Artculos de revisin

Bases moleculares
de la sepsis
Ral Carrillo Espera,f, Jess Tapia Juradob,f, Carlos Alberto
Pea Prezc,f, Min Jeong Kim Kohd,f, lvaro Rodrigo Jaime
Limnd,f, Eduardo E. Montalvo Jave,f
Foto: Archivo

Resumen de citocinas proinflamatorias. Estos mediadores conducen

La sepsis es un sndrome que contina siendo una causa de manera colectiva a la insuficiencia orgnica mltiple, y en
importante de morbilidad y mortalidad entre los pacientes ltima instancia, a la muerte. Es en este sentido que el papel
crticamente enfermos. Pese al desarrollo de la investigacin de la inflamacin en la fisiopatogenia de la sepsis, aunque
bsica dedicada al tema y los numerosos ensayos clnicos, todava no entendida completamente, resulta claramente cr-
no se han logrado avances notables en el desarrollo de te- tico. Esta revisin proporciona una perspectiva de las diversas
rapias vanguardistas y eficaces para su manejo. Los trastor- interacciones moleculares que ocurren durante la sepsis, con
nos fisiolgicos inducidos por la sepsis son en gran parte el intento de poder comprender la naturaleza de la respuesta
debidos a la respuesta del husped a los microorganismos desregulada del sistema inmunitario durante sta.
invasores en contraste con los efectos directos del propio Palabras clave: Spsis, microorganismos invasores, infeccin.
microorganismo.
La sepsis, entendida como la respuesta inflamatoria sistmi- Molecular basis of sepsis
ca a la infeccin, est marcada por la produccin desregulada Abstract
Sepsis continues to be a primary cause of high mortality and
morbidity in critically ill patients. Despite constant growth in
a
Academia Nacional de Medicina. Academia Mexicana de Ciruga. dedicated basic investigation and numerous clinical studies,
Unidad de Terapia Intensiva. Fundacin Clnica Mdica Sur. no remarkable developments have been made for effective
b
Jefe del Departamento de Ciruga de la Facultad de Medicina,
UNAM.
and innovative therapies. The physiologic disorders induced
c
Unidad de Terapia Intensiva. Fundacin Clnica Mdica Sur. by sepsis are primarily due to the overwhelming immune
d
Mdico Pasante de Servicio Social, Departamento de Ciruga de response to invading pathogens rather than the direct effects
la Facultad de Medicina, UNAM.
caused by the pathogen.
e
Jefe de Unidad Quirrgica 304, Hospital General de Mxico,
Coordinador de Investigacin del Departamento de Ciruga de la Sepsis, understood as the systemic inflammatory response
Facultad de Medicina, UNAM. to infection is characterized by the unregulated production
f
Grupo Mexicano para el Estudio de la Sepsis.Recibido: of proinflammatory cytokines. These mediators collectively
21/11/2013. Aceptado: 12/03/2014. lead to multiple organ failure and eventually to death. In this
Correo electrnico: minjkk@gmail.com context, the role of inflammation in the physiopathology of

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Bases moleculares de la sepsis

sepsis, though not fully understood, is of critical importan- alguna manera daba lugar a la decadencia o muerte
ce. This review provides a perspective of the most current de un ser vivo1. En el modelo hipocrtico de salud
understandings of the molecular mechanisms during sepsis, y enfermedad, los tejidos vivos se descomponen
which may provide an attempt to understand the nature of por una de las 2 vas descritas: pepsis es el proceso
this unregulated response of the immune systems during a travs del cual los alimentos ingeridos son dige-
sepsis. ridos promoviendo la salud del organismo, y sepsis,
Key words: Sepsis, invading pathogens, infection. que denota la descomposicin de los tejidos como
producto de una enfermedad. Hipcrates utiliz
este trmino para describir el proceso anormal de
INTRODUCCIN descomposicin de los tejidos que da lugar a la feti-
La sepsis es un sndrome complejo y devastador. dez, formacin de pus y, en ocasiones, la muerte2,3.
Contina siendo una causa importante de morbi-
lidad y mortalidad entre los pacientes crticamen- ESTADO ACTUAL
te enfermos. La aparicin de la sepsis y el choque Actualmente entendemos por sepsis al desequilibrio
sptico ha tenido un incremento significativo en causado por la respuesta sistmica del organismo
las ltimas dos dcadas. Pese al desarrollo de la a la invasin de tejidos normalmente estriles por
investigacin bsica dedicada al tema y a nume- agentes patgenos o potencialmente patgenos. El
rosos ensayos clnicos, no se han logrado avances estado de choque mediado por sepsis es definido
notables en el desarrollo de terapias vanguardistas y como la condicin en la cual la reduccin profunda
eficaces para su manejo. Los trastornos fisiolgicos y generalizada de la perfusin tisular eficaz conduce
inducidos por la sepsis son en gran parte debidos de manera inicial a lesin celular potencialmente
a la respuesta del husped a los microorganismos reversible, que luego de ser prolongada la injuria,
invasores en contraste con los efectos directos del el dao celular resulta irreversible4.
propio microorganismo. La sepsis grave y el choque sptico son el resultado
La sepsis, entendida como la respuesta inflama- de la compleja interaccin entre los microorganismos
toria sistmica a la infeccin, est marcada por la infecciosos y elementos de la respuesta inmunolgica
produccin desregulada de citocinas proinflamato- del husped, que da como resultado una inadecuada
rias. Pese a que normalmente la produccin de stas respuesta inmunolgica del hospedador.
es indispensable para proteger contra los patgenos
y promover la reparacin de los tejidos, su produc- FISIOPATOLOGA DE LA SEPSIS GRAVE Y
cin desregulada y prolongada puede desencade- CHOQUE SPTICO
nar una cascada inflamatoria sistmica mediada El punto clave que describe la cascada de eventos
por quimiocinas, aminas vasoactivas, el sistema del fisiopatolgicos que caracterizan a la sepsis grave o
complemento, de la coagulacin y especies reactivas choque sptico en cualquier punto de su fase evo-
de oxgeno, entre otros. Estos mediadores condu- lutiva es el desequilibrio entre la respuesta del
cen de manera colectiva a la insuficiencia orgnica husped y la intensidad del estmulo por parte del
mltiple, y en ltima instancia, a la muerte. Es en patgeno, lo que condiciona la disfuncin y falla
este sentido que el papel de la inflamacin en la orgnica con o sin hipotensin arterial. Este des-
fisiopatogenia de la sepsis, aunque todava no en- equilibrio da como resultado, entre otras altera-
tendida completamente, resulta claramente crtico. ciones, el desarrollo de un patrn inmunolgico de
caractersticas predominantemente proinflamato-
ANTECEDENTES rias, mixtas e inclusive antiinflamatorias, siendo el
El empleo original de la palabra sepsis (procedente comportamiento de este perfil en muchas ocasiones
del vocablo griego sepo que significa descomposi- de carcter dinmico.
cin o putrefaccin) fue utilizado para describir La sepsis se caracteriza por una respuesta infla-
la descomposicin de la materia orgnica que de matoria sistmica mediada por clulas de la inmu-

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R. Carrillo Esper, J. Tapia Jurado, E.E. Montalvo Jav, C.A. Pea Preze, M.J. Kim Koh, lvaro R. Jaime Limn

nidad innata en la que se incluyen a los neutrfilos,

monocitos y macrfagos. La produccin de citocinas
proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral
alfa (TNF-), interleucina-1 (IL-1), Interleucina-6
(IL-6) e Interleucina-8 (IL-8), normalmente desen-
cadenan una respuesta inmune innata eficaz para
limitar la infeccin y el dao tisular. Sin embargo,
en la sepsis la excesiva y prolongada produccin de
estas citocinas puede provocar una respuesta infla-
matoria exagerada y an ms daina que la infec-
cin original. Esta teora es especialmente visible
en la sepsis grave y el choque sptico, en donde la

Foto: Archivo
produccin excesiva de citocinas proinflamatorias
causa disfuncin microvascular, dao tisular y falla
orgnica mltiple5-7.
Se ha demostrado que la elevacin de los niveles La sepsis, entendida como la respuesta
de citocinas proinflamatorias se relaciona directa- inflamatoria sistmica a la infeccin, est
mente con la gravedad y mortalidad en la sepsis8,9. marcada por la produccin desregulada
El rol crtico de las citocinas proinflamatorias ha de citocinas proinflamatorias. Pese a que
sido estudiado y demostrado en la fisiopatogenia de normalmente la produccin de stas es
la sepsis. Dichas citocinas contribuyen al desarrollo indispensable para proteger contra los
de la respuesta de fase aguda manifestada como fie- patgenos y promover la reparacin de
bre leucocitosis, alteraciones en el metabolismo de la los tejidos, su produccin desregulada
glucosa a nivel muscular, as como la activacin del y prolongada puede desencadenar una
complemento y de la cascada de la coagulacin10. cascada inflamatoria sistmica mediada
La elevacin persistente de estas citocinas provoca por quimiocinas, aminas vasoactivas,
una variedad de fenmenos patolgicos, dentro de
el sistema del complemento, de la
los que se incluyen modificaciones del endotelio
coagulacin y especies reactivas de
vascular para la sntesis y expresin de molculas
de adhesin, activacin de neutrfilos, sntesis de oxgeno, entre otros. Estos mediadores
productos de la ciclo-oxigenasa, generacin de xido conducen de manera colectiva a la
ntrico, especies reactivas de oxgeno e induccin insuficiencia orgnica mltiple, y en
de hipotensin arterial11-15. Adems, las citocinas ltima instancia, a la muerte.
proinflamatorias pueden incrementar la expresin
de mediadores inflamatorios por contraregulacin
positiva y en consecuencia inducir al desarrollo de una respuesta inmunitaria temprana no especfica
otros fenmenos perjudiciales16. y una respuesta inmunitaria patgeno-especfica
tarda. El funcionamiento del sistema inmunitario
DISFUNCIN INMUNOINFLAMATORIA normal requiere de la accin coordinada de todos
DEL CHOQUE SPTICO estos componentes lo que resulta en el reconoci-
Aunque el desequilibrio de los eventos que condu- miento temprano de un patgeno potencial y su
cen al choque sptico implican mltiples sistemas posterior eliminacin con el mnimo dao tisular
biolgicos, la respuesta inmunitaria sigue siendo posible o interrupcin de los procesos fisiolgicos
fundamental para su desarrollo. del hospedador.
El sistema inmunitario incluye un componente El sistema inmunitario innato debe ser capaz
estructural constituido por las barreras mucosas, de reconocer a los patgenos invasores de mane-

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Bases moleculares de la sepsis

TLRs
Receptores Membrana plasmtica

RLRs NLRs

Mal/TIRAP TRAM
MyD88 TRIF
! IPS-1
IRAK
Adaptadores
TRAF 6 TRAF 3 TRAF 6

NEMO
IKK
Quinasas MAPKs TBK1 RIP-1 RICK
IKK IKK

Factores de
Ncleo
transcripcin
AP-1 NF- IRF

Efectores !
Citocinas Enzimas Quimiocinas IFNs tipo I
Inflamatorias

Figura 1. Vas de sealizacin intracelulares de los receptores de reconocimiento de patrones.

Los receptores tipo Toll (TLR) se hallan sobre todo en la membrana cellular, RLR (receptors tipo RIG-I)
y NLR (receptors tipo NOD) se localizan en el citosol. Los TLR envan seal a travs de Mal/TIRAP y
MyD88 o bien TRAM/TRIF a IRAK/TRAF6 para activar cinasas corriente abajo. Los RLR usan IPS-1 y
TRAF3 como molculas adaptadoras y los NLR transmiten seales de activacin a travs de TRAF6.
Las seales de TLR, RLR, y NLR son entregadas a quinasas como MAPK, IKK, TBK1, RIP-1, y RICK para
activar factor de transcripcin, AP-1, NF-B, e IRF. Los Factores de transcripcin se unen a secuencias
especificas de ADN y producen molculas efectoras como citosinas, enzimas inflamatorias,
quimiocinas e interferones tipo I.

ra inmediata y ser capaz de montar una respuesta Para entender el grado de disfuncin en el hos-
de intensidad suficiente para contener la amenaza. pedador y, por lo tanto, la fisiopatogenia del choque
Adems, esta respuesta inespecfica debe ser capaz sptico, se deben valorar ciertos aspectos y carac-
de proteger a los tejidos del hospedador y favorecer tersticas de la respuesta inmunitaria normal del
su reparacin. husped ante la infeccin.
La respuesta adaptativa se encarga de afinar La respuesta inmunitaria normal puede ser ca-
los aspectos posteriores de la respuesta inmunitaria. racterizada como una fase inicialmente no especfi-
Este ajuste fino se encarga de asegurar que, ante ca y altamente proinflamatoria, con una respuesta
cualquier estmulo dado, la respuesta inmunitaria antiinflamatoria compensatoria posterior, necesaria
sea especfica y mesurada. para restaurar la homeostasis inmunolgica previ-

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R. Carrillo Esper, J. Tapia Jurado, E.E. Montalvo Jav, C.A. Pea Preze, M.J. Kim Koh, lvaro R. Jaime Limn

Tabla 1. Receptores similares a Toll

TLR Localizacin Agonista derivado de patgeno
Bacteria: peptidoglucano, lipoprotenas, cido lipoteicocico
TLR1 y TLR2 Extracelular
Hongo: zymosan
TLR2 y TLR6 Extracelular Bacteria: lipoprotenas
TLR 3 Intracelular Virus: ARN de doble cadena
Bacteria: lipopolisacridos
Virus: protena de fusin del virus sincicial respiratorio
TLR 4 Extracelular
Hongo: manan
Protozo: glucoinositolfosfolpidos
TLR 5 Extracelular Bacteria: flagelina
TLR 7 y TLR 8 Intracelular Virus: ARN monocatenario
Bacteria: ADN oligodesoxinucletidos con motivos CpG
TLR 9 Intracelular Virus: ADN oligodesoxinucletidos con motivos CpG
Protozo: ADN oligodesoxinucletidos con motivos CpG, haemozina
Bacteria uropatognica
TLR 11 Extracelular
Protozo: molcula tipo profilina

niendo con esto la lesin hacia los tejidos sanos del como patrones moleculares asociados a patgenos
hospedador. (PMAP) o patrones moleculares asociados a micro-
La respuesta inmunitaria a un patgeno dado en bios (PMAM)17. Desde el punto de vista funcional,
un individuo determinado est dada por la interac- los equivalentes endgenos a estos PMAP son pro-
cin de muchos factores dentro de los que destacan tenas intracelulares expresadas o liberadas poste-
pero que no quedan limitados a stos, la virulencia riores a la lesin de los tejidos del hospedador. Estas
de los patgenos, la composicin gentica del indi- protenas se conocen como alarminas y, junto con
viduo y sus comorbilidades preexistentes. los PMAM se conocen como patrones moleculares
Posterior a la activacin de la respuesta inmu- asociados a dao (PMAD)18. Las clulas inmunes
nitaria desencadenada por un patgeno invasor, su expresan un conjunto de receptores denominados
gravedad depende del grado en que se expresa el receptores de reconocimiento de patrones (RRP) los
sistema inmunitaria innato, que a su vez depender cuales reconocen y se unen a los PMAD expresa-
de factores genticos y adquiridos. La respuesta fi- dos en los patgenos invasores y tejidos lesionados
siolgica a la infeccin en curso, en relacin a las co- del hospedador. Al menos 4 familias de RRP son
morbilidades preexistentes en el hospedador, difiere reconocidos: los receptores de tipo Toll (TLR), nu-
de la respuesta en el husped por lo dems sano. cletido de oligomerizacin con dominio rico en
leucina con repeticin de protenas (NOD-LRR),
SISTEMA DE RECONOCIMIENTO DEL caspasa citoplasmtica de activacin y reclutamiento
PATGENO EN SEPSIS con dominio de helicasa como el gen inducible de
El evento inicial de la respuesta inmunitaria innata cido retinico I (RIG-I) de tipo helicasa (RLH),
es el reconocimiento del patgeno invasor como una y el receptor de lecitina tipo C expresado en clulas
amenaza. Las bacterias y los virus tienen estructuras dendrticas y mieloides19,20. Estos receptores inician
moleculares que no comparten con el hospedador, la respuesta por parte de la inmunidad innata y
y son comunes e invariables entre los patgenos. regulan la respuesta inmunitaria adaptativa contra
Estos patrones moleculares tambin son expresa- la infeccin o lesin tisular (figura 1).
dos por bacterias no patgenas y comensales y, de En los seres humanos, los TLR constituyen una
acuerdo con el contexto, pueden ser denominados familia de al menos 10 receptores expresados en la su-

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Bases moleculares de la sepsis

K+

[K+]
Ligand os
potenciales
TLRs ATP

NALP3 PYD NACHT LRRs

NLRs

ASC PYD
CARD
Sealizacin NF - Inflamasoma NALP3
CARD
CARD

CASPASE -1
Caspasa -1

Transcripcin de Pre -IL -1

Secrecin de IL -1 e IL -18 Muerte celular Supervivencia celular

va protenas de unin
reguladoras de esterol

Figura 2. Complejo inflamasoma- NALP3.

El complejo inflamasoma-NALP3 esta compuesto por NALP3, ASC, y caspasa-1. ASC interacta con
una de las protenas de NALP a travs del dominio Cognate pyrin domain (PYD) y con procaspasa-1
a travs del dominio de reclutamiento homotipo de caspasa (CARD, de su traduccin del ingls
de homotypic caspase recruitment domain). El complejo del inflasoma humano brinda dos
molculas de procaspasa -1 en proximidad, provocando la autocatlisis y la subsecuente liberacin
de los dominios de caspasa-1 catalticos activados (p20 y p10). NALP3 une ATP va NACHT (dominio
nuclesido trifosfato NTPasa), un precursor de IL-1B en su forma biolgica activa, y un potente
mediador de la fiebre e inflamacin. (TLRs, receptor tipo Toll; ATP, adenosina trifosfato; NLRs,
receptores tipo dominio de oligomerizacin de nucleotidos, NOD; ASC, protena specklike asociada a
apoptosis, que contiene un dominio CARD; NALP protena que contiene dominios de NACHT-, LRR-, y
PYD; LRRs, repeticiones ricas en leucina).

perficie de las clulas inmunes efectoras y constituyen con repeticiones ricos en leucina y un dominio intrace-
el prototipo de RRP; su estructura y funcin ilustran lular homlogo al receptor de interleucina-1 (tabla 1).
muchos de los pasos involucrados en la interaccin En sepsis, la activacin de la respuesta inmuni-
inicial husped-patgeno de la sepsis. Los TLR son taria debido a la liberacin de grandes cantidades
protenas transmembrana de dominios extracelulares de PMAD procedentes de los microorganismos in-

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vasores o del tejido daado, condiciona incremento resultado la activacin de un complejo multiproti-
en la expresin de los TLR 21,22. La interaccin de co denominado inflamasoma. Los inflamasomas
los TLR con los PMAD prepara al sistema inmu- son complejos multienzimticos que sirven como
nitario innato para incrementar la reactividad de plataformas moleculares para la activacin de las
los TLR. Circuitos de retroalimentacin positiva capasas 1 y 5, resultando en la activacin y secrecin
entre PMAD/PMAP con sus respectivos receptores de citocinas proinflamatorias mediadas por caspasas
pueden conducir a la inmuno-activacin excesiva, como la IL-1 e IL-18.
que se caracteriza por una respuesta de citocinas Las seales y mecanismos que generan el ensam-
marcadamente desequilibrada con la resultante le- blaje/activacin del inflamasoma son poco conocidos
sin de los tejidos23. an. Los complejos de inflamasoma montados en
Posterior a la unin PMAD/PMAP con sus ligan- sepsis estn bien caracterizados y se componen de
dos especficos (TLR) en sepsis, y posterior a la ac- 2 complejos multiprotenicos diferentes: el infla-
tivacin de las cascadas de sealizacin, se presenta masoma NALP1 y NALP3. IL-1 es una citoci-
una modificacin en la actividad de las principales na proinflamatoria muy potente que requiere del
protenas intracelulares, factores de transcripcin y ensamblaje del complejo inflamasoma como pre-
protenas reguladoras citoslicas y nucleares. rrequisito para la activacin de la caspasa-1 antes
Para los TLR, la sealizacin depende principal- de que su precursor (pro-IL-1) sea liberado de su
mente de 4 protenas adaptadoras: la diferenciacin unin con TLR y convertirse en su forma activa,
mieloide primaria a travs de la protena de respuesta lo cual representa un mecanismos que previene la
88 (MyD88) y otras 3 protenas No-MyD88 (TIR, expresin incontrolada de IL-1. Adems de la li-
TRIF y TRAM). Estas seales de transduccin, beracin de citocinas proinflamatorias, las caspasas
MyD88-dependientes y MyD88-independientes, tienen como blanco de accin la enzima DNasa
resultan en la activacin del factor de transcripcin activada de caspasa (CAD). La activacin de CAD
prototipo, el factor nuclear-B (FNB). induce la fragmentacin del ADN que lleva a la
apoptosis (figura 2). Dentro de los blancos de las
CASPASAS Y COMPLEJO INFLAMASOMA caspasas en el citoesqueleto celular figuran la espec-
Las caspasas son una familia de proteasas sintetiza- trina, la laminina nuclear y la enzima gelosina, la
das a partir de cistena como proenzimas y activadas cual escinde a la actina; todos estos juegan un rol
por protelisis. Se subdividen en caspasas iniciado- en la desintegracin del citoesqueleto celular24,25.
ras activadas por autoescisin y, caspasas ejecutoras
que se activan mediante la escisicin provocada por LIBERACIN DE MEDIADORES
sus contrapartes iniciadoras. Las caspasas juegan PRO Y ANTIINFLAMATORIOS
un papel importante en los procesos celulares de Una de las consecuencias inmediatas de la seali-
inflamacin y apoptosis que siguen a la interaccin zacin celular en sepsis grave y choque sptico es
PMAD/PMAP-RRP. Despus de la escisin, las la sntesis y liberacin de cantidades crecientes de
caspasas producen mltiples cambios fenotpicos mediadores inflamatorios a la circulacin sistmi-
observados en la apoptosis, incluyendo la desin- ca en un intento de activar la mayor cantidad de
tegracin del citoesqueleto, la fragmentacin del clulas efectoras inmunes y reclutarlas al sitio de
ADN e interrupcin de la maquinaria molecular infeccin. Estas potentes molculas se encuentran
para la reparacin del ADN celular. A pesar de que normalmente presentes en la circulacin en bajas
los TLR son los RRP ms estudiados, los receptores concentraciones, pero en altas concentraciones o
similares a NOD son los ms ubicuos. Se cree que, en exposiciones prolongadas, pueden ejercer efectos
tras el reconocimiento de los patgenos por TLR, biolgicos potencialmente dainos. La sobreexpre-
una seal es transmitida intracelularmente, la cual sin de los mediadores de inflamacin en las fases
es reconocida por el dominio de unin a nucle- iniciales de la sepsis juega un papel preponderante
tidos en el NLR. Dicho reconocimiento da como para el posterior desarrollo del choque sptico. A

Vol. 57, N.o 3. Mayo-Junio 2014 15

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Bases moleculares de la sepsis

esta liberacin secuencial de mediadores inflama- investigacin sobre los mecanismos fisiopatolgicos
torios se le ha denominado tormenta de citocinas. de la inflamacin. Diferentes mediadores se han
relacionado con la fisiopatogenia de la sepsis, al-
DISFUNCIN DE LA CLULA gunos de los cuales pueden ser considerados como
EFECTORA INMUNE Y NO INMUNE ejes centrales de la compleja red inflamatoria.
La respuesta efectora inmune normal en respuesta a Aunque difieren en trminos de su procedencia,
la liberacin de citocinas se pierde en la sepsis grave. la cintica de liberacin y la fase de la sepsis en la
Esta disfuncin puede comprometer a todos los cual predominan, estos ejes centrales pueden ejercer
tipos celulares a partir de las clulas presentadoras efectos pleiotrpicos al interconectar diversas vas
de antgenos a neutrfilos y macrfagos. de la respuesta inmunitaria.

DISFUNCIN DE LOS NEUTRFILOS COMPLEMENTOPATA

EN SEPSIS El sistema del complemento se puede activar a travs
Los neutrfilos representan clulas clave en el siste- de 3 vas diferentes que convergen en la generacin
ma inmune innato actuando principalmente median- de las anafilotoxinas C3a y C5a, C4a y el complejo
te el reconocimiento y destruccin de los agentes de ataque a la membrana (MAC, tambin conocido
patgenos a travs de una serie coordinada de pasos como C5b-C9). En los ensayos clnicos de sepsis,
dentro de los que se incluyen la adhesin, quimio- el incremento plasmtico de las concentraciones de
taxis, fagocitosis y liberacin de molculas citotxi- C3a, C4a y C5a, se han relacionado con un peor
cas, seguido de la muerte celular por apoptosis. En pronstico y sobrevida26,27. Destaca el hecho de que
sepsis grave se pierde la regulacin funcional de los C3a podra, adems de actuar como anafilotoxina
neutrfilos, lo que condiciona la excesiva activacin proinflamatoria, tener propiedades antiinflamato-
de los neutrfilos con prolongada supervivencia. rias. En el modelo murino de sepsis, los ratones
Estos neutrfilos activados favorecen la disfuncin con deficiencia de C3AR fueron ms susceptibles
endotelial, la liberacin de molculas citotxicas, a desarrollar estado de choque por endotoxemia, el
condicionando lesin inflamatoria en los rganos cual fue acompaado de un incremento en la con-
del hospedador6. centracin plasmtica de citocinas proinflamatorias.
La unin de C3a a C3AR puede activar la secrecin
APOPTOSIS ACELERADA LINFOCTICA de hormonas antiinflamatorios a travs la glndula
Los linfocitos T colaboradores desempean un pa- hipfisis, lo que podra explicar la capacidad anti-
pel clave en la respuesta inmunolgica adaptativa inflamatoria de C3a 28,29.
despus de ser activados por las clulas presentado- Nuevos descubrimientos continan incremen-
ras de antgenos del sistema inmunolgico innato. tando nuestro acervo y comprensin acerca de los
Despus de ser activadas, la respuesta inicial de los numerosos efectos nocivos derivados de la produc-
linfocitos es de tipo proinflamatorio, con la apa- cin excesiva de C5a durante la sepsis. Los efectos
ricin de un fenotipo regulador despus de varios derivadosde C5a contribuyen al desarrollo de la
das. La sepsis grave se caracteriza por la muerte parlisis inmunitaria, disfuncin y falla multio-
acelerada por apoptosis de los linfocitos que con- gnica, la apoptosis de timocitos y clulas de la
lleva a la deplecin de los mismos con prdida de mdula suprarrenal as como el desequilibrio en el
su funcin reguladora6. sistema de la coagulacin30-34. Adems, C5a est
ampliamente relacionada con el desarrollo de car-
EJES CENTRALES NOCIVOS EN LA SEPSIS diomiopata mediada por sepsis35.
Es a partir del conocimiento de que los mediado- Estudios realizados de forma reciente, confir-
res de la inflamacin (no slo los microorganismos man el importante papel de C5a en la fisiopatogenia
invasores) estn involucrados en la fisiopatogenia de la sepsis36. Adems de C5AR, C5a puede unirse
de la sepsis, que se han abierto nuevas lneas de especficamente a un segundo receptor, C5L2, la

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16 Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM
R. Carrillo Esper, J. Tapia Jurado, E.E. Montalvo Jav, C.A. Pea Preze, M.J. Kim Koh, lvaro R. Jaime Limn

funcin del cual era desconocida hasta hace poco

tiempo. Originalmente se postul que C5L2 fun-
cionaba como un receptor seuelo para C5a, com-
pitiendo con C5AR por la unin de C5a, aunque la
evidencia reciente indica que C5L2 es un receptor
funcional36-38. En la actualidad existe evidencia de
que C5AR y C5L2 cooperan para potenciar la res-
puesta inflamatoria durante la sepsis, aunque cada
receptor puede tener roles funcionales especficos
y diferentes36.

COAGULOPATA
En el mbito clnico de la sepsis, la disregulacin de
la cascada de coagulacin destaca por el desarrollo

Foto: James Hellman

de mltiples complicaciones. La magnitud de la
activacin de la cascada de la coagulacin durante
la sepsis puede variar desde un nivel insignificante
hasta la aparicin de coagulacin intravascular di-
seminada (CID) inclusive.
En la fase inicial de CID, la activacin de la La sepsis se caracteriza por una respuesta
trombina da como resultado la formacin intra y inflamatoria sistmica mediada por clulas
extra vascular de fibrina (proceso conocido como de la inmunidad innata en la que se incluyen
hipercoagulabilidad), seguido por el consumo de a los neutrfilos, monocitos y macrfagos.
factores de la coagulacin y disfuncin plaquetaria. La produccin de citocinas proinflamatorias
En la fase tarda de la CID, el acmulo de fibrina como el factor de necrosis tumoral alfa
a nivel microvascular se asocia a menudo con el (TNF-), interleucina-1 (IL-1), Interleucina-6
desarrollo de disfuncin y falla multiorgnica, este (IL-6) e Interleucina-8 (IL-8), normalmente
fracaso es atribuido a las perturbaciones de la micro- desencadenan una respuesta inmune innata
circulacin39. La CID desarrolla inflamacin, activa eficaz para limitar la infeccin y el dao tisular.
la coagulacin, e interacta de manera bidirec- Pero, en la sepsis, la excesiva y prolongada
cional40. La trombina activada puede promover la
produccin de estas citocinas puede provocar
activacin de diversas vas proinflamatorias, dentro
una respuesta inflamatoria exagerada y
de las que se incluyen la produccin de citocinas
proinflamatorias (tales como TNF, IL-1 e IL-6) ms daina que la infeccin original. Esto es
y la generacin de C5a, a su vez que pueden estimu- especialmente visible en la sepsis grave y el
lar la coagulacin41,42. El factor tisular (FT), que es choque sptico, donde la produccin excesiva
una molcula central para la iniciacin de la CID, de citocinas proinflamatorias causa disfuncin
es expresado por las clulas endoteliales activadas microvascular, dao tisular y falla orgnica
y por clulas que no estn normalmente expuestas mltiple.
al flujo sanguneo, tales como las clulas subendo-
teliales, fibroblastos y tambin por clulas inmunes
circulantes. En sepsis, el entorno proinflamatorio de la fibrinlisis. Adems de la disfuncin de las
provoca en las clulas mononucleares la expresin clulas endoteliales durante la sepsis, que tambin
de FT en su superficie, que conduce a la activacin se produce como resultado del ambiente proinfla-
del sistema de coagulacin43,44. matorio, el aumento de los niveles del inhibidor del
Otra consecuencia de la CID es la inhibicin activador del plasmingeno-1 (PAI-1) y del inhibidor

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Bases moleculares de la sepsis

de la fibrinolisis activable por trombina (TAFI) dan tas de proteasas de serina con caractersticas estruc-
lugar a alteraciones en la eliminacin de la fibrina. turales comunes y estmulos activadores comunes40.
Asimismo, el consumo de diversos factores que nor- Esta relacin no se limita a la similitud bioqumi-
malmente regulan la generacin de trombina, tales ca de sus proteasas de serina, dado que, estas 2 vas
como la antitrombina III, protena C e inhibidor tambin estn vinculadas por muchas conexiones
de la va del factor tisular (TFPI), contribuye al mutuas que conforman una red compleja.
desarrollo de CID45,46. Durante la sepsis, la va de coagulacin activada
La protena C, la cual es un regulador de la cas- predispone a la trombosis y CID, lo cual puede
cada de coagulacin, es activada por la trombina agravar an ms la respuesta inflamatoria excesi-
unida a trombomodulina y por el receptor endotelial va y activar al complemento. Una interaccin bien
de la protena C (EPCR) en las clulas endoteliales. conocida entre el complemento y la coagulacin
Despus de la disociacin de EPCR, la protena C es la activacin de la va clsica del complemento
activada se une a su cofactor, la protena S, que luego a travs del factor de la coagulacin XIIa, el cual
resulta en la inactivacin de los factores de coagula- puede activar el componente C1 del complemento.
cin Va y VIIIa. De manera ms reciente, se ha demostrado que la
Adems de su actividad anticoagulante, la pro- trombina puede funcionar como una C5 conver-
tena C activada tiene propiedades antiapoptticas tasa en un modo C3-independiente. Esta diafona
y antiinflamatorias profundas. Disminuye notable- es particularmente interesante, no slo porque la
mente la apoptosis de las clulas endoteliales y lin- trombina y C5a son factores centrales de sus respec-
focitos y, ejerce efectos profibrinolticos al inhibir al tivas cascadas, sino tambin porque esto indica que
PAI-1. Los efectos antiinflamatorios de la protena C5a y el MAC pueden ser generados en ausencia
C activada estn mediados a travs delEPCR y su de la activacin del complemento. De forma similar
unin al receptor activado por la proteasa-1 (PAR1), a la trombina, la calicrena y la plasmina se unen
el cual juega un papel central en la vinculacin de la directamente C3 y sus fragmentos activos. En un
coagulacin y la inflamacin47-53. circuito de retroalimentacin negativa indirecta, la
La va de la protena C es particularmente sus- trombina activada -TAFI inactiva a C3a y C5a54-56.
ceptible de inhibicin como respuesta a la infla- El sistema del complemento amplifica la coa-
macin en la CID mediada por sepsis41. Adems gulacin mediante la modificacin de los fosfolpi-
de la disminucin en el nivel de la protena C, la dos de las membranas (requeridas para la iniciacin
regulacin a la baja, la expresin y escisin del com- de la coagulacin a travs de FT), por activacin
plejo trombomodulina-EPCR, son las principales de las plaquetas, induciendo la expresin del FT y
causas de la disfuncin de la va de la Protena C. PAI-1 por los leucocitos57,58. Adems, la proteasa 2
El HMGB1 inhibe la va de la protena C al inter- de serina-lecitina unida a manan (MASP2), una
ferir con el complejo trombina-trombomodulina y proteasa que es caracterstica en la activacin del
tambin promueve la coagulacin por estimulacin complemento a travs de la va de la lecitina, puede
del FT y la expresin e inhibicin del activador del activar la coagulacin mediante la escisin de la
plasmingeno tisular (tPA), una proteasa de serina trombina en trombina activada59 (figura 3).
de la superficie de las clulas endoteliales que activa
a la plasmina en la cascada de la fibrinlisis52,53. CONCLUSIN
La sepsis es un sndrome complejo en el que la activa-
VINCULACIN ENTRE EL SISTEMA DEL cin de la inmunidad innata induce una intensa res-
COMPLEMENTO Y LA COAGULACIN puesta proinflamatoria caracterizada por una intensa
Tradicionalmente los sistemas del complemento y respuesta molecular y por un desbalance con los me-
de la coagulacin se describen como cascadas se- canismos reguladores, en especial el antiinflamatorio
paradas. Como descendientes de una va ancestral y la coagulacin, lo que condiciona disfuncin y lesin
comn, ambas son cascadas proteolticas compues- del endotelio vascular y de la microcirculacin.

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18 Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM
R. Carrillo Esper, J. Tapia Jurado, E.E. Montalvo Jav, C.A. Pea Preze, M.J. Kim Koh, lvaro R. Jaime Limn

Endotelio
TM EPCR
Trombina

TAFI Coagulacin

TAFIa
VIIIa
Protena Protena S
C Va + Xa
activada
C5a C3a

Receptor de
Trombina trombina
Consumo de Depsito de
Activacin
protenas fibrina
C3a/C5a anticoagulantes Complejo plaquetaria
protrombinasa

Proteasas de
coagulacin
Receptores activados activadas
por proteasa

Receptor de
protena C

Trombosis
Selectina -P

Expresin de
Protena S
Factor Tisular
C itocinas
proinflamatorias Receptor tipo Toll 4

TNF

IL -1 TFPI

IL -6
Selectina -P
Activadores e
inhibidores PAI -1/u-PA
u-PAR
fibrinolticos

Clulas
inflamatorias
Activacin/Inhibicin
Va fibrinoltica y del plasmingeno
anticoagulante
Inflamacin

Figura 3. Esquema de los procesos involucrados en la interrelacin entre las vas de coagulacin,
anticoagulacin, fibrinlisis e inflamacin.
Lnea verde: efecto estimulante; lnea roja: efecto inhibitorio; lnea azul: efecto estimulante o
inhibitorio.
EPCR: Receptor endotelial de la protena C; IL: interleucina; PAI-1: inhibidor del activador de
plasmingeno-1; TAFI: inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina; TFPI: inhibidor de la va del
factor tisular; TM: trombomodulina; TNF: factor de necrosis tumoral; u-PA: activador de plasmingeno
urinario; u-PAR: receptor activador de plasmingeno tipo urocinasa; Va: factor de coagulacin V
activado; VIIIa: factor de coagulacin VIII activado; Xa: factor de coagulacin X activado.

Vol. 57, N.o 3. Mayo-Junio 2014 19

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Bases moleculares de la sepsis

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