Revisión de tema

Inmunología de la leptospirosis
Immunology of leptospirosis
René Ramírez-García1 , Piedad Agudelo- Flórez1 CvLAC, Liliana Acevedo-Sáenz1 CvLAC

Resumen
Fecha correspondencia: Leptospirosis es una enfermedad re-emergente de distribución mundial
Recibido: marzo 12 de 2019. ocasionada por espiroquetas patogénicas del género Leptospira que afectan
Revisado: mayo 20 de 2019. humanos, animales domésticos o silvestres. Las manifestaciones clínicas
Aceptado: mayo 29 de 2019. de la enfermedad son diversas y son el resultado de la interacción de la
respuesta inmune del hospedador y las condiciones de virulencia propias
Forma de citar: de las especies patógenas. Aunque se desconocen muchos aspectos de la
Ramírez-García R, Agudelo Flórez inmunidad en la infección por Leptospira spp, es reconocido que los hospe-
P, Acevedo-Sáenz L. Inmunología deros susceptibles presentan diferencias en su respuesta inmune, como
de la leptospirosis. Rev CES Med la activación/evasión del sistema del complemento, la activación de sub-
2019; 33(3): 192-200. poblaciones celulares, la producción de citoquina y el desarrollo de anti-
cuerpos. El estudio del perfil inmunológico en pacientes con leptospirosis
Open access ha sido documentado y contribuye en la identificación de biomarcadores
© Derecho de autor asociados con severidad. Esta revisión presenta algunos de los eventos
Licencia creative commons relacionados con la respuesta inmune desde el ingreso de la bacteria en la
Ética de publicaciones fase inicial de la infección hasta su multiplicación y generación de enfer-
Revisión por pares medad en el humano.
Gestión por Open Journal System
DOI: http://dx.doi.org/10.21615/ Palabras claves: Inmunidad innata; Inmunidad adaptativa; Infección; Zoo-
cesmedicina.33.3.4 nosis, Citocinas. Leptospirosis.
ISSN 0120-8705
e-ISSN 2215-9177 Abstract
Leptospirosis is a re-emergent disease of worldwide distribution caused
Sobre los autores: by pathogenic spirochetes of the Leptospira genus that affect humans, do-
mestic and wild animals. The clinical manifestations of the disease are
1. Grupo de Investigación diverse and are the result of the interaction of the immune response of
Ciencias Básicas, Escuela de the host and the virulence conditions of the pathogenic species. Although
Graduados, Universidad CES, many aspects of immunity in infection with Leptospira spp are unknown, it
Medellín, Colombia. is recognized that susceptible hosts show differences in their immune res-
ponse, such as activation / evasion of the complement system, activation
of cellular subpopulations, production of cytokines, development of anti-
bodies. Study of the immunological profile in patients with leptospirosis
has been documented and contributes in the identification of bio-markers
associated with severity. This review presents updated events related to
the immune response from the entry of the bacteria in the initial phase of
the infection to its multiplication and generation of human disease.

Comparte Keywords: Immunity innate; Adaptive Immunity; Infection; Zoonoses; Cyto-

kines; Leptospirosis.
Ramírez-García R, Agudelo Flórez PM, Acevedo-Sáenz L. MEDICINA
Septiembre - diciembre de 2019 - Pág 193

Introducción
La leptospirosis es una enfermedad zoonótica re-emergente, causada por espiro-
quetas gram-negativas pertenecientes al orden Spirochaetales, familia Leptospi-
raceae y género Leptospira. Es considerada una zoonosis de distribución mundial
aunque se encuentra principalmente en regiones tropicales, relacionada con factores
ambientales, climáticos y sociales que favorecen su transmisión. Anualmente, a nivel
global, se reportan aproximadamente 1,03 millones de casos y 58 900 muertes por
la enfermedad (1).

Los humanos infectados con Leptospira patogénicas pueden presentar manifestacio-

nes clínicas altamente variables, desde formas asintomáticas hasta presentaciones
clínicas severas y potencialmente fatales. Los signos clínicos van desde un cuadro
febril simple hasta formas fatales incluyendo el síndrome de Weil, caracterizado por
insuficiencia renal, ictericia y hemorragias (2).

La principal vía de infección es el contacto directo de Leptospira patogénicas con

membranas mucosas o heridas en piel con sangre, tejidos, orina o aguas contami-
nadas, las cuales se diseminan por sangre y alcanzan órganos como hígado, pulmón
En la fase inicial de la infec- y tubos proximales del riñón donde se multiplican y sobreviven por meses (3). En la
ción la respuesta inmune fase inicial de la infección la respuesta inmune innata juega un papel fundamental
innata juega un papel funda- como primera línea de defensa en leptospirosis, destacándose la respuesta me-
mental como primera línea diada por receptores de reconocimiento de patrones, fagocitosis por macrófagos,
de defensa en leptospirosis, inducción de trampas extracelulares de neutrófilos e intervención del sistema del
destacándose la respuesta complemento (4).
me­ diada por receptores de
reconocimiento de patrones, La respuesta inmune en el humano tiene un papel esencial en el desarrollo de los
fagocitosis por macrófagos,
signos clínicos, al igual que los factores de virulencia de algunas cepas patógenas.
inducción de trampas ex-
La mayoría de infecciones en humanos son asintomáticas o leves y solo un 10 %
tracelulares de neutrófilos e
intervención del sistema del de los casos desarrollan formas severas con falla multiorgánica e incremento de
complemento. las tasas de mortalidad relacionada con una tormenta de citoquinas y un estado de
inmuno- parálisis (5).

Las especies patógenas presentan mecanismo de evasión de la respuesta humoral

en la fase de bacteremia, aunque no es claro el comportamiento posterior de la
respuesta inmune. En estudios realizados en pacientes con múltiples manifesta-
ciones clínicas con leptospirosis se ha asociado la gravedad del cuadro clínico con
diversos niveles de citoquinas en suero como TNF-α, IL-10 e IL-6 (6). Sin embargo,
otros estudios, de manera controversial, han demostrado asociaciones opuestas a
las mencionadas (7). Estas condiciones han abierto el interés en la comprensión de
la respuesta inmune en general y profundizar en los eventos biológicos que ocurren
en la infección.

Esta revisión pretende compartir los últimos avances y estudios de la respuesta in-
mune en leptospirosis con el fin de aportar al entendimiento de la interacción de la
bacteria con su hospedador; además, reconocer otros mecanismos diferentes de la
respuesta de evasión en la fase humoral e integrar información asociada a la iden-
tificación de posibles biomarcadores de gravedad, los cuales pueden ser de utilidad
en el manejo clínico de la enfermedad.
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Respuesta del sistema inmune innato y el ingreso de Leptospira

patogénica en el hospedador susceptible
Leptospira y sistema de complemento
La actividad proteolítica de las proteasas leptospirales contra la matriz extracelular
permite que la infección ingrese al torrente circulatorio. El sistema del complemento
en el sistema circulatorio es uno de los principales mecanismos de la respuesta in-
mune innata ante la infección por Leptospiras patogénicas y su función es el recono-
cimiento y eliminación de microorganismos. Leptospira ha desarrollado estrategias
para escapar al ataque del sistema de complemento mediante la unión de proteínas
a moléculas del complemento y producción de proteasas como la termolisina que
afecta la cadena α de la proteína C3. Las cepas patogénicas unen el factor H, la pro-
teína relacionada con el factor H-1 (FHR-1), la proteína tipo factor H-1 (FHL-1) y la
proteína de unión al C4b, todas encargadas de inhibir el sistema de complemento (8).

La proteína relacionada con el factor H-1 -1 inhibe la actividad de la convertasa C5,

evitando la generación de moléculas C5b y la eliminación de Leptospira (9). La proteína
de unión al C4b inhibe la vía alternativa y la vía de las lectinas al actuar como co-
factor del factor I para clivar la molécula C4b e inhibir la formación de la convertasa
C3. Un mecanismo regulador del sistema del complemento requiere de la proteasa
El sistema del complemento serina, factor I, el cual en presencia del cofactor factor H-1 o la proteína cofactor de
en el sistema circulatorio es membrana clivan C3b en fragmentos, lo que resulta en la inhibición de la cascada
uno de los principales me-
del complemento y la producción de iC3b opsonina que es reconocida por los recep-
canismos de la respuesta
inmune innata ante la infec- tores CR1 y CR3. Las proteasas producidas por Leptospiras patogénicas clivan C3b
ción por Leptospiras patogé- en productos distintos a los producidos por el factor I; estas proteasas bacterianas
nicas y su función es el reco- también pueden clivar iC3b, inactivando esta molécula como opsonina (10).
nocimiento y eliminación de
microorganismos. Leptospiras patogénicas también interactúan con el factor regulador C1INH man-
teniendo su capacidad reguladora con C1, impidiendo así la activación del sistema
de complemento. La adhesina Lsa23 leptospiral inhibe el ensamble del complejo de
ataque a membrana (8). Leptospiras patogénicas logran evadir la respuesta humoral
y continúa su progresión en la infección.

Leptospira y receptores de inmunidad innata

Leptospiras patogénicas son reconocidas por receptores de inmunidad innata pre-
sentes en células fagocíticas que identifican patrones moleculares asociados a mi-
croorganismos como lipopolisacáridos, lipoproteínas de membrana externa y ácido
desoxirribonucleico hipometilado. Receptores tipo Toll (TLR) y receptores tipo Nod
(NLR’s) presentes en células fagocíticas participan en la respuesta y han sido rela-
cionados con el control temprano de la leptospirosis. El heterodímero TLR2/TLR1
identifica lipopolisacáridos y LipL32 induciendo la producción de TNFα y es recono-
cido como el principal receptor involucrado en el reconocimiento de la bacteria. Indi-
viduos con polimorfismo Arg753Gln (2258 G>A) en el gen tlr2 y Ile602Ser (1805 T>G)
en el gen tlr1 se han asociado con susceptibilidad a la leptospirosis. El polimorfismo
de Arg753Gln del tlr2 en pacientes con leptospirosis los hace más susceptibles a
desarrollar cuadros clínicos con insuficiencia renal e ictericia, lo que se explica por
la deficiencia en la señalización del tlr2 afectando la heterodimerización tlr2/tlr6, la
fosforilación de residuos de tirosina y el reclutamiento de las proteínas adaptadoras
MyD88. El SNP Ile602Ser en el tlr1 afecta la expresión de molécula en la superficie
de la célula fagocítica (11).
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Leptospira y neutrófilos
Durante la infección las especies patógenas de Leptospira desencadenan una fuerte
activación de neutrófilos y de la respuesta pro-inflamatoria. Los neutrófilos son im-
portantes en el control de microorganismo, pero también contribuyen con el daño
de tejidos en el hospedero. Leptospira estimula la formación de netosis, un tipo de
muerte celular ocasionada por trampas extracelulares de neutrófilos. Se ha demos-
trado que los bajos niveles de trampas extracelulares de neutrófilos por baja activi-
dad de neutrófilos en sangre incrementan la leptospiremia, lo que determina que la
formación intravascular de trampas de neutrófilos puede ser crítica en la prevención
de la diseminación temprana de Leptospiras patogénicas (4).

Leptospira y macrófagos
En la fase inicial de infección por Leptospira los macrófagos juegan un papel impor-
tante en la eliminación de la bacteria. Su mecanismo efector junto con una eficiente
respuesta de citoquinas está relacionado con el control fagocítico y la diseminación
de la infección, aunque se ha demostrado que Leptospira spp induce apoptosis en
macrófagos a través de la vía Fas/FasL-caspasa-8-3 y facilitan su supervivencia y
proliferación en el hospedero, debido a la liberación de factor mitocondrial inductor
de apoptosis y endonucleasas (EndoG) en macrófagos infectados (12).

Bajos niveles de trampas ex- La producción de especies reactivas de oxígeno lleva a la defosforilación de Akt y
tracelulares de neutrófilos
el clivaje de Bid (agonista de muerte con dominio BH3). Este procesamiento en Bid
por baja activi­dad de neutró-
genera una permeabilización de la membrana mitocondrial y la liberación del factor
filos en sangre incrementan
la leptospiremia, por lo que inductor de apoptosis mitocondrial y Endo G, moléculas que van al núcleo de la cé-
la formación intravascular lula y causa fragmentación del ADN y apoptosis (13).
de trampas de neutrófilos
puede ser crítica en la pre- Otro mecanismo de apoptosis independiente de caspasa se relaciona con la trans-
vención de la diseminación locación intranuclear de p53 que induce un incremento en la expresión de p21 y
temprana de Leptospiras pa- de las proteínas de la familia pro apoptótica BCL-2 (Bax, Noxa y Puma) y, junto a la
togénicas. liberación de factor inductor de apoptosis mitocondrial y EndoG, lleva a apoptosis de
macrófagos infectados con Leptospira (14).

Recientemente, se han realizado investigaciones con la caracterización del micro-

trascriptoma de macrófagos infectados con Leptospira en los mecanismos epige-
néticos como la regulación post trascripcional por RNA. Los macrófagos infectados
con Leptospira han demostrado que los micro RNA (miRNAs) son regulados por la
infección con la espiroqueta, lo que demuestra que esta regulación es de vital im-
portancia en la respuesta de estas células del sistema inmune en la infección por
Leptospira (15).

En macrófagos humanos, la activación del inflamasoma mediada por especies re-

activas de oxígeno y catepsina B lisosomal generada por la infección con Leptospira
presenta niveles altos de NLRP3 y de IL-18, favoreciendo la producción de IL-1β
lo que demuestra la alta habilidad para la fagocitosis y la rápida modelación de
algunas citoquina correlacionadas con la resistencia a la leptospirosis (16).

Leptospira y célula dendrítica

Las células dendríticas a través de sus receptores DC-SIGN ingresan a su citoplasma
Leptospiras con contenido de manosa en sus membranas, que es el principal com-
ponente glúcido estructural de Leptospira. Este glúcido contribuye a que la bacte-
ria sea fagocitada y posteriormente sea presentada para estímulo de la respuesta
adaptativa a través de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad II
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(CMH-II). La unión de DC-SIGN y manosa inducen la maduración de células dendríti-

cas y la producción de citoquinas como TNF-α, IL-12 e IL-10 (17). La manosa presen-
te en L. interrogans puede estar relacionada con la unidad de mannobiosa presente
en el lipopolisacárido de Leptospiras y puede ser un importante antígeno especifico.
No se conocen muchos aspectos de la infección de Leptospira en la célula dendrítica,
pero esta población celular ha sido relacionada en presencia con otras células infla-
matorias en tejido linfoide terciario en infecciones por Leptospira en nefritis folicular
linfoide (18).

Respuesta del sistema inmune adaptativo y progresión de la

infección con Leptospira patogénica
Respuesta de linfocitos T y citoquinas
Especies patógenas de Leptospira inducen una respuesta inmune mediada por lin-
focitos T y B, acompañada con la expresión de citoquinas que pueden asociarse con
cuadros de gravedad. La activación de linfocitos T durante la infección con Leptospiras
inicia la respuesta inflamatoria, principalmente con la producción de citoquinas; esto
es fundamental en la eliminación temprana de la infección, pero también la producción
no controlada de citoquinas pro-inflamatorias puede resultar en un proceso de tor-
menta de citoquinas seguida de un estado de inmuno-parálisis que puede conducir
La activación de linfocitos T
a sepsis y falla multiorgánica (5).
durante la infección con Lep-
tospiras inicia la respuesta
inflamatoria, principalmente Las células leucocitarias y linfocitos T producen IL-1β, IL-6, IL-12, IFN- γ y TNF-α que
con la producción de cito- actúan como quimio-atrayentes para recrudecer la acción de leucocitos en el sitio
quinas, siendo fundamental de la infección. En pacientes con leptospirosis severas y con compromiso pulmonar
para la eliminación tempra- se obtuvieron niveles altos de IL-6, CXCL8 e IL-10 cuando fueron comparados con
na de la infección. Pero la pacientes con leptospirosis leves (6). Estas concentraciones altas de citoquinas en
producción no controlada de pacientes con leptospirosis evidencian el importante papel en el desarrollo de lep-
citoquinas pro-inflamatorias tospirosis severa.
puede resultar en una tor­
menta de citoquinas seguida
En pacientes con infección grave se encuentran linfocitos T CD4+ con perfil pro-infla-
de un estado de inmuno-pa-
rálisis que puede conducir a matorio y productores de IL-2 e IFNγ y están casi ausentes linfocitos T CD4+ CD25high
sepsis y falla multiorgánica productores de IL-10. La regulación de la respuesta inmune mediada por linfocitos T
parece no prevenir el daño tisular generado por la respuesta inflamatoria por Leptos-
pira. En linfocitos T CD4+ de humanos con leptospirosis severa se ha encontrado que
la producción de TNF-α y otras citoquinas proinflamatorias es más alta que aquellos
con cuadros leves, lo cual determina que estas citoquinas hayan sido relacionadas
como marcadores de severidad en la fase inmunológica de la infección (19).

La producción de IL-10 se ha asociado con riesgo de muerte en humanos con leptos-

pirosis; sin embargo, un estudio realizado con humanos expuestos y asintomáticos
asocia la producción de esta citoquina con el control de la respuesta inflamatoria
y sobrevida (19). Durante la infección por Leptospira los mediadores inflamatorios
y la acción de algunas células leucocitarias como los linfocitos T son rápidamente
regulados en individuos resistentes contrastando esta regulación en individuos con
formas severas de leptospirosis (5) (figura 1).
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Las vacunas actualmente

disponibles para leptospi-
rosis están compuestas de
preparaciones completas de
la célula y tiene limitaciones Figura 1. Respuesta inmunológica en la infección por Leptospira spp patógenas.
como una baja eficacia, múl- Representación esquemática desde el ingreso de la espiroqueta a través del con-
tiples efectos secundarios, tacto con la epidermis, progresión por la dermis hacia el vaso sanguíneo y efecto
generación de baja memoria sobre los órganos.
inmunológica y falta de pro-
tección cruzada para dife-
Respuesta humoral en leptospirosis
rentes serovares.
La respuesta humoral específica contra Leptospira se caracteriza por la producción ha-
cia el tercer día de iniciado el cuadro clínico de anticuerpos IgM y de IgG; además, se ha
reportado producción de IgA desde el quinto día hasta el noveno mes post-infección; el
incremento de IgM ha sido usado como alternativa en el diagnóstico temprano de lep-
tospirosis (20).

El efecto de la respuesta humoral en humanos con leptospirosis ha permitido que,

hasta la actualidad, se haya realizado diagnóstico serológico después de la infección
natural (21), incluso con el descubrimiento de nuevos péptidos de Leptospira pro-
puestos para nuevos esquemas de detección serológica (22).

Sin duda, el aspecto más importante de la respuesta humoral en la infección con

Leptospira es la formación de anticuerpos protectores. Las vacunas actualmente
disponibles para leptospirosis están compuestas de preparaciones completas de
la célula y tiene limitaciones como una baja eficacia, múltiples efectos secundarios,
generación de baja memoria inmunológica y falta de protección cruzada para dife-
rentes serovares; así, el desarrollo de nuevas vacunas es necesario para el control
de la enfermedad por lo que en la actualidad se desarrollan investigaciones para
producir vacunas a partir de la inmunización genética (23).

Las proteínas de membrana externa de Leptospira han sido consideradas como an-
tígenos con mejor inmunogenicidad para linfocitos B, entre estos se encuentran los
epítopes estructurales OmpL187-98, OmpL1173-191, OmpL1297-320, LipL4130-48,
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LipL41233-256, y LipL41263-282 (24). Estos epítopes son candidatos promisorios

para el desarrollo de una vacuna universal.

Además, se han explorado estrategias de inmunización basadas en el sistema DNA

prime-protein boost, DNA vaccine, puesto que estudios en modelos animales han de-
mostrado que se requiere tanto de la inducción de una respuesta humoral como
celular en la infección (25).

Recientes investigaciones con proteínas recombinantes relacionadas con factores

de virulencia como LcpA (rLcpA), LenA (rLenA) y LTB (rLTB) han demostrado la in-
munogenicidad de estos antígenos en modelos animales y su capacidad protectora
ante L. interrogans, aunque se continúa con la expectativa de la permanencia en el
tiempo de títulos de anticuerpos protectores (26). Aunque se han probado muchos
antígenos candidatos a vacunas a partir de la membrana celular de la bacteria y con
la formación de anticuerpos post vacunales especialmente contra lipopolisacáridos,
los resultados de estas vacunas en humanos siguen siendo limitados.

Conclusión
La comprensión de la respuesta inmune frente a la infección con Leptospira no está
completamente dilucidada, debido entre otros factores, a que está profundamente
relacionada con el comportamiento clínico de los pacientes con leptospirosis que
interactúan con los diferentes factores de virulencia del genoma bacteriano y que
le confieren a Leptospira una sólida capacidad patógena. Ha habido avances en el
Se han explorado estrategias conocimiento de la interacción entre “respuesta inmune del hospedero y factores
de inmunización basadas en de virulencia de Leptospira spp” que han permitido desarrollar tratamientos, estra-
el sistema DNA prime-pro- tegias inmunoprotectoras y principalmente diagnósticas, pero el camino de genera-
tein boost, DNA vaccine. ción de conocimiento de esta interacción que lleve a disminuir la carga de la morbi-
mortalidad causada por leptospirosis a nivel global, apenas comienza.

Financiación
Dirección de Investigación e Innovación Universidad CES mediante el proyecto
INV022015004.

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