Infectio.

2015;19(1):40---46

Infectio
Asociación Colombiana de Infectología
www.elsevier.es/infectio

REVISIÓN

Características inmunológicas claves en la

fisiopatología de la sepsis
Henry Geovanni Gomez a , María Teresa Rugeles a y Fabián Alberto Jaimes b,c,∗

a
Grupo Inmunovirología, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Antioquia, Colombia
b
Grupo Académico de Epidemiología Clínica y Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad de
Antioquia, Medellín, Antioquia, Colombia
c
Unidad de Investigaciones, Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín, Antioquia, Colombia

Recibido el 14 de febrero de 2013; aceptado el 21 de marzo de 2014

Disponible en Internet el 17 de junio de 2014

PALABRAS CLAVE Resumen A pesar del conocimiento actual de la fisiopatología de la sepsis, esta enfermedad
Sepsis; sigue siendo una de las principales causas de muerte a nivel mundial. Alrededor del 40% de los
Síndrome pacientes admitidos a la unidades de cuidado intensivo desarrollan esta enfermedad, y del 20
de respuesta al 50% de los pacientes sépticos mueren por complicaciones asociadas. La investigación actual
inflamatoria busca comprender mejor los mecanismos celulares y moleculares de esta enfermedad, y extra-
sistémica; polar estos hallazgos en aplicaciones clínicas que mejoren el pronóstico de estos pacientes.
Inmunosupresión Actualmente, se cree que un hospedero susceptible desarrolla una respuesta inflamatoria sis-
témica (SIRS) en respuesta a un patógeno; sin embargo, algunos individuos progresan hacia un
estado de inmunoparálisis denominado síndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria
(CARS), asociado a infecciones secundarias. El objetivo de esta revisión es resaltar las princi-
pales características de la fisiopatología de la sepsis, destacando las implicaciones clínicas de
la investigación básica, desde una perspectiva inmunológica.
© 2013 ACIN. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS Key immunological characteristics in the pathophysiology of sepsis

Sepsis;
Systemic Abstract Despite our current understanding of sepsis pathophysiology, this disease is still a
inflammatory leading cause of death worldwide. Forty percent of patients admitted to intensive care units
response syndrome; develop this illness, and 20 to 50% of septic patients die due to its associated complications.
Immunosuppression Current research aims to improve our understanding of the cellular and molecular mecha-
nisms of this disease and translate these findings into clinical applications that provide a better
prognosis for these patients. Currently, it is believed that a susceptible host develops a systemic

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: fjaimes@udea.edu.co (F.A. Jaimes).

http://dx.doi.org/10.1016/j.infect.2014.03.001
0123-9392/© 2013 ACIN. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Características inmunológicas claves en la fisiopatología de la sepsis 41

inflammatory response syndrome (SIRS) after an encounter with a pathogen; however, some
individuals progress to a state of immunoparalysis known as compensatory anti-inflammatory
response syndrome (CARS), which has been associated with secondary infections. The purpose
of the present review is to highlight the main features of sepsis pathophysiology and to highlight
the clinical implications of basic research from an immunological perspective.
© 2013 ACIN. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción de definiciones y, aunque no encontró evidencia suficiente

que permita un cambio sustancial en las mismas, destaca
En 1972, Lewis Thomas introdujo el concepto de que que los criterios del SIRS no son muy sensibles ni específicos
la respuesta del sistema inmune frente a los microorga- y propone ampliar la lista de manifestaciones que pueden
nismos durante una infección puede ser tan fuerte que reflejar un proceso infeccioso con respuesta generalizada
se convierta en nociva para nosotros mismos1 . Posterior- del individuo6 .
mente, Roger Bone acuñó el término síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica (SIRS) para describir a aquellos Inducción y amplificación de la respuesta
pacientes que presentaban evidencia clínica de este fenó- inflamatoria
meno proinflamatorio2 . La introducción de este paradigma
propició la realización de varios ensayos clínicos con el fin Las células del sistema inmune innato, como los mono-
de evaluar la eficacia de diversos agentes que pudieran dis- citos/macrófagos y las células dendríticas (CD), expresan
minuir los efectos adversos de la respuesta inflamatoria; receptores de reconocimiento de patrones (PRR) que reco-
sin embargo, ninguno produjo los resultados esperados3 . nocen estructuras muy conservadas de los microorganismos
Actualmente, se considera que la sepsis consiste en un invasores denominadas patrones moleculares asociados a
estado de inflamación exacerbado que se desarrolla en res- patógenos (PAMP), y también reconocen y se unen a molécu-
puesta a un patógeno. Algunos individuos, buscando regular las endógenas denominadas patrones moleculares asociados
el sistema, progresan hacia un estado de inmunoparáli- a daño (DAMP)7 . Entre los PRR encontramos los recepto-
sis conocido como síndrome de respuesta antiinflamatoria res tipo toll (TLR), los cuales presentan una localización
compensatoria (CARS) que parece volverlos susceptibles al celular específica y reconocen determinados PAMP7 . La inte-
desarrollo de infecciones secundarias e incluso a un mayor racción entre los TLR y sus respectivos ligandos activa vías de
riesgo de muerte3 . A pesar de los avances en el entendi- señalización que inducen la respuesta inflamatoria (fig. 1).
miento de la fisiopatología de la sepsis, esta enfermedad Este proceso requiere de múltiples moléculas adaptado-
continúa siendo un gran problema de salud mundial con ras intracelulares tales como TIRAP y MyD88, las cuales
una mortalidad que va del 20 al 50%, dependiendo de la se asocian al dominio citoplasmático de la proteína TLR e
gravedad del cuadro clínico4 . Recientemente, un estudio inducen la disociación del complejo IKK␣␤ para liberar el
multicéntrico realizado en nuestro país encontró que la mor- factor de transcripción NF-␬B; este factor se transloca al
talidad al día 28 en los pacientes con sepsis, sepsis grave, y núcleo e induce la transcripción de los genes que codifi-
choque séptico es de 7,3, 21,9 y 45,6%, respectivamente5 . can citocinas proinflamatorias7 . Y se ha demostrado que los
A continuación, se hará una descripción de los eventos inmu- pacientes sépticos presentan niveles elevados de citocinas
nológicos asociados con el desarrollo de esta dolencia, así proinflamatorias3 .
como los posibles blancos terapéuticos objeto de inmuno- Las bacterias gramnegativas han sido los microorganis-
modulación. mos asociados con mayor frecuencia a la sepsis; sin embargo,
la frecuencia de los gérmenes grampositivos relacionados
Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica con esta enfermedad ha aumentado en los últimos años5 . En
Colombia, ambos grupos de microorganismos se encuentran
El término SIRS fue propuesto en 1991 para describir un asociados tanto a las infecciones adquiridas en la comuni-
proceso inflamatorio que se encuentra asociado al menos dad como a las intrahospitalarias5 . El lipopolisacárido (LPS)
con 2 de las siguientes manifestaciones clínicas: a) tem- es el componente mayoritario de la pared celular de las bac-
peratura corporal > 38 ◦ C o < 36 ◦ C; b) frecuencia cardíaca terias gramnegativas, mientras que el peptidoglicano (PGN)
> 90 latidos por minuto; c) frecuencia respiratoria > 20 res- es el principal componente de la pared celular de las bacte-
piraciones por minuto o evidencia de hiperventilación con rias grampositivas; estos PAMP son reconocidos a través del
una PaCO2 < 32 mmHg y d) recuento de leucocitos en san- TLR4 y del TLR2 respectivamente7 (fig. 1). Adicionalmente,
gre periférica > 12.000/mm3 o < 4.000/mm3 , o con presencia el ADN bacteriano es reconocido por el TLR9 presente en
de neutrófilos inmaduros (bandas) > 10%6 . Cuando el SIRS es los endolisosomas debido a que contiene secuencias CpG7
el resultado de un proceso infeccioso se denomina sepsis6 . (fig. 1). El reconocimiento inicial de los patógenos puede
La conferencia de consenso del 2001 evaluó esta propuesta ser llevado a cabo, entre otros, por los macrófagos y
42 H.G. Gomez et al

ADN bacteriano*
LPS*
TLR4 TLR9 Endosoma
TIRAP TIRAP
†
HMGB1 MyD88 MyD88 ADN mitocondrial†
Complejo
IKKαβ

PGN* NF-κB Citocinas pro-inflamatorias

(TNF-α e IL-6)
TLR2
TIRAP
HMGB1† MyD88

Núcleo

Pro-IL-1β
Uratos Inflamosoma NLRP3
IL-1β

Figura 1 Producción de citocinas pro-inflamatorias a través de la activación de distintos receptores de reconocimiento de patrones
(PRR). Los receptores tipo toll (TLR) reconocen tanto patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP*) como patrones molecula-
res asociados a daño (DAMP† ). La interacción ligando receptor induce el reclutamiento de las moléculas adaptadoras TIRAP y MyD88,
lo cual activa la vía de señalización que permite la disociación del complejo IKK␣␤ para liberar el factor de transcripción NF-kB;
este factor se transloca al núcleo e induce la transcripción de los genes que codifican citocinas pro-inflamatorias. Adicionalmente,
el inflamosoma NLRP3 puede reconocer los cristales de ácido úrico, lo cual induce la conversión de la Pro-IL-1␤ (forma inactiva) en
IL-1␤ (forma activa). Lipopolisacárido (LPS), peptidoglicano (PGN).

mastocitos residentes en los tejidos, los cuales liberan su activación, migración y degranulación tanto in vivo como
diversos mediadores inflamatorios tales como quimiocinas, in vitro17 . Adicionalmente, se ha demostrado que los cris-
citocinas, aminas vasoactivas, eicosanoides y productos de tales de urato monosódico (producto de degradación de las
cascadas proteolíticas8 . Cabe destacar que las citocinas purinas) inducen la producción de IL-1␤ a través del infla-
proinflamatorias TNF-␣, IL-1␤, e IL-6 inducen la respuesta mosoma NLRP3 (fig. 1) y que además actúan en sinergia
de fase aguda, así como la activación del endotelio y de con el LPS para activar el TLR4, promoviendo aún más la
otros leucocitos8 . producción de IL-1␤18 .
El daño causado a los tejidos por todos esos mediado-
res inflamatorios liberados induce, a su vez, la liberación
de moléculas endógenas que también pueden activar el Susceptibilidad genética al desarrollo de un estado
sistema inmune9 . La proteína HMGB1 es una proteína no proinflamatorio
histona que modifica el plegamiento del ADN; esta puede
ser liberada pasivamente al medio extracelular por célu- Desde las investigaciones iniciales se reportó el aumento de
las necróticas o de manera activa por los monocitos y los citocinas proinflamatorias en pacientes con sepsis, especial-
macrófagos activados9 . En el 2005, se reportó que la con- mente en aquellos individuos que morían a causa de esta
centración plasmática de la HMGB1 de los pacientes con enfermedad3 . Los polimorfismos presentes en los promoto-
sepsis grave y choque séptico se mantiene elevada hasta por res de los genes que codifican para las citocinas pudieran
una semana después del ingreso al servicio hospitalario10 . determinar las concentraciones plasmáticas de estas pro-
Sin embargo, un estudio multicéntrico realizado en Europa teínas durante la respuesta a una infección3 . De hecho, se
encontró que la cinética de las concentraciones plasmáticas han descrito diferentes variantes alélicas del gen que codi-
de la HMGB1 en los pacientes sépticos puede variar, depen- fica para el TNF-␣, entre ellas un polimorfismo de un solo
diendo de la fuente primaria del sitio de infección11 . La nucleótido (SNP) en la posición -308 ubicada en la región del
HMGB1 induce la activación del TLR2 y del TLR412 (fig. 1), promotor que da origen a las variantes TNF1 (G/G) y TNF2
promoviendo aún más la producción de citocinas proinfla- (G/A o A/A)19 ; el alelo TNF2 se presenta en baja frecuencia
matorias en monocitos13 . Además, se ha demostrado que la en la población y se ha asociado con una mayor producción
HMGB1 induce un patrón distintivo en la expresión génica de TNF-␣20 . Diversos estudios han encontrado una asociación
y la activación de los neutrófilos de pacientes sépticos14 . entre este polimorfismo y la susceptibilidad a desarrollar
Nuestro grupo estudió la utilidad diagnóstica15 y pronóstica16 sepsis21 ; sin embargo, también se han reportado resultados
de esta proteína, con resultados negativos en ambos casos. contradictorios22 . Recientemente, una revisión sistemática
Otros factores endógenos que pudieran contribuir al seguida de un metaanálisis encontró que el alelo TNF2 está
estado inflamatorio exacerbado son los DAMP mitocondria- asociado al desarrollo de sepsis; sin embargo, no encon-
les; se ha demostrado que estas moléculas son reconocidas a tró asociación alguna entre esta variante y la mortalidad
través de receptores presentes en los neutrófilos e inducen observada en este grupo de pacientes23 .
Características inmunológicas claves en la fisiopatología de la sepsis 43

También se han descrito polimorfismos en el gen que codi- individuos sanos el porcentaje de monocitos que la expresan
fica la IL-1␤; entre ellos el SNP-511 (C > T) que se ubica en es > 90%30 ; sin embargo, su expresión puede estar disminuida
la región promotora del gen y determina el nivel de expre- de manera parcial o total en pacientes con sepsis31 . Este
sión de la proteína24 . Aunque se ha encontrado asociación proceso se ha asociado a defectos en la producción de cito-
entre este polimorfismo y el riesgo de desarrollar sepsis25 , cinas proinflamatorias y en la presentación antigénica a los
se requieren cohortes con un mayor número de individuos linfocitos T, alterando el desarrollo de una respuesta adap-
que permitan corroborar la participación de esta variante tativa adecuada30 . Un estudio realizado en Finlandia analizó
biológica en la fisiopatología de la enfermedad. Adicional- el mHLA-DR en 61 pacientes con sepsis, admitidos a 2 unida-
mente, se ha estudiado el polimorfismo -174 (G/C) ubicado des de cuidados intensivos de un hospital local, y encontró
en el promotor del gen que codifica para la IL-6 en el con- que el porcentaje de monocitos que expresaban HLA-DR de
texto de la sepsis26 ; sin embargo, los hallazgos recopilados los individuos que fallecieron era significativamente menor
hasta la fecha han sido contradictorios27 . al momento del ingreso con respecto a los sobrevivientes32 .
Hallazgos similares fueron encontrados en un estudio rea-
lizado en Grecia que incluyó una cohorte de 35 pacientes
Síndrome de respuesta antiinflamatoria
con diagnóstico de sepsis grave33 . En contraste, un estudio
compensatoria realizado en 93 pacientes en choque séptico no encontró
diferencias estadísticamente significativas en el porcentaje
El paradigma de la inflamación exacerbada no logra explicar de monocitos que expresaban mHLA-DR entre sobrevivien-
completamente los eventos observados en los pacientes con tes y no sobrevivientes34 . Así mismo, una cohorte que incluyó
sepsis3 ; de hecho, durante este proceso también se liberan a 35 pacientes con sepsis grave en Taiwán reportó resulta-
moléculas antiinflamatorias que buscan regular la respuesta dos similares35 . Teniendo en cuenta la disparidad de estos
inmune2 , y en algunos casos se puede llegar a desarrollar hallazgos, algunos estudios han analizado las variaciones en
un CARS2 . El CARS se ha asociado con cambios en el sistema la expresión del mHLA-DR en el tiempo. Monneret et al.
inmune (tabla 1), entre los que se destacan la alteración en estudiaron su expresión durante los días 1-2 y 3-4 en pacien-
la expresión del HLA-DR en monocitos (mHLA-DR), la apop- tes con choque séptico y encontraron que el porcentaje
tosis en linfocitos y el aumento de las citocinas reguladoras, de monocitos que expresan HLA-DR era significativamente
los cuales parecieran influir en el desarrollo de infecciones mayor en los sobrevivientes con respecto a los no sobrevi-
secundarias y la muerte del paciente28 . Sin embargo, los vientes en los días 3-434 . Un estudio prospectivo realizado
hallazgos asociados a CARS han sido principalmente descri- en China midió el mHLA-DR durante los días 0, 3, y 7 en
tos en cohortes aisladas, por lo que ha sido difícil hacer un grupo de 79 pacientes adultos con diagnóstico de sep-
una caracterización completa de este proceso que permita sis grave; los investigadores analizaron los cambios en el
proponer blancos terapéuticos susceptibles de inmunomo- valor medido los días 3 y 7 con respecto al día 0 (mHLA-
dulación. DR3 y mHLA-DR7 ) y encontraron que los pacientes con
un mHLA-DR3 ≤ 4,8% presentaban mayor mortalidad que
Expresión de HLA-DR en monocitos aquellos con un mHLA-DR3 > 4,8% (71,4 vs. 2.0%; OR 125;
IC 95%: 13,93-1.121,67); de manera similar, los pacientes
Los monocitos son células del sistema inmune que se ori- con un mHLA-DR7 ≤ 9% tenían mayor mortalidad que aque-
ginan a partir de precursores mieloides presentes en la llos con un mHLA-DR7 > 9% (52,9 vs. 2,0%; OR 54,00; IC
médula ósea, los cuales entran a la circulación y días después 95%: 5,99-486,08), lo cual sugiere que el cambio del mHLA-
migran a los tejidos para diferenciarse en macrófagos29 . DR puede predecir de manera confiable la probabilidad de
Adicionalmente, se ha demostrado que esta población celu- supervivencia en los pacientes con sepsis grave36 . Final-
lar puede diferenciarse a CD mieloides tanto in vitro como mente, cabe resaltar que niveles disminuidos de mHLA-DR
in vivo29 . Los monocitos expresan en forma constitutiva la también se han relacionado con el desarrollo de infecciones
molécula HLA-DR en su superficie y se ha determinado que en secundarias en pacientes con sepsis30 .

Tabla 1 Principales características inmunológicas del síndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria (CARS), su aso-
ciación con el desenlace clínico, su posible uso como biomarcador y el posible agente inmunomodulador requerido como
terapia
Característica Asociación (referencias) Posible biomarcador Posible agente
inmunomodulador
(referencias)
Disminución en la Mortalidad (35) mHLA-DR G-CSF GM-CSF (40)
expresión del HLA-DR Infección secundaria (29)
en monocitos
Apoptosis en linfocitos Mortalidad (41) % de linfocitos de IL-7 e IL-15 (27)
Infección secundaria (41) sangre periférica
en apoptosis
Predominio de la Mortalidad (46) - Anti-IL-10 (27)
respuesta Th2 sobre Th1
44 H.G. Gomez et al

La evidencia recopilada hasta el momento ha permi- con la mortalidad, puesto que la destrucción masiva de las
tido proponer que el mHLA-DR debería ser empleado en células del sistema inmune impide una respuesta efectiva
el monitoreo del paciente en estado crítico30 , no solo en contra el insulto primario y además favorece la aparición de
adultos sino también en niños, ya que el mHLA-DR tam- infecciones secundarias42 . La apoptosis se ha observado en
bién parece predecir de manera temprana el pronóstico de diversas poblaciones de linfocitos T como LT CD4+, LT CD8+,
los pacientes con sepsis neonatal37 . Sin embargo, es indis- y en CPA HLA-DR+ presentes en el bazo de individuos con
pensable realizar una caracterización muy completa de las sepsis grave45 . Además, la secreción de TNF-␣, IFN-␥, IL-6 e
alteraciones del mHLA-DR en los pacientes sépticos antes IL-10 por los esplenocitos de estos pacientes es menos del
de emplear este posible biomarcador de manera rutina- 10%, comparada con la secreción en controles no infectados;
ria. Esto es porque se ha observado que la expresión de este patrón de citocinas es independiente de la edad, del
esta molécula puede ser modulada de manera diferencial tiempo que dure la enfermedad, del uso de corticoesteroi-
de acuerdo al tipo de infección subyacente, el patógeno des y del estado nutricional45 . Con base en estas evidencias,
implicado y la severidad de la enfermedad38 . Adicional- se ha propuesto el uso de las citocinas IL-7 e IL-15 para
mente, se ha observado que individuos con niveles elevados limitar la extensión de la apoptosis en pacientes con sep-
de IL-10 presentan una correlación inversa con el porcen- sis; además, la IL-15 también podría ayuda a restaurar la
taje de monocitos que expresan HLA-DR39 ; de hecho, se función efectora de los linfocitos28 .
ha demostrado que la IL-10 regula negativamente la expre-
sión del HLA-DR en los monocitos clásicos CD14Alt◦ CD16−40 .
Con base en todos estos estudios, se propuso que a los Predominio de la respuesta tipo Th2 sobre Th1
pacientes con sepsis que presenten disminución signifi-
cativa del mHLA-DR se les debe administrar el factor Los linfocitos T CD4+ «ayudadores» representan una pobla-
estimulante de colonia de granulocitos (G-CSF) o el ción celular heterogénea que se puede clasificar de
factor estimulante de colonia de granulocito-macrófago acuerdo con el perfil de citocinas producidas luego de ser
(GM-CSF) como inmunomoduladores; sin embargo, un estimulados46 . Durante las fases tempranas de la presenta-
metaanálisis que analizó 12 ensayos clínicos aleatorios (RCT) ción antigénica, las CD activadas producen IL-12 que induce
con 2.380 pacientes no encontró evidencia suficiente que la polarización de los linfocitos T hacia un perfil Th1, carac-
soporte el uso rutinario de estas sustancias en el tratamiento terizado por la producción de citocinas proinflamatorias
de los pacientes con esta enfermedad41 . tales como el IFN-␥ y el TNF-␣; sin embargo, este fenó-
meno es transitorio y estas mismas células propician la
respuesta tipo Th2, en la que predominan las citocinas regu-
Apoptosis de linfocitos ladoras como la IL-4 e IL-1046 . Algunos individuos con sepsis
presentan niveles plasmáticos elevados tanto de citocinas
La apoptosis es un tipo de muerte celular que morfoló- proinflamatorias como de citocinas antiinflamatorias; sin
gicamente se caracteriza por la contracción celular y la embargo, el predominio de IL-10 sobre TNF-␣ es conside-
compactación y fragmentación del núcleo42 . Este fenómeno rado un indicador de mal pronóstico47 . Aunque la IL-10 puede
puede ocurrir mediante la interacción de un ligando que ser producida por linfocitos T polarizados hacia la respuesta
interactúa con un receptor ubicado en la membrana plas- tipo Th2, esta citocina reguladora también puede ser secre-
mática de la célula (apoptosis extrínseca), por ejemplo la tada por monocitos, macrófagos, CD mieloides, neutrófilos
interacción del TNF-␣ con su receptor; o por el predominio y células T reguladoras48 . Se ha demostrado que la produc-
de las proteínas proapoptóticas (BIM, PUMA u otras proteínas ción de IL-10 por parte de las células T puede ser modulada
tipo BH3) sobre las antiapoptóticas (BCL2 y BCL-XL) debido positivamente a través de la IL-6 y el TGF-␤49 , mientras que
a daño endógeno, lo cual induce la liberación del citocromo en los macrófagos la producción de IL-10 se modula positiva-
C por parte de la mitocondria y la activación de las caspasas mente mediante la proteína C reactiva50 . Adicionalmente,
efectoras (apoptosis intrínseca)42 . Durante este proceso, las una mayor produción de IL-10 pudiera estar relacionada con
células en apoptosis liberan mediadores lipídicos los cuales la presencia de polimorfismos presentes en la región pro-
atraen macrófagos, pero al mismo tiempo pueden inhibir motora del gen que codifica para esta citocina51 . Una de
la liberación de las citocinas proinflamatorias TNF-␣ e IL- las principales funciones de la IL-10 es regular la respuesta
12 y aumentar la liberación de factores inmunosupresores inmune frente a los patógenos; esta actividad biológica se
como la IL-1043 . Adicionalmente, las células en apoptosis ejerce mediante la inhibición en la producción de las citoci-
expresan el fosfolípido fosfatidilserina en la cara externa nas proinflamatorias TNF-␣, IL-6, IL-12 e IL-1␤ y la regulación
de la membrana plasmática, lo cual conlleva su recono- negativa de la expresión del complejo mayor de compati-
cimiento por fagocitos a través de diferentes receptores bilidad clase ii en monocitos activados por LPS48 . La IL-10
como los tipo TAM (TYRO3, AXL y MER)43 . Se ha demostrado también inhibe la expresión de moléculas coestimuladoras
que la activación de estos receptores inhibe la producción como CD80 y de la molécula de adhesión ICAM-1 en mono-
de citocinas proinflamatorias inducida por la señalización citos/macrófagos; además, inhibe tanto la generación de
mediada por los TLR en células presentadoras de antígenos CD derivadas de monocitos, como la maduración de las CD
(CPA)43 . estimuladas con LPS, alterando de esta manera la presen-
Se ha observado que los pacientes con sepsis presentan tación antigénica y, por ende, la proliferación y activación
evidencia de apoptosis masiva de linfocitos, tanto en sangre de las células T48 . Teniendo en cuenta estos hallazgos se ha
periférica como en tejido linfoide42 . Esta muerte es indu- propuesto el uso de anti-IL-10 como posible agente inmuno-
cida tanto por la vía extrínseca como por la intrínseca en los modulador en los pacientes con sepsis que presenten niveles
linfocitos T44 . La linfopenia resultante se asocia claramente muy elevados de esta citocina reguladora28 .
Características inmunológicas claves en la fisiopatología de la sepsis 45

Conclusiones 10. Sundén-Cullberg J, Norrby-Teglund A, Rouhiainen A, Rauvala H,

Herman G, Tracey KJ, et al. Persistent elevation of high mobility
group box-1 protein (HMGB1) in patients with severe sepsis and
La fisiopatología de la sepsis es un proceso complejo que
septic shock. Crit Care Med. 2005;33:564---73.
involucra diversos elementos del sistema inmune, los cua-
11. Van Zoelen MA, Laterre PF, van Veen SQ, van Till JW, Witte-
les participan durante las diferentes etapas de la historia bole X, Bresser P, et al. Systemic and local high mobility group
natural de la enfermedad. Entre ellas encontramos el box 1 concentrations during severe infection. Crit Care Med.
reconocimiento inicial de los microorganismos a través de 2007;35:2799---804.
receptores presentes en las CPA, la amplificación de la 12. Park JS, Gamboni-Robertson F, He Q, Svetkauskaite D, Kim JY,
respuesta inflamatoria por el reconocimiento de molécu- Strassheim D, et al. High mobility group box 1 protein inter-
las endógenas asociadas a daño, la producción de citocinas acts with multiple Toll-like receptors. Am J Physiol Cell Physiol.
pro- y antiinflamatorias, la modulación en la expresión de 2006;290:C917---24.
mHLA-DR, y la apoptosis masiva de los linfocitos T. Aunque es 13. Youn JH, Oh YJ, Kim ES, Choi JE, Shin JS. High mobility
group box 1 protein binding to lipopolysaccharide facilita-
muy probable que el genotipo del individuo contribuya a la
tes transfer of lipopolysaccharide to CD14 and enhances
susceptibilidad de padecer esta enfermedad, es el balance
lipopolysaccharide-mediated TNF-alpha production in human
adecuado de los diferentes componentes lo que debe per- monocytes. J Immunol. 2008;180:5067---74.
mitir alcanzar la regulación «estéril», sin causar un daño 14. Silva E, Arcaroli J, He Q, Svetkauskaite D, Coldren C,
colateral excesivo. A pesar de estos avances, aún falta Nick JA, et al. HMGB1 and LPS induce distinct patterns of
entender mejor la manera en la que cada uno de estos ele- gene expression and activation in neutrophils from patients
mentos contribuye al desarrollo de esta dolencia; además, with sepsis-induced acute lung injury. Intensive Care Med.
es indispensable caracterizar los biomarcadores que permi- 2007;33:1829---39.
tan identificar claramente cuáles individuos se encuentran 15. Gámez-Díaz LY, Enriquez LE, Matute JD, Velásquez S, Gómez
en fase proinflamatoria y cuáles presenten características de ID, Toro F, et al. Diagnostic accuracy of HMGB-1, sTREM-1, and
CD64 as markers of sepsis in patients recently admitted to the
inmunosupresión inducida por sepsis. Cuando esto suceda,
emergency department. Acad Emerg Med. 2011;18:807---15.
se podrá introducir la inmunomodulación como una herra-
16. Velásquez S, Matute JD, Gámez LY, Enríquez LE, Gómez ID, Toro
mienta terapéutica efectiva que permita disminuir tanto la F, et al. Characterization of nCD64 expression in neutrophils
mortalidad como la comorbilidad en los pacientes con sepsis. and levels of s-TREM-1 and HMGB-1 in patients with suspected
infection admitted in an emergency department. Biomedica.
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Financiación 17. Zhang Q, Raoof M, Chen Y, Sumi Y, Sursal T, Junger W, et al.
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Grupo Inmunovirología y del Grupo Académico de Epidemio- 18. Giamarellos-Bourboulis EJ, Mouktaroudi M, Bodar E, van der Ven
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