64.
El xito de cualquier modelo QSAR depende de la
precisin de los datos iniciales, seleccin de los descriptores

Pgina 7
apropiados y herramientas estadsticas, y lo ms importante,

la validacin del modelo desarrollado.
65.
La validacin es el proceso por el cual se establecen la
fiabilidad y relevancia de un procedimiento para un propsito

es Dejar algo fuera de la validacin cruzada conduce
generalmente
una
sobrestimacin
de
la
capacidad
predictiva e, incluso con validacin externa, no podemos

asegurar si la seleccin de los conjuntos de muestras de
entrenamiento
de
prueba
fueron
manipulados
para
maximizar la capacidad predictiva del modelo publicado.
66.
Aplicaciones
67.
Qumicas:
68.
Una de las primeras aplicaciones histricas de las
aplicaciones QSAR fue la prediccin de los puntos de

ebullicin.
69.
Es bien conocido, por ejemplo, que dentro de una
determinada familia de compuestos qumicos, especialmente

de qumica orgnica, existe una correlacin fuerte entre la
estructura y las propiedades observadas. Un ejemplo sencillo
es la relacin entre el nmero de tomos de carbono
en alcanos y su punto de ebullicin. Hay una tendencia clara
en el aumento del punto de ebullicin con el incremento del
nmero de tomos de carbono y esto sirve como medio de
predecir el punto de ebullicin de los alcanos superiores.
70.
Otras aplicaciones muy interesantes son los mtodos de
la ecuacin de Hammett, que se indica ms abajo, la

ecuacin
de
Taft
la
prediccin
disociacin de los cidos, Ka.
71.
Pgina 8
de
la constante
de
72.
En la ecuacin de Hammett anterior, se relacionan las
constantes de disociacin de dos reacciones de ionizacin del

cido benzoico con el anillo benzoico sin sustituir K H) y del
cido fenilactico con el anillo tambin sin sustituir, (K' H). El
valor puede tomar tres tipos de valores numricos segn el
tipo de sustituyente: =0 cuando el sustituyente es el
hidrgeno, >0 cuando es un aceptor de electrones y <0
cuando es un donador de electrones. El valor de (pendiente
de la funcin de la ecuacin) mide la sensibilidad de la
reaccin: el valor puede ser positivo o negativo,; si es
grande, la reaccin es muy sensible; y el signo del valor
refleja la presencia de cargas negativas o positivas. No
obstante, existen tres excepciones a la funcin lineal de la
ecuacin de Hammett: p-CO2Et, p-SO2Me, p-NO2, debido a la
resonancia.
En
parmetros:
estos
casos
se
introducen
nuevos
(para sustituyentes aceptores de electrones
que interactan por resonancia con un centro de reaccin

rico en electrones) y
(para un grupo donador que por
resonancia interacta con un centro de reaccin deficiente en

electrones).
73.
Biolgicas:
74.
La actividad biolgica de las molculas se mide
habitualmente
en ensayos para
establecer
el
nivel
de
inhibicin de determinadas transducciones de seales o rutas

metablicas. Las sustancias qumicas pueden ser tambin
biolgicamente
activas
si
poseen
toxicidad.
El
descubrimiento de frmacos, a menudo, supone el uso de

QSAR para identificar las estructuras qumicas que podran
tener buenos efectos inhibidores sobre una diana biolgica
especfica y tener baja toxicidad (actividad no-especfica). La
prediccin del coeficiente de particin, log P, es de especial
inters. Es una medida importante en la identificacin de
Pgina 9
sustancias con potencial farmacolgico de acuerdo con

la regla de cinco de Lewinsky.
75.
Mientras
que
muchos
anlisis
de
las
relaciones
cuantitativas estructura-actividad suponen la interaccin de

una familia de molculas con un enzima o con un sitio
receptor de acoplamiento, QSAR puede usarse tambin para
estudiar las interacciones en el dominio estructural de las
protenas.
Las
interacciones
analizarse
cuantitativamente
protena-protena
mediante
las
pueden
variaciones
estructurales resultado de la mutagnesis sitio-dirigida.

76.
Eso es parte del mtodo del aprendizaje automtico
que reduce el riesgo de una paradoja SAR (relacin

estructura-actividad), especialmente teniendo en cuenta que
slo est disponible una cantidad finita de datos. (Vase
tambin el Estimador No-sesgado de mnima varianza,
MVUE). En general todos los problemas QSAR pueden
dividirse en codificacin y aprendizaje.
77.
78.
Pgina 10
79.
Bibliografa:
1. Correlaciones estructura-actividad. Optimizacin de

prototipos. Mara Font. Dpto. Qumica Orgnica y
Farmacutica. Seccin de Modelizacin Molecular. Universidad
de Navarra.
2. Patani GA, LaVoie EJ (December de 1996). Bioisosterism: A
Rational Approach in Drug Design. Chemical Reviews 96 :
31473176.
doi:10.1021/cr950066q. PMID 11848856.
3. http://blog.alquimia.com/Default.aspx?
tabid=289&EntryID=83 P.S.R. Prevention Safety Regulatory.
4. Wildman SA, Crippen GM (1999), Prediction of
physicochemical parameters by atomic contributions, J.
Chem. Inf. Comput. Sci 39: 868873,
doi:10.1021/ci990307l
5. Leach, Andrew R. (2001). Molecular modelling: principles and

applications. Englewood Cliffs, N.J: Prentice Hall.
ISBN 0-582-
38210-6.
6. Vert, Jean-Philippe; Schlkl opf, Bernhard; Schlkopf, Bernhard;

Tsuda, Koji (2004). Kernel methods in computational biology.
Cambridge, Mass: MIT Press.
ISBN 0-262-19509-7.
7. Gusfield, Dan (1997). Algorithms on strings, trees, and

sequences: computer science and computational biology.
Cambridge, UK: Cambridge University Press.
80.
81.
Pgina 11
ISBN 0-521-58519-8.

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ingls, Quantitative structure-activity relationship, QSAR, o bien,

qumica se correlaciona cuantitativamente con un proceso bien

Por ejemplo, la actividad biolgica se puede expresar

cuantitativamente como la concentracin requerida de una

Este mtodo asigna parmetros a cada grupo qumico, de

forma que al modificar la estructura qumica puede valorarse la

Se ha demostrado que logP

determinar por la suma de los fragmentos que componen su

determinado estadsticamente. Este mtodo da resultados

Se refiere a la aplicacin de clculos del campo de fuerza

cristalografa de protenas o la superposicin de molculas.

El espacio de datos creado habitualmente se reduce

posteriormente siguiendo una extraccin de variables. El

La mayora de los estudios indican que los qumicos

prefieren los mtodos de mnimos cuadrados parciales, ya que

descriptores moleculares, que pueden carecer de la capacidad

Algunos ejemplos tpicos de prediccin basados en

la minera de datos son: las mquinas de vectores de soportes,

de decisin y las redes

neurales para inducir un

modelo predictivo de aprendizaje.

Las propuestas de minera de molculas, un caso especial

de minera de datos estructurados, aplican una matriz de

propuestas que emplean el grafo molecular, una representacin

Parmetros o descriptores moleculares:

La eleccin de variables que se realiza en un esquema 3D-

QSAR conduce a un conjunto de parmetros o descriptores

Hansch/Fujita, Mtodo de Nys y Rekker, Mtodo F-SYBYL de

Entre estos parmetros podemos encontrar:

Descriptores de propiedades fisicoqumicas:

Descriptores de propiedades topolgicas

Descriptores de propiedades estructurales

sustituyentes contiguos o grupos formadores de puentes

Calidad de los modelos QSAR

La relaciones QSAR representan modelos estadsticos

predictivos derivados de la aplicacin de herramientas

biolgica (incluyendo el efecto teraputico deseable y los

representativos de la estructura molecular y/o propiedades

frmacos y optimizacin de productos. Obtener un modelo

estadsticamente robustos capaces de hacer predicciones

habitualmente cuatro estrategias:

El xito de cualquier modelo QSAR depende de la

precisin de los datos iniciales, seleccin de los descriptores

apropiados y herramientas estadsticas, y lo ms importante,

La validacin es el proceso por el cual se establecen la

fiabilidad y relevancia de un procedimiento para un propsito

predictiva e, incluso con validacin externa, no podemos

maximizar la capacidad predictiva del modelo publicado.

Una de las primeras aplicaciones histricas de las

aplicaciones QSAR fue la prediccin de los puntos de

Es bien conocido, por ejemplo, que dentro de una

determinada familia de compuestos qumicos, especialmente

Otras aplicaciones muy interesantes son los mtodos de

la ecuacin de Hammett, que se indica ms abajo, la

disociacin de los cidos, Ka.

En la ecuacin de Hammett anterior, se relacionan las

constantes de disociacin de dos reacciones de ionizacin del

(para sustituyentes aceptores de electrones