DEFINICION DE—K eq , K w y pH

Como el H 2 O es el medio de los sistemas biológicos, uno debe considerar el

papel de esta molécula en la disociación de los iones de las moléculas
biológicas. El agua es esencialmente una molécula neutra, pero se ionizará en un
pequeño grado. Esto se puede describir mediante una ecuación de equilibrio
simple:
H 2 O ↔ H + + OH -
Este equilibrio se puede calcular como para cualquier reacción:

Dado que la concentración de H 2 O es muy alta (55.5M) con relación a la de

[H ] y [OH - ], su consideración generalmente se elimina de la ecuación al
+

multiplicar ambos lados por 55.5 produciendo un nuevo término, K w :

K w = [H + ] [OH - ]
Este término se conoce como el producto de iones. En agua pura, a la que no
se han agregado ácidos o bases:
K w = 1 x 10 -14 M 2
Como K w es constante, si se considera el caso de agua pura a la que no se
han agregado ácidos o bases:
[H + ] = [OH - ] = 1 x 10 -7 M
 Este término puede reducirse para reflejar la concentración de iones de
hidrógeno de cualquier solución. Esto se denomina pH, donde:
pH = -log [H + ]

pK a
Los ácidos y las bases se pueden clasificar como donantes de protones y
aceptores de protones, respectivamente. Esto significa que la base conjugada de
un ácido dado tendrá una carga neta que es más negativa que el ácido
correspondiente. En compuestos biológicamente relevantes, se encuentran varios
ácidos y bases débiles, por ejemplo, los aminoácidos ácidos y básicos, nucleótidos,
fosfolípidos, etc.
Los ácidos débiles y las bases en solución no se disocian completamente y,
por lo tanto, existe un equilibrio entre el ácido y su base conjugada. Este equilibrio
puede calcularse y se denomina constante de equilibrio = K a . Esto también se
denomina a veces constante de disociación en lo que respecta a la disociación de
protones de ácidos y bases.
En la reacción de un ácido débil:
HA ↔; A - + H +
la constante de equilibrio se puede calcular a partir de la siguiente ecuación:

Como en el caso del producto iónico:

pK a = -logK a
Por lo tanto, al obtener el -log de ambos lados de la ecuación que describe la
disociación de un ácido débil, obtenemos la siguiente ecuación:
 Dado que como se indicó anteriormente -logK a = pK a y teniendo en cuenta las
leyes de los logaritmos:

De esta ecuación se puede ver que cuanto menor es el valor de pK a , más

fuerte es el ácido. Esto se debe al hecho de que cuanto más fuerte sea un ácido,
más fácilmente cederá H + y, por lo tanto, el valor de [HA] en la ecuación anterior
será relativamente pequeño.

La ecuación de Henderson-Hasselbalch
Al reordenar la última ecuación anterior, llegamos a la ecuación de
Henderson-Hasselbalch:

Debería ser obvio ahora que el pH de una solución de cualquier ácido (para el
cual se conoce la constante de equilibrio, y existen numerosas tablas con esta
información) se puede calcular conociendo la concentración del ácido, HA, y su
base conjugada [A - ].
En el punto de la disociación donde la concentración de la base del conjugado
-
[A ] = es la del ácido [HA]:
pH = pK a + log [1]
El log de 1 = 0. Por lo tanto, en el punto medio de una titulación de un ácido
débil:
pK a = pH
En otras palabras, el término pK a es aquel pH en el cual existe una distribución
equivalente de ácido y base conjugada (o base y ácido conjugado) en solución.
 Buffering
Debe notarse que alrededor del pK a, el pH de una solución no cambia
apreciablemente incluso cuando se agregan grandes cantidades de ácido o
base. Este fenómeno se conoce como almacenamiento en búfer . En la mayoría
de los estudios bioquímicos, es importante realizar experimentos que consuman
H + u OH -equivalentes, en una solución de un agente tampón que tenga un
pK a cerca del pH óptimo para el experimento.

Importancia clínica del almacenamiento en sangre

El pH de la sangre se mantiene en un rango estrecho alrededor de 7.4. Incluso
cambios relativamente pequeños en este valor del pH de la sangre pueden llevar
a consecuencias metabólicas severas.
Por lo tanto, el almacenamiento en sangre es extremadamente importante para
mantener la homeostasis. Aunque la sangre contiene numerosos cationes (por
ejemplo, Na + , K + , Ca 2+ y Mg 2+ ) y aniones (por ejemplo, Cl - , PO 4 3- y SO 4 2- )
que puede, como un todo, jugar una papel en la amortiguación, los tampones
primarios en la sangre son la hemoglobina en los eritrocitos y el ion bicarbonato
(HCO 3 -) en el plasma. El tamponamiento mediante hemoglobina se lleva a cabo
mediante la ionización del anillo de imidazol de histidinas en las proteínas de
globina individuales.
La formación de iones de bicarbonato en eritrocitos a partir de CO 2 y H 2 O
permite la transferencia de CO 2relativamente insoluble de los tejidos a los
pulmones, donde es expulsado. La principal fuente de CO 2 en los tejidos proviene
de la oxidación de los compuestos de carbono ingeridos.
El ácido carbónico se forma a partir de la reacción de CO disuelto 2 con H 2 O
y es catalizada por la anhidrasa carbónica. Los seres humanos expresan 12
isoformas funcionales de la anhidrasa carbónica (AC),incluidas las versiones
citosólica, secretada, unida a la membrana y mitocondrial. Las anhidrasas
carbónicas I y II, que son citosólicas, se expresan en los eritrocitos. La anhidrasa
carbónica II es también la principal isoforma CA expresada en el túbulo
contorneado proximal (PCT) de los riñones. La relación entre el ácido carbónico y
la formación de iones de bicarbonato se muestra en las dos ecuaciones siguientes:
CO 2 + H 2 O ↔ H 2 CO 3
 H 2 CO 3 ↔ H + + HCO 3 –

Estas reacciones se producen predominantemente dentro de los eritrocitos, ya

que casi todas las células que salen del CO 2 a través del endotelio capilar son
absorbidas por estas células. La ionización del ácido carbónico ocurre
espontáneamente produciendo ion bicarbonato.
El ácido carbónico es un ácido relativamente fuerte con un pK a de 3.8. Sin
embargo, el ácido carbónico está en equilibrio con el CO 2 disuelto . Por lo tanto,
la ecuación de equilibrio para la suma de las dos ecuaciones anteriores requiere
un factor de conversión, ya que el CO 2 es un gas disuelto. Se ha demostrado que
este factor es aproximadamente 0.03 veces la presión parcial de
CO 2 ( P CO 2 ). Cuando esto se ingresa en la ecuación de Henderson-Hasselbalch:

donde el aparente pK a para la formación de bicarbonato, 6.1, se ha introducido

en la ecuación.
El P CO 2 en los tejidos periféricos es de aproximadamente 50 mm Hg, mientras
que en la sangre que entra en los tejidos periféricos que aproximadamente es de
40 mm Hg. Esta diferencia da como resultado la difusión de CO 2 desde los tejidos
a la sangre en los capilares de la periferia. Cuando el CO 2 se convierte en
H 2 CO 3dentro de los eritrocitos y luego se ioniza, los iones de hidrógeno (H + ) se
amortiguan con la hemoglobina. La producción de iones H + , dentro de los
eritrocitos, y su posterior amortiguamiento por hemoglobina da como resultado una
afinidad reducida de la hemoglobina por el oxígeno. Esto conduce a un lanzamiento
de O 2a los tejidos periféricos, un fenómeno se denomina efecto Bohr
 Disposición de CO 2 en eritrocitos. Esta figura presenta una representación
del transporte de CO 2desde los tejidos a la sangre con el suministro de O 2 a los
tejidos. El proceso opuesto ocurre cuando se absorbe O 2 desde los alvéolos de
los pulmones y se expulsa el O 2 . No se muestran todos los procesos del transporte
de CO 2 y O 2 , como la formación e ionización del ácido carbónico en el
plasma. Este último es un mecanismo importante para el transporte de CO 2 a los
pulmones, es decir, en el plasma como HCO 3 - . El H +producida en el plasma por
la ionización del ácido carbónico es amortiguada por fosfato (HPO 4 2- ) y por
proteínas. Además, alrededor del 15% del CO 2 se transporta de los tejidos a los
pulmones como carbamato de hemoglobina, como se muestra en la siguiente
ecuación.

A medida que el CO 2 pasa de los tejidos al plasma, se forma e ioniza una

pequeña cantidad de ácido carbónico. Los iones H + son luego tamponados
predominantemente por proteínas e iones fosfato en el plasma. A medida que
aumenta la concentración de iones de bicarbonato en los eritrocitos, se produce un
desequilibrio osmótico. El desequilibrio se alivia cuando el ión bicarbonato sale de
los eritrocitos a cambio de iones cloruro del plasma. Este fenómeno se conoce
como cambio de cloruro, que también se muestra en el diagrama anterior. Por lo
tanto, la mayoría de los iones de bicarbonato formados a partir del CO 2 salen de
los tejidos periféricos y son transportados por el plasma a los pulmones.
Alrededor del 15% del transporte de CO 2 desde los tejidos a los pulmones se
produce mediante una combinación reversible con grupos amino no ionizados (-
NH 2 ) de la hemoglobina que forman el carbamato de hemoglobina.
Hemoglobina-NH 2 + CO 2 ↔ Hemoglobina-NH-COO - + H +
La formación de los resultados de la hemoglobina de carbamato en una
afinidad reducida de la hemoglobina por el O 2 favoreciendo de este modo la
disociación del oxígeno unido en los tejidos donde la concentración de CO 2 es
alta. El proceso se invierte cuando los eritrocitos entran en los pulmones y la
presión parcial de O 2 es elevada.
La presión parcial de O 2 ( P O 2 ) en los alvéolos pulmonares es mayor que
la P O 2 de los eritrocitos entrantes que contienen hemoglobina
predominantemente desoxigenada. Este aumento de P O 2 conduce a la
oxigenación de la hemoglobina y a la liberación de iones H + a partir de la
hemoglobina. Los iones H + liberados se combinan con los iones de bicarbonato
para formar H 2 CO 3 . La anhidrasa carbónica celular luego cataliza la reacción
inversa, lo que lleva a la liberación de CO 2 de los eritrocitos. Debido
al P CO 2gradiente (descrito anteriormente), el CO 2 se difunde desde la sangre
hasta los alvéolos donde es expulsado.
La gran utilidad de bicarbonato como tampón fisiológico deriva del hecho de
que si el exceso de ácido se añade a la sangre la concentración de ion bicarbonato
disminuye y el nivel de CO 2 aumenta. El CO 2 luego pasa desde los capilares en
los alvéolos pulmonares y es expulsado. Como consecuencia, la concentración de
iones H + impulsa la reacción hacia la izquierda y el ión bicarbonato actúa como un
amortiguador hasta que se consume todo el ion de hidrógeno. Por el contrario,
cuando se agrega exceso de base a la sangre, el CO 2 se consume por conversión
a ácido carbónico y se reemplaza por reacciones metabólicas dentro del cuerpo.
Si la sangre no está adecuadamente amortiguada, el resultado puede
ser acidosis metabólica o alcalosis metabólica . Estos estados fisiológicos se
pueden alcanzar si un defecto metabólico da como resultado la acumulación o
pérdida inadecuada de compuestos ácidos o básicos. Estos compuestos pueden
ser ingeridos o pueden acumularse como subproductos metabólicos tales como
ácido acetoacético y ácido láctico. Ambos se ionizarán, lo que aumentará el nivel
de iones H + que a su vez eliminará los iones de bicarbonato de la sangre y alterará
el pH de la sangre. El defecto predominante en la eliminación de ácido o base surge
cuando el sistema excretor de los riñones está alterado. Alternativamente, si los
pulmones fallan para expulsar acumulado CO 2 de manera adecuada y CO 2se
acumula en el cuerpo, el resultado será acidosis respiratoria . Si una disminución
 en la P CO 2 se produce dentro de los pulmones, ya que durante la hiperventilación,
el resultado será alcalosis respiratoria .
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Amfolitos, Polianfolitos, pI y Zwitterion

Muchas sustancias en la naturaleza contienen grupos ácidos y básicos, así
como muchos tipos diferentes de estos grupos en la misma molécula. (por ejemplo,
proteínas). Estos se llaman anfolitos (un grupo ácido y uno básico)
o poliampolitos (muchos grupos ácidos y básicos). Las proteínas contienen
muchos aminoácidos diferentes, algunos de los cuales contienen grupos laterales
ionizables, tanto ácidos como básicos. Por lo tanto, un término útil para tratar la
titulación de anfolitos y poliampolitos (por ejemplo, proteínas) es el punto
isoeléctrico, pI . Esto se describe como el pH al cual la carga neta efectiva en una
molécula es cero.
Para el caso de un anfolito simple como el aminoácido glicina el pI, cuando se
calcula a partir de la ecuación de Henderson-Hasselbalch, se demuestra que es el
promedio de la pK para el grupo α-COOH y el pK para la α-NH 2 grupo:

Para moléculas más complejas tales como poliampolitos, pI es el promedio de

los valores de pK a que representan los límites de la forma zwitteriónica de la
molécula. El valor pI, como el de pK, es muy informativo en cuanto a la naturaleza
de las diferentes moléculas. Una molécula con un pI bajo contendría un predominio
de grupos ácidos, mientras que un pI alto indicaría el predominio de grupos
básicos.
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Cáscaras de Solvatación e Hidratación

Dependiendo del pH de una solución, macromoléculas tales como proteínas
que contienen muchos grupos cargados, llevarán una carga neta sustancial, ya sea
positiva o negativa. Las células del cuerpo y la sangre contienen muchos
polielectrolitos (moléculas que contienen múltiples cargas iguales, por ejemplo,
ADN y ARN) y poliampolitos que están muy cerca. La asociación cercana permite
que estas moléculas interactúen a través de grupos cargados opuestos. La
 presencia, en las células y en la sangre, de numerosos iones pequeños cargados
(por ejemplo, Na + , Cl - , Mg 2+ , Mn 2+ , K +) conduce a la interacción de muchos
iones pequeños con los macroiones más grandes. Esta interacción puede dar
como resultado un blindaje de las cargas electrostáticas de moléculas con carga
similar. Este blindaje electrostático permite que los macroiones se asocien más
estrechamente de lo previsto basándose en la repulsión esperada entre ellos. El
efecto neto de la presencia de iones pequeños es mantener la solubilidad de las
macromoléculas a rangos de pH cercanos a su pI. Esta interacción entre soluto
(por ejemplo, proteínas, ADN, ARN, etc.) y disolvente (por ejemplo, sangre) se
denomina solvatación o hidratación . El efecto opuesto a la solvatación se
produce cuando la concentración de sal (ion pequeño) aumenta a un nivel tal que
interfiere con la solvatación de proteínas por H 2 O. Esto resulta de la H2 O
formando capas de hidratación alrededor de los iones pequeños.
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Papel de los riñones en el equilibrio ácido-base

Los riñones funcionan para filtrar el plasma que pasa a través de las
nefronas. La filtración de los plasmas ocurre en los capilares glomerulares de la
nefrona. Estos capilares permiten el paso de agua y solutos de bajo peso molecular
(menos de 70 kDa) al espacio capsular. El filtrado luego pasa a través de los
túbulos contorneados proximales y distales donde tiene lugar la reabsorción de
agua y muchos solutos. En el curso de la filtración glomerular y la reabsorción
tubular, la composición del plasma cambia generando la composición típica de la
orina. Desde un punto de vista bioquímico, los riñones desempeñan un papel
importante en la regulación del equilibrio ácido-base en plasma (explicado con
mayor detalle en la página de Transportadores Renales ) y la eliminación de
desechos nitrogenados.
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Reabsorción de Bicarbonato de Sodio

Regulación del equilibrio ácido-base plasma se efectúa principalmente en
el riñón a través de control sobre HCO 3 - reabsorción y la secreción de H + . La
secreción de H + , en exceso de su capacidad para reaccionar con HCO 3 - en el
fluido luminal tubular, requiere la presencia de otros tampones (ver abajo). La
generación de HCO 3 - y H + ocurre por disociación de ácido carbónico (H 2 CO 3 ),
formado en las células epiteliales del túbulo contorneado proximal (PCT) de H 2 O
y CO 2, a través de la acción de la anhidrasa carbónica (CA). Como se indicó
anteriormente, hay 12 isoformas de CA y al menos seis de éstas se encuentran en
los riñones, incluidas las versiones citosólica, unida a la membrana y
mitocondrial. Las anhidrasas carbónicas citosólicas (CAII) y unidas a la membrana
(CAIV) en la función PCT evitan el rápido desarrollo de gradientes de pH limitantes
en este segmento y contribuyen a altas tasas de reabsorción de bicarbonato.
La secreción de H + en la luz del túbulo va acompañada de un intercambio de
Na + . La reabsorción de Na +, dentro del PCT, se produce por un mecanismo de
protección contra el flujo de H +, principalmente a través de la acción de
los intercambiadores Na + / H + identificados como NHE3 y NHE8. Ambos
transportadores pertenecen a la familia de transportadores de soluto (SCL) , y
están codificados por los genes SLC9A3 y SLC9A8, respectivamente. La reducción
en la concentración intracelular de Na + se produce mediante un proceso de
transporte activo que implica una bomba Na + / K + -ATPasa que bombea el exceso
de Na +fuera de las células epiteliales del túbulo en los espacios intersticiales para
la captación de la sangre. El HCO ieabsorbed 3 - se transporta a continuación a
partir de la célula epitelial PCT en el fluido intersticial.
Los humanos expresan varios genes transportadores de bicarbonato, no todos
expresados en el riñón. Muchos de estos genes transportadores de bicarbonato
también pertenecen a la familia de transportadores de soluto (SLC),
específicamente a las familias SLC4A y SLC9A. El gen SLC4A4 codifica una
electrogénico Na + / HCO 3 - -cotransporter (también llamado NBCe1) encontrado
en las membranas basolaterales de las células del PCT. Este transportador es
responsable de aproximadamente el 80% de la reabsorción renal de
bicarbonato. Dentro del PCT, el transportador codificado SCL9A3 participa en
la reabsorción de Na + a cambio de HCO 3 -eflujo a la luz tubular. Otro transportador
de bicarbonato PCT importante está codificado por el gen SLC26A6. Este
transportador se expresa en las membranas apicales de las células epiteliales PCT
y eflujos HCO 3 - a cambio de la reabsorción de Cl -. El transportador SLC26A6
también se expresa en las membranas apicales de las células epiteliales del
miembro ascendente grueso (TAL) en el asa de Henle y el túbulo contorneado
distal (DCT). de la nefrona La regulación de la excreción de bicarbonato y la
reabsorción también se produce dentro del túbulo de conexión (CNT) y los
conductos colectores de la nefrona distal. Dentro de este segmento de la nefrona,
las membranas basolaterales de las células epiteliales expresan los
transportadores SLC4A1, SLC4A2, SLC4A3, SLC4A9 y SLC26A7 que expulsan
bicarbonato a la luz tubular. De estos transportadores basolaterales localizados
CNT, el transportador codificado SCL4A1 puede ser el más significativo en el
contexto del transporte renal de bicarbonato reabsorbido a la sangre. La proteína
codificada SLC4A1 es más comúnmente llamada intercambiador de aniones 1,
AE1.
 La capacidad del riñón para secretar H + está regulada por el gradiente máximo
de H + que se puede formar entre el túbulo y la luz, y aún permite el funcionamiento
de los mecanismos de transporte. Este gradiente está determinado por el pH de la
orina, que en los humanos está cerca de 4.5. La capacidad de secretar H + se
alcanzaría rápidamente si no fuera por la presencia de tampones dentro del fluido
intersticial. El H + secretado en el lumen tubular puede experimentar tres destinos
diferentes dependiendo de la concentración de los tres tampones primarios del
fluido intersticial. Estos tampones son HCO 3 - , HPO 4 2- y NH 3 . Reacción de
H + con HCO3 - forma H 2 O y CO 2 que se difunden de vuelta a la célula del túbulo. El
resultado neto de este proceso es la regeneración de HCO 3 - dentro de la célula
del túbulo. Este es un mecanismo de reabsorción de bicarbonato de sodio. Como
se indicó, la mayor parte de la reabsorción de bicarbonato ocurre en PCT con el
resto de la reabsorción de bicarbonato que se produce en la TAL del asa de Henle
y en el túbulo de conexión (CNT).
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Excreción de ácido
A medida que la concentración de HCO 3 - en el lumen tubular cae, el pH del
fluido disminuye debido a una concentración creciente de H + . El pH del fluido
tubular se acerca gradualmente al pK a para el sistema tampón de fosfato dibásico
/ monobásico (pK a = 6.8). El exceso de H + reacciona con el fosfato dibásico
(HPO 4 2- ) formando fosfato monobásico (H 2 PO 4 - ). El H 2 PO 4 - así formado no
se reabsorbe y su excreción resulta en la excreción neta de H + . El mayor alcance
de H 2 PO 4- la formación ocurre dentro del túbulo contorneado distal (DCT) y el
túbulo de conexión (CNT).
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Secreción de amoníaco
El tamponamiento de H + también se logra dentro de la sangre y el riñón por
reacción con amoníaco, NH 3 , para formar ion amonio, NH 4 + . De hecho, la
amoniagénesis renal es un proceso crítico requerido por los riñones en respuesta
a la acidosis metabólica. La eliminación de NH 4 + es el principal factor que
contribuye a la capacidad del cuerpo para excretar ácido. Debido a que el pK a de
NH 4 + es 9.3, la excreción de ácido en esta forma se puede lograr sin disminuir el
pH de la orina. Además, es importante el hecho de que la excreción de ácido en
forma de NH 4 + ocurre sin agotar el Na + ni K + .
Dos reacciones principales, que ocurren dentro de las células epiteliales del
túbulo proximal, resultan en la generación de NH 3 : conversión de glutamina en
glutamato y conversión de glutamato en 2-oxoglutarato (α-cetoglutarato). Estas
reacciones son catalizadas por la glutaminasa y la glutamato deshidrogenasa,
respectivamente, como se muestra en las Figuras a continuación.

Ambas enzimas son abundantes en las células del túbulo proximal. El

amoníaco liberado a través de las acciones de estas enzimas se ioniza a iones de
amonio, el 50% se expulsa al lumen tubular para su excreción en la orina a través
de las acciones del transportador codificado SLC9A3 comúnmente
llamado intercambiador Na + / H + 3 (NHE3). El resto del ion amoníaco / amonio se
libera desde las células epiteliales PCT a la sangre donde se administra al hígado
para su incorporación a la urea .
Neurotoxicidad del amoníaco
El exceso de amoníaco es severamente neurotóxico. Se observa daño cerebral
marcado en casos de falla en la producción de urea a través del ciclo de la urea o
para eliminar la urea a través de los riñones. El resultado de cualquiera de estos
eventos es una acumulación de niveles circulantes de ion amonio. Además de su
efecto sobre el pH de la sangre, el amoníaco atraviesa fácilmente la barrera
sanguínea del cerebro y en el cerebro se convierte en glutamato a través de la
glutamato deshidrogenasa, lo que agota el cerebro del 2-oxoglutarato (α-
cetoglutarato). A medida que se agota el 2-oxoglutarato, el oxaloacetato cae
correspondientemente, y finalmente la actividad del ciclo de TCA se detiene. En
ausencia de la fosforilación oxidativa aeróbica y la actividad del ciclo de TCA, se
produce un daño celular irreparable y la muerte de las células neurales.
Además, el aumento de glutamato conduce a la formación de glutamina. Esto
agota las reservas de glutamato que se necesitan en el tejido neuronal ya que el
glutamato es a la vez un neurotransmisor y un precursor para la síntesis de γ-
aminobutirato: GABA , otro neurotransmisor. Por lo tanto, las reducciones en el
glutamato cerebral afectan la producción de energía y la neurotransmisión. Para
obtener información detallada sobre el papel del ciclo glutamato-glutamina en el
cerebro y su papel en la regulación de los niveles de amoníaco en las células
neuronales, visite la página sobre Metabolismo del nitrógeno .
Las consecuencias adicionales adversas de la hiperamonemia se han atribuido
a un aumento en la concentración neuronal de glutamina. El volumen de células
de astrocitos está controlado por el metabolismo del osmolito orgánico
intracelular. Un osmolito orgánico importante en estas células es la glutamina. A
medida que aumentan los niveles de glutamina en el cerebro concomitante con el
aumento de la absorción de amoníaco, se hipotetizó que el volumen de líquido
dentro de las células gliales aumentaría dando como resultado el edema cerebral
visto en los bebés con hiperamonemia causada por defectos del ciclo de la
urea. Sin embargo, hay algunos problemas con este modelo en particular. Primero,
la glutamina no representa más del 1.5% de la suma de todos los osmolitos dentro
del cerebro. Segundo, una proporción significativa de la glutamina recién
sintetizada puede salir rápidamente de los astrocitos debido tanto a la difusión
como a través de la acción de transportadores de glutamina específicos. El
principal transportador de glutamina de astrocitos es el transportador de
aminoácidos neutro (sistema N / A) acoplado a sodio 3 (SNAT3: un miembro
delfamilia de transportadores de soluto de transportadores también identificados
como SLC38A3). El resultado de la difusión y el transporte es una reducción en la
sobrecarga de glutamina en los astrocitos. Además, se ha demostrado que un
aumento de la glutamina cerebral durante otras causas de hiperamonemia, como
la encefalopatía hepática, se acompaña de pérdida de diferentes osmolitos de bajo
MW, incluidos myo -inositol, taurina y betaína.
Un concepto actual del papel de la concentración de glutamina cerebral en la
neurotoxicidad asociada con la hiperamonemia se relaciona con sus efectos
adversos sobre la función mitocondrial. En animales de laboratorio se ha
demostrado que la inhibición de la síntesis de glutamina por metionina sulfoximina
(MSO) da como resultado la supresión de la formación de especies reactivas de
oxígeno (ROS) inducidas por amoníaco. Además, cuando se agrega glutamina
directamente a los cultivos de células de astrocitos hay una inducción resultante
de la transición de la permeabilidad mitocondrial (mPT) y la hinchazón de las
mitocondrias. Este efecto de la glutamina se puede bloquear mediante la adición
de ciclosporina A (CsA), que es un inhibidor conocido de la mPT, así como
mediante la inhibición de la absorción de glutamina mitocondrial por la histidina. Es
de destacar el hecho de que la administración de histidina puede prevenir el edema
cerebral durante la insuficiencia hepática inducida por fármacos en
roedores. Además, los estudios han demostrado que cuando se administra
glutamina en ausencia de exceso de amoníaco, los astrocitos aumentan la
producción de ROS en función de la dosis. Este último efecto puede bloquearse
mediante la administración de CsA. Por el contrario, el amoníaco en sí mismo no
induce mPT o inflamación mitocondrial lo que indica que su entrada directa en la
mitocondria puede no ser lo suficientemente eficiente como para ejercer un efecto
perjudicial sobre la función mitocondrial. Sin embargo, la elevación en el amoníaco
intracelular conduce a una mayor absorción mitocondrial de glutamina. Dentro de
las mitocondrias, la glutamina se degrada a glutamato y amoníaco por una
glutaminasa codificada por el gen GLS2.ciclo de glutamato-glutamina en el
cerebro. La glutaminasa codificada por GLS2 depende del fosfato inorgánico (P i)
para la actividad y, por lo tanto, también se denomina glutaminasa activada con
fosfato, PAG. La acción de la glutaminasa mitocondrial en los astrocitos conduce
a mayores aumentos en los niveles de amoníaco intramitocondrial. Que la acción
de PAG es significativa para la hinchazón de astrocitos inducida por glutamina se
demuestra por el hecho de que la inhibición de PAG previene la hinchazón de las
mitocondrias en condiciones de hiperamonemia. Estos resultados sugieren un
modelo mediante el cual, en condiciones de hiperamonemia, la acumulación de
amoníaco en las células cerebrales (en particular astrocitos) potencia la toxicidad
de la glutamina al facilitar su absorción en las mitocondrias. El aumento de la
absorción mitocondrial de glutamina conduce a una mayor producción de
amoníaco mitocondrial desencadenando deterioro mitocondrial, y una cadena
resultante de eventos perjudiciales que conducen a la disfunción astrocítica,
Acidosis y Alcalosis
Como se discutió anteriormente (y en mayor detalle en la página
de Transportadores Renales ) los riñones juegan un papel importante en el control
de la acidosis respondiendo con un aumento en la excreción de H + . Cuando H + se
excreta como un ácido titulable como H 2 PO 4 - o cuando los aniones de ácidos
fuertes tales como acetoacetato se excretan, existe un requisito de excreción
simultánea de cationes para mantener la neutralidad eléctrica. El principal catión
excretado es Na + . A medida que aumenta el nivel de Na + excretable, aumenta
la excreción de K + . En condiciones de acidosis, el riñón aumentará la producción
de NH 3a partir de aminoácidos tubulares o aminoácidos absorbidos del
plasma. Como se indicó anteriormente, el NH 3 se ioniza al recoger H + y a se excreta
en la orina. Esto demuestra que la incapacidad del riñón para generar NH 3 podría
llevar rápidamente a una acidosis fatal.
 Cuando los riñones no modulan la HCO 3 - excreción, se desarrollará alcalosis
metabólica. Alcalosis es contrarrestado normalmente con bastante eficacia por el
riñón permitiendo HCO 3 - para escapar libremente. La alcalosis generalmente solo
se vuelve problemática si los riñones tienen una capacidad restringida para
secretar HCO 3 - . Esta situación puede ocurrir en pacientes que
toman diuréticos, ya que varios de esta clase de fármacos causan una reducción
en la capacidad del riñón para reabsorber un anión (p. Ej., Cl - ) concomitante con
la reabsorción de Na + .