ARTÍCULO DE REVISIÓN

Rol de la apoptosis en la sepsis

Pablo Andrés Vélez* 1,d; Evelyn Castro ; Mario Montalvo
1,d
; Santiago Aguayo
3,a,c
; Gustavo Velarde
3,a
; Fernando E. Jara
2,d

González 3,a; Jorge Luis Vélez 3,a,b

RESUMEN

La sepsis es una entidad potencialmente mortal a causa de la disfunción multiorgánica que genera una respuesta alterada
del huésped frente a la infección y que culmina, luego de varios procesos, en un estado de inmunosupresión. Hoy en día,
existen varias estrategias de manejo de la sepsis para disminuir el impacto multisistémico y mejorar la supervivencia, pero
ninguna ha mostrado una clara eficacia. Es por esto que los últimos estudios se centran en aclarar y buscar alternativas
terapéuticas basadas en el análisis de la fisiopatología molecular, con la finalidad de entrar en un periodo tardío de
inmunosupresión continúa, conocida también como parálisis inmune.
La apoptosis es un mecanismo molecular y fisiológico, cuya homeostasis es alterada en presencia de sepsis y que elimina
células clave de la inmunidad innata y adaptativa, lo que conlleva a un mayor riesgo de infección secundaria, muchas
veces fatal. Varios estudios post mortem han confirmado que la apoptosis de las células inmunes inducida por sepsis es un
factor protagonista en la génesis de la inmunosupresión relacionada a la sepsis. Se cree que las estrategias terapéuticas
dirigidas a regular la apoptosis podrían mejorar la supervivencia. Este es un artículo de revisión que describirá el rol
fisiopatológico del fenómeno apoptótico en la sepsis y su repercusión en la evolución de esta entidad.

Palabras clave: Sepsis; Apoptosis; Inmunosupresión; Infecciones (DeCS: BIREME).

The role of apoptosis in sepsis

ABSTRACT

Sepsis is a life-threatening entity caused by a multiorgan dysfunction that generates a dysregulated host response to
infection and, after several processes, results in immunosuppression. Today, there are several sepsis management strategies
to reduce its multisystemic effect and improve survival, but none of them have shown clear efficacy. Therefore, latest
studies focus on clarifying and seeking therapeutic alternatives based on the analysis of the molecular pathophysiology of
sepsis, in order to enter a late period of continuous immunosuppression also known as immunoparalysis.
Apoptosis is a molecular and physiological mechanism, whose homeostasis is altered by the presence of sepsis. It causes
the elimination of key cells of innate and adaptive immunity, which leads to an increased risk of—and often fatal—
secondary infection. Several postmortem studies have confirmed that sepsis-induced immune cell apoptosis is a leading
factor in the genesis of sepsis-related immunosuppression. It is believed that therapeutic strategies aimed at regulating
apoptosis could improve survival. This review article describes the pathophysiological role of the apoptotic phenomenon
in sepsis and its effect on the evolution of this entity.

Keywords: Sepsis; Apoptosis; Immunosuppression; Infections (Source: MeSH NLM).

1 Universidad Central del Ecuador. Quito, Ecuador.

2 Pontificia Universidad Católica del Ecuador. Quito, Ecuador.
3 Hospital Pablo Arturo Suárez. Quito, Ecuador.
a Médico especialista en Medicina Crítica.
b Magister en Investigación Clínica y Epidemiología.
c Magister en Epidemiología y Salud Colectiva.
d Médico Posgradista de Medicina Crítica y Terapia Intensiva.
* Autor corresponsal.

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Gustavo Velarde; Fernando E. Jara González; Jorge Luis Vélez

INTRODUCCIÓN formación de autofagosomas, vesículas de gran tamaño, de

doble membrana que engloban el citosol y los orgánulos.
La sepsis se ha convertido en un problema de salud pública Una vez que la capacidad autofágica de una célula se ve
en todo el mundo porque prolonga la estancia hospitalaria, afectada, se produce su apoptosis (3).
aumenta los costos y ocasiona la muerte del paciente.
Este panorama no ha mejorado, aunque se conoce mejor APOPTOSIS
la fisiopatología; además, se han establecido diversas
estrategias terapéuticas que no han mostrado una eficacia La apoptosis se define como la muerte celular programada.
clara en cuanto a la supervivencia. Es el proceso por el cual la célula activa enzimas capaces de
degradar su propio ADN y todos sus componentes proteicos
En el tratamiento de la sepsis, las medidas de apoyo nucleares y citoplasmáticos. Se inicia con el desprendimiento
recomendadas para lograr la sobrevida de un paciente son la de pequeños fragmentos de células que ya han realizado
terapia antibiótica, las estrategias de reanimación adecuadas apoptosis, con la particularidad de que la membrana celular
y el soporte correcto para las fallas orgánicas (1) . Sin embargo, aún permanece estructuralmente intacta. Sin embargo, la
y aunque en las unidades de cuidados intensivos (UCI) los célula sufre modificaciones moleculares que la convierten
conceptos fisiopatológicos son más claros en relación al en un sitio de acción llamativo para fagocitos encargados
manejo del paciente crítico con sepsis, todavía pocas terapias de su eliminación total antes de que la liberación de sus
son efectivas, lo que resulta en un aumento de incidencia componentes origine una respuesta inflamatoria en el
del cuadro con un promedio de 31,5 millones de casos y 5,3 huésped. La necrosis difiere de la apoptosis en que se
millones de muertes al año en el mundo, según los datos de caracteriza por una pérdida total de la integridad estructural
países de altos recursos. La sepsis con disfunción orgánica de la membrana, con liberación de todos sus componentes,
múltiple posterior todavía es la principal causa de mortalidad aunque es importante resaltar que estos dos fenómenos
en pacientes hospitalizados, con tendencia a incrementar pueden coexistir en algunos procesos patológicos, cuando
las cifras en las próximas dos décadas; sin olvidar que en una apoptosis inducida se transforma en necrosis (4).
UCI es el factor asociado a mortalidad más común (valores
por encima de 50 %). Esto ha llevado a buscar alternativas Apoptosis en situaciones fisiológicas
terapéuticas relacionadas con la fase de inmunosupresión Este proceso celular es necesario y normal en el organismo
dentro de procesos fisiopatológicos, y se ha planteado la para de eliminar las células que han cumplido su vida útil, pero
hipótesis de que si el mecanismo de apoptosis de células se también para aquellas que representan un potencial daño. Así
detiene, tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa, mismo, se convierte en un proceso patológico cuando el intento
se puede disminuir el daño multisistémico que culminaría en de reparación celular fracasa, sobre todo en situaciones de
la muerte del paciente (2). daño irreversible a nivel del ADN o de las proteínas celulares,
donde es inevitable la eliminación celular.
Estrategia de búsqueda
Se realizó una búsqueda de información en las bases de Dentro de lo fisiológico podemos nombrar a la apoptosis
datos MEDLINE, LILACS y WEB of SCIENCES, con las palabras como protagonista en eventos como 1) el cambio de tejidos
clave en inglés (sepsis, apoptosis, immunosuppression, en situaciones de embriogénesis; 2) la privación hormonal
infection) y en español (sepsis, apoptosis, inmunosupresión, con la consecuente involución del tejido glandular; 3)
infección). la degradación del tejido endometrial durante el ciclo
menstrual; 4) la regresión mamaria una vez culminado
NECROSIS, APOPTOSIS Y AUTOFAGIA el periodo de lactancia; 5) la eliminación de poblaciones
celulares en proliferación como los epitelios de las
Los mecanismos de muerte celular se clasifican en criptas intestinales. En cuanto a la inmunidad, el proceso
necrosis, apoptosis (muerte celular programada tipo 1) apoptótico se lleva a cabo en los neutrófilos y linfocitos,
y autofagia (muerte celular programada tipo 2) que, a una vez que han perdido la capacidad de generar señales de
menudo, es reversible. En la necrosis, las células presentan supervivencia posterior a una respuesta inflamatoria aguda.
un citoplasma inflamado con estructuras orgánicas La apoptosis también ocurre para la eliminar los linfocitos
desorganizadas, membranas rotas y una apariencia lítica autorreactivos con la finalidad de limitar la respuesta
en sus núcleos (cariolisis). La célula apoptótica muestra autoinmune y, por último, el conocido mecanismo de
condensación de la cromatina, con posterior conversión defensa de los linfocitos citotóxicos para destruir células
a núcleos fragmentados (cariorrexis) y la formación infectadas por virus y células neoplásicas (5).
de cuerpos apoptóticos, todo ello con una membrana
plasmática y orgánulos intactos. Estas características Apoptosis en situaciones patológicas
difieren de la autofagia, proceso en el cual la célula Las células con alteraciones genéticas, o que han sufrido
degrada sus propios componentes para reciclar o eliminar alguna lesión genética sin oportunidad de reparación,
el contenido citoplasmático excesivo, lo que conduce a la son eliminadas por el proceso de apoptosis mediante

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reacciones que causan un mínimo daño en el huésped. En Vía mitocondrial (intrínseca) de la apoptosis
ciertas situaciones en las cuales los factores de reparación Dentro de las mitocondrias existen diversas proteínas que
no pueden remediar el daño, como el uso de fármacos pueden inducir apoptosis, entre ellas destaca el citocromo
citotóxicos anticancerosos, radiación o producción c y otras que neutralizan los inhibidores endógenos de la
de radicales libres que pueden dañar el ADN directa o apoptosis. La permeabilidad mitocondrial, que determina
indirectamente, se desencadena la apoptosis si la lesión la vida o muerte de la célula, está dirigida por un complejo
es leve y si es más severa, ocurre la necrosis. La apoptosis de más de 20 proteínas tanto pro como antiapoptóticas,
de las células cancerosas es un ejemplo muy claro en el conocido como Bcl-2 (B-cell lymphoma 2, por sus siglas
que se basa el mecanismo de acción de algunos agentes en inglés). Cuando las células son privadas de factores
quimioterápicos que actúan dañando el ADN. de crecimiento u otras señales de supervivencia, o están
expuestas a injuria en el ADN, o acumulan una gran can-
Otros mecanismos que inducen apoptosis son la acumulación tidad de proteínas mal plegadas, se activan sensores mo-
de proteínas mal plegadas por mutaciones genéticas que leculares que forman parte de la familia de Bcl-2, conoci-
causan estrés del retículo endoplásmico, la lesión celular dos como BH3, que se encargan de inhibir a las moléculas
causada por infecciones, predominantemente víricas, y la antiapoptóticas Bcl-2 y Bcl-xL. Además, activan a dos fac-
lesión obstructiva de conductos de órganos como riñón, tores proapoptóticos de la misma familia, conocidos como
páncreas y glándulas parótidas (6). Bax y Bak, los cuales forman canales que se insertan en la
membrana de la mitocondria, y logran que el citocromo c y
Mecanismos de la apoptosis otras proteínas mitocondriales salgan hacia el citoplasma.
La fisiopatología de la apoptosis se basa en un mecanismo De esta manera, la caspasa 9 se activa (7). Con ayuda de
enzimático fundamental que tiene como protagonistas otras proteínas provenientes de las mitocondrias, ocurre el
principales a las caspasas. Estas son proteasas de cisteína bloqueo de las actividades de los antagonistas de las caspa-
que median la ruptura de otras proteínas, a nivel del sas, cuyo rol es inhibir de manera fisiológica el proceso de
residuo de aspartato. Para que estas enzimas se activen, apoptosis. Con toda esta serie de sucesos, el resultado es la
convergen dos vías, conocidas como la vía mitocondrial y activación de la cascada de las caspasas, que culmina en la
la vía de los receptores de muerte, que pueden interactuar fragmentación del núcleo celular (5,8,9) (Figura 1).
entre ellas, pero son inducidas por distintas condiciones
(Figuras 1 y 2).

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Figura 1. Vía mitocondrial de la apoptosis. A. En una célula viable, los miembros anti-apoptóticos de la familia Bcl-2 impiden la salida de
las proteínas mitocondriales. B. Distintos estímulos lesivos, activan los sensores citoplásmicos y reducen la producción de estas proteínas
antiapoptóticas con aumento de la cantidad de proteínas apoptóticas, lo que se traduce en la extravasación de una serie de proteínas que
activan las caspasas: primero las iniciadoras y luego las ejecutoras; estas enzimas condicionan la fragmentación del núcleo y, en último
término, de la célula. Tomado de Mitchell R, Kumar V, Abbas A, Aster J. Robbins y Cotran - Patología estructural y funcional. 9a.Barcelona,
España: Elsevier; 2017 (5)

Vía de los receptores de muerte (extrínseca) de la (FasL), que es una proteína de membrana expresada sobre
apoptosis todo en linfocitos T activados. Cuando estos linfocitos T
Esta vía se caracteriza por eliminar los linfocitos reconocen dianas que expresan Fas, las moléculas Fas se
autorreactivos y destruir las células diana por los entrecruzan por FasL, y se juntan a una clase de proteínas
linfocitos citotóxicos. Destacan las moléculas de superficie adaptadoras para su unión a la caspasa 8. Se ha considerado
denominadas receptores de muerte, la mayoría de las que esta vía alimenta a la vía intrínseca, de tal manera que
cuales son miembros de la familia de receptores del factor resulta letal para la célula. Cabe mencionar que algunas
de necrosis tumoral (TNF, del inglés tumoral necrosis formas virales producen un homólogo de antagonista de
factor) que incluye el tipo TNF-I y el Fas. Este último, se las caspasas denominado FLIP, con el que logran mantener
encuentra unido a su respectivo ligando, el Fas-ligando vivas a las células infectadas.

Figura 2. Vías y mecanismos implicados en la apoptosis celular. Tomado de Mitchell R, Kumar V, Abbas A, Aster J. Robbins y Cotran.
Patología estructural y funcional. 9a. Barcelona, España: Elsevier; 2017 (5)

Vía inducida por el estrés del retículo endoplásmico

célula regula varios aspectos claves del metabolismo celular
Es la menos conocida de las vías que activan la muerte celular para desarrollar o no la apoptosis (10,11).
programada. En esta secuencia, la célula desencadena vías
de señalización de proteínas desplegadas en respuesta a Eliminación de las células apoptóticas
la liberación de especies reactivas de oxígeno (ERO) o al La fosfatidilserina es un fosfolípido ubicado en la cara
estrés del retículo endoplásmico, para hacer frente a dichas interna de la membrana plasmática de las células
condiciones y para monitorear la capacidad de plegamiento normales. Sin embargo, en las células apoptóticas,
de proteínas del retículo endoplásmico. De esta manera, la este fosfolípido se exterioriza para ser reconocido por

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macrófagos tisulares, lo que permite, mediante señales de inmune deteriorada por una apoptosis generalizada en los
eliminación apoptótica (find-me, eat-me), la fagocitosis órganos de la inmunidad innata (timo o bazo) y también en
de los cuerpos apoptóticos. Como consecuencia de la células como neutrófilos, macrófagos, células dendríticas y
apoptosis, las células muertas secretan factores solubles varias grupos de linfocitos (4).
que reclutan a los fagocitos. De este modo, las células
muertas son eliminadas rápidamente, y se evita que Aún no están claras las vías que llevan a cabo este proceso;
liberen sus contenidos celulares, responsables de procesos sin embargo, se cree que ocurre en primera instancia
inflamatorios (12,13). por la muerte de las células dendríticas (CD), células
presentadoras de antígenos, lo que desencadena el
Mecanismos y consecuencias de la apoptosis en la comienzo y posterior avance de la parálisis inmune, lo cual
sepsis resulta en un deterioro marcado de la inmunidad innata y
Después de la fase inicial de la sepsis, la inmunosupresión de la adaptativa.
se convierte en el resultado de mecanismos apoptóticos
que intervienen en la selección de poblaciones de células En los macrófagos, la acción de la caspasa 8 ocasiona
inmunes, pero también en su pérdida. Su persistencia la disminución de citocinas proinflamatorias como la
puede comprometer la respuesta normal del huésped interleucina 6 (IL-6) y el TNF-α, y el huésped entra en un
ante antígenos invasores. La apoptosis de estas células ha estado de inmunosupresión que, a su vez, activa factores
sido reconocida como un elemento muy importante en la antiinflamatorios como la interleucina 10 (IL-10) y el
fisiopatología de la sepsis y en sus complicaciones. Por ello, factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), lo que
en esta entidad es característico encontrar una función promueve la apoptosis (14) (Figura 3).

Figura 3. Vías de apoptosis en sepsis. Representación de las vías clásicas de receptores de muerte, mitocondriales y retículo endoplásmico.
Se ilustran también los inflamasomas y las vías lisosomales. Tomado de Pinheiro da Silva F, Nizet V. Cell death during sepsis: Integration of
disintegration in the inflammatory response to overwhelming infection. Apoptosis. 1 de abril de 2009;14(4):509-21 (3)

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Apoptosis de células inmunes IL-1 receptor antagonista (IL-1ra) y la disminución de las

El agotamiento de células inmunes juega un papel crucial citocinas proinflamatorias, con el efecto subsecuente en la
en la inmunosupresión inducida por la sepsis. La alteración inmunidad del huésped. Un estudio prospectivo encontró
de la inmunidad del huésped se genera por procesos como que la estimulación con HMGB1 se podría relacionar con la
la anergia, la reactivación de la infección latente, la inducción de la apoptosis de los macrófagos peritoneales
susceptibilidad a infecciones secundarias, y el mecanismo de ratón, con efecto dosis y tiempo dependiente (24,26,27),
más importante: el daño apoptótico directo en células lo que hace de este proceso una de las dianas terapéuticas
inmunes de la microvasculatura, lo que contribuye a una en la sepsis.
infección secundaria y a la supresión causante de disfunción
multiorgánica refractaria y fatal (15-19). A continuación, se Apoptosis de células dendríticas (CD)
describe el proceso apoptótico de células inmunes (Figura 4). En la respuesta inmune innata y en la adaptativa, las CD
son células clave que, al reconocer señales moleculares
Apoptosis de neutrófilos de peligro, tienen la función de presentar los antígenos a
Los neutrófilos son células inflamatorias de la primera línea los linfocitos T vírgenes. Una vez que han sido activadas
de defensa contra los patógenos. Poseen un gran potencial mediante estímulos derivados de procesos de inflamación,
oxidativo y proteolítico, cuya alteración tiene gran impacto las células dendríticas convencionales (cDC) maduran y
en la defensa del huésped. En condiciones fisiológicas, migran hacia las zonas de linfocitos T en órganos linfoides,
los neutrófilos son granulocitos de corta duración, cuya donde cumplen su función principal ya mencionada (28).
muerte en 24 horas depende de las caspasas y que expresan Estas cDC, luego de adquirir su capacidad efectora y de
moléculas proapoptóticas de la familia Bcl-2, como Bad, experimentar procesos de diferenciación terminal, mueren
Bax, Bid, Bak y Bik (20,21). Sin embargo, en la etapa inicial por apoptosis.
de la sepsis, el nivel de neutrófilos aumenta rápidamente
debido a su apoptosis tardía; a esto se suma la liberación de Como sucede con los macrófagos, se ha observado
neutrófilos inmaduros desde la médula ósea, lo que conduce que la apoptosis de CD también está asociada con la
a inflamación persistente ya un agravamiento orgánico inmunosupresión debida a varias condiciones patológicas
que está influenciado directamente por la infiltración e infecciosas. El mecanismo de apoptosis de CD mediante
neutrofílica hacia los tejidos. Además, están implicadas lipopolisacáridos (LPS) está caracterizado por la activación
proteínas antiapoptóticas como la cinasa dependiente de isoformas c2 y c3 del factor nuclear de las células T
de ciclina, perteneciente a la familia Bcl-2, que regula activadas (NFAT) mediado por CD14 (28). Se ha descubierto
la expresión de la proteína antiapoptótica Mcl-1, lo que que la exposición de las DC a LPS induce la activación de
prolonga la vida de los neutrófilos (22,23). las quinasas de la familia Src y la fosfolipasa C γ2, una
afluencia de calcio extracelular (Ca2+) y translocación
Apoptosis de macrófagos nuclear NFAT dependiente de calcineurina (28,29). Además,
Los macrófagos son células clave para iniciar, mantener hay otros mecanismos moleculares que conducen a la
y resolver los procesos inflamatorios e infecciosos del apoptosis de CD después de la activación.
huésped. En relación a los mecanismos de apoptosis
de estas células, se sabe que el proceso de eliminación El extenso proceso de la apoptosis mediada por la vía
celular, cuando es excesivo, conduce a la inmunosupresión de la caspasa-3 de las CD puede también conducir a la
y, en consecuencia, aumenta el riesgo de infección por inmunosupresión que se observa en los modelos de sepsis
gérmenes oportunistas. Muchas vías de señalización celular en humanos y en ratones, mientras que su supresión resulta
comandadas por acción de citoquinas promueven o inhiben en resistencia a endotoxinas y depresión inmune (30,31).
los procesos inflamatorios y participan en la apoptosis activa
dentro del marco de la sepsis. Las evidencias indican que Apoptosis de linfocitos B
algunas citocinas (como IL-1 o IL-6) provocan inflamación Los linfocitos B son células de vital importancia para las
pero inhiben la apoptosis; mientras que otras, como TNF-α respuestas inmunes innata y adaptativa. En circunstancias
y HMGB1 (High Mobility Group B1, por sus siglas en inglés), fisiológicas, las células B efectoras activadas podrían
se caracterizan por ser inductoras del mencionado proceso diferenciarse en células plasmáticas o células B de
de eliminación celular (19,24). memoria, promoviendo la respuesta inmune humoral y
actuando como células presentadoras de antígeno que
En este contexto los macrófagos pueden realizar dos interactúan con las células T cooperadoras. Las funciones
polarizaciones: M1 (expresión de citocinas inflamatorias) de las células B se limitan a producir los anticuerpos y
y M2 (expresión de citocinas antiinflamatorias) (25). La desarrollar células B plasmáticas de memoria (32).
apoptosis de macrófagos conduce al desequilibrio de las
citocinas pro y antiinflamatorias, lo que resulta en la Durante la sepsis, sobre todo en la etapa temprana,
polarización de macrófagos a un fenotipo M2, la liberación la apoptosis deteriora las células B (33),lo que junto al
de citoquinas antiinflamatorias predomina como IL-10 e agotamiento transitorio de células B de memoria (producida

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por endotoxemia) debilita la inmunidad (34). Existe evidencia células NK que terminan con la lisis de la célula blanco.
basada en la administración de un inhibidor selectivo de la En condiciones normales, las células NK pueden inducir
histona desacetilasa 6 que mostró restablecer el porcentaje una respuesta inmune innata rápida y no específica contra
de linfocitos B además de incrementar el porcentaje de bacterias intracelulares, piógenas, hongos, protozoos y
células inmunes innatas y macrófagos (35). virus. La característica más importante en estas células es
que su apoptosis acelerada conduce a la disminución de su
Apoptosis de linfocitos NK población circulante (36,37) en un lapso de varias semanas
Los linfocitos NK (del inglés, natural killer cells) pertenecen durante la sepsis (38). Las subpoblaciones de células
al linaje linfoide; se diferencian de los linfocitos T en que CD56hi y CD56lo también están alteradas, y se asocian a
no expresan CD3 en la membrana celular y no sufren el una mayor mortalidad en pacientes con sepsis (39,40). Una
proceso de selección a nivel del timo. Estas células son característica muy importante de la NK es que poseen una
importantes en la respuesta celular de la inmunidad función citotóxica, la cual disminuye notablemente ante
innata, y participan a través de mecanismos citotóxicos la apoptosis lo que provoca una inmunosupresión marcada
mediados por moléculas preformadas como la perforina con incremento del riesgo de infección secundaria.
y fragmentinas; además, secretan citocinas como
interferones tipos I y II. Las células NK cumplen su función Contrarrestar la pérdida de respuestas inmunes en la sepsis
por medio de una serie de receptores específicos conocidos se ha convertido en un objetivo terapéutico potencial para
como NKR (natural killer receptors). En los humanos, los la intervención terapéutica (41,42). Por ello, la inmunoterapia
NKR más estudiados son el CD94 y la familia de la molécula basada en el bloqueo de PD-1 / ligando de muerte
NKG2. Estos receptores reconocen moléculas de clase I celular programada (PD-L1) se puede emplear durante la
del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en la inmunosupresión asociada a la sepsis, como consecuencia
superficie de las células. La ausencia o baja expresión del de la pérdida de la función protectora de las células NK
MHC de clase I inicia una serie de eventos para activar las (43,44)
.

Figura 4. Alteraciones características de las células inmunes innatas y adaptativas en la sepsis. Tomado de Cao C, Yu M, Chai Y. Pathological
alteration and therapeutic implications of sepsis-induced immune cell apoptosis. Cell Death Dis. octubre de 2019;10(10):782 (2)

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Apoptosis de linfocitos T Entre los mecanismos moleculares por los cuales la

La función de los linfocitos T es la defensa adaptativa del apoptosis de los linfocitos continua después de la sepsis, se
organismo contra los patógenos invasores y las células ha descrito la ruta TRAIL (ligando inductor de la apoptosis
neoplásicas, a partir del reconocimiento de los antígenos relacionado con el TNFα). Gurung et al. (2012) encontraron
con un receptor altamente específico expresado en su que la incapacidad de instauración de la hipersensibilidad
membrana. Este reconocimiento estimula una serie de de tipo retardado durante la sepsis dependía de la
eventos que conducen a la activación, diferenciación y supresión inmune activa mediada por TRAIL. En este
proliferación linfocitaria. Los linfocitos activados pueden estudio, la neutralización de esta ruta consiguió regenerar
tener acción efectora o transformarse en linfocitos de la respuesta de las células T CD8 antígeno-específicas (52). En
memoria, los cuales reaccionan rápidamente contra el consecuencia, la neutralización de TRAIL (53) podría ser uno
antígeno en el caso de reexposición (45). de los objetivos terapéuticos potenciales para regular la
inmunidad celular, acortar el curso prolongado y disminuir
Una gran cantidad de linfocitos T de memoria está en los las complicaciones infecciosas a largo plazo que a menudo
tejidos de barrera (piel, pulmón, tracto gastrointestinal, ocurren en los pacientes sépticos.
peritoneo, tracto reproductivo y médula ósea) (46) y tiene
la función de proporcionar una respuesta inmediata al Perspectivas clínicas y enfoque traslacional
reingreso o reactivación de patógenos (47). Los pacientes Detener el agotamiento de células inmunes inducido por
con sepsis muestran una respuesta inmunológica apoptosis durante la sepsis es un objetivo terapéutico
deteriorada que contribuye a la letalidad del trastorno. para trabajos experimentales realizados, en su mayoría,
Varias investigaciones clínicas han demostrado que la en animales. Las terapias inmunoadyuvantes se han
apoptosis y la supresión inmune son actores importantes empleado para prevenir la apoptosis linfocitaria mediante
en la fisiopatología de la sepsis y que también están sobreexpresión de Bcl-2 y se logró mejorar la supervivencia.
estrechamente entrelazados. El estudio de algunas de De igual manera, IL-7 y anti-PD-L1 tienen efectos potentes
las proteínas involucradas en la apoptosis ha intentado para prevenir la apoptosis de linfocitos. En este contexto,
explicar este intrincado proceso (48). la administración de IL-7 es una terapia atractiva en la
sepsis, porque bloquea la apoptosis inducida de las células
La apoptosis de los linfocitos T está regulada por una red de efectoras inmunes y aumenta el IFN-γ, citocina clave para
vías de señalización que controla la expresión y supresión llevar a cabo una respuesta inmune adaptativa eficaz del
de moléculas clave (49). Según Weber et al. (50) , en la vía huésped contra los patógenos invasores (2).
intrínseca los mecanismos implicados son el aumento en
la proteína proapoptótica Bim y una disminución en el Respecto a las moléculas proapoptóticas, se ha sugerido
nivel de moléculas antiapoptóticas (Bcl-2 y Bcl-xL) en los que, en modelos animales, la supresión de Bim puede
linfocitos de pacientes con sepsis. resultar una estrategia prometedora. Bim es el único
componente de la cascada de apoptosis cuya eliminación
El estudio de Hotchkiss en ratones transgénicos mostró que induce una protección completa contra la muerte celular
el la supervivencia aumentó de manera notable debido apoptótica en ratones sépticos (54).
a la sobreexpresión de Bcl-2 (51). En la vía extrínseca, el
papel de la caspasa 8 es fundamental en la regulación de la CONCLUSIONES
apoptosis debido a su función en la actividad de NF-κB. En
estudios experimentales con animales, la reducción de la La sepsis y el choque séptico son los cuadros con
caspasa-8 disminuyó la apoptosis de los linfocitos T y además mayor incidencia en UCI. El tratamiento de ambos
mostró mejoría en la supervivencia en ratones sépticos. está fundamentado en el inicio temprano de la terapia
Sin embargo, ninguna de las dos vías ha demostrado ser antibiótica y en una reanimación por objetivos; estas
dominante. conductas se han convertido en las mejores estrategias
terapéuticas para evitar las complicaciones. Pese a esto,
Es así que en el estudio de Hotchkiss, realizado en ratones la mortalidad sigue siendo alta, lo que ha llevado a buscar
transgénicos, el aumento de la supervivencia fue notable otras opciones terapéuticas basadas en el conocimiento
a través de la sobreexpresión de Bcl-2 (51). En lo que a fisiopatológico de la enfermedad.
la vía extrínseca respecta, el papel de la caspasa 8 es
fundamental en la regulación de la apoptosis por su función El conocimiento fisiopatológico de la sepsis se ha
en la actividad de NF-κB, en estudios experimentales con profundizado aún más. Actualmente, el componente y la
animales, la disminución de la caspasa-8 disminuyó la respuesta inmunológica son conocidos , con lo cual, ya
apoptosis de los linfocitos T y además mostró mejoría en la se tiene un concepto claro : que la alteración en vías y
supervivencia en ratones sépticos. Sin embargo, ninguna de componentes de la inmunidad innata y adaptativa juega un
las dos vías ha demostrado ser dominante. rol clave en la progresión de la enfermedad.

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La apoptosis es un proceso molecular y fisiológico Program Cell Death. 2017; 22(2): 295-305.
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Su alteración por respuestas mal reguladas debidas a apoptosis and its significance in sepsis and shock. J Leukoc Biol.
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la infección, puede desencadenar la eliminación no
9. Sun H, Gong S, Carmody RJ, Hilliard A, Li L, Sun J, et al. TIPE2, a
programada de células clave en la inmunidad, lo que negative regulator of innate and adaptive immunity that maintains
generaría una parálisis inmune de consecuencias fatales. immune homeostasis. Cell. 2018; 133(3): 415-26.
A pesar de los avances descritos, aún queda por descubrir 10. Bravo R, Gutierrez T, Paredes F, Gatica D, Rodriguez AE, Pedrozo
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