Libro Deficiencia de Alfa-1-Antitripcina

Déficit de
alfa-1 antitripsina:
fisiopatología,
2ª
edición
enfermedades relacionadas,
diagnóstico y tratamiento
Coordinadores:
Ignacio Blanco | Beatriz Lara
Déficit de
alfa-1 antitripsina:
fisiopatología,
enfermedades relacionadas,
diagnóstico y tratamiento.
Coordinadores:
Ignacio Blanco
Beatriz Lara
2ª EDICIÓN
Con la colaboración de:

ISBN: 978-84-944876-8-2
Dep. Legal: DL B 11961-2016
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Editado y coordinado por RESPIRA-FUNDACIÓN ESPAÑOLA DEL PULMÓN-SEPAR.

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Irene Belmonte Sergio Curí

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ca y Microbiología. Hospital Universitario Vall Pamplona.
d’Hebron, Universidad Autónoma de Barcelona Sergio.curi.chercoles@navarra.es
(UAB). Barcelona.
irene.belmonte@vhir.org Eusebi Chiner
Neumología. Hospital Universitario de San Juan,
Ignacio Blanco, Alicante.
Registro Español de Pacientes con Déficit de Alfa-1 echinervives@gmail.com
antitripsina. Fundación Española del Pulmón,
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Departamento de Fisiología. Instituto de Investiga-
Ana Bustamante ción Sanitaria INCLIVA.
Neumología. Hospital de Sierrallana, Torrelavega. Francisco.Dasi@uv.es
Cantabria.
abustamante@hsll.scsalud.es Cristina Esquinas
Neumología. Hospital Universitari Vall d’Hebron,
Sergio Cadenas Barcelona. Administración del Registro Español de
Neumología. Hospital Clínico Universitario de Pacientes con Déficit de Alfa-1 antitripsina
Salamanca. (REDAAT).
Sercam.2007@gmail.com crise4@hotmail.com
Francisco Casas Amparo Escribano

Neumología. Hospital Universitario San Cecilio de Unidad de Neumología infantil y fibrosis quística.
Granada. franciscocasas@neumosur.net Hospital Clínico Universitario de Valencia. Universi-
dad de Valencia.
aescribano@separ.es
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Aparato Digestivo. Hospital Universitario 12 de Neurología. Hospital Universitario 12 de Octubre,
Octubre, Madrid. Madrid.
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José María Hernández Francisco Javier Michel

Neumología. Hospital General de La Palma, Isla de Neumología. Hospital Universitario de Donostia.
la Palma, Canarias. fco.javier.micheldelarosa@osakidetza.eus
jmherper@hotmail.com
Marc Miravitlles
Inés Herrero Neumología. Hospital Universitari Vall d’Hebron,
Neumología. Hospital Clínico Universitario de Barcelona.
Zaragoza. mmiravitlles@vhebron.net
miherrerol@salud.aragon.es
Esther Rodríguez
Beatriz Lara Neumología. Hospital Universitario Vall d’Hebron,
Respiratory Medicine Department. Coventry Barcelona.
University Hospital. United Kingdom. estherod@vhebron.net
beat1135@gmail.com
Francisco Rodríguez-Frías
Lourdes Lázaro Servicio de Bioquímica. Hospital Universitario Vall
Servicio de Neumología. Hospital Universitario de d’Hebron, Barcelona.
Burgos. frarodri@vhebron.net
lourlazaro@gmail.com
María Torres
Nerea Matamala Neumología. Complejo Hospitalario Universitario
Instituto de Investigación en Enfermedades Raras. de Vigo.
ISCIII, Madrid. mtordur@yahoo.es
neremat@hotmail.com
Beatriz Martínez-Delgado
Instituto de Investigación en Enfermedades Raras.
ISCIII, Madrid.
bmartinezd@isciii.es
ÍNDICE
Prólogo
Eusebi Chiner Vives...��9
Prefacio
Francisco Javier Michel.. ��11
Introducción
Beatriz Lara e Ignacio Blanco.. ��13
Historia del déficit de alfa-1 antitripsina
Ignacio Blanco y Sergio Curí��17
El déficit de alfa-1 antitripsina en el campo de las enfermedades raras
Francisco Dasí y Amparo Escribano��35
Alfa-1-antitripsina: estructura, gen, funciones, herencia y nomenclatura
Ignacio Blanco, Nerea Matamala y Beatriz Martínez-Delgado.��41
Bases moleculares del déficit de alfa-1 antitripsina
María Teresa Martínez, Lourdes Lázaro e Ignacio Blanco��75
Serpinas y serpinopatías
Lourdes Lázaro e Ignacio Blanco.��97
Epidemiología del déficit de alfa-1 antitripsina
Ignacio Blanco, Inés Herrero y Francisco Javier Michel.��111
7
Diagnóstico de laboratorio
Francisco Rodríguez Frías, Irene Belmonte, Nerea Matamala y Beatriz Martínez.�� 133
Historia natural, diagnostico clínico y seguimiento
Esther Rodríguez, Francisco Javier Michel y Sergio Curí .��169
Afectación hepática
Cristina Garfia y María Teresa Martínez��191
Manifestaciones clínicas respiratorias en niños y adultos
Ana Bustamante, Amparo Escribano y Francisco Casas.��213
Otras manifestaciones clínicas del déficit de alfa-1 antitripsina
Ignacio Blanco y José María Hernández��231
Tratamiento general y con alfa-1 antitripsina por vía intravenosa
Francisco Casas y José María Hernández��249
Revisión de las normativas nacionales e internacionales sobre el tratamiento del déficit
de alfa-1 antitripsina
Beatriz Lara, Marc Miravitlles y Francisco Casas.��271
Registro español de pacientes con déficit de alfa-1 antitripsina (REDAAT)
Beatriz Lara, Cristina Esquinas y Marc Miravitlles.. ��283
Líneas actuales de investigación
Francisco Dasí y Beatriz Martínez-Delgado..��299
¿Qué nos ha enseñado el déficit de alfa-1 antitripsina en el campo de la EPOC?
María Torres, Sergio Cadenas y Marc Miravitlles.�� 319
PRÓLOGO
Eusebi Chiner Vives
Asistimos hoy a la reedición del libro titulado Déficit de alfa-1antitripsina: fisiopatología,

enfermedades relacionada, diagnóstico y tratamiento, editado por el Dr. Ignacio Blanco con
la colaboración de autores de reconocido prestigio, y al propio tiempo acreditados clínicos,
dedicados desde hace muchos años a una enfermedad de base genética, que favorece el de-
sarrollo de patologías respiratorias, hepáticas, cutáneas y sistémicas. La acogida entusiasta de
la primera edición y su alta demanda nos da una idea de la necesidad de llenar con creces el
vacío existente sobre esta enfermedad.
Es ciertamente su condición de enfermedad minoritaria (por la baja prevalencia de casos

graves) la que origina el infradiagnóstico, las dificultades de abordaje y de tratamiento, que
en los casos respiratorios graves, además de incluir el derivado de la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica y de la insuficiencia respiratoria, dispone de un tratamiento específico,
como es el tratamiento sustitutivo. En este sentido, la Sociedad Española de Neumología y
Cirugía Torácica (SEPAR) ha expresado con claridad, su apoyo a la administración de esta
terapia, y sustenta la investigación de esta enfermedad.
SEPAR declaró el año 2012, Año SEPAR de las Enfermedades Respiratorias Minoritarias, y
en este contexto esta obra fue una pieza clave dentro de las enfermedades que tienen como
nexo común afectar a personas de todas las edades y causar discapacidad, originando una
9
considerable inquietud y preocupación en las familias y cuidadores. En el pasado año 2014
dedicado al Paciente crónico y las Terapias Respiratorias Domiciliarias, se hizo patente su
vigente actualidad y continuidad, por su clara vinculación con todos aquellos procesos respi-
ratorios susceptibles de ser tratados en casa mediante oxigenoterapia, CPAP, ventilación no
invasiva, aerosolterapia y otros sistemas de monitorización o tratamiento.
El paciente afecto de una enfermedad minoritaria es demasiadas veces un huérfano en el sis-

tema de salud, donde la búsqueda de un diagnóstico certero constituye un largo desencuen-
tro. A menudo el paciente está sin diagnosticar y sin tratar, y no pocas veces se halla en una
situación de marginación y exclusión social. Es sin duda esta situación el motor que obliga
a los familiares y cuidadores a asociarse para compartir información, sentirse comprendidos
y ejercer presión sobre las autoridades sanitarias. De la mano de las Sociedades Científicas,
y SEPAR es un claro exponente de las mismas, tienen las asociaciones de pacientes su mejor
aliado.
El Año SEPAR 2012 contó en la composición de sus comités ejecutivos con la presencia de
asociaciones de pacientes, y este mismo modelo se ha adoptado en años sucesivos, demos-
trando su dinamismo y eficacia. Las asociaciones de pacientes contribuyen con su inquietud
a sensibilizar a los profesionales y eliminar las barreras de una relación médico paciente
protocolaria y distante, ejerciendo sus derechos de ciudadanía para participar en temas de
salud que les atañen. Nuestro objetivo es potenciar el papel de los profesionales dedicados a
las enfermedades respiratorias minoritarias y, en general, a todos los dedicados a la medicina
respiratoria, pero también es nuestro deber concienciar a las instituciones.
Decía el Rey de Aragón Alfonso el Magnánimo, una persona sabia, que “los libros son entre
mis consejeros los que más me agradan, porque ni en el temor ni en la esperanza les impiden
decirme lo que debo hacer”.
En el mundo de la informática, de internet, de la tecnología y de los medios digitales, el

nacimiento de un libro, y más aún su reedición, siempre es una noticia bien recibida. Con la
garantía de ser un fiel compañero, esta obra es ya una guía indispensable en el conocimiento
del déficit de alfa-1 antitripsina para todos los profesionales sanitarios.
10
PREFACIO
Francisco Javier Michel
Las enfermedades raras o huérfanas han merecido en los últimos años la atención y el im-
pulso de la comunidad científica y las administraciones sanitarias, y como consecuencia de
ello, la aparición de institutos de investigación en este campo, registros y organizaciones de
pacientes, entre otros.
Avanzar en el conocimiento de estas enfermedades requiere recoger los datos de los escasos
pacientes en registros nacionales e internacionales, aunar voluntades entre los médicos más
interesados en cada una de ellas, formando grupos de trabajo o similares, y divulgar la exis-
tencia de la enfermedad, sus características y su modo de diagnóstico entre la población ge-
neral y la comunidad médica, para que el frecuente retraso diagnóstico sea el menor posible.
El déficit de alfa-1antitripsina (DAAT) en su forma grave, afecta en España a 1 de cada

3.000 a 3.500 personas y por eso se considera una enfermedad rara. En 1993 se creó el Re-
gistro Español de Déficit de AAT (REDAAT) que en 1998 se vinculó al registro internacio-
nal AIR creado en 1997. Este registro vino unido a la creación de un grupo de médicos con
interés en la enfermedad bajo el paraguas de SEPAR, grupo que ha dado lugar a artículos,
normativas y estudios científicos permitiendo profundizar en el conocimiento de la misma.
Este libro cumple la importante misión de divulgar esta enfermedad rara entre los médicos.
La primera edición publicada por RESPIRA-Fundación Española del Pulmón-SEPAR en
11
2012 tuvo una excelente acogida que, junto con nuevos avances realizados en el conoci-
miento del DAAT, han llevado a una segunda edición que incluye nuevos capítulos y una
actualización de los previos.
Queremos finalizar este prefacio agradeciendo a los autores, patrocinadores, editores y a

SEPAR su constante apoyo e interés por esta iniciativa.
12
INTRODUCCIÓN
Beatriz Lara e Ignacio Blanco
El déficit de alfa-1 antitripsina (AAT) es una condición derivada de mutaciones del gen de la
SERPINA1, que se manifiesta clínicamente por enfisema pulmonar, cirrosis hepática, y con
menor frecuencia por paniculitis neutrofílica, vasculitis sistémica (frecuentemente ANCA+)
y posiblemente otras enfermedades.
La AAT es una glicoproteína codificada por el gen SERPINA1, producida y secretada pre-
dominantemente por el hígado, y en cantidades adicionales por macrófagos, monocitos y
otras células. Su función principal consiste en inhibir la elastasa del neutrófilo y con menor
afinidad otras serin proteasas secretadas por neutrófilos y otras células, aunque en los últimos
quince años se ha descubierto que, aparte de su capacidad inhibitoria de proteasas, posee
destacables propiedades antinflamatorias, inmunomoduladoras y antimicrobianas. La AAT
es una proteína muy abundante en sangre, que además impregna todos los tejidos y fluidos
corporales, en los que actúa como un antinflamatorio de amplio espectro, que modula la
mayoría de las reacciones inflamatorias que ocurren en el organismo humano.
La mutación Z es la más importante en la práctica clínica, ya que la proteína resultante de

esta mutación forma polímeros en las células hepáticas, donde queda retenida sin pasar a la
sangre, pudiendo favorecer el desarrollo de cirrosis hepática en niños y adultos, y enfisema
pulmonar en etapas tempranas de la edad adulta (especialmente en fumadores) al quedar
desprotegidos los pulmones frente a las proteasas.
13
El déficit ZZ de AAT es una condición rara, con una prevalencia de 1: 2000 – 1: 5.000 in-
dividuos en países del norte, oeste y centro de Europa. El gen de la AAT es muy polimórfico
y también muy vulnerable a las mutaciones. Se conocen unas 125 variantes de AAT homo-
logadas, que se clasifican convencionalmente en normales y deficientes, y éstas últimas a su
vez en deficientes frecuentes, deficientes “raras” y deficientes nulas. La variante normal más
frecuente es la M (prevalencia aproximada de 90-95%), y las deficientes más frecuentes la S
y la Z. La S tiene una frecuencia de alrededor del 10% en Europa Suroccidental, y propor-
ciona unas concentraciones séricas de ≈60%, y la Z tiene una frecuencia de 1-3% en cauca-
sianos y es prácticamente inexistente en sujetos de raza amarilla y negra; su concentración
sérica es ≈10-20%. Hay también 22 variantes raras y 33 nulas, cuyas prevalencias oscilan
entre 1x10-4 y 2.5x10-5. Sus concentraciones séricas son de ≈15% y menos de 1%, respecti-
vamente. Anecdóticamente, el 4,7% de los casos registrados en el REDAAT tiene genotipos
deficientes raros (el más frecuente Mmalton) o nulos, dos de ellos específicos de España: el
raro Ybarcelona y el nulo QOmadrid.
El déficit de AAT es un trastorno monogénico complejo, que ilustra la variabilidad en la pre-

sentación clínica de una misma mutación genética. Así, mientras algunos sujetos desarrollan
enfisema pulmonar en etapas tempranas de la edad adulta, otros presentan cirrosis hepática
en la infancia o en la edad adulta; en una minoría se expresa por vasculitis o paniculitis;
algunos deficientes pueden exhibir más de una de estas enfermedades a la vez; pero llama-
tivamente más de un tercio de los deficientes graves no presenta manifestaciones clínicas (o
sólo mínimas) a lo largo de su vida.
Aún a riesgo de ser reiterativos, es preciso recordar que esta condición genética pasa de-
sapercibida en la mayoría de los portadores de genes deficientes, debido a que o no presentan
síntomas o son mal diagnosticados, porque no se piensa en ella y no se busca. Es importante
sospechar la enfermedad, para solicitar una determinación de la concentración AAT en san-
gre, y en caso de encontrar concentraciones bajas completar el diagnóstico con la determina-
ción de un fenotipo o genotipo, y en casos excepcionales solicitar una secuenciación amplia
del gen para diagnosticar mutaciones infrecuentes. Esta sistemática es importante, porque la
detección de un caso permite la puesta en práctica del consejo genético, el chequeo de los fa-
miliares consanguíneos de primer grado (padres, hermanos e hijos), y en casos seleccionados,
la aplicación de terapia sustitutiva, si está indicada de acuerdo con las normativas actuales.
14
Los temas mencionados son expuestos en este manual tanto a nivel académico como desde
el punto de vista de la práctica clínica diaria. Los coordinadores agradecen a los autores, to-
dos ellos expertos en el tema y ligados al Registro Español de Pacientes con Déficit de AAT
(REDAAT), su colaboración en la realización de la segunda edición del primer libro sobre
el tema escrito hace tres años.
15
01
HISTORIA DEL DÉFICIT DE ALFA-1
ANTITRIPSINA
Ignacio Blanco y Sergio Curí
La capacidad inhibidora de proteasas del plasma humano fue descubierta por Fermi y
Pernossi a finales del siglo XIX1, pero debido al insuficiente desarrollo de las técnicas de la-
boratorio de aquel tiempo, no fue posible identificar al agente responsable de esta actividad
hasta 1955, cuando Herman Schultze aisló la proteína responsable de la actividad antipro-
teasa de la sangre, a la que denominó alfa-1antitripsina (AAT) por su ubicación en la banda
α1 de las globulinas y porque entonces su función conocida era la de inhibir la tripsina
pancreática2.
En 1952, Carl-Bertil Laurell (1919-2001), jefe del Laboratorio de Química Clínica en el

Hospital Universitario de Malmoe (Suecia), introdujo la electroforesis de las proteínas plas-
máticas en su laboratorio, y diez años después (1962), con esta técnica, observó la ausencia
de la banda alfa-1 en el proteinograma de cinco pacientes. Aunque inicialmente pensó que
podía tratarse de un artefacto causado por contaminación bacteriana de las muestras, le pa-
reció sospechoso que ésta se limitase a la banda de la alfa-1 sin afectar al resto, y encomendó
a su entonces médico residente Sten Eriksson (1932-) que buscase información clínica sobre
los pacientes. Erickson pronto averiguó que tres de ellos (dos mujeres y un varón, de 35,
38 y 44 años, respectivamente) padecían enfisema pulmonar y tenían historias cargadas de
17
enfermedades respiratorias, y que además uno de ellos pertenecía a una familia con casos
diagnosticados de enfisema pulmonar. Las dos pacientes restantes (como suele ocurrir en
casi la mitad de los “Alfas”) no tenían patologías relacionadas con el déficit de AAT (DAAT)
(figura 1.1)3.
Figura 1.1. Descubrimiento del déficit de alfa-1 antitripsina. La ausencia de la banda

electroforética α1 en 5 muestras de pacientes fue la primera sospecha que condujo a Laurell
y Eriksson (Malmoe, Suecia, 1962) al descubrimiento del déficit de alfa-1 antitripsina.
MALMOE (SUECIA) 1962
Carl-Bertil Laurell Gamma ß2 ß1 α2 α1 Albúmina Sten Eriksson

(1919-2001) globulina (AAT) (1933 -)
Electroforesis original. Cortesía de Prof. Sabina Janciauskiene
DATOS DEMOGRÁFICOS Y CLÍNICOS DE LOS 5 PRIMEROS PACIENTES CON DÉFICIT DE ALFA-1 ANTITRIPSINA
CASOS EDAD/SEXO ANTECEDENTES DIAGNÓSTICO

EPOC, neumonía, Enfisema,
1 35/Mujer
neumotórax bronquiectasias
Neumonía, EPOC,
2 38/Mujer 2 hermanos con asma y Enfisema
enfisema
Enfisema,
3 44/Varón EPOC, neumonia
bronquiectasias
Artritis reumatoide No patología
4 66/Mujer
Osteoporosis respiratoria
No patologia
5 31/Mujer Sinusitis
respiratoria
18
Al año siguiente (1964), Eriksson diagnosticó dos hermanos homocigotos con enfisema
grave, cuyos hijos presentaban a su vez déficit electroforético parcial de alfa-14. Y parafra-
seando a Louis Pasteur (1822-1895) dado que “en el campo de la observación, el azar favorece
a las mentes preparadas”, este hallazgo le indujo a revisar historias clínicas de varios hospitales
suecos, logrando reunir 33 casos (incluidos familiares) con DAAT, la mayoría (n=23) con
EPOC y algunos emparentados entre sí. Eriksson hizo su tesis doctoral en 1965 sobre este
tema (con título: “Studies in Alpha-1 Antitrypsin Deficiency”), y él y su mentor Laurell con-
cluyeron que el DAAT era un trastorno hereditario que favorecía el desarrollo de enfisema
pulmonar en periodos precoces de la edad adulta5.
En 1967, Magne Fagerhol (Noruega) advirtió que la AAT presentaba una banda polimorfa
con varios patrones electroforéticos diferentes, y de acuerdo con Laurell propuso denominar
al conjunto de variantes electroforéticas de la AAT sistema Pi (Pi: protease inhibitor)6. Inicial-
mente, designaron las variantes con las letras del alfabeto, de acuerdo con su velocidad de
migración electroforética, y denominaron Pi M (de medium) a las de velocidad media, Pi S
(de slow) a las de migración lenta, Pi F (de fast) a las de migración rápida, y Pi Z, la última
letra del abecedario, a las de migración muy lenta7.
La asociación entre el DAAT y la cirrosis hepática fue documentada por vez primera en
1969 por Sharp (Minnesota, EE.UU.) en diez niños, y este mismo autor fue también quien
primero descubrió inclusiones de AAT, PAS (ácido periódico de Schiff ) positivas y diastasa
resistentes, en hígados cirróticos8.
Ese mismo año, Turino y Snider (EE.UU.) relacionaron el desarrollo del enfisema pulmonar
con la elastasa del neutrófilo9, una serin proteasa con potente actividad elastolítica descu-
bierta por Aaron Janoff y Scherer dos años antes10, que era transportada en los gránulos cito-
plasmáticos primarios (o azurófilos) por los polimorfonucleares hasta los pulmones, donde
ejercía su potente actividad proteolítica.
En 1972, el propio Janoff comunicó que la AAT inhibía eficazmente la elastasa del neutró-
filo y bloqueaba el desarrollo de enfisema inducido por proteasas en modelos animales 11.
También ese año, Berg y Eriksson describieron la asociación del DAAT y la cirrosis hepática
del adulto12.
19
Por otro lado, entre 1971 y 1972 tres dermatólogos franceses, Warter, Grosshans y Storck
(Estrasburgo), comunicaron el primer caso de “paniculitis con déficit familiar de AAT”13,14,
una enfermedad actualmente denominada de forma más apropiada “paniculitis neutrofílica”15.
Con el paso del tiempo, se fueron mejorando gradualmente las técnicas diagnósticas de
laboratorio, y desde 1974 el isoelectroenfoque (IEF) se ha convertido en el estándar para
clasificar los fenotipos 16. En la actualidad, el IEF puede identificar hasta 30 variantes de AAT
de las más de 100 descritas.
En 1976, Owen y Carrell en Cambridge (Reino Unido) demostraron que la variante S era
producida por la sustitución de una molécula de ácido glutámico por otra de valina en po-
sición 264 de la cadena proteíca17. Mientras en Suecia, Sveger, ese mismo año publicó los
resultados de un cribado neonatal en 200.000 recién nacidos en hospitales de toda Suecia,
que detectó 127 niños Pi*Z18. El seguimiento de esta cohorte ha proporcionado y continúa
aportando datos importantes acerca de la historia natural del DAAT19-22.
En 1977-78, Larsson (Suecia) demostró la estrecha relación existente entre el desarrollo de

enfisema pulmonar por parte de los sujetos con DAAT y sus hábitos tabáquicos23,24. Tam-
bién en 1978 Jeppson (Malmoe, Suecia) comunicó que la variante Z era producida por la
sustitución de una molécula de ácido glutámico por otra de lisina en posición 342 de la
cadena proteica25, y que esta mutación provocaba marcados cambios conformacionales en la
estructura de la proteína.
En la década de los ochenta, la AAT humana fue sintetizada, su estructura desvelada, su gen
secuenciado y clonado, y su ubicación localizada en el brazo largo del cromosoma 1426,27.
En 1987, la Food and Drugs Administration (FDA) de los EE.UU., apoyándose en trabajos
preliminares de Gadek, Klein, Holand y Crystal28 aprobó la comercialización de Prolastin®
(AAT purificada obtenida de suero humano por laboratorios Bayer) para terapia de reempla-
zo en adultos con enfisema y DAAT grave29,30. Posteriormente, Baxter, Grifols, CSL Behring
y Kamada introdujeron sus productos de AAT purificada a partir del suero humano en el
mercado de los hemoderivados: Aralast® (2002), Zemaira® (2003), Trypsone® (2004) y
Glassia® (2010), respectivamente31,32. El 20 de agosto de 2015, la Comisión Europea auto-
rizó la introducción en el mercado de todos los estados miembros de la Unión Europea de
Respreeza® (de CLS Boehring), una alfa-1 antitripsina de segunda generación altamente
20
purificada obtenida como el resto del plasma humano.En Francia se dispone desde hace más
de 20 años de una AAT propia (Alfalastin-LFB) obtenida de plasma humano fraccionado y
purificado33.
A partir de 1990, con la generalización de las sofisticadas técnicas de amplificación del ADN
y secuenciación de genes (reacción en cadena de la polimerasa, PCR), el número de variantes
aumentó a 125, incluyendo entre ellas alrededor de 50 alelos nulos y deficientes “raros”34-36.
A finales de diciembre de 1991, David Lomas, en Cambridge, descubrió que las proteí-
nas Z forman polímeros estables que se acumulan dentro de los hepatocitos sin pasar a la
sangre37,38.
A mediados de los años 90, se crea el Registro Americano NHLBI (National Heart, Lung,
and Blood Institute) de pacientes con DAAT39,40, y a continuación John Walsh (EE.UU.)
crea la AlphaOne Fundation (AOF) y AlphaNet, un sistema de gestión de la salud ejemplar
diseñado para ayudar a las personas afectadas y a sus familiares 41.
En 1997, se crea en Malmoe (Suecia) el Registro Internacional AlphaOne (AIR)42,43, y se

publican directrices internacionales basadas en evidencias científicas, por expertos europeos
y americanos, para orientar sobre el diagnóstico y tratamiento del DAAT44.
A finales de los 90 se añadió a la lista de enfermedades asociadas con el DAAT las vasculitis
sistémicas, especialmente las ANCA+45.
En 1998 y 2001, dos estudios observacionales 46,47 demostraron que la terapia sustitutiva con
AAT en pacientes con enfisema grave disminuía la mortalidad y enlentecía la declinación del
FEV1 de los pacientes tratados en comparación con los que no eran tratados.
En esta etapa, la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR), una técnica altamen-
te sensible para medir la densidad del pulmón, empieza a ser utilizada junto a los métodos
clásicos de medición de la función pulmonar, para monitorizar de manera más fiable el
progreso del enfisema pulmonar en los ensayos clínicos, y utilizando esta técnica se llevan a
cabo en Europa dos ensayos de tratamiento con infusiones de Prolastina, controlados con
placebo, en sujetos con enfisema y déficit grave de AAT: el denominado Danés-Alemán48 y el
EXACTLE49. Ambos demostraron una menor pérdida de densidad pulmonar en los tratados
21
en comparación con los no tratados, pero sin alcanzar niveles estadísticamente significativos
debido al pequeño tamaño de las muestras.
En los últimos quince años, también se han producido avances significativos en epidemio-
logía genética50-54, y se ha descubierto que, además de inhibir la elastasa del neutrófilo y
otras serinproteasas, la AAT posee relevantes propiedades antinflamatorias adicionales, mo-
dulando la actividad de diversas células clave del sistema inmunitario, incluidos neutrófilos,
mastocitos, linfocitos, monocitos, macrófagos y células epiteliales55-62.
En modelos experimentales la terapia con AAT protege del rechazo a los injertos de islotes
pancreáticos63-66, previene la enfermedad de injerto contra huésped67,68, retarda el desarrollo
de artritis reumatoide69, protege del infarto de miocardio agudo y del daño renal por isque-
mia-reperfusión70, protege contra el desarrollo de insuficiencia hepática aguda 71 y contra la
letalidad inducida por TNF-α y endotoxina bacteriana72.
Además, la AAT ha demostrado ser muy eficaz en pequeñas cohortes de pacientes con pani-
culitis, vasculitis, fibromialgia y fibrosis quística73-75. También se ha descrito una correlación
inversa entre niveles de AAT y actividad del virus VIH-176,77. Y varios ensayos clínicos en
desarrollo están encontrando efectos positivos en jóvenes con diabetes tipo I (ClinicalTrials.
gov identificador: CT02093221, NCT01319331, NCT01304537 y NCT01183468).
En julio de 2015, se publicaron en Lancet los resultados del primer ensayo placebo-contro-
lado, con adecuado diseño y suficiente potencia estadística, denominado RAPID (Rando-
mised trial of augmentation therapy in Alpha-1 Proteinase Inhibitor Deficiency), que demostró
estadísticamente, por vez primera, la eficacia del tratamiento sustitutivo para enlentecer la
progresión del enfisema pulmonar en sujetos con DAAT grave78.
Por último, aunque falta aún mucho para llegar a todos los objetivos deseados por pacientes,
familias y profesionales sanitarios, la consecución de una AAT recombinante adecuada para
ser aplicada a los humanos parece ya cercana, y la terapia génica “en busca de la cura” ha
dado sus primeros pasos (figura 1.2).
22
Figura 1.2. Esquema cronológico de los descubrimientos más destacados en el campo
de la alfa-1 antitripsina. (Página siguiente)
Tras el descubrimiento del enfisema relacionado con el DAAT hace 52 años, tuvieron que
pasar 5-6 años para poder relacionar el enfisema pulmonar con la elastasa del neutrófilo, y
alrededor de una década para descubrir la relación del DAAT con la cirrosis hepática infan-
til y del adulto, y con la paniculitis neutrofílica. En las dos décadas siguientes, las técnicas
diagnósticas de laboratorio fueron sensiblemente mejoradas. En 1987, la FDA aprobó la
Prolastina para terapia sustitutiva del enfisema pulmonar asociado al DAAT. En 1992, Da-
vid Lomas descubre la polimerización. Paralelamente, en la vertiente clínica, la vasculitis
sistémica se suma a la lista de enfermedades relacionadas con el DAAT, y simultáneamente se
fueron creando potentes fundaciones, asociaciones y registros de pacientes con el objetivo de
fomentar la investigación, el diagnóstico y el tratamiento del DAAT. En los últimos 10-15
años, diversos investigadores están identificando un número creciente de propiedades inhi-
bitorias y no-inhibitorias, que confieren a la AAT un amplio espectro antinflamatorio. Las
relevantes propiedades antinflamatorias de la AAT fomentan el interés por esta “panacea”, y
clínicos e investigadores sugieren nuevas indicaciones potenciales en diversas enfermedades
inflamatorias, autoinmunes e infecciosas, dentro y fuera del contexto del DAAT. La TCAR
de tórax empieza a ser utilizada con fines diagnósticos y para analizar la eficacia de la terapia
sustitutiva, y con esta técnica, en julio de 2015, el RAPID demuestra estadísticamente por
vez primera la eficacia del tratamiento sustitutivo para enlentecer la progresión del enfisema
pulmonar en sujetos con DAAT grave. Finalmente, la consecución de una AAT recombi-
nante adecuada para ser aplicada a los humanos parece ya cercana, y la terapia génica y con
células madres pluripotenciales corregidas ha dado sus primeros pasos.
Abreviaturas. IEF: isoelectroenfoque. PCR: Reacción en cadena de la polimerasa. AAT:
��
alfa-1 antitripsina. NHL-
BI: National Heart, Lung, and Blood Institute AIR: Alpha One International Registry. RAPID: Randomised
trial of augmentation therapy in Alpha-1 Proteinase Inhibitor Deficiency.
23
AUSENCIA DE
BANDA A1 1963
Laurell
• Janoff (1967) y
• Turino (1969) Eriksson
ELASTASA DEL
NEUTRÓFILO
1970
IEF
Jeppsson (1978) VARIANTE Z

PCR
1980
AAT Gen Locus

1990
• Lomas (1991)
polimerización
Nuevas propiedades 2000

antinflamatorias,
inmunomoduladoras
y antimicrobianas
TAC
2015
AAT transgénica/recombinante
24
ENFISEMA
PULMONAR
• Sharp (1969) cirrosis infantil

• Berg y Eriksson (1972) cirrosis del adulto
• Warter y Grosshans (1972) paniculitis
• Sveger (1976) cribado neonatal sueco masivo
• Registro danés (1978)
1987. PROLASTINA®
• Registro NHLBI (1988)

• Registro alemán (1989)
• Registro sueco (1991)
VASCULITIS
• Registro español (1993) SISTÉMICA
• Alpha-1 Foundation (1995)
• AIR (1997)
Nuevas formulaciones e indicaciones
potenciales para diversas enfermedades
de “Alfas” y “no-Alfas”
2015. Ensayo “RAPID”
TERAPIA GÉNICA
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33
02
EL DÉFICIT DE ALFA-1
ANTITRIPSINA EN EL CAMPO DE
LAS ENFERMEDADES RARAS
Francisco Dasí y Amparo Escribano
2.1. LAS ENFERMEDADES RARAS: UN PROBLEMA DE SALUD PÚBLICA

Una de las primeras preguntas que vienen a nuestra mente cuando oímos hablar de enfer-
medades raras (ER), es por qué deben utilizarse los escasos recursos disponibles en investigar
enfermedades que afectan a un número tan bajo de personas. Sin duda esta visión cambia,
cuando somos nosotros mismos o un miembro de nuestra propia familia los afectados. En
muchos casos, estos procesos generan una dependencia tan grande que, en realidad, enferma
toda la familia.
El término ER surge en los años 70 del siglo pasado utilizándose para definir a un conjunto
de enfermedades metabólicas hereditarias, caracterizadas por presentar una baja incidencia
y síntomas muy heterogéneos. El número de ER descritas es enorme (entre 6.000 y 8.000),
con una sintomatología muchas veces inespecífica y diferente en cada una de ellas, incluso
entre pacientes que sufren la misma enfermedad. Esto hace que tanto su diagnóstico, como
su pronóstico y tratamiento, sean a veces muy complejos. Se estima que, a nivel mundial,
hay 350 millones de personas afectadas por una ER, de los que 30 millones se encuentran en
la Unión Europea y alrededor de 3 millones en España. Si a esto se une la falta de incentivos
35
financieros y de los mercados para tratar o curar estas enfermedades, nos enfrentamos a un
grave problema de salud pública.
El 80% de las ER son de origen genético y, por lo tanto, están presentes durante toda la vida
de la persona afecta. Además, un 50% de los individuos que las padece son niños, de los que
el 30% fallecerá antes de los cinco años de edad. Estos datos son muy preocupantes para las
familias que, además, se enfrentan con situaciones en las que su enfermedad es totalmente
desconocida, sin que ni siquiera se conozca su historia natural, lo que se ve agravado por
el hecho de que para el 50% de las ER no existe ninguna asociación de pacientes en la que
apoyarse .
A pesar de ello, no todo es negativo. En los últimos años gracias al proyecto Genoma
Humano y a los esfuerzos realizados en investigación en ER, se ha aprendido mucho sobre
las causas moleculares de muchos de estos procesos y, a nivel mundial, se están realizando
cerca de 1.600 ensayos clínicos con medicamentos para tratar estas enfermedades, 433 de los
cuales se desarrollan en la Unión Europea y 32 en España. Todo esto se traduce en avances
espectaculares en el tratamiento de enfermedades como la fibrosis quística, reflejándose, en
los últimos 10-15 años, en un significativo aumento de la supervivencia. Por otra parte, la
investigación en ER ha contribuido al progreso de la genética humana en enfermedades de
mayor prevalencia. Por ejemplo, estudios sobre el síndrome de Liddle han permitido am-
pliar nuestro conocimiento sobre la hipertensión arterial. Del mismo modo, la investigación
sobre la anemia de Fanconi ha logrado avanzar en el conocimiento de los mecanismos impli-
cados en el desarrollo del cáncer y en la resistencia a la quimioterapia.
En los últimos años, se ha ido estableciendo una estrecha colaboración entre las autoridades
y profesionales sanitarios, los investigadores, las empresas farmacéuticas y las asociaciones de
pacientes, con el objetivo común de mejorar el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de las
ER. En nuestro país, la Agencia de Calidad del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e
Igualdad ha impulsado una estrategia común frente a las ER. El objetivo no es únicamente
promover la investigación en estas enfermedades, sino informar sobre las mismas, sobre los
recursos disponibles para su prevención, diagnóstico precoz, atención sanitaria integral y
multidisciplinar, y apoyar a los pacientes y familiares en el momento del diagnóstico. No
obstante, queda un largo camino por recorrer, ya que todavía no ha sido posible trasladar a
la práctica clínica, todos los conocimientos de que se dispone y, a día de hoy, no hay ningún
36
tratamiento aprobado para el 95% de las ER, existiendo únicamente tratamientos disponi-
bles para alrededor de 200 de ellas. Una de nuestras metas, como investigadores, debe ser
acelerar este proceso.
2.2. PERO… ¿QUÉ ES UNA ENFERMEDAD RARA?

En la Unión Europea se definen como ER aquellas cuya prevalencia es inferior a 5 casos por
10.000 habitantes. Esta definición, de naturaleza epidemiológica, es totalmente arbitraria y
en algunos países este límite se ha modificado. Por ejemplo, en los EE.UU. se consideran
raras aquellas enfermedades con una prevalencia inferior a 7 por cada 10.000 habitantes,
mientras que en Japón, este límite se reduce a 4 por cada 10.000 habitantes.
A pesar de su gran diversidad y heterogeneidad, las ER presentan características comunes:
1. Muchas son de origen genético y un alto porcentaje son hereditarias.

2. La mayoría son incurables, sin que se disponga en la actualidad de ningún trata-
miento efectivo.
3. Presentan una elevada mortalidad y morbilidad y afectan, significativamente, a la
capacidad física, mental, conductual y sensorial del paciente.
4. Dada su complejidad y naturaleza debilitante, vivir con una enfermedad rara suele
ser una experiencia muy traumática tanto para el paciente como para su familia. Toda la
familia se ve afectada.
2.3. LA LUCHA CONTRA LAS ENFERMEDADES RARAS: CUESTIONES CLAVE

La lucha contra estas enfermedades es particularmente difícil ya que, mientras algunas afec-
tan a cientos o miles de individuos, otras se reducen a un número muy limitado de pacientes.
Por tanto, la colaboración a nivel internacional en este ámbito es imprescindible.
Los pacientes con ER se enfrentan a tres grandes problemas: a) acceso a un diagnóstico co-
rrecto; b) falta de información y conocimiento científico sobre su enfermedad, y c) en el caso
de que exista, acceso a un tratamiento adecuado. Debido al escaso conocimiento en ER, por
parte de los especialistas, su diagnóstico suele ser tardío, a menudo cuando el paciente ya ha
sido tratado inadecuadamente durante meses, o incluso años, de otra enfermedad más co-
mún, con características clínicas similares. Una vez que se llega al diagnóstico exacto, surgen
37
nuevos obstáculos que hay que superar: los pacientes y sus cuidadores pueden tener grandes
dificultades para obtener información adecuada sobre la existencia y ubicación de especialis-
tas cualificados, lo que puede ser particularmente exasperante. Además, el retraso diagnós-
tico y los tratamientos incorrectos pueden agravar los síntomas y empeorar el pronóstico.
El siguiente obstáculo es el acceso a un tratamiento adecuado. Su coste puede ser muy eleva-
do y relativamente inaccesible. En algunos casos, hay tan pocos pacientes que las compañías
farmacéuticas no consideran económicamente viable la inversión en el desarrollo o comer-
cialización de estos medicamentos que, por este motivo, son denominados medicamentos
huérfanos.
2.3.1. La prevalencia de las ER

La falta de bases de datos específicas y registros de pacientes de ER es un gran problema.
En general, las personas que sufren una ER no están censadas. Muchas ER son clasificadas
dentro de categorías generales como “trastornos metabólicos, endocrinos, u otros”, lo que se
traduce en dificultad para conocer la prevalencia de esas ER, tanto a nivel nacional como
internacional. Por otra parte, conviene recordar que los registros son esenciales para el éxito
de la investigación básica y de su posterior aplicación en la práctica clínica (ensayos clínicos),
siendo estos últimos de gran importancia para los pacientes con este tipo de enfermedades ya
que, en muchos casos, son la única alternativa terapéutica disponible.
2.3.2. La I+D en el campo de la farmacología de las ER

El reducido número de potenciales pacientes afectados por una determinada ER, puede
limitar el atractivo económico que supone el desarrollo de proyectos I+D, que investiguen
nuevos tratamientos sobre la misma. Con el fin de promover la I+D en este campo, la Unión
Europea adoptó, en el año 2000, el Reglamento europeo sobre medicamentos huérfanos
(Reglamento CE nº 141/2000), que define como tales, a aquellos destinados a establecer un
diagnóstico, prevenir o tratar una enfermedad que: a) ponga en peligro la vida del paciente
o conlleve una incapacidad crónica; b) tenga una prevalencia inferior a 5/10.000 personas,
o para la que se espera un bajo retorno de la inversión, sin incentivos adicionales, y c) para
la que no existe un método de tratamiento alternativo satisfactorio, o para los que, este
nuevo medicamento, aporta beneficios significativos a los pacientes, en comparación con
el tratamiento existente. En la Unión Europea, los incentivos para la industria farmacéutica
38
consisten en el mantenimiento de un monopolio durante 10 años en el tratamiento de esa
enfermedad rara, y una serie de limitaciones en la aprobación de cualquier otro medicamen-
to huérfano para esa misma indicación, que sólo sería aprobado si aportara un beneficio con-
siderable a los enfermos. Por otra parte, las empresas cuentan con asesoramiento técnico por
parte de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA, European Medicines Agency) para la
confección de protocolos de ensayos clínicos, con acceso directo al procedimiento centrali-
zado para solicitar autorización de comercialización, reducción de algunas tasas fiscales para
actividades relacionadas con la administración y acceso a subvenciones para la investigación
en estas patologías.
Como consecuencia de estas actuaciones, en el año 2008, 541 moléculas recibieron la de-
signación de huérfanas, y a 45 se les concedió autorización para su comercialización. Según
información del Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad, a 30 de diciembre de
2010, en España están financiados y disponibles 50 de los 61 medicamentos huérfanos
autorizados en Europa.
2.4. EL DÉFICIT DE ALFA-1 ANTITRIPSINA, UNA ENFERMEDAD NO TAN RARA

Según los estudios poblacionales, en España hay cerca de 160.000 individuos con fenotipos
SZ y ZZ, de los que actualmente hay sólo registrados 649, lo cual supone que, únicamente,
se está diagnosticando menos del 1% de todos los casos SZ/ZZ esperados. Vemos pues, que
el déficit de alfa-1 antitripsina (DAAT) comparte, con el resto de ER, el gran problema del
infradiagnóstico.
A diferencia de muchas otras ER, hay numerosa información sobre el DAAT, tanto para los
pacientes como para los profesionales sanitarios. Existen asimismo, varias asociaciones de
pacientes con la enfermedad, tanto a nivel estatal (Alfa-1 España; FEDER; Fundación Lo-
vexair) como internacional (AlphaOne foundation) y varios portales de internet (Alphanet),
en los que se ofrece información útil sobre el déficit.
La investigación en DAAT es muy abundante y abarca un campo muy dinámico con mu-
chos e importantes avances en los últimos años. Desde el descubrimiento de la enfermedad
hasta el momento de la elaboración de este libro, se han publicado 3.948 artículos científicos
sobre ella, el 40% en los últimos 10 años (1.022 en todo este periodo y 544 en los últimos 5
39
años) con una media de publicaciones de alrededor de 100 artículos por año (siendo el 20%,
revisiones sobre el tema).
Un aspecto importante, que será tratado más adelante, es la existencia en nuestro país del
Registro Español de Pacientes con Déficit de Alfa-1 Antitripsina (REDAAT) que, sin nin-
gún género de dudas, contribuirá significativamente al desarrollo de la investigación básica
y clínica en esta enfermedad.
A diferencia de otras ER existe un tratamiento efectivo para el DAAT. Como se ha comen-

tado anteriormente, no se trata de una enfermedad rara, sino infradiagnosticada y, como el
número potencial de pacientes es elevado, la investigación en este campo ha sido interesante
para la empresa farmacéutica, lo que, junto a la abundante investigación financiada con
fondos públicos, ha contribuido al desarrollo de varios productos destinados al tratamiento
de estos pacientes, que se discutirán detalladamente en este volumen.
BIBLIOGRAFÍA
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mission; 2004.
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rarediseases.org/
3. Orphanet, Paris: INSERM SC 11. Disponible en: http://www.orpha.net/
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rarediseases.info.nih.gov/
5. Zurriaga Llorens Ó, Martínez García C, Arizo Luque V et al, (2006). Los registros de
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6. Palau F. Enfermedades raras, un paradigma emergente en la medicina del siglo XXI.

Med Clin (Barc). 2010;134:161–168.
40
03
ALFA-1-ANTITRIPSINA: ESTRUCTURA,
GEN, FUNCIONES, HERENCIA Y
NOMENCLATURA
Ignacio Blanco, Nerea Matamala y Beatriz Martínez-Delgado
3.1. ESTRUCTURA MOLECULAR

La alfa-1antitripsina (AAT), también denominada alfa-1 proteinasa inhibidor (a1-Pi) y
SERPINA1 (Serine Protease Inhibitor, grupo A, miembro 1), es una glucoproteína circu-
lante de tamaño medio (6.7 x 3.2 nm), hidrosoluble y difusible en tejidos, con un peso
molecular de 52-kDa y una vida media en sangre de unos 5 días1.
La molécula madura está constituida por una cadena central de 394 aminoácidos y tres cade-
nas laterales de carbohidratos ramificadas, unidas a la proteica en tres residuos de asparagina
(Asn), en posiciones 46, 83 y 247. De su contorno globular sobresale el sitio o centro activo,
constituido por metionina y serina en posición 358 y 359, respectivamente (figura 3.1, A).
Los carbohidratos contribuyen significativamente a la prolongación de la vida media de la
molécula, y confieren a la misma una marcada heterogeneidad electroforética 2.
41
Figura 3.1. Alfa-1 antitripsina (AAT, alpha-1 proteinase inhibitor, a-1 Pi, SERPINA1).
A: representación de la superficie de la AAT. Las esferas coloreadas represen-
tan los aminoácidos y los glúcidos. El sitio activo sobresale del contorno globu-
lar de la molécula. B: estructura secundaria, con los puntos de inserción en la cade-
na peptídica de las tres de carbohidratos. C: estructura tridimensional de la AAT.
A
aminoácidos
carbohidratos
358
Met
359
Ser
CHO CHO
B
A B C
Hélices α D
Glu1
Láminas ß
CHO Carbohidratos
E
F
G H I
CHO Glu264 Glu342

Sitio activo Met 358
Lys394 Ser 359
Bucle del
C sitio activo
Láminas C
(4)
Brecha
(“breach”)
Láminas B
(6)
Láminas A
(5) Postigo
(“shutter”)
Hélices
(9)
42
Aminoácidos y glúcidos se organizan en 9 hélices a (denominadas con letras mayúsculas
A-I) y 15 láminas β, denominadas A (5 bandas verticales entre el polo superior y el inferior),
B (6 bandas horizontales situadas en la parte media) y C (4 bandas inclinadas en la parte
superior de la estructura). Láminas y hélices forman un armazón, que sostiene un bucle
móvil de 20 residuos, en cuya zona central se ubica el sitio activo en posición expuesta para
reaccionar con los sustratos. En el tronco de la molécula se han identificado dos zonas hen-
didas, denominadas breach y shuter (brecha y postigo), en las que se sitúan muchos de los
cambios conformacionales, fisiológicos o mutacionales, que ocurren en la AAT y modifican
las propiedades de la misma (figura 3.1, B y C)3.
3.2. SÍNTESIS Y SECRECIÓN

La AAT es sintetizada y secretada fundamentalmente por los hepatocitos (≈80%), y en
cantidades adicionales por monocitos, macrófagos, células alfa y delta del páncreas, células
epiteliales alveolares tipo II del pulmón, enterocitos, queratinocitos de la córnea y células
cancerosas de adenocarcinomas, sarcomas, glioblastomas y cordomas4-10. En cualquier caso,
el hepatocito expresa alrededor de 200 veces más ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de
AAT que el resto de las células mencionadas11.
En situación basal, el organismo produce 34 mg/ Kg/ día, actividad que se traduce por con-
centraciones plasmáticas de alrededor de 1-2 g/L. Desde el plasma, el 80% de la proteína
difunde al intersticio, y entre el 0,5-10% alcanza los fluidos biológicos, incluidos: saliva,
lágrimas, leche (0.3-0.6 g/L), semen, orina, líquido alveolar (0.1-0.3 g/L), bilis (0.005 g/L),
e incluso líquido cefalorraquídeo (donde alcanza concentraciones de 0.006-0.02 g/L, que se
incrementan marcadamente cuando las meninges están inflamadas)12.
Al ser un reactante de fase aguda, sus niveles plasmáticos se incrementan rápidamente, 2-4
veces, en respuesta a estímulos inflamatorios o infecciosos, acompañando a la proteína C
reactiva (PCR) y al amiloide A, y este incremento se mantiene entre 7 y 15 días. Asimismo,
los niveles séricos se incrementan moderadamente por el uso de contraceptivos y durante el
embarazo13.
La concentración local de AAT en tejidos inflamados puede elevarse hasta 11 veces, por au-
mento de su síntesis por parte de las células residentes y por la aportación de los leucocitos
emigrados desde la sangre al foco inflamatorio, en respuesta a citoquinas, leucotrienos o
43
endotoxinas liberadas por gérmenes invasores o los propios tejidos inflamados. La produc-
ción local de AAT es importante para limitar la degradación de la matriz extracelular por las
proteasas liberadas por las células activadas1,2,14.
3.3. GEN
3.3.1. Locus
El gen de la AAT ocupa un corto espacio de 12,2 kilobases (KB) en el extremo distal del
cromosoma 14 (posición q31-32,3), compartiendo locus con otros genes codificadores de
serpinas, como el de la globulina transportadora de cortisol, el gen de la alfa-1 antiquimio-
tripsina y un gen “mudo” (o pseudogen) de significado oscuro. El gen está constituido por 7
exones (denominados IA, IB, IC, II, III, IV y V) y 6 intrones intercalados entre los exones
(figura 3.2)15.
3.3.2. Regulación de la expresión

La expresión del gen de la AAT (SERPINA1) está dirigida predominantemente por dos
elementos reguladores de la región promotora 5’UTR (UTR: Untranslated Region): a) un
promotor específico para los hepatocitos con el inicio de la transcripción en el exón IC, y b)
otras regiones promotoras alternativas para células distintas del hepatocito, concretamente
monocitos y macrófagos, localizadas por delante del exón IA16-19. De esta forma, el ARN
transcrito primario (o pre-RNAm) generado en los hepatocitos es de menor tamaño que
los otros, porque su síntesis empieza en el exón IC, mientras que otros transcritos mayores,
aunque de diferentes tamaños, son generados a partir de los exones más distales, IA y IB,
donde se dan fenómenos de splicing (corte y empalme) alternativo, que permiten obtener a
partir de un transcrito primario de pre-ARNm distintas moléculas maduras de ARNm. El
fenómeno de splicing alternativo remarca la importancia de la información contenida en la
región 5’UTR para la regulación de la expresión de AAT.
44
Figura 3.2. Locus y esquema del gen de la alfa-1 antitripsina (SERPINA1). En la parte
superior de la figura, aparece representado el locus del gen. En la inferior, un esquema del
gen, con varios puntos señalizados con flechas, donde se localizan los sitios de realización de
diversas actividades de la síntesis proteica.
Cromosoma 14 14q32.1
Centrómero Cortisol Pseudogen AAT Inhibidor Alfa-1 Telómero

binding de la AAT (q31-32.3) proteína C antiquimiotripsina
globulina
Extremo 5’ UTR
IA
Región promotora Inicio transcripción
reguladora del inicio IB en monocitos y macrófagos
de la transcripción (IA-C)
IC Inicio transcripción en hepatocitos
Péptido de
señalización
Asp 46 - CHO de inicio de
II traducción
Asp 83- CHO
III Región codificadora,

Asp 247 - CHO (exones II-V)
IV
Met 358 - (sitio activo) V TAA (fin)
Extremo 3’ UTR
45
El sitio de inicio de la traducción para todos los transcritos se localiza al comienzo del exón
II, y el final en el exón V. La AAT es inicialmente una proteína inmadura de 418 aminoá-
cidos, que una vez secretada en su forma madura tiene 394 aminoácidos, tras ser eliminado
un péptido de señalización de 24 aminoácidos16. El sitio activo se codifica en el exón V, y
las moléculas de asparagina (Asn), a las que se unen las tres cadenas de carbohidratos, son
codificadas en los exones II y III. Por otro lado, se han descrito también secuencias regula-
doras en la región 3’UTR del gen. Así, existe un promotor de la expresión situado a 1,2 kb
del final del último exón en la secuencia de flanqueo 3’UTR que contiene cinco regiones de
unión para factores de transcripción20. En la parte más distal están los códigos que bloquean
la codificación de ARNm (figura 3.3).
3.3.3. Estímulos de transcripción

El gen de la AAT es activado fundamentalmente por productos generados en procesos in-
flamatorios. Los más conocidos son la endotoxina bacteriana o lipopolisacárido (LPS); el
interferón b; las citoquinas IL-1, IL-6 y TNF-α; y diversos productos finales del estrés nitro-
oxidativo denominados genéricamente AGEs (Advanced Glycation End products)19. También
se conocen mecanismos de activación del gen que funcionan como autoreguladores del
equilibrio proteasa-antiproteasa, como las serinproteinasas, los complejos AAT-elastasa y los
fragmentos peptídicos cortos carboxi-terminales desprendidos de complejos AAT-elastasa
tras ser hidrolizados20. Finalmente, (aunque no bien referenciado), se cree que el gen po-
dría ser también estimulado por hormonas sexuales: estrógenos, andrógenos y esteroides
anabolizantes (figura 3.4). Todos estos agentes activan diversas vías intracelulares de trans-
cripción estimulando previamente distintos receptores de superficie, incluidos los toll-like
(TLRs), diversos tipos de receptores transmembrana de 7 brazos acoplados a proteínas G (o
serpentinas), receptores de inmunoglobulinas (rAGE) y receptores de lipoproteínas (LDL-
like)21,22. Por otra parte, los estrógenos, andrógenos y esteroides anabolizantes modularían la
biosíntesis de AAT atravesando la membrana celular y uniéndose a receptores citosólicos de
hormonas, que tras dimerizar se traslocan al núcleo, para activar ciertas secuencias específicas
de ADN, denominadas elementos de respuesta a hormonas.
46
Figura 3.3. Regulación de la expresión del gen de la AAT. El inicio de la transcripción
en monocitos y macrófagos se sitúa en la región promotora donde asientan los exones IA e
IB, mientras que en los hepatocitos la transcripción está más alejada del extremo 5’UTR, en
el exón IC. Por este motivo, los transcritos primarios de RNAm de los hepatocitos (ARNm
1 en la figura) son más cortos que los diversos transcritos de los monocitos y macrófa-
gos (ARNm 2, 3 y 4 del esquema). Modificado de ref 15: Hafeez W, et al. J Clin Invest.
1992;89:1214-22.
Inicio transcripción Inicio traducción
Monocito Monocito Hepatocito
IA IB IC II III IV V
5’ URT 3’ URT
Promotor Promotor
Monocito Hepatocito
Esquema de diversos RNAms de la ATT
IC II III IV V
Transcrito de hepatocito, 1,6 Kb Transcrito
ARNm 1
de hepatocitos
IA IB IC II III IV V
ARNm 2 Transcrito de monocito, 2 Kb
IB IC II III IV V
Transcrito de monocito, 1,8 Kb Transcritos
ARNm 3
de monocitos
IA IB II III IV V
ARNm 4 Transcrito de monocito, 1,95 Kb
47
Figura 3.4. Estímulos de transcripción del gen de la alfa-1 antitripsina. Abreviaturas.
LPS: lipopolisacárido. CD14: cluster of differentiation 14. MD2: protein MD2 (Lympho-
cyte antigen 96). TLR: toll like receptor. TNF: tumor necrosis factor. IL: interleukin. AGE:
advanced glycation endproducts. LDL: lipoproteína de baja densidad.
Elastasa libre
Estrés nitro-oxidativo
Bactería
.
O2 , H2O2, OH
.
.
ONOO, NO2 NO3
LPS Fragmento peptídico
carboxi-terminal
TNFα
Estrógenos
IL-6
Andrógenos
Receptor Advanced Glycation Esteroides anabolizantes
CD 14 End products (AGEs)
IL-7
Complejo
AAT-Elastasa
MEMBRANA CELULAR
Receptor de α Receptor
ß LDL-like
cirocinas rGAE
TLR4
Receptor de
estrógenos
Lisosoma
ACTIVACIÓN VÍAS INTRACELULARES DE TRANSCRIPCIÓN
Núcleo
SECRECIÓN
SÍNTESIS DE AAT
AAT
48
3.3.4. Transcripción
Todas estas cascadas intracelulares de señalización interactúan en la región promotora del
gen con diversos factores de transcripción (TF: transcription factors) del complejo de pre-
iniciación de la ARN polimerasa, incluidos TF-IIA, TF-IIB, TF-IID, TF-IIE, TF-IIF, TF-
IIH, la denominada caja TATA (Timina-Adenina-Timina-Adenina), y finalmente la ARN
polimerasa (o transcriptasa), una enzima que replica el ADN para sintetizar ARN a partir de
una secuencia de ADN que sirve como patrón o molde. Este ARNm inicial es denominado
ARN transcrito primario, ARN precursor o pre-ARN. A continuación, el pre-ARN experi-
menta un proceso de maduración, que básicamente consiste en la eliminación de todos los
intrones (splicing), previa adición de un casquete o caperuza de 7-metilguanosina trifosfato
al extremo 5’, y una cola de poliadenilato al extremo 3’, que lo protegen de la degradación.
Los intrones son eliminados por un complejo de corte y empalme constituido por 5 ribonu-
cleoproteínas nucleares pequeñas (snRNP: small nuclear Ribonucleoproteins)23. Finalmente,
el ARNm maduro (protegido por caperuza y cola, y desprovisto de intrones) difunde al
retículo endoplásmico rugoso (RER) para proporcionar la información necesaria para la
traducción del mensaje genético24 (figura 3.5).
49
Figura 3.5. Transcripción de la AAT; replicación del ADN y procesamiento del ARN
mensajero. Tras la unión de los diversos ligandos con los receptores (1), se activan casca-
das intracelulares de señalización (2), que interactúan en la región promotora del gen de la
AAT (3) con diversos factores de transcripción y con la ARN polimerasa (o transcriptasa),
que replica el ADN para sintetizar un tipo de ARN (4), denominado transcrito primario o
pre-ARN (5), el cual experimenta un proceso de maduración, que incluye la eliminación de
todos sus intrones (splicing) por un complejo de corte y empalme constituido por 5 ribonu-
cleoproteínas nucleares pequeñas (snRNP, small nuclear Ribonucleoproteins) (6). Finalmente,
el ARNm maduro (7) difunde al retículo endoplásmico rugoso (8) para participar en la
traducción del mensaje genético.
1- Unión
ligando-receptor
Membrana
celular
2- Activación de
cascadas Región promotora
intracelulares con sitios de unión a
3- Activación
factores de
Citoplasma
de señalización
del gen
transcripción
4- Replicación
del ADN
ARN polimerasa
(transcriptasa)
Caja
TATA
5- ARN transcrito primario exón exón exón exón exón
(o pre-ARNm) 5’ URT 3’ URT Núcleo
intrón intrón intrón intrón
Intrones escindidos
con forma de lazos
6- Procesamiento del
pre-ARNm snRNP
(splicing, etc.) (small nuclear
Ribonucleoproteins)
7- ARNm maduro
8- Difusión del ARNm maduro al retículo

endoplasmático rugoso para la
traducción del mensaje genético
50
3.4. MECANISMOS INTRACELULARES DE PLEGAMIENTO Y SECRECIÓN
Tras los procesos de transcripción, el ARNm maduro lleva el mensaje genético a los riboso-
mas, donde se produce la traducción y el ensamblaje ordenado de los aminoácidos transpor-
tados por el ARN de transferencia (ARNt), para formar cadenas de polipéptidos en el pro-
ceso de la síntesis proteica. Las moléculas proteicas inmaduras son depositadas en la luz del
RER, donde son reconocidas por el “aparato de control de calidad” de la célula, constituido
fundamentalmente por un sistema de proteínas denominadas genéricamente chaperonas, las
más conocidas son calnexina y ubiquitina. Las chaperonas se unen de forma secuencial y or-
ganizada a los polipéptidos de AAT recién formados, para ayudar a su correcto plegamiento
y dotar a las moléculas inmaduras de una conformación plegada correcta.
Las moléculas plegadas pasan al aparato de Golgi, donde son glicosiladas, depuradas y empa-
quetadas en vesículas secretorias, desde las cuales son secretadas al torrente sanguíneo.
Las moléculas defectuosas, mal plegadas, son detectadas por la manosidasa 1 (otro compo-
nente esencial del “aparato de control de calidad”) y marcadas por ubiquitina y calnexina
para ser desechadas en forma de complejos trimoleculares ubiquitina-AAT-calnexina, que
son expulsados del RER y dirigidos al “barril crematorio” del proteasoma, donde son reduci-
dos a cadenas peptídicas cortas o aminoácidos aislados, que serán reutilizados por la célula25
(figura 3.6).
51
Figura 3.6. Transcripción, traducción, degradación y secreción de la AAT.
RETÍCULO
NÚCLEO GOLGI
ENDOPLÁSMICO SANGRE
TRANSCRIPCIÓN SECRECIÓN
TRADUCCIÓN
Ribosomas
ARN-m
ADN ARN
Complejo
AAT-ubiquitina AAT nativa
Aparato de control Glicosilación y
de calidad empaquetado en (100-200 mg/dL)
(Chaperonas): Ubiquitina, vesículas secretorias
Calnexina y Manoxidasa 1
DEGRADACIÓN
Proteasoma
3.5. SUSTRATO
El sustrato específico de la AAT es la elastasa del neutrófilo (sinónimos: elastasa 2, ELA2),
con la que reacciona con una constante de asociación de las más altas conocidas en fisiología
(k=6.5x107M-1s-1)26-30.
La elastasa del neutrófilo es una serinproteinasa almacenada en los gránulos primarios (o

azurófilos) y en las trampas extracelulares de los neutrófilos (NETs: neutrophil extracellular
traps). La ELA2 tiene múltiples funciones, incluidas: a) degradación de proteínas intrace-
lulares en lisosomas; b) lisis de productos de degradación en focos inflamatorios; c) lisis de
membranas bacterianas, d) proteólisis de elastina y colágeno-IV para remodelar la matriz
extracelular31.
Su gen consta de 5 exones y 6 intrones, y su locus se sitúa en el cromosoma 19 (19p13.3),

junto al del gen de la proteinasa-3 (cuya proteína es también almacenada en los gránulos
azurófilos con la elastasa 2)32.
52
La ELA2 está constituida por una cadena glicosilada de 218 aminoácidos y dos laterales de
carbohidratos unidas a la proteica por sendos residuos de asparagina. La triada catalítica de
su sitio activo está formada por histidina-serina-asparagina. Su peso molecular es de 29 kDa
(figura 3.7) 33.
Figura 3.7. Elastasa del neutrófilo: representación esquemática del gen y de la proteasa.
GEN: Locus, cromosoma 19 (19p13.3). Consta de 5 exones y 6 intrones. PROTEÍNA:
Denominación: elastasa del neutrófilo o elastasa 2. Glicoproteína, 1 cadena de 218 ami-
noacidos y 2 de carbohidratos. Sitio activo: histidina-serina-asparagina. Peso molecular,
29 kDa. Fuente: gránulos azurófilos (lisosomas) y trampas extracelulares del neutrófilo
(NETs).
5’URT Exones codificadores 3’URT
GEN
(19p13.3) 5’ 1 2 3 4 5 3’
Histidina Ácido Aspártico Serina
His41
ELASTASA2
Ser173
Asp88
- GEN:
• Locus, cromosoma 19 (19p13.3). Consta de 5 exones y 6 intrones
- PROTEÍNA:
• Denominación: elastasa del neutrófilo o elastasa 2.
• Glicoproteína, 1 cadena de 218 aminoacidos y 2 de carbohidratos
• Sitio activo: histidina-serina-asparagina
• Peso molecular, 29 kDa
• Fuete: gránulos azurófilos (lisosomas) y trampas extracelulares del neutrófilo (NETs)
53
El mecanismo de reacción entre la ELA2 y la AAT aparece ilustrado esquemáticamente en
la figura 3.8. Brevemente, el bucle del sitio activo móvil de la AAT actúa como un señuelo
que atrae a la elastasa. La proteasa rodea el sitio activo de la AAT e inserta en él su tríada ca-
talítica (His41-Ser173- Asn88), hasta escindirlo. Este hecho va seguido de un dramático cambio
conformacional en la AAT, que captura la elastasa y la arrastra bruscamente desde la parte
superior al polo opuesto de la molécula, por un mecanismo que ha sido comparado al de una
“trampa de cazar ratones” o al de una “catapulta”. En esta colisión, la proteasa es aplastada
y su tríada catalítica inactivada. El complejo final covalente (1:1) proteasa-antiproteasa es el
resultado final de la unión irreversible de ambas moléculas, ambas desestructuradas e inac-
tivadas, en un proceso conocido como “interacción suicida”. Los residuos amino-terminal
y carboxilo-terminal de los extremos de la cadena peptídica se desprenden, y el resto del
complejo es capturado por receptores de membrana del tipo de receptores de lipoproteínas
de la superficie de los macrófagos, donde son internalizados por endocitosis y degradados
en lisomas3,28.
3.6. PROPIEDADES DE LA AAT

3.6.1 Inhibición de serin proteinasas
Aunque la función principal de la AAT es la inhibición del exceso de elastasa libre proceden-
te de neutrófilos, con la que reacciona con una constante de asociación 25 veces superior a
la que aplica para neutralizar otras proteasas, diversos estudios han demostrado que también
puede neutralizar eficazmente otras serín proteinasas almacenadas en los gránulos prima-
rios del neutrófilo, como la proteinasa-3, las alfa-defensinas, la catepsina G y el activador
del plasminógeno34-37. Asimismo, la AAT posee una destacable capacidad para inhibir, con
constantes de asociación apropiadas en términos de rapidez y de eficacia (104 - 106 M-1s-1) las
serin proteasas triptasa y quimasa de los mastocitos38-40, la tripsina de las células epiteliales y
del páncreas y la quimotripsina pancreática41,42; diversas calicreínas séricas y tisulares (espe-
cialmente la 7 y la 14)43,44; las granzimas de los linfocitos45, y las serin proteinasas de la san-
gre plasmina, trombina, activador del plasminógeno tipo uroquinasa y factor Xa46,47. Estas
capacidades inhibitorias adicionales son importantes, porque, por ejemplo, la inhibición de
trombina y plasmina, presentes en el foco inflamatorio tras su extravasación desde la sangre,
evita la activación de receptores PAR (proteinase-activated receptors) y de metaloproteinasas,
calicreínas y catepsinas presentes en los tejidos en estado de proenzimas o zimógenos, re-
54
duciendo la intensidad de la inflamación30,48. En conjunto, estas propiedades inhibitorias
confieren a la AAT una extensa capacidad inhibidora de proteasas, que aporta al suero hu-
mano más del 90% de toda su capacidad antiproteasa (el 10% restante lo proporciona la
a2-macroglobulina).
Figura 3.8. Alfa-1 antitripsina (AAT) y elastasa del neutrófilo (EN): mecanismos in-
hibitorios. El sitio activo móvil de la AAT atrae a la elastasa (A), y se forma un complejo
covalente muy estable entre las moléculas (B), en el que ambas quedan inactivadas irrever-
siblemente (C). Los residuos amino-terminal y carboxilo-terminal de los extremos de la
cadena peptídica se desprenden (D) y el resto del complejo es fagocitado por macrófagos (E).
A B C D E
RESIDUO TERMINAL RESIDUO TERMINAL N

C-36
EN EN EN
AAT
AAT EN
AAT AAT
MACRÓFAGO
COMPLEJO FINAL
COMPLEJO INICIAL FAGOCITOSIS POR
equimolar (1:1) e irreversible
AAT:EN MACROFÁGOS
AT:NE
55
3.6.2. Inhibición de proteasas de membrana e intracelulares
Estudios recientes han puesto de manifiesto que el espectro antiproteasa de la AAT no se
limita a las serin proteasas extracelulares, sino que se extiende a otras serin proteasas de
membrana, y también a algunas cisteína proteasas y metaloproteasas intracelulares. Concre-
tamente, la AAT inactiva el dominio catalítico de la matriptasa, una serin proteinasa de la
membrana celular ligada a los canales del sodio de las células epiteliales del pulmón, lenta
pero firmemente (k = 0.31 x 103 M-1s-1), y esta actividad contribuye a modular el transporte
de sodio favoreciendo el aclaramiento del manto mucociliar49,50.
Asimismo, por mecanismos de endocitosis mediada por clatrina y caveolina, la AAT es in-
ternalizada por las células del pulmón, endotelio vascular, corazón y páncreas, para inhibir la
caspasa 3, una cisteína proteinasa inductora de apoptosis en neumocitos, células endotelia-
les, cardiomiocitos y células beta del páncreas51-54.
Muy recientemente se ha demostrado además, en modelos animales de ratones con fallo he-
pático agudo inducido por activación de la vía pro-apoptótica Jo2 FAS/CD95 y por envene-
namiento con acetaminofén y alfa-amanitina de amanita faloides, que la administración de
AAT previene la apoptosis y alarga la supervivencia de los animales inhibiendo directamente
la activación de las capasas 3 y 8, y reduciendo los niveles séricos de TNF-alfa y la actividad
de la metaloproteasa ADAM17 (acrónimo de A Disintegrin And Metalloprotease), también
denominada TACE (Tumor Necrosis Factor-A-Converting Enzyme), que libera TNF-alfa ad-
herido a las membranas celulares mediante proteólisis de sus anclajes55. La reducción de la
actividad de ADAM17 (TACE) por parte de la AAT ya había sido descubierta previamente
como un mecanismo modulador de la quimiotaxis del neutrófilo56, pero más recientemente
se ha encontrado que la AAT también inactiva intracelularmente la calpaina I del neutrófilo,
una cisteína proteasa que participa en la motilidad y el ciclo celular, reduciendo de esta for-
ma la migración de leucocitos a tejidos; además, la calpaina-1 procesa el precursor de la in-
terleucina proinflamatoria IL-1a, expresado en prácticamente todas las células epiteliales57.
3.6. 3. Propiedades no inhibitorias antinflamatorias e inmunomoduladoras

La mayoría de células diana de la AAT son componentes del sistema inmune, incluidos
neutrófilos, macrófagos, monocitos, mastocitos, linfocitos B y células dendríticas, sobre las
56
que actúa sin modificar la actividad de los linfocitos T, con los que no interacciona ni in-
terfiere con su secreción de interferón (IFN)-g, un hecho muy ventajoso respecto a otros
inmunomoduladores, como los inmunosupresores58. En este contexto, la AAT ha demos-
trado capacidad para reducir la expresión de leucotrieno B4 en los pulmones de pacientes
con EPOC tratados con AAT59. Asimismo, modula la expresión de citocinas en la sangre,
inhibiendo la síntesis y expresión de las proinflamatorias IL-1, IL-6, IL-8, IL-32, MCP1 y
TNF-a, sin interferir o incluso incrementando la expresión de las antinflamatorias IL-1Ra e
IL-1060. También puede bloquear directamente la IL-8 del macrófago (una potente citoqui-
na quimioatractora de neutrófilos), una actividad muy beneficiosa en múltiples situaciones
patológicas en las que intervienen los neutrófilos, como la EPOC, el distrés respiratorio, la
cardiopatía isquémica, el ictus, la artritis reumatoide, la paniculitis neutrofílica, o la enfer-
medad inflamatoria intestinal61-62.
Se dispone también de estudios in vitro e in vivo que indican que la AAT es un inhibidor en-
dógeno de la producción de óxido nítrico (NO), un gas liberado por neutrófilos, macrófagos
y células endoteliales expuestas a estímulos inflamatorios, que regula la inflamación, el tono
vascular, la neurotransmisión y la inmunidad63.
Por su alto contenido en metionina (9 residuos), su capacidad para aumentar la actividad de

la catalasa (enzima catalizadora de la descomposición del peróxido de hidrógeno - H2O2 - en
oxígeno y agua) y de reducir la producción de superóxido (O2−) por el neutrófilo, la AAT
está dotada de un significativo poder antioxidante64,65.
Por otra parte, la nitrosilación de la molécula por óxido nítrico (NO) no sólo no afecta su
capacidad inhibitoria, sino que la incrementa frente a algunas proteasas bacterianas66.
Sin embargo, en medios inflamatorios, los oxidantes y las metalo-proteinasas generados por
microbios y las células activadas inactivan la AAT por oxidación y escisión del sitio activo,
respectivamente67,68.
En concentraciones fisiológicas, la AAT contribuye a la reparación del tejido conectivo da-

ñado por la inflamación, estimulando la producción de procolágeno y de matriz extracelular
amorfa por parte de los fibroblastos69.
57
En ratones diabéticos y en roedores trasplantados de páncreas, la AAT incrementa la masa de
células Beta, protegiéndolas de la apoptosis inducida por citocinas, estimula la producción
de insulina y prolonga la supervivencia de los islotes pancreáticos70-72.
3.6.4. Propiedades antimicrobianas

Un creciente número de estudios han demostrado in vitro e in vivo que un fragmento de
20 residuos del extremo carboxi-terminal de la AAT, denominado VIRIP (virus-inhibitory
peptide) posee una gran capacidad para inhibir la replicación e infectividad del virus de la
inmunodeficiencia humana VIH73,74 y de otros virus, al unirse y neutralizar al péptido de
fusión gp41 (glycoprotein 41) de la cápsula del virus, evitando de este modo su entrada al
interior de las células del organismo infectado. Asimismo, se ha constatado que la AAT
posee una significativa actividad bacteriostática, posiblemente vía neutralización de serin
proteasas, frente a las bacterias Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Pseudomona aeruginosa,
Micobacterias atípicas75-79 y frente a los protozoos Entamoeba histolytica y Cryptosporidium
parvum80-82. Todas estas propiedades de la AAT se resumen gráficamente en la figura 3.9.
3.7. HERENCIA
El gen de la AAT consta de dos alelos, que se transmiten de padres a hijos por herencia
mendeliana simple, autosómica y codominante1. Cada hijo recibe de cada uno de sus padres
un alelo. Los alelos normales, presentes en el 85-90% de los individuos, se denominan M, y
por tanto, un individuo normal recibe dos alelos M (uno de cada progenitor), que forman
un genotipo MM.
Los alelos deficientes más frecuentes se denominan S y Z, y se encuentran en el 10% y 2%

de la población española, respectivamente. Los alelos M, S y Z expresan respectivamente
alrededor de 100%, 40% y 15% de AAT.
De acuerdo con lo anterior, la inmensa mayoría de los fenotipos que se encuentran en la

práctica son combinaciones de M, S y Z, es decir: MM (genotipo normal, exhibido por
alrededor del 85% de españoles de raza caucasiana), MS, SS, MZ, SZ y ZZ (5 genotipos
deficientes, que se encuentran en el 15% restante de los españoles). Los genotipos MM ex-
presan un 100% de AAT en sangre, mientras que los MS, SS, MZ, SZ y ZZ expresan (grosso
modo) 80%, 60%, 55%, 40% y 15%, respectivamente.
58
Figura 3.9. Propiedades de la alfa-1 antitripsina. Abreviaturas. LB-4: leucotrienos B-4.
TNF: tumor necrosis factor. IL: interleuquina. IL-1Ra: interleukin-1 receptor antagonista.
La AAT es una proteína multifuncional, con propiedades inhibitorias de múltiples proteasas
y cualidades no inhibitorias, que proporcionan al organismo humano destacables capacida-
des antiinflamatorias, inmunomoduladoras, anti-microbianas y reparadoras de tejidos.
1 Inhibe la elastasa y otras

serín-proteasas, y aporta al
organismo el 90% de toda NEUTRÓFILO MASTOCITO PÁNCREAS ENDOTELIO LINFOCITO
la capacidad antiproteasa. Elastasa Triptasa Tripsina Uroquinasa Granzimas
Proteinasa-3 Quimasa Quimiotripsina Plasmina
Mieloperoxidasa Trombina
Act plasminógeno Catepsina G Factor Xa
Defensinas α Calicreínas
2 Previene la activación de
zimógenos tisulares:
metaloproteinasas,
calicreínas, catepsinas. MMPs KLKs Catepsinas
3 Modula la activación y
apoptosis de neutrófilos,
cls alveolares, endoteliales,
beta del páncreas y
cardiomiocitos.
4 Protege los tejidos del daño

oxidativo.
OXIDANTES
α1- ANTITRIPSINA
5 Protege y repara el
conectivo dañado por la
inflamación.
6 Propiedades
antimicrobianas.
BACTERIAS VIRUS PROTOZOOS
7 - Reduce la expresión de
LB-4, TNF-α, IL-1, I-L6,
IL-8, IL-32.
- Aumenta expresión de
IL-10 y IL-1Ra. MONOCITO MACRÓFAGO C. EPITELIAL
59
El déficit grave de AAT, definido por niveles séricos de AAT por debajo del 35% del valor
medio esperado, o 60 mg/dL (medidos por nefelometría), o 80 mg/dL (si la medición se
hace por inmunodifusión radial, una técnica en desuso) es una condición infrecuente, ge-
neralmente relacionada con genotipos ZZ, y con muchísima menor frecuencia con diversas
combinaciones de alelos Z, S, raros y nulos1. De hecho, en la práctica clínica el 96% de las
patologías asociadas al déficit de AAT ocurren en homocigotos ZZ, y el 4% restante en he-
terocigotos SZ, MZ y en los extremadamente infrecuentes genotipos raros y nulos.
En la tabla 3.1, se recogen varios supuestos de transmisión del gen de la AAT de dos proge-
nitores a 4 hijos.
Tabla 3.1. Herencia. Supuestos de transmisión del gen de la alfa-1 antitripsina. Supues-
to 1: Ambos progenitores tienen genotipos MM; en consecuencia todos sus descendientes
heredan genotipos MM. Supuesto 2: Ambos progenitores son MZ; en este caso, los hijos
tienen un 25% de posibilidades de recibir un genotipo MM, un 50% de heredar un MZ, y
un 25% de recibir un genotipo ZZ. Supuesto 3: Uno de los padres es MZ y el otro MS; los
hijos pueden recibir un genotipo MM (25%), MS (25%), MZ (25%) o SZ (25%). Supuesto
4: Uno de los padres es portador de un genotipo MZ y el otro de un SZ; los hijos pueden
heredar genotipos MS (25%), MZ (25%), SZ (25%), o ZZ (25%).
SUPUESTO 1 SUPUESTO 2
Madre Padre Madre Padre
MM MM MZ MZ
Hijos Hijos
MM MM MM MM MM MZ MZ ZZ
SUPUESTO 3 SUPUESTO 4
Madre Padre Madre Padre
MZ MS MZ SZ
Hijos Hijos
MM MS MZ SZ MS MZ SZ ZZ
60
3.8. NOMENCLATURA
3.8.1 Sistema Pi (protease inhibitor)
En 1967, Fagerhol y Laurell comunicaron que la AAT presentaba una banda polimorfa con
varios patrones diferentes en gel de almidón y pH ácido, y propusieron denominar sistema
Pi (protease inhibitor) al conjunto de variantes electroforéticas de la AAT83. Inicialmente, de-
signaron a las variantes con las letras del alfabeto de acuerdo con su velocidad de migración
electroforética en geles de almidón (una técnica que luego fue abandonada). Llamaron Pi
M (de M, medium) a las de velocidad media, Pi S (de S, slow) a las de migración lenta, Pi F
(de F, fast) a las de migración rápida, y Pi Z, la última letra del abecedario, a las de migración
muy lenta84. La posterior aplicación de isoelectroenfoque (IEF), en geles ultrafinos de polia-
crilamida y gradientes de pH muy estrechos, permitió diferenciar mucho mejor las bandas
de la AAT e identificar alrededor de 30 nuevas variantes. Se denominaron con las letras A-L
a las de migración más rápida y anódica (comparadas con las M), y N-Z a las más lentas y
catódicas85.
La incorporación más reciente de sofisticadas técnicas de amplificación del ADN y de se-

cuenciación del gen a la caracterización de genotipos, ha elevado a 125 su número, incluidas
varias nulas, y ha hecho que a la sigla Pi se haya añadido la PI*, que identifica el gen. De
este modo, cuando se identifica un fenotipo (por ejemplo, un MZ) a nivel de proteína (es
decir, por medio de IEF) se le denomina PiMZ, pero si se hace a nivel genético (por técni-
cas de PCR) la denominación será PI*MZ. En este mismo ejemplo, PiMZ sería el fenotipo,
mientras que PI*MZ sería el genotipo. Sin embargo, recientemente, Sandhaus y Stoller en
el cincuentenario del descubrimiento del déficit de AAT y los 25 años del lanzamiento de
la Prolastina®, con la intención de unificar la terminología, han propuesto utilizar la sigla
AAT para denominar la alfa-1 antitripsina; DAAT para denominar el déficit de AAT; Pi*
(proteasa inhibidor, con “i” minúscula y asterisco) seguido con el nombre de los alelos
(ejemplo: Pi*MZ; Pi*ZZ; Pi*ZNulo) para denominar tanto al fenotipo como al genotipo;
61
Pi*Z cuando el diagnóstico se hace por isoelectroenfoque (IEF) sin secuenciar el gen y no es
posible distinguir entre un Pi*ZZ y un Pi*ZNulo86.
En los últimos años, las 28 letras del alfabeto se han quedado cortas para clasificar el crecien-
te número de variantes del gen, y ha sido necesario emplear sufijos numéricos para clasificar
ciertas variantes dentro de un mismo fenotipo (por ejemplo, el alelo M ha sido subclasifica-
do en M1, M2, M3, M4 y M5).
Los alelos nulos se denominan simplemente Nulos o QO (un término en desuso de signi-
ficado no claro, adoptado en Oslo, en 1981, por un comité internacional de nomenclatura
genética, para designar a genes que no expresan proteínas)87, y tanto estos como las variantes
raras se nombran por medio de un sufijo con el nombre de la ciudad o región donde se des-
cubre al primer portador (por ejemplo, Mmalton, Siiyama, Ybarcelona, QOhong kong , etc.).
3.8.2. ¿Proteasas, proteinasas, peptidasas …?

Los términos proteasa y peptidasa son sinónimos, y se utilizan indistintamente para designar
a los enzimas que rompen los enlaces peptídicos de las proteínas. Por el lugar de acción sobre
el sustrato, las proteasas se dividen a su vez en endopeptidasas (o proteinasas), que escinden
las cadenas peptídicas por el interior, y exopeptidasas, que escinden las cadenas a nivel de los
extremos terminales88. Las proteinasas se clasifican de acuerdo con el orden de los residuos
catalíticos de su cadena peptídica y las secuencias que los flanquean, en los siguientes grupos:
Serin proteinasas, Treonin proteinasas, Cistein proteinasas, Aspartil proteinasas, Metalo pro-
teinasas, Glutamil proteinasas, y Mixtas (con un tipo catalítico Serina, Cisteina, Treonina)89.
De acuerdo con este esquema, la elastasa (sustrato específico de la AAT) sería una proteasa
o peptidasa, en términos generales; más concretamente, una proteinasa o endopeptidasa, y
específicamente una serin proteinasa. Otras serin proteinasas citadas en este libro, por tra-
tarse de sustratos potenciales de la AAT, son la tripsina, la quimiotripsina, la proteinasa-3, la
mieloperoxidasa, la triptasa, la quimasa, las calicreínas, etc.
La nomenclatura para describir los subsitios en las peptidasas fue introducido en 1967 por
Schechter y Berger90. De acuerdo con este sistema, aún en uso, los residuos aminoacídicos
del sustrato se unen a la enzima en subsitios pertenecientes al sitio activo. Los subsitios en
la peptidasas se denominan S (de subsitio) y los residuos aminoacídicos en el sustrato P (de
péptido). El enlace a ser cortado se encuentra entre P1 y P1’. Los residuos hacia el extremo
62
N-terminal del sustrato se numeran P1, P2, P3…, y hacia el extremo C-terminal P1’, P2’,
P3’, mientras que los subsitios complementarios de la proteasa se numeran de forma similar
como S1, S2, S3 y S1’, S2’, S3’, etc. (figura 3.10).
Figura 3.10. Clasificación de las proteasas (A) y lugar de acción de las proteinasas en la
cadena peptídica del sustrato (B). A: nomenclatura de la Unión Internacional de Bioquí-
mica (IUB), de 1964. B: nomenclatura de Schechter y Berger.
A B
Subsitios en la peptidasa (S) y en el sustrato (P)

Exopeptidasas (Nomenclatura de Schechter y Berger)
Proteasas
o
Peptidasas P3 P3’
P2 P2’
P1 P1’
Endopeptidasas
o
S3
S2 S1 S1’ S2’ S3’
Proteinasas
Serín proteinasas Aspartil proteinasas

Cisteín proteinasas Metalo proteinasas
Treonín proteinasas Glutamil proteinasas
63
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04
BASES MOLECULARES DEL DÉFICIT
DE ALFA-1 ANTITRIPSINA
María Teresa Martínez, Lourdes Lázaro e Ignacio Blanco
4.1. INTRODUCCIÓN
Existen alrededor de 125 variantes alélicas homologadas del gen de la AAT, que son conven-
cionalmente clasificadas como normales y deficientes, y a su vez, estas últimas subclasificadas
como deficientes comunes, deficientes raras y deficientes nulas, de acuerdo con su frecuencia
y las concentraciones séricas que expresan1-4.
Los alelos de AAT normales más comunes son M1(Val213 ), M1(Ala213), M2 y M3, cuyas
frecuencias alélicas en caucasianos son 44-49%, 20-23 %, 14-19 % y 10-11 %, respectiva-
mente2. Los alelos deficientes comunes son Pi*S y Pi*Z, con una frecuencia en individuos de
raza blanca de 3-10 % y 1-3 %, y unas concentraciones séricas de alrededor de 60% y 20%
respectivamente3.
Hay aproximadamente 25 alelos deficientes raros (recogidos en la tabla 7.2 del capítulo 7
y omitidos aquí para evitar repeticiones). Casi todos han sido detectados en caucasianos.
Su prevalencia oscila entre 1x10-4 y 2.5x10-5, y expresan alrededor de un 15% de AAT en
suero4,5.
75
Tanto los alelos deficientes comunes y como los raros sintetizan proteínas anormales, que
tienden a polimerizar y a quedar retenidas dentro de los hepatocitos, o a degradarse intrace-
lularmente, lo que se traduce en bajas concentraciones séricas, que pueden ser insuficientes
para proteger los tejidos frente a las proteasas. La escasez de casos raros publicados y la falta
de datos de seguimiento imposibilitan un adecuado conocimiento de su comportamiento
clínico y de su historia natural, aunque parece probable que sea, en muchos casos, compara-
ble a la de los deficientes Z5.
Por otra parte, en las últimas décadas han sido descritas unas 30 variantes de AAT nulas, así
denominadas por expresar cantidades prácticamente indetectables (< 1%) de AAT en plasma
(su listado aparece en la tabla 7.2 del capítulo 7). Estas variantes nulas son provocadas por
cambios de nucleótidos, deleciones o inserciones suplementarias de bases nitrogenadas en las
regiones codificadoras (exones II-V) o en las promotoras (IA-IC) del gen, que generan codo-
nes de parada o traducen proteínas truncadas no funcionales o inestables, que son degrada-
das dentro de las células sintetizadoras, o afectan al splicing del ARN-mensajero. Aunque no
se dispone de información suficiente sobre su prevalencia, son muy poco frecuentes (1.4 x
10-4 en caucasianos), pero extremadamente peligrosas por el alto riesgo que conllevan de de-
sarrollo de enfisema pulmonar, aunque no de hepatopatías puesto que no generan acúmulos
de polímeros en el hígado ni, lógicamente, estrés del retículo endoplásmico rugoso (RER)1,4.
4.2. MUTACIONES S Y Z
La complicada estructura de la AAT confiere a esta molécula significativas ventajas inhibi-
torias, pero a la vez, la hace muy vulnerable a sufrir cambios conformacionales relacionados
con diversas mutaciones, las más frecuentes la S y la Z6.
La secuencia de exones del gen mutado Z se diferencia únicamente de la del gen normal M
en una base nitrogenada de un codón del exón V, consistente en GAG (Guanina-Adenina-
Guanina) en vez de AAG (Adenina-Adenina-Guanina). El cambio de guanina por adenina
en el triplete del codón cambia la secuencia de los aminoácidos de la cadena proteica al
transcribir una molécula de lisina en lugar de la normal de ácido glutámico en posición 342
de la cadena (es decir: GAG Glu342 → AAG Lys342)7 (figura 4.1).
76
Figura 4.1. Localización de las mutaciones S y Z en la molécula de alfa-1-antitripsina.
A
CHO CHO
A B C
D
264
Glutamato Valina
E
F
G H I
342
CHO Mutación S Mutación Z
Glutamato Lisina
Sitio activo
B
Mutación Z
(Glu342Lys)
Mutación S
(Glu264Val)
En la mutación S existe un cambio de una base del triplete normal GAA (Guanina-Adeno-
sina-Adenosina) del exón III por GTA (Guanina,-Timina-Adenosina). El cambio de adeno-
sina por timina en el triplete provoca la transcripción de una molécula de valina en lugar de
ácido glutámico en posición 264 (es decir: GAA Glu264 → GTA Lys264)8 (figura 4.1).
77
En la mutación Z, el cambio de un solo aminoácido (ácido glutámico por lisina en po-
sición 342) en el punto de inserción de un extremo del bucle del sitio activo en la re-
gión superior de una lámina A, determina la dilatación de la hendidura fisiológi-
ca breach (brecha) y la rotura, por debajo, de varios puentes de hidrógeno entre los
aminoácidos del shuter (postigo) (figura 4.2). Estos hechos generan un ensanchamien-
to exageradamente pronunciado de ambas zonas, que tiene consecuencias patológicas6.
Figura 4.2. Mutación Z. Cambios conformacionales, dimerización y polimerización.
A C D
Conformación Dímero Z Polímero Z
metaestable M*
(Glu342Lys)
B
Conformación
latente δ
En la mutación S, el cambio de glutámico por valina en posición 264 ocurre a nivel del
shuter lejos del sitio activo, y provoca modificaciones conformacionales de la estructura de la
proteína mucho menos pronunciados6,8.
78
La mutación Z genera proteínas inestables, con una conformación denominada metaestable
(M*), caracterizada por el ensanchamiento anormal de la breach y del shuter, la caída del
bucle del sitio activo sobre las láminas del tronco de la proteína y el adelantamiento de una
hélice, con objeto de tapar el hueco creado entre las láminas A en la parte inferior de la mo-
lécula. Desde el estado conformacional M*, la proteína AAT-Z pasa fácilmente al estado de
latencia d, y de éste nuevamente al M* (figura 4.2, A, B), que tiende a la agregación con otras
moléculas mutadas mediante la inserción del centro activo de una molécula en las láminas A
de otra, para formar dímeros (figura 4.2, C). A su vez, los dímeros tienden a engarzarse con
otras moléculas mutadas para formar polímeros organizados en fila de uno a uno, como las
cuentas de un rosario (figura 4.2, D)6.
4.3. MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS DE LA POLIMERIZACIÓN

Los mecanismos íntimos de la formación de los polímeros no se conocen con exactitud,
aunque son por su importancia objeto de una activa investigación orientada a descifrar los
mecanismos fisiopatológicos de su formación, para buscar soluciones a diversas enfermeda-
des caracterizadas por acúmulos de proteínas mal plegadas en diversos tejidos, tales como la
amiloidosis, el Alzheimer, las serpinopatías y otras.
Durante la biosíntesis, la AAT Z es correctamente transcrita y traducida, y la cadena poli-

peptídica Z translocada a la luz del RER del hepatocito. Las cadenas de AAT-Z mutada se
pliegan incorrectamente y forman dímeros, y estos a su vez polímeros, que son detectados y
retenidos por el “aparato de control de calidad” del RER, formado por la manosidasa 1, las
chaperonas calnexina y ubiquitina y, posiblemente, otras proteínas, no bien identificadas,
residentes en el RER de la célula.
La manosidasa 1 detecta fácilmente las moléculas mutadas, y las chaperonas uniéndose a las
mismas forman complejos que son aclarados por diversos y eficaces sistemas proteolíticos,
que procesan exitosamente la vasta mayoría de moléculas retenidas en el RER. Las vías
proteolíticas más conocidas son la ubiquitin-dependiente del proteasoma, la ubiquitin-inde-
pendiente del proteasoma y la autofagia, aunque posiblemente existan otras no identificadas.
Aunque no se conocen exactamente todos los mecanismos, el más típico es el de la calnexina
que se une a la AAT-Z mutada para formar un complejo bimolar, al que luego se añade la
ubiquitina, para formar un complejo trimolar (AAT Z-calnexina-ubiquitina), que será final-
79
mente degradado en el proteasoma. Por otra parte, los acúmulos de proteínas polimerizadas
son eliminados preferentemente por mecanismos de autofagia ligados a los lisosomas y no
por el proteasoma9.
La polimerización es un fenómeno caprichoso y errático, que ocurre con mucha intensidad

en algunos hepatocitos, mientras que en otros su intensidad es escasa, y en un porcentaje alto
de hepatocitos no ocurre en absoluto. Consecuentemente, la acumulación de proteína Z en
el hígado no es homogénea, y en un mismo hígado mientras algunos hepatocitos presentan
grandes acúmulos, en otros los acúmulos son escasos y la mayoría restante no los presenta. La
causa de esta intrigante diferencia es desconocida, aunque se supone que puede estar ligada
a la diferente capacidad de secreción de AAT por parte de la población de hepatocitos de
un mismo hígado. En los hepatocitos en los que la polimerización es intensa, los polímeros
pueden formar cuerpos de inclusión en el RER muy estables, rodeados de membranas. Los
cuerpos de inclusión emiten señales de despolarización a las mitocondrias, de cuya mem-
brana se libera citocromo-C, que activa la cascada de las caspasas y estimula la apoptosis,
y también a la vez la autofagia. El estrés celular continuado provoca daño mitocondrial,
siguiendo los siguientes procesos secuenciales: 1) depleción de ATP; 2) alteración de la ho-
meostasis del calcio; 3) estrés oxidativo, y 4) incremento de la permeabilidad de las membra-
nas mitocondriales con liberación de citocromo C. Por otra parte, los cuerpos de inclusión
también emiten señales de activación para el factor citosólico de transcripción FN-kB (factor
nuclear kappa B), que provoca una activación compensatoria de proteincinasas, que aceleran
la velocidad del ciclo celular en un intento de contrarrestar la actividad apoptótica de las
caspasas. El FN-kB también puede cruzar la membrana nuclear y actuar directamente en el
ADN como un factor de transcripción, que acelera la velocidad del ciclo celular. A la larga,
los sucesivos ciclos de daño hepático con muerte celular en hepatocitos con altas cargas de
polímeros y cuerpos de inclusión, y la proliferación compensatoria de otros con menor carga
de polímeros, generan un desequilibrio entre apoptosis y regeneración, que puede conducir
a la necrosis, fibrosis o cirrosis irreversible del órgano agredido, e incluso al desarrollo de
tumores (figura 4.3)9 .
80
Figura 4.3. Mutación Z, mecanismos y consecuencias de la polimerización intracelular.
En el déficit de AAT, e��
l ARN mensajero lleva la información genética a los ribosomas, don-
de se codifica una AAT anormal, AAT-Z (2), que dimeriza (3) y polimeriza (4). En casos
extremos, los polímeros forman cuerpos de inclusión (5). La proteína Z y sus polímeros
son detectados por la manosidasa 1 y marcadas por la calnexina y ubiquitina (6), para ser
degradadas. Las moléculas AAT-Z son dirigidas al proteasoma (7) para su proteolisis, mien-
tras que los polímeros son degradados por autofagia en autolisosomas (8). Sólo un pequeño
número de moléculas, parcialmente plegadas, atraviesa el aparato de Golgi y son secretadas
a la sangre (9), aunque las pocas moléculas Z circulantes tienen una pérdida del 80% de su
capacidad inhibitoria. Los cuerpos de inclusión activan diversos elementos del citoplasma y
del núcleo, que estimulan la apoptosis y la reparación acelerada en respuesta al estrés celu-
lar continuado (10, 11), que finalmente conduce a la fibrosis/cirrosis/hepatocarcinoma del
hígado agredido.
NÚCLEO RETÍCULO GOLGI SANGRE

ENDOPLÁSMICO RUGOSO
NF kB
Proteincinasas
Cuerpos de
Cascada de las Daño incrusión
caspasas mitocondrial
AAT Z
Complejo trimolecular
Z-calnexina-ubuquitina
Lisosoma
Autofagia
Proteasoma
Polímero Z circulante
81
Mientras que en la mutación Z la polimerización intracelular ocurre en el 85-90% de las
moléculas, en la mutación S la polimerización ocurre como máximo en el 60% de las de
las mismas. Además, la proteína S polimeriza mucho más lentamente que la Z, por lo que
puede ser aclarada más fácilmente por la célula sin que llegue a formar cuerpos de inclusión,
que son los desencadenantes más importantes del estrés celular responsable de la apoptosis y
la reparación aceleradas, que conducen al daño final del hígado. De hecho, los homocigotos
SS no desarrollan enfermedad hepática porque no forman inclusiones de polímeros dentro
de sus hepatocitos.
No ocurre lo mismo en los hígados de los heterocigotos SZ, en los que se han detectado
heteropolímeros formados por proteínas S y Z. Este hecho explica que los SZ puedan desa-
rrollar ocasionalmente patologías hepáticas idénticas a las de los homocigotos ZZ. También
la proteína I forma heteropolímeros con la Z en el hepatocito, y secundariamente expresa
niveles reducidos en la sangre, en casos aislados, incluido el publicado de un varón de 34
años con cirrosis y heteropolímeros hepáticos I/Z10. En este mismo contexto, los hepatoci-
tos de los portadores de genotipos MZ no presentan acúmulos significativos de polímeros y
no desarrollan hepatopatías, lo que hace pensar que la puesta en marcha de los mecanismos
generadores de lesiones celulares depende directamente de la carga de acúmulos proteicos.
Teóricamente, algunos proteínas producidas por alelos raros, como Etaurisano, Mheerlen,
I, King’s, Mmalton, Mpisa, Siiyama, Yorzinuovi, Zausburg, Ztun o Zwrexham, podrían
polimerizar dentro del hígado, de forma similar a como lo hacen las Z.
Las moléculas que eluden el control de calidad (aproximadamente 40% de las S y 10-20%
de las Z) pasan al aparato de Golgi, donde son empaquetadas en vesículas secretorias para ser
glicosiladas y depuradas, antes de ser vertidas al torrente sanguíneo. Sin embargo, en el caso
de la proteína Z las pocas moléculas que llegan a la sangre presentan conformaciones ines-
tables, latentes y poliméricas, con una pérdida global del 80% de su capacidad inhibitoria7.
Por el contrario, las proteínas S, aunque anormales, no tienen afectada la conformación del
sitio activo y conservan su capacidad inhibitoria inalterada8.
Un estudio colaborativo internacional recientemente publicado, con 811 individuos, de los

cuales 538 tenía genotipo PiZZ y 273 otros genotipos (200 MM, 20 MZ, 20 SZ, 5 FZ, 3
SS, 20 MS, 3 ZMheerlen y 2 ZMmalton) puso de manifiesto la presencia de polímeros cir-
culantes de procedencia hepática en todos ellos, aunque con diferencias muy notables. Los
82
polímeros suponían alrededor del 15% de toda la AAT plasmática en los Pi*ZZ (con valores
más altos en varones y en pacientes con EPOC), mientras que presentaban concentraciones
más bajas en los heterocigotos MZ, SZ, FZ, ZMheerlen y ZMmalton y eran prácticamente
indetectables en los MM, MS y SS11.
Recientemente, el equipo de Stockley publicó el caso de un homozigoto PiFF con EPOC, y

6 heterozigotos PiFZ de los cuales 5 presentaban enfisema pulmonar12. En este estudio, las
constantes de asociación de la proteína F frente a la elastasa del neutrófilo, en comparación
con la de las de M y Z, evidenció que las proteínas F y Z tenían constantes similares (5.60
± 0.83 × 106 M-1 s-1 y 7.34 ± 0.03 × 106 M-1 s-1, respectivamente), pero ambas muy infe-
riores a los de la proteína M (1.45 ± 0.02 × 107 M-1 s-1). Además, la variante F tenía una
constante de asociación significativamente baja frente a la proteinasa 3, una serin proteasa
que parece jugar un papel importante en el desarrollo de enfisema pulmonar por su gran
concentración en los gránulos azurófilos de los neutrófilos, su baja constante de asociación
con la AAT, su mayor distancia de difusión dentro del intersticio tras la degranulación de
los neutrófilos y su tendencia a unirse a la alfa-2 macroglobulina (siendo retenida por esta
sin ser neutralizada y por tanto conservando su capacidad proteolítica) en vez de a la AAT13.
4.4. MECANISMOS DEL ENFISEMA PULMONAR RELACIONADO CON DÉFICIT

DE ALFA-1 ANTIRIPSINA
Aunque los mecanismos del enfisema pulmonar en el DAAT no son totalmente conocidos,
se acepta que el primer evento fisiopatológico es la retención de AAT-Z en el hígado, lo cual
provoca un descenso secundario de la concentración sérica y tisular de AAT, lo que unido
a la significativa reducción de su capacidad inhibitoria, genera un desequilibrio proteasa-
antiproteasa en los pulmones, que permite una sobreexpresión anormal de elastasa libre del
neutrófilo, que es más acentuada en las exacerbaciones respiratorias. El exceso de elastasa
jugaría un papel fisiopatológico esencial en el inicio, desarrollo y mantenimiento de un
proceso crónico de inflamación-destrucción-reparación, que conduciría finalmente a la des-
trucción irreversible de los alveolos pulmonares5,7.
Estos conceptos básicos se han ido complicando con el tiempo. En la actualidad, se cree que
es necesaria la interacción entre diferentes proteinasas para la puesta en marcha de una com-
pleja cascada proteolítica que determina el desarrollo de enfisema. La elastasa del neutrófilo
83
es una proteinasa clave, situada en el vértice de un árbol jerárquico virtual de proteinasas
como la principal reguladora de la expresión de otras clases de proteasas. Concretamente,
la elastasa libre puede activar proenzimas tisulares de otras proteinasas, como catepsina B,
metaloproteinasas (MMPs) y calicreínas tisulares, amplificando por este mecanismo la lisis
proteolítica del tejido conectivo pulmonar. En este sentido, se ha demostrado que la terapia
con AAT normaliza la actividad de la elastasa, de la catepsina B y de la MMP-2 en el líquido
bronquiolo-alveolar de sujetos ZZ14. Por otro lado, la elastasa no neutralizada puede escin-
dir e inactivar diversos polipéptidos y proteínas importantes, tales como: los inhibidores de
metaloproteínas TIMPs (tissue inhibitors of metalloproteinases), la antileucoproteinasa (SLPi),
las proteínas del surfactante SP-A y D y otras proteínas involucradas en la defensa inmu-
ne, como lactoferrina, inmunoglobulinas y fracción C3bi del complemento, y asimismo, la
elastasa, actuando sobre los receptores de membrana CD4 y CD8 de los linfocitos, altera
significativamente su respuesta inmunitaria frente a los microrganismos, y la activación de
receptores transmembrana PAR1-4 de múltiples células incrementa la intensidad de la infla-
mación (figura 4.4).
Figura 4.4. Efectos derivados de un exceso de elastasa no neutralizada. Abreviaturas.

AAT: alfa-1 antitripsina. SLPi: secretory leukocyte protease inhibitor (antileucoproteinasa).
TIMPs: tissue inhibitors of metalloproteinases. His: histidina. Ser: serina. Asp: asparagina.
MMPs: metaloproteinasas. IL-8: interleuquina 8. LB-4: leucotrieno B-4. TLR: toll-like re-
ceptor. PARs: proteinase activated receptors. CD4 & CD8: linfocitos CD4 (T colaborado-
res) y CD8 (T citotóxicos).
84
His41
Ser173
ELASTASA
Asp88
1 Escisión
de proteínas 5 Activación
de zimógenos
Serpinas:
AAT, SLPi,
Elafina Escisión de
2 Degradación
del tejido conectivo
4 receptores de
membrana
CR1
Polipéptidos PSR/CD36
Lactoferrina
MMPs
TLR4 PARs CD4

& CD8
Inmunoglobulinas
Calicreinas
C epitelial
Surfactante
3 Liberación de IL-8
por cls epiteliales
del pulmón y de Neutrófilo
Célula diana LB4 de los
macrófagos
Complemento alveolares Monocito
Catepsinas
→ quimiotaxis de
neutrófilos Linfocito
Defensinas
→ amplificación de
α&ß
la inflamación en
los pulmones
Macrófago
TIMPs
C endotelial
85
También es interesante el hecho de que la proteinasa-3 (PR-3), acumulada junto a la elastasa
en los gránulos azurófilos del neutrófilo, al ser liberada promueve por sí misma la apoptosis
de las células endoteliales, y como se ha dicho previamente, podría jugar un papel patogé-
nico importante por su gran concentración en los neutrófilos, su menor afinidad -en com-
paración con la elastasa- por la AAT, su mayor tendencia a unirse a la alfa-2 macroglobulina
(por la que es retenida sin ser neutralizada) y su mayor penetración en el intersticio tras la
degranulación de los neutrófilos13.
Una característica esencial del enfisema pulmonar es la invasión exagerada de los pulmones
por neutrófilos activados, y aunque el mecanismo de la quimiotaxis de neutrófilos a los
pulmones no ha sido totalmente dilucidado, se ha demostrado que el exceso de elastasa libre
induce la liberación de interlequina-8 (IL-8) de las células epiteliales del pulmón y de LTB4
de los macrófagos alveolares, ambos mediadores potentes atractores de neutrófilos, así como
de TNF-α y MMPs del macrófago14-17.
Por otro lado, aparte del conocido aumento de la actividad proteolítica existen otras ano-
malías fisiopatológicas adicionales que contribuirían a la destrucción de los alvéolos en los
individuos PiZZ, incluida la pérdida de la capacidad antiapoptótica proporcionada por la
AAT y su polimerización in situ. En efecto, la AAT tiene capacidad para prevenir la apop-
tosis de las células endoteliales pulmonares mediante inhibición de caspasas y reducción del
estrés oxidativo intracelular18. Al carecer de estos mecanismos protectores, los pulmones
de los individuos con déficit grave de AAT, presentan altos niveles de estrés oxidativo, que
favorece la apoptosis celular y contribuye al desarrollo de cambios enfisematosos19. También
se ha demostrado recientemente la formación de polímeros de AAT-Z dentro de las células
alveolares epiteliales del pulmón y la existencia de polímeros libres alrededor de ellas. Los
polímeros intracelulares, al igual que en los hepatocitos, causan estrés del RER y disfunción
celular proapoptótica, mientras que los polímeros libres tienen actividad quimioatractora
de neutrófilos, todo lo cual incrementa la inflamación neutrófílica de los pulmones y, en
definitiva, amplifica la inflamación20-25. Además, también se ha demostrado que se forman
polímeros intracelulares AAT-Z en las células bronquiales epiteliales de los deficientes ZZ,
los cuales podrían actuar como factores favorecedores de la inflamación de las vías aéreas26.
Un estudio reciente ha demostrado que los neutrófilos de los pacientes ZZ sufren una apop-
tosis muy acelerada (dos veces más rápida que los de los MM), relacionada con la polimeriza-
86
ción y el estrés asociado del RER dentro de la célula y la expresión de señales proapoptóticas
de TNF-alfa. Estos fenómenos patológicos, aparte de aumentar la velocidad de la apoptosis,
determinan una disminución de la capacidad fagocitaria del leucocito. Destacablemente,
ex vivo, la terapia sustitutiva corrige la aceleración de la apoptosis, disminuye la actividad
ADAM-17 y devuelve la capacidad fagocitaria a los neutrófilos27.
Además, algunos investigadores han encontrado datos a favor de que en el enfisema asociado
al DAAT pueda haber también mecanismos autoinmunes, relacionados con la activación e
hiperexpresión del sistema TNF-α, una citoquina estrechamente relacionada con las enfer-
medades autoinmunes28. Apoyaría esta posibilidad un estudio en pulmones enfisematosos
explantados de 10 sujetos ZZ y 26 MM, comparados con 28 muestras de pulmones norma-
les, que encontró una respuesta inflamatoria inmune adaptativa marcadamente incremen-
tada en los pulmones enfisematosos respecto a los controles, aunque de intensidad similar
en ambos grupos de EPOC. La inflamación incluía linfocitos B, CD4+, CD8+, folículos
linfoides e hiperexpresión de IL-32 (una citoquina proinflamatoria muy relacionada con au-
toinmunidad), sugiriendo que, además del desequilibrio elastasa/antielastasa, en el enfisema
de los deficientes graves de AAT existirían otros mecanismos que incluirían una respuesta
inmunológica adaptativa similar a la de la EPOC común29 (figura 4.5).
87
Figura 4.5. Fisiopatología de la polimerización de AAT-Z en hígado y pulmones.
Las moléculas de AAT-Z (y también otras mutantes sintetizadas por alelos raros) dimeri-
zan y polimerizan, y son retenidas en el retículo endoplásmico rugoso (RER) de las células
sintetizadoras (en el diagrama, hepatocitos –izquierda– y células epiteliales alveolares del
pulmón –derecha). La acumulación de polímeros en hígado puede causar una reacción de
estrés del RER, que puede manifestarse clínicamente por varios tipos de enfermedad hepáti-
ca en niños, jóvenes y adultos. El desarrollo de la enfermedad hepática se ve favorecido por
la concurrencia de diversos factores exógenos (por ejemplo: hepatitis B y C, alcohol y drogas
hepatotóxicas, hígado graso) y/o genéticos (por ejemplo: sexo masculino, mutaciones del
gen de la manosidasa 1, del gen de la hemocromatosis y otros desconocidos). La enfermedad
pulmonar (imagen de la derecha) es atribuible, en parte, a la disminución de la concentra-
ción y baja actividad inhibitoria de la AAT mutada, incapaz de proporcionar una protección
adecuada a los pulmones cuando son atacados por proteinasas. La inhalación de humo del
tabaco, de la combustión de biomasas, vapores y polvos tóxicos, y las infecciones respi-
ratorias provocan una inflamación mediada por linfocitos, macrófagos y neutrófilos, que
liberan mediadores inflamatorios, oxidantes y proteasas, y generan procesos autoinmunes
capaces en conjunto de causar enfisema pulmonar. En el déficit de AAT, la polimerización
de AAT mutada en las células alveolares es favorecida por el ambiente oxidativo generado
por la inhalación de humos y por la inflamación. Los polímeros causan estrés del RER, in-
cremento de apoptosis y amplificación de la inflamación pulmonar. Además, los polímeros
son quimiotácticos para los neutrófilos, que acuden al foco inflamatorio e incrementan la
inflamación y el daño tisular. Otros mecanismos favorecedores del desarrollo de enfisema,
como la autoinmunidad son comentados en el texto. Abreviaturas. AINEs: antinflamatorios
no esteroideos. NOS3: óxido nítrico sintasa (o sintetasa). IL-10: interleucina 10. SerpinE2:
nexina (inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1).
88
HÍGADO PULMONES
AAT Z Dímero Z Polímero Z
Depósitos de AAT formación de Reducción de concentración y capacidad

polímeros y cuerpos de inclusión antinflamatoria de AAT en sangre y
intrahepáticos estrés del RER tejidos < protección frente a proteasas.
+ +
FACTORES GENES FACTORES GENES
AMBIENTALES MODIFICADORES ? AMBIENTALES MODIFICADORES ?
- Manosidasa I - NOS3
Hepatitis B y C - Hemocromatosis (HFE) - GSTP1
- Cromosoma XY (varones) Inflamación Contaminación - IL-10
-? Tabaco doméstica
pulmonar - SerpinE2
por combustión -?
amplificada de biomasas
Linfocitos
Macrófagos Neutrófilos
Hepatotóxicos (B, CD4+, CD8+) Vapores y polvos Infecciones
(p.e, . , AINEs) químicos y agrícolas respiratorias
Alcohol
1. Liberación de
mediadores inflamatorios: - Polimerización de AAT-Z inducida por
- Factores quimiotáxicos oxidantes en células epiteliales alveolares y
DAÑO - Citoquinas bronquiales estrés RER y disfunción celular.
HEPÁTICO - Quimiotaxis neutrófilos por polímeros Z
- Factores de crecimiento
libres > inflamación y daño pulmonar.
2. Estrés oxidativo
3. Liberación de proteasas
4. Autoinmunidad
- Colostasis neonatal (~10%) ENFISEMA
- Cirrosis infanto-juvenil (~2,5%)
( ~90% fumadores
- Cirrosis del adulto (~30%)
- Hepatocarcinoma (~2-3%)
vs.
40% no fumadores)
89
4.5. EXPRESIÓN CLÍNICA DEL DÉFICIT DE ALFA-1 ANTIRIPSINA
El déficit de AAT es una condición congénita con marcada variabilidad en su presentación
clínica. Así, mientras que un porcentaje elevado de sujetos ZZ puede desarrollar enfisema
pulmonar, otros desarrollan cirrosis hepática; muy pocos, ambas enfermedades a la vez; una
minoría, paniculitis, vasculitis u otras patologías menos típicas, mientras que más de la terce-
ra parte de los deficientes no presenta ninguna sintomatología clínica durante toda su vida3,5.
El “estrés celular” y el daño hepático provocados por los acúmulos de cuerpos de inclusión
en el hígado de una minoría de portadores de genes deficientes puede manifestarse clínica-
mente por diversos tipos de hepatopatías en niños y adultos, mientras que el descenso de la
concentración de AAT en los tejidos favorece el desarrollo de enfisema pulmonar en estadios
precoces de la edad adulta, y con menos frecuencia la expresión de paniculitis, vasculitis y
otras enfermedades de naturaleza inflamatoria30 (figura 4.5). Se desconoce el por qué de esta
variabilidad, pero está claro que el déficit de AAT no es una enfermedad sino una condición
que predispone al desarrollo de diversas enfermedades. Para ello, es preciso, en general, que
concurran en una misma persona, además del déficit congénito de la proteína, factores exó-
genos favorecedores y/o otros genes modificadores no bien conocidos, lo que significa que el
déficit de AAT es un desorden monogénico complejo.
En el caso de las hepatopatías, las infecciones, el consumo de alcohol, el hígado graso y los
procesos inflamatorios persistentes o recurrentes podrían actuar como factores favorecedores
al incrementar la síntesis de AAT-Z y secundariamente la formación de polímeros. En ani-
males, los antiinflamatorios no esteroideos aumentan la producción de polímeros y poten-
cian el estrés celular y el daño hepático. El sexo masculino parece ser otro factor favorecedor
del desarrollo de hepatopatías. También hay evidencias de que los virus de la hepatitis B
y C pueden favorecer el estrés celular y la aparición de hepatopatías30. Finalmente, se han
descrito ciertas mutaciones del gen de la manosidasa 1 que se asocian con intenso daño he-
pático en niños con déficit ZZ31, y aunque no totalmente probado, es posible que algunas
mutaciones del gen de la hemocromatosis humana pueda ser otro gen candidato favorecedor
del desarrollo de hepatopatías en sujetos con DAAT32.
En el caso de la EPOC, el tabaco, la contaminación laboral y las infecciones respiratorias son

factores ambientales favorecedores de gran peso33. La importancia del tabaquismo quedó re-
90
flejada por el hecho de que el 90% de los fumadores ZZ desarrollan enfisema, mientras que
entre el 30% y el 40% de los no fumadores no lo hacen5. También hay datos que sugieren
que la inhalación continuada de contaminantes laborales, químicos y agrícolas, y de humo
doméstico procedente de la combustión de biomasas, pueden ser factores exógenos favore-
cedores del desarrollo de EPOC. La importancia de la interacción entre factores ambientales
y el gen de la AAT ha sido puesta de manifiesto recientemente por un estudio prospectivo
longitudinal de cohortes de cuatro años de seguimiento, realizado en 90 bomberos y otras
personas que participaron en tareas de rescate de víctimas del derrumbamiento de las Torres
gemelas del World Trade Center de New York, tras el 11 de septiembre de 2011, en ambien-
tes de alta polución. Entre los participantes había 11 sujetos con déficit de AAT (1 SS, 6 MS,
3 MZ y 1 SZ), en cuyo seguimiento se observó que, además de desarrollar síntomas bron-
quiales persistentes, los sujetos portadores del alelo S sufrieron una declinación acelerada del
FEV1 del doble de la normal, mientras que los heterocigotos Z presentaron una declinación
del FEV1 del triple de la normal34. Por otra parte, se han descrito polimorfismos de varios
“genes candidatos o modificadores”, capaces de modular la expresión de la EPOC en sujetos
con déficit de AAT, incluidos el de la sintasa del óxido nítrico (NOS3)35, el de la glutathion
S-transferasa Pi (GSTP1)36, el gen del inhibidor del activador plasminógeno SerpinE237 y el
de la interleucina antinflamatoria IL-1038.
91
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96
05
SERPINAS Y SERPINOPATÍAS
Lourdes Lázaro e Ignacio Blanco
5.1. CLASIFICACIÓN
Las SERPINAS (Serine Protease Inhibitors) son una superfamilia en expansión, constituida
por alrededor de 1.500 miembros, de los que la alfa-1 antitripsina (AAT), con la letra A y el
número 1, es su representante arquetípico. El término SERPIN fue propuesto por Carrell y
Travis en 1985, para describir a la superfamilia de proteínas inhibidoras de serinproteinasas.
Presentes en todos los seres vivos del reino animal y vegetal (vertebrados, invertebrados,
plantas y microbios), las serpinas han sido clasificadas en dieciséis familias, denominadas
con las letras del alfabeto (de la A a la P). Hay otras diez “huérfanas”, no bien identificadas
y pendientes de ser clasificadas1,2.
En la tabla 5.1 aparece un listado de las serpinas humanas conocidas, clasificadas por fa-
milias, con sus nombres históricos y con las letras y números asignados a las mismas tras la
aplicación de los acuerdos del consenso internacional del Queen’s College de Cambridge de 27
de junio de 1999, para unificar criterios de denominación. No es nuestra intención profun-
dizar en este punto, sino familiarizar a los lectores con los nuevos nombres internacionales
97
de las serpinas. Específicamente, la AAT es denominada Serpina-A1; la antiquimiotripsina,
Serpin-A3; la antitrombina, Serpina-C1; la neuroserpina, Serpina-I1, etc.
Tabla 5.1. Clasificación de las serin proteasa inhibidores (SERPINAS) humanas.

Existen otros 17 grupos de SERPINAS (por ejemplo: J, K, L, M, N, O, P) no clasificados,
encontrados en animales, plantas, insectos, nematodos o virus. Silverman GA, et al. J Biol
Chem. 2001.
GRUPO LETRA NOMBRE
ALFA-1 PROTEINASA A SERPINA1, SERPINA2, SERPINA3 , SERPINA4,

INHIBIDOR, ANTITRIPSINA SERPINA5, SERPINA6, SERPINA7, SERPINA8, SERPINA9,
SERPINA10, SERPINA11, SERPINA12, SERPINA13
OVOALBUMINA B SERPINB1, SERPINB2 , SERPINB3, SERPINB4, SERPINB5,

SERPINB6, SERPINB7, SERPINB8, SERPINB9, SERPINB10,
SERPINB11, SERPINB12, SERPINB13
ANTITROMBINA C SERPINC1
HEPARINA D SERPIND1
NEXINA, INHIBIDOR E SERPINE1 , SERPINE2

DEL ACTIVADOR DEL
PLASMINOGENO TIPO I
ALFA-2 ANTIPLASMINA F SERPINF1, SERPINF2
INHIBIDOR DEL C1 G SERPING1
HEAT SHOCK PROTEINA 47 H SERPINH1, SERPINH2
NEUROSERPINA I SERPINI1, SERPINI2

Las serpinas humanas, en número de 35, pertenecen a las 9 primeras familias (letras A-I). La
mayoría de ellas (29) son inhibidoras proteasas, y juegan un papel fundamental en el control
de diversas cascadas proteolíticas esenciales para la supervivencia de los seres vivos, incluidas
la digestión, la inflamación, el sistema del complemento, la coagulación y la fibrinólisis3
(tabla 5.2 y figura 5.1). Las demás serpinas humanas (7) realizan misiones no inhibitorias
muy variadas, como el almacenamiento de proteínas (por ejemplo, ovoalbúmina), transpor-
te de hormonas (por ejemplo, tiroxina y cortisol), precursoras de hormonas (por ejemplo,
angiotensinógeno) y supresión de la expresión de genes tumorales (por ejemplo, maspina)4,5.
98
Tabla 5.2. Funciones generales de algunas serpinas humanas. Abreviaturas: α1-PI: alfa-1
proteasa inhibidor. AP: antiplasmina. PAI: inhibidor del activador del plasminógeno. u-PA:
activador del plasminógeno tipo uroquinasa. t-PA: activador tisular del plasminógeno. AT:
antitrombina III. HC II: cofactor II de la heparina. PCI: inhibidor de la proteína C. C1-inh:
inhibidor de C1. PN-1: proteasa nexina 1. Fuente: Potempa J, Korzus E, Travis J. The ser-
pin superfamily of proteinase inhibitors: structure, function, and regulation. J Biol Chem.
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SERPINA ENZIMA DIANA FUNCIÓN (VER FIGURA 5.1)
α1-PI Elastasa del neutrófilo 1
α1-Antiquimiotripsina Catepsina G, Quimasa 1, 2, 8
α1-AP Plasmina 12
PAI-1 u-PA, t-PA 1, 10, 12, 14
PAI-2 u-PA, t-PA 1, 12
AT III Trombina 14
HC II C1 esterasa Trombina 14
PCI Proteína C activada 14
C1-inh C1 esterasa 13
PN-1 Trombina, uPA, plasmina 1, 9
Kalistatina Calicreínas 8
99
Figura 5.1. Funciones reguladoras de las serpinas.
(1) Remodelación de la matriz extracelular
(2) Cascada de la coagulación (9) Conversión de prohormonas
(3) Cascada del complemento (10) Proteolisis intracelular
(4) Fibrinolisis
SERPINAS (11) Presión arterial
(5) Plegamiento de proteínas (12) Supresión tumoral
(6) Migración celular (13) Transporte de hormonas
(7) Diferenciación celular (14) Antimicrobiana
(8) Modulación de la respuesta inflamatoria
5.2 ESTRUCTURA
Las serpinas son glicoproteínas constituidas por una cadena central de 350 a 500 aminoá-
cidos y varias laterales de carbohidratos. Los aminoácidos y los carbohidratos se agrupan en
láminas y hélices. Todas las serpinas comparten una misma estructura básica, que consiste en
un soporte formado por un armazón de láminas A, B y C, y 8-9 hélices. Láminas y hélices
sostienen un bucle de 20 residuos de aminoácidos, en el que se sitúa el sitio activo, que sirve
de sustrato a la tríada catalítica de las serinproteinasas.
Recientemente se ha descubierto, además, que algunas serpinas pueden adoptar conforma-

ciones latentes, denominadas d (delta), con el sitio activo descendido y alojado entre las
bandas del tronco, en situación no expuesta a las proteinasas. Desde esta posición latente,
la serpina puede expeler el sitio activo en un momento dado y convertirse en funcional. El
estado latente es frecuente en la antitrombina (serpinC1) y en el inhibidor del plasminógeno
(PAI-1, serpinE1), pero sólo se encuentra ocasionalmente en la AAT (serpinA1), la antiqui-
miotripsina (serpinA3) y la neuroserpina (serpinI1)5-7.
100
5.3. MECANISMOS INHIBITORIOS
En los seres vivos existe un estricto balance entre proteasas y antiproteasas.
(A) Los microorganismos para invadir los seres vivos, las células de forma natural, y sobre
todo cuando son activadas por inflamación o cáncer, liberan proteasas para llevar a cabo
múltiples funciones fisiológicas y patológicas. De acuerdo con la composición de su sitio
activo, que determina los sustratos con que reaccionan, las proteasas se clasifican en: serin
proteasas, cisteinil proteasas, aspártico proteasas y metalo proteasas.
(B) Para contrarrestarlas, el organismo dispone de varias clases de antiproteasas. Las más
abundantes son las serpinas (Serine Protease Inhibitors), con la alfa-1 antitripsina (AAT)
como representante arquetípico. Las serpinas tienen capacidad para neutralizar serin protea-
sas y también actividad cruzada frente algunas cisteinil proteasas. Otras antiproteasas como
la calpastatina, la alfa 2-macroglobulina y los TIMPS neutralizan los otros tipos de proteasas,
formando complejos inhibitorios proteasa-antiproteasa (figura 5.2).
Como se explicó en el capítulo 3 al hablar de la AAT y la elastasa, el sitio activo de la serpina

actúa como un señuelo para la proteinasa, que se acerca a la serpina, la atrapa y escinde el
sitio activo de la misma. Este hecho es seguido de un dramático cambio conformacional en
la serpina, que desde un estado de tensión denominado “S” (stressed) cambia a otro de rela-
jación denominado “R” (relaxed). El bucle roto de la serpina se inserta abruptamente entre
las láminas del tronco, y la proteasa capturada es lanzada bruscamente al polo opuesto de la
serpina, por un mecanismo similar al de una trampa de cazar ratones o al de una catapulta.
En la vía inhibitoria (aplicable por ejemplo a la interacción entre la AAT y la elastasa), am-
bas moléculas quedan inactivadas de forma irreversible1,7,8. Sin embargo, en otros casos, la
proteinasa puede eludir la fase final de estos acontecimientos separándose de la serpina, que
resulta inactivada mientras que la proteinasa queda libre y activa (figura 5.3).
101
Figura 5.2. Equilibrio proteasas / antiproteasas.
Fuentes de Fuentes de
PROTEASAS INHIBICIÓN ANTIPROTEASAS
proteasas antiproteasas
MICROBIOS Serin proteasas Serpinas

(n:35) COMPLEJOS
(n:25) HÍGADO
PROTEASA:ANTIPROTEASA
- Elastasa - α1-antitripsina
- Tripsina - α1-antiquimotripsina
Virus - Kallicreinas - Inhibidor de C1
- Quimiotripsina - Inhibidor del activador
Bacterias
- Activador del plasminógeno
plasminógeno, - Kalistanina Monocito
etc. etc.
Macrofago
Hongos
Ácaros
Cistein proteasas α2-macroglobulina
CLS. ACTIVADAS (n:24)
Neutrofilo Macrofago C. Epiteliales
- Papaina Alveolares Intestinales
- Caspasas
etc.
Mastocito Monocito
Aspártico proteasas
(n:30)
Inhibidores tisulares C. Endotelial
- Pepsina de metaloproteinasas
- Retropepsina VIH
Linfocito Fibroblasto
(TIMPs)
(n:4)
Metaloproteasas
(n:20) Queratinocito
C. Dendrítica Neurona
- Colagenasas
- Gelatinasas
- Estreptomelisinas
- Matrilisinas
etc.
Plaquetas NEUTRALIZACIÓN Pancreas
Cancer
102
Figura 5.3. Interacciones Serpina vs Proteinasa: vía inhibitoria y no inhibitoria.
VÍA
INHIBITORIA
Complejo final irreversible
serpina: proteinasa
VÍA
Proteinasa NO INHIBITORIA
Proteinasa libre
y activa
Serpina Complejo inicial covalente Serpina escindida
serpina : proteinasa e inactivada
5.4. POLIMERIZACIÓN
Los conceptos relatados en el capítulo anterior respecto a la polimerización de la AAT son
aplicables al resto de las serpinas con actividad inhibitoria. Brevemente, las mutaciones ge-
neran proteínas inestables, con conformaciones metaestables (M*), caracterizadas por el en-
sanchamiento de las hendiduras fisiológicas del tronco (breach y shuter) el adelantamiento
de una hélice para tapar el hueco de dilatación creado entre las láminas A, y el descenso del
bucle del sitio activo sobre las bandas A. Del estado conformacional M*, la serpina pasa
fácilmente al estado de latencia d, y viceversa. Desde el estado M*, se produce la agregación
de moléculas mutadas, que forman dímeros y polímeros en el retículo endoplásmico rugoso
(RER) de las células del órgano sintetizador9.
103
5.5. SERPINOPATÍAS
Las enfermedades derivadas de la polimerización de serpinas mutadas se agrupan actual-
mente bajo el epígrafe de serpinopatías, un término genérico que incluye un número cre-
ciente de patologías, cuya característica común es la formación de polímeros en las células
sintetizadoras de las serpinas mutadas. La acumulación de polímeros en el RER, en forma
de glóbulos y cuerpos de inclusión, causa inicialmente estrés y finalmente daño celular en
las células productoras de serpinas anormales. Por otra parte, la retención de proteínas mal
plegadas dentro de las células sintetizadoras reduce secundariamente los niveles séricos de las
mismas, que pueden ser insuficientes para proteger al organismo de los efectos deletéreos de
las proteinasas libres no neutralizadas. Este último efecto resulta agravado por la expresión
de serpinas con marcados cambios conformacionales, que reducen su capacidad inhibitoria.
La serpinopatía más típica y conocida es el déficit de AAT, una condición hereditaria en

la que el acúmulo de polímeros de AAT en el hígado (que llega al 90% en la mutación Z)
favorece el desarrollo de hepatopatías en niños y adultos, mientras que la falta de protec-
ción tisular frente a las proteasas favorece el desarrollo de enfisema pulmonar y de otras
enfermedades de naturaleza inflamatoria en adultos. Las mutaciones de la antitrombina,
del inhibidor del complemento y de la antiquimiotripsina también se caracterizan por la
polimerización intrahepática de moléculas mal plegadas, aunque en cantidad mucho menor
que en el déficit de AAT. Esta baja producción facilita la eliminación de los escasos polímeros
formados por los potentes sistemas de depuración que poseen los hepatocitos, y explica la
ausencia de daño hepático en este tipo de serpinopatías. Sin embargo, su déficit plasmático
favorece el desarrollo de trombosis, angioedema y enfisema, respectivamente. Por otra parte,
ciertas mutaciones de la neuroserpina se acompañan de formación de cuerpos de inclusión
en las neuronas y reducción paralela de los niveles protectores en el espacio extracelular que
las rodea, permitiendo la acción incontrolada de ciertas proteasas, fenómenos que se tradu-
cen por demencia y epilepsia familiares.
Otras serpinas cuyas mutaciones pueden causar serpinopatías son la A6 y A7, serpinas no-
inhibitorias que transportan cortisol y tiroxina, respectivamente, de la sangre a los tejidos6.
Su polimerización en pequeñas cantidades dentro del hígado no causa daño en este órgano,
pero disminuye la cantidad de serpinas secretadas, y los bajos niveles plasmáticos de las mis-
104
mas pueden disminuir el transporte normal de las hormonas y causar patologías carenciales
(tabla 5.3).
Tabla 5.3. Serpinopatías, listado de enfermedades relacionadas con polimerización de

serpinas mutadas. ‡: (+) escaso, (+++) abundante.
ÓRGANO TERAPIA
SERPINA ENFERMEDAD
(ACÚMULO)‡ SUSTITUTIVA
α1-Antitripsina Cirrosis por acúmulos de polímeros AAT-Z
Hígado (+++) Sí
(SERPINA1) Enfisema por exceso de elastasa no neutralizada
Antitrombina Trombosis por exceso de Factor IX, X y
Hígado (+) Sí
(SERPINC1) trombina
Angioedema por exceso de C1r y C1s, que
C1-Inhibidor hidrolizan el C1 del sistema del complemento,
Hígado (+) Sí
(SERPING1) y de calicreínas no neutralizadas, que liberan
bradicinina
Enfisema por exceso de catepsina G del
α1-Antiquimiotripsina neutrófilo y quimasa del mastocito
Hígado (+) No
(SERPINA3) Parkinson y Alzheimer por incremento
depósitos de fibrillas de amiloide en SNC (?)
Demencia (encefalopatía familiar por cuerpos
Neuroserpina de inclusión de neuroserpina en las neuronas
SNC (+++) No
(SERPINI1) -FENIB) y epilepsia por exceso de activador
tisular del plasminógeno (t-PA)
Hipocortisolemia.
Transcortina
Hígado (+) Posible relación con hipo/hipertensión y No
(SERPINA6)
síndrome de fatiga crónica
Globulina
Hipotiroidismo, por reducción del transporte
transportadora de Hígado (+)
tiroxina de tiroxina (T4) y tri-yodotironina (T3) de la No
(SERPINA7) sangre a los tejidos
5.5.1. Déficit de alfa-1 antitripsina [SERPINA1, Serpin peptidase inhibitor, clade A

(alpha-1 antiproteinase, antitrypsin), member 1]
El déficit de AAT es el objetivo principal de este libro, y se trata extensamente en el resto de

los capítulos, por lo que su descripción es omitida en este apartado.
105
5.5.2. Déficit de alfa-1 antiquimiotripsina (SERPINA3)
El gen de la alfa-1 antiquiotripsina [SERPINA3, Serpin peptidase inhibitor, clade A (alpha-1
antiproteinase, antitrypsin), member 3] comparte locus con el de la AAT en el extremo distal
del brazo largo del cromosoma 14, y se expresa fundamentalmente en hígado y páncreas. Su
función consiste en inhibir a la serin proteinasa catepsina G de los neutrófilos y la quimasa
de los mastocitos. Aunque se precisan más estudios para establecer su relación con enfer-
medades clínicas, se sospecha que su deficiencia podría favorecer el desarrollo de EPOC,
Parkinson y Alzheimer (por aumento de formación de fibrillas de amiloide en SNC)10,11.
5.4.3 Déficit de antitrombina (SERPINC1)

El gen de la antitrombina [SERPINC1, Serpin peptidase inhibitor, clade C (antithrombin),
member 1] se expresa mayoritariamente en el hígado, y su función consiste en modular la
cascada de la coagulación inhibiendo el exceso de factores IX, X y de trombina. Su déficit he-
reditario tiene una prevalencia de 1:2.000-1:5.000 sujetos, y está relacionado con trombosis
venosas profundas y embolismos pulmonares recurrentes.
Se conocen dos tipos clínicos de déficit de antitrombina: el tipo I, caracterizado por descenso
de la actividad y concentración de la serpina, y el tipo II, caracterizado por niveles séricos
normales pero con actividad disminuida (inferior al 50%). Se dispone de tratamiento susti-
tutivo con antitrombina, cuya indicación es la prevención y tratamiento de las complicacio-
nes tromboembólicas relacionadas con el déficit de esta serpina, tanto por causas congénitas
como adquiridas12.
5.4.4. Déficit del inhibidor de C1 (SERPING1)

El gen del inhibidor del C1 [SERPING1, Serpin peptidase inhibitor, clade G (C1 inhibitor),
member 1] se expresa mayoritariamente en hígado, y también en los adipocitos, pulmones
y ovarios. Su función es inhibir las proteinasas del complejo C1 del sistema del comple-
mento, para prevenir la activación de esta cascada. Además, neutraliza las calicreínas séricas,
previniendo la formación del vasopéptido bradiquinina. Su déficit congénito es muy raro,
con una prevalencia estimada de 1:10.000-50.000. Su déficit predispone al desarrollo de an-
gioedema hereditario, enfermedades autoinmunes (sobre todo lupus eritematoso sistémico)
y degeneración macular asociada con la edad13.
106
En la práctica clínica, el 85% de casos presentan niveles séricos de inhibidor de C1 bajos, y
el 15%, normales, pero disfuncionales. Recientemente en EE.UU. se ha aprobado el trata-
miento sustitutivo con inhibidor de C1, pero como ocurre con otros hemoderivados, en el
momento actual, el hecho de que proceda del plasma humano y el consiguiente alto precio
del producto limitan su uso14.
5.4.5. Déficit de neuroserpina [SERPINI1, Serpin peptidase inhibitor, clade I (neu-

roserpin), member 1]
La neuroserpina es secretada por las neuronas del cerebro, y participa en la regulación del
crecimiento axonal, del sistema nervioso central y periférico, y en el desarrollo de sinapsis
necesarias para el aprendizaje y la memoria. Esta serpina inhibe la activación de la urokina-
sa, el plasminógeno y la plasmina, tres proteinasas que intervienen en la fibrinólisis y en la
degradación de la matriz extracelular.
Se han descrito cinco tipos de mutaciones familiares, caracterizadas por depósitos de neuro-
serpina en el interior de las neuronas. La enfermedad se expresa clínicamente por demencia,
epilepsia y temblor, en diferentes edades de la vida, con una relación inversa entre la edad y la
expresión clínica, en el sentido de que cuanto más intensa es la polimerización más temprana
y grave es la aparición de síntomas clínicos6,15.
5.4.6. Déficit de transcortina [SERPINA6, Serpin peptidase inhibitor, clade A

(alpha-1 antiproteinase, antitrypsin), member 6, Corticosteroid-Binding Globulin
o Transcortin]
El gen de la transcortina comparte locus con el de la AAT en el cromosoma 14. Se expresa
en el hígado y codifica una proteína cuya función es el transporte de hormonas esteroideas
(sobre todo cortisol) por la sangre. La naturaleza ha dotado a esta serpina de un mecanismo
peculiar de transporte y liberación del cortisol. El transporte del ligando se realiza con la
serpina en conformación S (stressed). Al contactar con las proteasas en los tejidos es escindida
por ellas; entonces adopta la forma R (relaxed) y libera sus ligandos. La mayor concentración
de proteasas hace que la liberación de cortisol sea mucho más rápida e intensa en el foco
inflamatorio16.
107
Su déficit congénito es muy raro y poco conocido. Se caracteriza por concentraciones bajas
o normales (pero disfuncionales) de la proteína y del cortisol plasmático17. Aunque se pre-
cisan estudios concluyentes, su déficit se ha relacionado con hipo/hipertensión y síndrome
de fatiga crónica18.
5.4.7. Déficit de globulina transportadora de tiroxina [SERPINA7, Thyroxine-bin-

ding globulin, Serpin peptidase inhibitor, clade A (alpha-1 antiproteinase, antitryp-
sin), member 7]
La globulina transportadora de tiroxina es secretada por el hígado y es junto a la prealbúmi-
na y la albúmina una de las proteínas que transportan las hormonas tiroideas de la sangre a
los tejidos. El transporte se realiza con la serpina en conformación S, pero al llegar a los teji-
dos y reaccionar con proteasas es escindida por ellas, adoptando la forma R y liberando sus
ligandos. En presencia de inflamación, estos hechos son mucho más marcados. Se sospecha
que su deficiencia congénita (muy rara) podría causar hipotiroidismo19.
108
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110
06
EPIDEMIOLOGÍA DEL DÉFICIT DE
ALFA-1 ANTITRIPSINA
Ignacio Blanco, Inés Herrero y Francisco Javier Michel
6.1. INTRODUCCIÓN
Aunque se conocen alrededor de 50 alelos deficientes asociados al déficit hereditario de AAT
(incluidos los denominados raros y nulos), en la práctica clínica el 96% de los individuos
con enfermedades relacionadas con déficit de AAT exhiben genotipos ZZ, y sólo el 4% res-
tante presenta combinaciones de Z, S, raros y nulos1,2. Por esta razón, y porque no se dispone
actualmente de suficientes datos sobre frecuencia, prevalencia y distribución geográfica de
los alelos raros y nulos, este capítulo se ciñe al análisis epidemiológico de los dos alelos defi-
cientes más comunes, PiS y PiZ.
6.2. DÉFICIT PiS Y PiZ EN ESPAÑA

Anecdóticamente, el primer estudio sobre frecuencias alélicas del gen de la AAT en personas
de nacionalidad española fue realizado en Oslo, por Fagerhol y Tenfjhord, en 19683. Estos
autores utilizaron una parte alícuota del suero extraído a marineros de diversas nacionali-
dades, entre ellos españoles (la mayoría gallegos), a los que se practicaba chequeos de salud,
111
dirigidos especialmente a descartar sífilis, antes de ser contratados para faenar temporalmen-
te en puertos y barcos de pesca noruegos. A pesar del pequeño número de individuos de la
mayoría de las cohortes, salvo la noruega, este estudio preliminar ya puso de manifiesto la
existencia de altas frecuencias del alelo S en portugueses y españoles y altas frecuencias de
PiZ en noruegos, seguidos por españoles (tabla 6.1). Estudios posteriores confirmarían los
hallazgos de este estudio pionero, corroborando que el déficit Z es mucho más frecuente en
europeos de raza blanca del norte y oeste de Europa y en sus descendientes afincados en otros
continentes (se estima que el alelo normal M está presente en el 90-95% de los caucasianos,
el genotipo homozigoto PiSS en el 2-3% y el PiZZ en 1-3%), y que su prevalencia en sujetos
de otras razas es muy baja o inexistente4.
Tabla 6.1. Frecuencias alélicas Pi*S y Pi*Z en marineros de diversas nacionalidades

estudiados en Noruega3.
PROCEDENCIA DE FRECUENCIA PI*S FRECUENCIA PI*Z

NÚMERO
LOS SUJETOS (X 1.000) (X 1.000)
España (> 60% gallegos) 378 112 12
Portugal 39 141 -
Noruega 2.830 23 16
Europa Central 186 27 -
Latinoamérica 26 58
Asia 68 - -
Africa 9 - -
Tras el estudio noruego, se publicaron otros 33 trabajos sobre el mismo tema en pobla-
ciones españolas de Galicia, Asturias, Cantabria, Álava, Vizcaya, San Sebastián, Pamplona,
Valladolid, Pirineos, Girona, Barcelona, Madrid, Gredos, Andalucía, Menorca, Mallorca y
Tenerife5,6 (figura 6.1), pero sólo cuatro de ellos cumplimentaron los requisitos de fiabili-
112
dad aplicados en varios metanálisis de epidemiología genética del gen de la AAT7-10. Los 30
estudios restantes tienen sesgos relacionados con métodos inadecuados de caracterización
de fenotipos, muestras demasiado pequeñas, inadecuada selección de sujetos, y coeficientes
de variación (que miden la precisión de los resultados aportados) demasiado altos, que les
privan de fiabilidad5,6.
Figura 6.1. Procedencia de los estudios sobre frecuencias alélicas del gen de la alfa-1
antitripsina en España.
Estudios seleccionados Total: 4 cohortes

(lugar, nº y tipo de sujetos) y 2.458 sujetos
Asturias
• Asturias: S: 100, Z: 20
1.116, población general
• Valladolid:
457 neonatos. Valladolid
• Barcelona: S: 134, Z:21
440 enfermeras y chequeos Barcelona

S: 104, Z:16
de salud. TOTAL ESPAÑA
• Menorca: Frecuencias Pi*S y Pi*Z,
445 donantes de sangre y expresadas en x 1.000
chequeos de salud
(IC 95%)
Pi*S: 104 (96 - 113)
Menorca
Pi*Z: 17 (14 - 21)
S: 83, Z:9
Islas Canarias
Las máximas frecuencias PiS y PiZ (134 y 21 por mil, respectivamente) fueron encontradas
en una muestra de 475 neonatos del Hospital Río Ortega de Valladolid7.
En una muestra de la población general de la región central de Asturias, constituida por

1.116 sujetos con edades comprendidas entre los 4 y los 91 años, seleccionados mediante
números aleatorios introducidos en el censo del padrón municipal de los ayuntamientos de
la zona, se obtuvieron valores de frecuencias PiS y PiZ de 100 y 20 por mil, respectivamente8.
113
En una muestra de 440 sujetos, constituida por voluntarios reclutados en Barcelona en che-
queos rutinarios de salud y enfermeras solicitantes de un puesto de trabajo en el Hospital Vall
d’Hebrón9, se encontraron frecuencias de PiS y PiZ de 104 y 16 por mil, respectivamente.
En una muestra constituida por 445 donantes de sangre y sujetos sometidos a chequeos
rutinarios de salud de la isla de Menorca, se encontraron frecuencias PiS de 83 por mil, y
PiZ de 9 por mil.
Por lo tanto, los datos de estos cuatro estudios indican que las frecuencias de S están alrede-
dor de 100 por mil en todas las regiones, excepto en Menorca donde bajan a 83, mientras
que los valores de PiZ son más erráticos, y oscilan entre 9 y 21 por mil, sugiriendo la exis-
tencia de un gradiente descendente que va del noroeste al este y sur de España, aunque son
precisos más estudios para ratificar esta impresión.
Extrapolando los datos de estos cuatro trabajos a toda España, se obtiene una frecuencia me-
dia de PiS y PiZ de 104 y 17 por mil respectivamente, y en números redondos, unos 12.000
ZZ con alto riesgo de sufrir enfermedades (es decir, 1 cada 3.300 habitantes); 145.000 SZ
(es decir, 1 cada 300 individuos) con riesgo incrementado de desarrollar enfermedades, y
casi 1 millón y medio de sujetos con fenotipos MZ y SS, con riesgo no establecido hasta el
momento11 (tabla 6.2). Asumiendo una penetrancia (porcentaje de individuos ZZ que desa-
rrollan EPOC) del 60% en una población de 14.175.600 de españoles entre los 40 y los 70
años, de los 12.026 Pi*ZZ estimados, alrededor de la cuarta parte [es decir, 2.526 (IC 95%,
1.636-3.884)] podrían padecer EPOC, y alrededor de 4.000 de estos sujetos deficientes (de
todas las edades, de la niñez a la senilidad) podrían estar afectados por hepatitis crónica o
fibrosis/cirrosis hepática11.
Tabla 6.2. Déficit alfa-1 antitripsina en España: prevalencia (1/x) y número estimado
de sujetos portadores de fenotipos Pi*MZ, Pi*SZ y Pi*ZZ11. *De los 12.026 sujetos
Pi*ZZ estimados, el 21% de los mismos [es decir: 2.526 (IC 95%: 1.636- 3.884)] padecería
EPOC.
FENOTIPOS PI*MZ PI*SZ PI*ZZ
Prevalencia 1/ 33 1/ 278 1/ 3.344
(IC 95%) (26 - 41) (206 - 375) (2.175 - 5.164)
Número de sujetos 1.222.041 144.827 12.026
(IC 95%) (972.767 - 1.539.805) (107.227– 195.038) (7.788 – 18.493)*
114
6.2.1. Variantes raras y nulas en España
Es posible que las variantes raras y nulas sean menos infrecuentes de lo que se piensa, pues su
número crece a la par que se incrementa el índice de sospecha por parte de los facultativos, y
desde que se utilizan con mayor frecuencia técnicas diagnósticas de genética molecular para
el estudio de los genotipos. En el Registro español (REDAAT), constituyen el 4,5% de los
casos registrados12, y en el laboratorio del Vall d’Hebrón (que fue laboratorio de referencia
del REDAAT hasta hace 3 años) hay recogidos 82 casos con 7 variantes raras y 5 nulas13,14.
El gen raro Ybarcelona fue detectado por vez primera y única en el mundo en Barcelona,
en un caso índice homocigoto Ybarcelona/Ybarcelona, con enfisema pulmonar y en cuatro
familiares heterocigotos del paciente15. Sin entrar en detalles, el caso índice presenta una
pérdida acelerada de función pulmonar, mientras que los heterocigotos M/Ybarcelona la
mantienen y están asintomáticos16.
Otro gen raro deficiente identificado en Barcelona fue denominado Mvall d’hebron17. Este
gen, que se creía exclusivo de España, fue también identificado de forma independiente en
Alemania, donde se le denominó Mwurzburg, y posteriormente en otros países europeos y
en Túnez18-20. Sólo se han encontrado heterocigotos Mvall d’hebron, que exhiben niveles
séricos de AAT del 50%. Teóricamente, los homocigotos expresarían un 25% y tendrían
riesgo incrementado de desarrollar EPOC.
Muy recientemente, se ha detectado la primera variante nula específica de España, denomi-

nada QOmadrid, con alto riesgo de enfisema21.
Para establecer comparaciones con países del entorno, mencionaremos que en Portugal se
han encontrado tres tipos de variantes nulas, la más frecuente la QOourém -43 casos-, y
casos aislados de QOporto y QOlisbon22-24. En Suiza, se encontraron seis variantes raras no
específicas, que constituyen el 0,6% de los deficientes registrados en ese país18. En Italia, las
variantes raras y nulas son muy frecuentes, y constituyen el 16% de todas las variantes de-
ficientes19. Finalmente, en Túnez aunque el déficit de AAT en general es infrecuente, en un
estudio20 los alelos raros PiMmalton, PiPlowel y PiMwurzburg superaron a los PiZ (figura
6.2).
115
Figura 6.2. Ejemplos de genotipos raros y nulos encontrados en la Península Ibérica,
Suiza, Italia y Túnez.
ESPAÑA SUIZA ITALIA

4,5% de casos 34 variantes raras (0.6%) 40 variantes raras y nulas,
registrados Pi*I queconstituyen el 11% de
Pi*I los deficientes italianos
Pi*F Pi*I
Pi*F Pi*MWurzburg Pi*MMalton
Pi*MMalton Pi*PLowel Pi*PLowel
Pi*MHeerlern Pi*MMalton Pi*MHeelern
Pi*MProcida Pi*ETokyo Pi*MVarallo
Pi*MVhebron
Pi*MIsola di Procida
Pi*PLowel
Pi*MPisa
Pi*YBarcelona
Pi*MWurzburg
NullBellingham
Pi*ETokyo
NullClayton
Pi*YOrzinuovi
NullMatawa
NullBellingham
NullPorto
NullCairo
NullMadrid
NullMilano
NullOurém
PORTUGAL
3 variantes nulas
específicas
TÚNEZ
NullOurém (41 casos)
Los genotipos raros
NullPorto superan A los Pi*Z
NullLisbon Pi*MMalton
Pi*PLowel
Pi*MWurzburg
6.3. FRECUENCIA Y PREVALENCIA Pi*Z EN EUROPA

Para mostrar gráficamente la distribución de frecuencias del déficit de AAT, se han utilizado
mapas elaborados con el programa informático ArcMap de Microsoft Windows, que aplica
un método de interpolación multivariable (inverse distance weighting, IDW), que genera da-
tos nuevos a partir de otros conocidos, mediante un logaritmo inverso basado en la distancia
116
existente entre los puntos. Con este método, las frecuencias de PiS y de PiZ son simbolizadas
por escalas de 15-20 colores, con los azules representando los valores bajos y los rojos los
altos. Las áreas con máximas frecuencias aparecen teñidas en tono rojo y amarillo intenso, las
intermedias por una gama de amarillos claros y verdes, y las bajas por una gama de azules23.
Los puntos representan los lugares donde se realizaron los estudios, cuyas resultados han sido
presentados en otros manuscritos24-26.
6.3.1. Mapas IDW de frecuencia/prevalencia Pi*Z

Las máximas frecuencias de PiZ, tonos rojizos, (20-40 por 1.000) están en el sur de la Penín-
sula Escandinava, Dinamarca y repúblicas bálticas. Valores algo más bajos que los anteriores
(de 15-20 por 1.000) aparecen en los Países Bajos, sur de Inglaterra, este de Irlanda, oeste de
Francia, y regiones noroccidentales de la Península Ibérica (sobre todo, Galicia). Los valores
decrecen progresivamente de oeste a este, y en las regiones más alejadas del norte y sur del
continente (figura 6.3).
Figura 6.3. Mapa de frecuencias alélicas Pi*Z en Europa23. Universidad de Oviedo.

Escuela de Ingenierías Técnicas de Mieres. Autor: Antonio García Roque. 2008.
117
En correspondencia con lo anterior, las mayores prevalencias de genotipos ZZ (1:2.000) se
encuentran en el sur de Suecia y Noruega, Dinamarca y repúblicas bálticas. Disminuyen,
pero siguen siendo altas (1:2.500 y 1:3.000) en los Países Bajos, oeste de Francia, Inglaterra
y Península Ibérica. En el centro de Europa la prevalencia es de 1:4.500-5.000, y desciende
gradualmente en el este y en las regiones más alejadas del norte y sur del continente, con
1:10.000 en la Península Balcánica y 1:90.000 en Bulgaria y Rusia europea, hasta desapare-
cer en la Rusia asiática (figura 6.4).
Figura 6.4. Mapa de prevalencia de fenotipos Pi*ZZ en Europa23. Universidad de Oviedo.

6.3.2. Origen y dispersión de la mutación Z

La mutación Z tiene un origen relativamente reciente. Se cree que se generó en caucasianos
del sur de la Península Escandinava hace entre 66 y 216 generaciones (1 generación = 30
años), o unos 2.000-6.500 años27,28. Por el gran parecido que existe entre la distribución de
frecuencias Z y los asentamientos vikingos de los siglos del VIII al XI después de Cristo,
118
algunos han imputado a este pueblo gran parte de la diseminación de la mutación, a partir
de la Alta Edad Media, al resto de poblaciones europeas.
Pobladores del sur de la Península Escandinava y Dinamarca, en el siglo VIII los vikingos
tuvieron una superpoblación, que motivó que en el siglo IX se extendieran por tierra a toda
la Península Escandinava, y por mar (habían desarrollado mucho la navegación con barcazas
rápidas, ligeras y poco profundas, denominadas dakkars) se establecieron en gran parte de
las regiones bálticas y en las islas británicas, desde las cuales alcanzaron el oeste de Islandia,
donde establecieron colonias.
En el siglo X incrementaron sus colonias en los países bálticos, llegaron por vías fluviales
interiores al Mar Negro, colonizaron y establecieron un reino en Normandía, colonizaron el
resto de Islandia, y Erik el Rojo se estableció en el oeste de Groenlandia, desde donde su hijo
Leif Erikson llegó hasta Canadá y fundó allí un asentamiento.
En el siglo XI, consolidaron el dominio báltico, prosiguieron con sus razzias en regiones
atacadas y saqueadas, pero no colonizadas, de los Países Bajos, costas atlánticas francesas,
llegando por río hasta París; arrasaron las costas de Galicia y Asturias, Lisboa, Sevilla e islas
mediterráneas. No pudieron dominar Constantinopla, pero se establecieron cerca de ella,
y los emperadores bizantinos contrataron a algunos de ellos como mercenarios para la que
fue denominada Guardia Varega. También se establecieron en Calabria y en Sicilia, donde
fundaron reinos. A partir del siglo XI, los vikingos se fueron integrando con las poblaciones
de los lugares ocupados, y cesó su expansión.
En los siglos siguientes, serían los colonizadores y emigrantes europeos quienes llevarían el
gen a los países a donde emigraron o colonizaron, especialmente el continente americano,
Caribe, Australia y Nueva Zelanda.
6.4. FRECUENCIA PiZ EN EL MUNDO

En el mapamundi de interpolación multivariable IDW (figura 6.5), se puede apreciar que
el mayor número de estudios (señalados por puntos) está en Europa. Por el contrario, los
puntos son más escasos y dispersos en el resto del mundo, y esta falta de estudios hace que
los resultados sean menos fiables en las zonas con escasos datos29-36.
119
Las máximas frecuencias PiZ están en las regiones costeras de Europa bañadas por el Océano
Atlántico y sus mares, y descienden gradualmente hacia el este del continente Euroasiático,
desapareciendo prácticamente en Laponia y Asia, con excepción de Arabia Saudí, Pakistán
y Tailandia, que presentan valores moderados. Algunas regiones del nordeste y noroeste de
África (correspondientes a Kenia, Etiopía, Somalia, Marruecos, Mauritania y Mali) ofrecen
también valores moderados. En el resto de África las frecuencias Z son bajas o ausentes.
Figura 6.5. Mapa de frecuencias alélicas Pi*Z en el mundo23. Universidad de Oviedo.

Hay frecuencias moderadas en el sureste de Australia y altas en Nueva Zelanda.
En América de Norte, se encuentran frecuencias moderadas en el suroeste de Groenlandia,

Península del Labrador y otras regiones del este de Canadá. En los Estados Unidos, se en-
cuentran frecuencias moderadas en los estados que rodean los Grandes Lagos y en Arizona.
Las frecuencias son bajas en el resto de los EE.UU., México, América Central, Caribe y toda
Sudamérica.
120
6.5. NÚMERO Y DISTRIBUCIÓN DE PIZZ EN EUROPA
Redondeando las cifras que aparecen en la figura 6.6, en Europa puede haber alrededor de
80.000 individuos portadores de genotipos PiZZ, la mayoría de ellos en la Península Ibé-
rica con casi 16.500 (12.000 en España y 4.500 en Portugal), Islas Británicas con 13.500,
Francia con 9.500, Alemania con 8.000, Dinamarca y Letonia con 4.000 y 4.500 respecti-
vamente, Italia con cerca de 4.000, Bélgica y Rumanía con 3.000, y Holanda, Suecia y Rusia
europea con 2.000. La descripción pormenorizada de los números del resto de países se
escapa de los límites de este manuscrito. Hay que matizar que el 72% de estos genotipos se
encuentran en países de Europa occidental y central, el 21% en el norte de Europa y el 7%
restante en el este de Europa37,38.
Figura 6.6. Número aproximado y distribución de genotipos Pi*ZZ en Europa.

Adaptada de F. de Serres e I. Blanco (con permiso)39.
RESUMEN
Europa del 17.000

norte 0
Europa 57.000
central y
occidental 0 2.000
200
Europa del 6.000
este
1.500
TOTAL 80.000 2.000
800
4.500
4.000 800
2.000
Número de Pi*ZZ 11.500 2.000 8.000 500
(escala: 0-≥10.000) 3.000
0-49
9.500 400 1.500
3.000
50-499 3.500
1.000
500-1.499
4.500
12.000
1.500-2.999
3.000-3.999
4.000-9.999
≥ 10.000
121
6.6. NÚMERO Y DISTRIBUCIÓN DE PiZZ EN AMÉRICA
En América del Norte, América Central, Sudamérica e islas del Caribe, podría haber unos
60.000 individuos portadores de genotipos ZZ, la mayoría -grosso modo- en los Estados Uni-
dos con 35.000 (58%), con la siguiente distribución por grupos étnicos: 92% individuos de
raza blanca, 7,5% hispanos, 0,5% afroamericanos y 0% asiáticos36. Habría unos 6.000 en
Canadá, 4.000 en México y 6.000 en Brasil37-39 (figura 6.7). La descripción pormenorizada
de los números del resto de países se sale de los límites previstos para este manuscrito.
Figura 6.7. Número aproximado y distribución de genotipos Pi*ZZ en América.

Adaptada de F. de Serres e I. Blanco (con permiso)39.
RESUMEN
América del 45.000

Norte y (75% estadounidenses)
Central
Caribe 1.000
(45% cubanos)
Sudamérica 14.000 6.000

(45% brasileños)
35.000
Número de Pi*ZZ
(escala: 0-≥10.000)
0-49 4.000
600 200
50-499
Pi*ZZ 200
USA
prevalencia 1/x, 1.500
500-1.499 Grupos étnicos
(porcentaje %) 2.000
1.500-2.999 Asiáticos 1/ infinito (0%) 500
3.000-3.999 Afroamericanos 1/ 150.000 (o,5%) 1.000 6.000
4.000-9.999 Hispanos 1/ 12.000 (7,5%) 300
Caucasianos 1/ 4.500 (92%) 700

≥ 10.000
1.500
122
6.7. NÚMERO Y DISTRIBUCIÓN DE PiZZ EN ÁFRICA, ASIA, AUSTRALIA Y
NUEVA ZELANDA
Como se detalla en la figura 6.8, se estima que puede haber unos 5.000 Pi*ZZ en más de
1.000 millones de habitantes de África, repartidos mayoritariamente por Nigeria, Mali, Ma-
rruecos y Somalia. En Asia, con más de 4.000 millones de habitantes habría unos 40.000
Pi*ZZ, la mayoría en Pakistán, Tailandia y Arabia Saudí. En Australia y Nueva Zelanda
habría unos 6.000 PI*ZZ, la mayoría sujetos descendientes de anglosajones38,39.
Figura 6.8. Número aproximado y distribución de genotipos Pi*ZZ en África, Asia,

Australia y Nueva Zelanda. Adaptada de F. de Serres e I. Blanco (con permiso)39.
RESUMEN
África 5.000
(la mayoría en Nigeria
y somalia)
Asia 40.000
(la mayoría en Pakistán,
Tailandia y Arabia Saudí)
Australia y 6.000
N. Zelanda (caucasianos) Número de Pi*ZZ
(escala: 0-≥10.000)
0-49
50-499
2.500 2.000
500 15.000
500-1.499
5.000
200 1.500-2.999
500
3.000-3.999
2.500
10.000
4.000-9.999
1.500
≥ 10.000
3.000
3.000
123
6.8. DISTRIBUCIÓN DE FRECUENCIAS PiS EN EL MUNDO
Se postula que el alelo S puede haberse originado en la Península Ibérica hace 300-450 ge-
neraciones (1 generación = 30 años), es decir, hace 9.000-13.500 años40.
En el mapamundi IDW de la figura 6.9, se puede apreciar que existen frecuencias muy altas
de PiS en la Península Ibérica y suroeste de Francia. Las frecuencias disminuyen progresiva-
mente hacia el norte y el este del continente europeo.
Hay frecuencias muy altas en varias regiones africanas, especialmente Angola, Namibia,
Botswana y Sudáfrica (en las cuales no hay alelos Z).
Salvo en Arabia Saudí y Tailandia, el alelo S es prácticamente inexistente en el continente

asiático.
Hay frecuencias moderadas de PiS en Australia y Nueva Zelanda, y en general, en todo el

continente americano39.
Figura 6.9. Mapa de frecuencias alélicas Pi*S en el mundo23. Universidad de Oviedo.

124
6.9. NÚMERO Y DISTRIBUCIÓN DE GENOTIPOS Pi*SZ EN EL MUNDO
El alelo S de por sí no conlleva riesgos significativos, excepto cuando se combina con el Z o
con los infrecuentes alelos deficientes raros y nulos.
De acuerdo con los datos conocidos38,39, se estima que puede haber un total aproximado de
1.300.000 portadores de genotipos PiSZ en los 97 países donde el déficit de AAT ha sido es-
tudiado, al menos un 10% de ellos con valores de AAT sérica por debajo del valor de protec-
ción de 11 mM, y por tanto, con riesgo incrementado de desarrollar enfermedades asociadas
a déficit grave de AAT. Aproximadamente, el 50% de los SZ está en Europa (sobre todo en
España, Francia y Portugal), el 20% en Norteamérica (la mayoría en los EE.UU.), el 15%
en América Central y Sudamérica, y el 15% restante en África, Asia y Oceanía (figura 6.10).
Figura 6.10. Número aproximado y distribución de genotipos Pi*SZ en el mundo.

Universidad de Oviedo. Escuela de Ingenierías Técnicas de Mieres. Autor: Antonio García
Roque. 2008.
125
CONCLUSIONES
Aunque son necesarios más estudios epidemiológicos de calidad para conocer con precisión
la distribución geográfica del déficit de AAT, y poder hacer estimaciones más exactas sobre el
número de individuos portadores de alelos deficitarios en el mundo, podría haber al menos
180.000 individuos Pi*ZZ (la mayoría de etnia caucasiana) con alto riesgo de desarrollar
enfermedades relacionadas con déficit de AAT en 97 de los 193 países del mundo de los que
se dispone de datos epidemiológicos.
Además, puede haber alrededor de 1.300.000 Pi*SZ, la mayoría caucasianos, algunos de

ellos (≈10%) con riesgo potencial para desarrollar enfermedades relacionadas con el déficit
de AAT.
En el presente análisis no se ha podido valorar la epidemiología de los alelos raros y nulos por
la ausencia de datos disponibles sobre el tema.
126
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07
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
Francisco Rodríguez Frías, Irene Belmonte,
Nerea Matamala y Beatriz Martínez
7.1. DETERMINACIÓN DE LA CONCENTRACIÓN SÉRICA DE AAT

El diagnóstico de laboratorio de déficit de alfa-1 antitripsina (AAT) se realiza mediante la
determinación cuantitativa de AAT y la identificación del fenotipo en el suero. El análisis
molecular del gen de la AAT, o genotipo, es el método de referencia para la identificación de
variantes alélicas poco frecuentes.
La determinación sérica de AAT constituye la base del diagnóstico de déficit congénito,

siendo la inmunonefelometría (IEF) cinética el método más comúnmente utilizado para esta
determinación. Esta técnica de cuantificación se basa en la formación de inmunocomplejos
insolubles entre la proteína y los anticuerpos anti-AAT. Cuando las proporciones de AAT y
de anticuerpo en el ensayo son óptimas, los inmunocomplejos producidos son insolubles y
precipitan. Si durante este proceso se hace incidir un rayo de luz intenso, éste es dispersado
por las partículas que precipitan y la intensidad de la radiación dispersada es proporcional a
la cantidad de antígeno presente en la muestra de suero. El análisis debe de efectuarse, en lo
posible, en muestras de suero frescas o congeladas a -20ºC o -80ºC, evitando congelaciones
133
y descongelaciones repetidas. La lipemia, la hemólisis, o la turbidez que algunas muestras de
suero presentan después de la descongelación pueden alterar el análisis inmunonefelométri-
co, obteniéndose resultados falsamente elevados. Otra técnica utilizada para la cuantifica-
ción de AAT es la inmunoturbidimetría, cuyo funcionamiento es muy similar al de la inmu-
nonefelometría. En este caso, durante la técnica se mide la luz absorbida por las partículas,
siendo la intensidad de la radiación transmitida (no absorbida) inversamente proporcional a
la cantidad de antígeno presente en la muestra de suero1.
Para una buena interpretación de la determinación, cada laboratorio debe haber estableci-
do previamente los valores normales de AAT en muestras de suero obtenidas de población
sana. El rango de referencia de la concentración de AAT para muestras de suero de personas
adultas del laboratorio del referencia del Hospital Vall d’Hebron está comprendido entre
116-232 mg/dL2. Los niveles de AAT en la población infantil son inferiores a los de la po-
blación adulta. Los resultados de la determinación cuantitativa pueden también expresarse
en unidades micromolares (mM). La conversión a mM se realiza multiplicando por 0,1923
la concentración en mg/dL, y para convertir los µM en mg/dL se puede multiplicar su valor
por un factor de conversión de 5,2., aunque para una más precisa conversión de unidades
µM del Sistema Internacional de Unidades (SI) a mg/dl hay que dividir este valor por un
factor de conversión de 0,184 (http://www.labpedia.net/test/319).
Los valores de AAT por debajo del 35% de la normalidad indican posibilidad de estado
homocigoto PiZZ. A partir de la observación de que los pacientes con fenotipo heterocigoto
y concentración de AAT superior a 60 mg/dL (medida por nefelometría) raramente desa-
rrollan un enfisema pulmonar, se ha considerado que valores de AAT inferiores a esta cifra
pueden tener carácter predictivo.
Para la interpretación del resultado de una determinación cuantitativa aislada hay que tener
en cuenta que, al ser la AAT un reactante de fase aguda, los procesos infecciosos o inflamato-
rios pueden alterar la determinación, de manera que en estas situaciones se pueden detectar
valores normales o altos en pacientes con déficit moderado. Se han descrito también valores
elevados de AAT durante el embarazo y después del consumo de anticonceptivos orales. Por
ello, el diagnóstico del laboratorio se debe basar en los resultados de la determinación de la
concentración de AAT en condiciones basales y de la identificación del fenotipo.
134
7.2. DETERMINACIÓN DE LOS FENOTIPOS DE AAT
El gen de la AAT presenta un gran polimorfismo (con unos 120 alelos diferentes), lo que
explica el gran número de variantes proteicas o fenotipos3. Estas variantes son debidas en su
mayoría a la mutación de una base en la cadena de ADN, lo que se traduce en la sustitución
de un aminoácido por otro y en la modificación de la carga proteica.
Existen más de 100 fenotipos de AAT, siendo los mayoritarios PiMM, PiMS, PiMZ, PiSS,
PiSZ y PiZZ. Clínicamente, los fenotipos pueden clasificarse en tres grupos (normales, de-
ficitarios y nulos) en relación con la capacidad funcional y la concentración de AAT de
cada uno de ellos. Los normales más frecuentes pertenecen a la familia de alelos PiM y los
fenotipos deficitarios más frecuentes son los relacionados con los alelos PiS y PiZ. Debido a
su baja frecuencia, los alelos de AAT diferentes de los mayoritarios PiM, PiS y PiZ se suelen
denominar alelos raros. Los nulos (QO) son muy poco frecuentes y se caracterizan por pre-
sentar concentraciones de AAT indetectables.
El método más ampliamente utilizado para la identificación de las variantes proteicas es el

isoelectroenfoque (IEF). Esta técnica consiste en la separación electroforética de las proteí-
nas de acuerdo con su punto isoeléctrico, en un gel de agarosa y en un gradiente de pH de
4.2-4.94. Previamente, se utilizaban geles de acrilamida/bisacrilamida, que con el tiempo
han sido sustituidos por los de agarosa debido a los riesgos y dificultades que implica su uti-
lización. Las condiciones de almacenamiento de las muestras de suero son muy importantes
ya que influyen en el resultado, en particular para la identificación de la AAT del fenotipo
PiZ, cuyos antígenos son muy lábiles y pueden degradarse.
El estudio del fenotipo está indicado en los casos con valores de AAT inferiores al rango de
normalidad o en aquellos que presenten valores cercanos al límite inferior de este intervalo.
Estos últimos podrían corresponder a un fenotipo PiMS, PiSS o PiMZ.
135
Tabla 7.1. Genotipos y concentraciones de alfa-1 antitripsina expresadas en micromo-
les (µM), y mg/dL medidos por nefelometría. AAT: alfa-1 antitripsina. mM: micromol.
*Valores obtenidos multiplicando por 0,1923 la concentración en mg/dL medida por nefe-
lometría. Para convertir los µM en mg/dL se multiplica su valor por un factor de conversión
de 5,2, o para mayor precisión dividir este valor por un factor de conversión de 0,184 (http://
www.labpedia.net/test/319). Un nivel de AAT inferior a 11 µM, ó 60 mg/dL (medidos por
nefelometría) se asocia con incremento de riesgo de desarrollar patologías. Genotipo MM:
normal. No incremento del riesgo. Genotipo MS: portador de un alelo alterado. Déficit
ligero. Se cree que no conlleva riesgo de desarrollar patologías. Genotipo MZ: portador de
un alelo deficitario. Déficit moderado. Podría favorecer el desarrollo de patologías. Genotipo
SS: portador de dos alelos deficitarios. Déficit moderado. No está claro si puede incrementar
el riesgo de desarrollar patologías. Genotipo SZ: portador de un alelo moderadamente defi-
citario (S) y de otro muy deficitario (Z). Déficit grave. Riesgo incrementado de desarrollar
patologías. Genotipo ZZ: portador de dos alelos muy deficitarios. Déficit grave. Riesgo alto
de desarrollar patologías. Genotipo Z-Raro: similar a un ZZ. Genotipo Raro-Raro: portador
de dos alelos moderadamente o altamente deficitarios. Déficit moderado o grave. Genotipo
Z-Nulo: déficit grave. Alto riesgo de desarrollar patología pulmonar. Se desconoce si puede
incrementar el riesgo de desarrollar patología hepática, aunque es poco probable. Genotipo
Raro-Nulo: similar a Z-Nulo. Genotipo Nulo-Nulo: portador de dos alelos muy deficitarios.
Déficit grave. Alto riesgo de desarrollar patología pulmonar, pero no hepática.
NIVELES PLASMÁTICOS DE ALFA-1 ANTITRIPSINA

GENOTIPO µM* MG/DL
MM 20-38 103-200
MS 19-35 100-180
SS 13-20 70-105
MZ 13-23 66-120
SZ 9-15 45-80
ZZ 2-8 10-40
Z-Raro / Raro-Raro 2,5-7 10-40
Z-Nulo / Raro-Nulo 2-3 10-15
Nulo-Nulo ≈0 ≈0
136
Al igual que se ha comentado para los valores de referencia de AAT, es preciso establecer los
valores propios de referencia de la concentración de AAT de cada uno de los fenotipos ma-
yoritarios, así como conocer los fenotipos prevalentes en el área geográfica donde se realizan
los estudios. En la tabla 7.1 se presentan los valores de referencia para la concentración de
AAT de cada uno de los seis fenotipos mayoritarios (MM, MS, SS, MZ, SZ y ZZ) obtenidos
en un trabajo realizado en el Hospital Vall d’Hebron de Barcelona2. A la tabla original se le
han añadido valores de Z-Raro, Raro-Raro, Z-Nulo, Raro-Nulo y Nulo-Nulo, tomados de
otras fuentes, a título orientativo para establecer comparaciones. Puede apreciarse que los in-
dividuos con fenotipo PiMM y PiMS son los que presentan los niveles séricos más elevados
de AAT y que no existe solapamiento entre la concentración de AAT de los fenotipos PiMM
o PiMS o PiSS (poco deficitarios) con la de los deficitarios PiSZ y PiZZ. Sin embargo, se
observa un solapamiento entre la concentración de AAT de estos últimos. Los Z-Raro, Raro-
Raro, Z-Nulo y Raro-Nulo presentan valores algo inferiores aunque similares a los de los
ZZ. Los homozigotos nulos expresan valores indetectables. En la figura 7.1 (A) se muestra
el patrón de isoelectroenfoque correspondiente a los fenotipos mayoritarios, a dos variantes
raras y un nulo.
En la determinación del fenotipo de AAT mediante la técnica de IEF hay que tener en cuen-
ta que hay una serie de variantes proteicas de AAT poco frecuentes, tales como PiMmalton,
PiMpalermo, PiMduarte, PiMheerlen, etc., que presentan un punto isoeléctrico similar
al de los alelos normales PiM, y que por esta razón no se pueden catalogar mediante la
determinación del fenotipo. Sería el caso de un portador diagnosticado como PiMM
con un déficit de AAT (figura 7.1). La técnica de IEF tampoco detecta los alelos nulos,
no identifica las variantes nuevas, ni diferencia un alelo PiZZ de un alelo PiZnulo. Como
se ha comentado previamente, a cada fenotipo le corresponde un rango de valor de
AAT determinado. Por esta razón, en los casos en los que no haya concordancia entre los
niveles de AAT y el fenotipo se debe realizar la caracterización molecular del gen, mediante
la determinación del genotipo por secuenciación.
137
Figura 7.1. Patrón de isoelectroenfoque (IEF) de los fenotipos de alfa-1 antitripina y
genotipado mediante secuenciación de un fragmento del gen. (A) Patrón de isoelectro-
enfoque de los fenotipos de alfa-1 antitripsina (AAT) y sus respectivos niveles. Las diferentes
variantes son clasificadas alfabéticamente en función del fenotipo. La variante M migra en la
parte central, las variantes anódicas se designan de la A a la L y las variantes catódicas de la N
a la Z. Cada variante tiene múltiples bandas asociadas a su patrón fenotípico. Estas bandas
se clasifican en bandas mayores y menores, siendo las primeras las teñidas más intensamente.
Estas bandas son nombradas con la letra de la variante seguida de un 2 (más anódica), 4,
6, 7 o 8 (más catódica). Las bandas 4 y 6 son las bandas mayores y las bandas 2, 7 y 8 las
menores. En ocasiones las bandas menores no se observan cuando los niveles de AAT son
deficitarios. En los carriles 8 y 9 se observa un patrón idéntico al del fenotipo normal PiMM,
pero mediante secuenciación se caracterizaron como MMmalton y QOmattawa. Los niveles
de AAT de estas variantes eran 70.7 y 72 mg/dL respectivamente. (B) Fragmento de la se-
cuencia de los exones II y V del gen de la alfa-1 antitripsina. El panel superior corresponde a
la variante PiM, el central a la variante deficitaria rara PiMmalton [Phe52 deleción (TTC)].
Ambas secuencias corresponden al exón II. El panel inferior corresponde a la variante nula
PiQOMattawa [Leu353 (TTA)- inserción de una T -Phe (TTT)] situada en el exón V del
gen. Estas secuencias son los genotipos correspondientes a los fenotipos observados en el
carril 1, 7 y 8 respectivamente. M4 y M6: bandas 4 y 6 del genotipo normal PiM. S4 y S6:
bandas 4 y 6 del genotipo deficitario PiS. Z4 y Z6: bandas 4 y 6 del genotipo deficitario PiZ.
P4 y P6: bandas 4 y 6 del genotipo deficitario PiPlowel.
138
B
7.3. DETERMINACIÓN DEL GENOTIPO DE AAT

El análisis molecular del gen de la AAT es el método de referencia para la identificación de las
variantes alélicas poco frecuentes relacionadas con el déficit congénito de AAT, o para la carac-
terización de variantes nuevas5,6. Así mismo, como se ha comentado previamente, es el método
más apropiado para identificar variantes nulas y para el estudio de casos en los que no existe
concordancia entre la concentración de AAT y el fenotipo.
Generalmente, la determinación se lleva a cabo a partir de sangre total, utilizando EDTA

como anticoagulante. Las muestras pueden conservarse a 4ºC durante 48 horas después de
realizar la extracción, o almacenarse a -20ºC o -80ºC en el caso de que no sean procesadas
inmediatamente. El método más empleado consiste en realizar una extracción de ADN a
partir de las células mononucleares, seguida de su amplificación mediante la técnica de la
reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y de la secuenciación cíclica de los productos de
139
la PCR7. Para la determinación del genotipo es preciso realizar un estudio completo de las
secuencias de ADN de los cuatro exones del gen que codifica la AAT, así como de las regio-
nes intrónicas proximales y de los exones promotores (IA, IB y IC), cuyos cambios pueden
estar asociados a errores de maduración (splicing) del ARN mensajero. En la figura 7.2 se
presenta un ejemplo de un estudio familiar resuelto mediante secuenciación, mostrándose
un fragmento del exón III del gen de la AAT en el que se observa la mutación AAG→TAG
característica del alelo nulo PiQObellingham.
Figura 7.2. Variante nula QO*Bellingham: Estudio de una familia portadora. Fragmen-
to de la secuencia del exón III del gen de la alfa-1 antitripsina.En cada uno de los 5 miem-
bros de la familia se indica su genotipo incluyendo la variante alélica del codon 213 (Ala o
Val) y el título de alfa-1 antitripsina.
140
Como se ha comentado previamente, la mayoría de ellos son difícilmente caracterizables
mediante el método habitual de IEF. Este hecho puede haber contribuido a la clasificación
errónea de muchos de estos casos, infravalorando su frecuencia real. Las metodologías de
biología molecular, principalmente la secuenciación, han permitido su correcta caracteri-
zación, evidenciando una prevalencia mayor de la esperada (del 0.6% al 4.2%)8. En Túnez
estos alelos representan la mayoría de los casos con déficit de AAT9, y también son muy
frecuentes en el centro y el sur de Italia, donde las variantes PiMmalton (deleción Phe52) y
PiMprocida (Leu41Pro) son más prevalentes que la variante PiZ. De hecho, el 16% de todos
los casos registrados en el Registro Italiano de pacientes tienen genotipos raros o nulos10. En
Japón, la variante deficitaria PiSiiyama (Ser53Phe), aunque muy rara, está presente en casi
el 100% de la veintena de casos de déficit de AAT (varios de ellos parientes consanguíneos)
publicados en dicho país11. En Suiza, se ha observado un 2,8% de genotipos con alelos raros,
un 13% de ellos con el alelo PiMwurtzburg (Pro369Ser) y un 20% con variantes no caracte-
rizadas previamente, principalmente el cambio Lys259Ile12. En España se han caracterizado
dos nuevas variantes deficitarias de AAT, la PiMvhebron (Pro369Ser)6 y la PiYbarcelona
(Pro391His)7. Entre los alelos raros de AAT, están los alelos nulos debidos a mutaciones por
sustitución, deleción, inserción o splicing, de los que se han descrito aproximadamente unas
16 clases. La prevalencia de alelos nulos entre la población general es poco conocida. Estos
alelos se asocian a un elevado riesgo de patología pulmonar, pero a diferencia de otras varian-
tes deficitarias, no se relacionan con riesgo de patología hepática. En las tablas 7.2 y 7.3 se
detallan todas las variantes raras y nulas registradas mundialmente, así como las mutaciones
causantes, sus características clínicas y el país donde se detectaron por primera vez (cortesía
del Dr. Ignacio Blanco).
141
Tabla 7.2. Alelos deficientes “raros” causantes de déficit de AAT. Pb: pares de bases. RU:
Reino Unido. EE.UU: Estados Unidos. Ala: alanina. Arg: arginina. Asn: asparagina. Asp:
Ácido aspártico. Cys: cisteína. Glu: ácido gutámico. Gly: glicina. His: histidina. Ile: isoleu-
cina. Leu: leucina. Lys: lisisna. Met: metionina. Phe: fenilalanina. Pro: prolina. Ser: serina.
Thr: treonina. Val: valina.
MUTACIÓN Y BASES AUTOR, PAÍS, AÑO

ALELO DETALLES CLÍNICOS
MOLECULARES [REFERENCIA]
Lys259Ile. Polimerización Comunicado un caso. Alto riesgo de
Etaurisano
intrahepática. Bajos niveles enfisema y hepatopatía en homocigo- Fra, Italia 2012 [1]
séricos de AAT tos y heterocigotos compuestos
Cambio CGT a TGT en
codón 223. Niveles séricos
Descrito un homocigoto PiFF con
normales, pero constantes de
F EPOC, y 5 heterocigotos FZ con Sinden, RU 2014 [2]
asociación frente elastasa y
enfisema pulmonar. No hepatopatías
proteinasa-3 muy bajas (baja
capacidad inhibitoria)
Exón II. Arg39Cis. La proteí- Casos aislados, incluido un varón
na I forma heteropolímeros de 34 años con cirrosis y heteropolí- Graham, RU 1989 [3]
I
con la Z en el hepatocito, meros hepáticos I/Z. Se cree que los Seri, Italia 1992 [4]
y secundariamente expresa homocigotos no tienen riesgo, pero Mahadeva, RU 1999 [5]
niveles reducidos en sangre sí los heterocigotos compuestos
Comunicado un solo caso en un
His334Asp. Polimerización
recién nacido con ictericia neonatal.
King’s intrahepática similar a la de
Presunto riesgo incrementado de Miranda, RU 2010 [6]
la proteína Z. Niveles séricos
enfisema y cirrosis en homocigotos y
reducidos
heterocigotos compuestos
Ala336Pro. Afecta un residuo Un único caso homocigoto detec-
de la banda β 5-A del shutter, tado en una mujer de origen iraquí
que causa polimerización, asintomática, con niveles de AAT de
reducción de niveles séricos 0,4 g/L.
Mbaghdad Haq I, RU 2015 [7]
(AAT predominantemente Los homocigotos con esta mutación
polimérica) y severa pérdida tienen un riesgo teórico comparable
de capacidad antiproteasa al de los ZZ
Exón V. Pro369Leu. Casos aislados. Alto riesgo de enfise-

Mheerlen Hofker, Holanda 1989 [8]
Polimerización intrahepática. ma y hepatopatía en homocigotos y
Poller, Germany 1999 [9]
Niveles séricos de AAT bajos heterocigotos compuestos
142
Casos aislados o pequeñas series en Fraizer, Canadá 1989 [10]

Exón II. Deleción de 3
Italia, España, Túnez, Suiza, Reino Curiel, EE.UU. 1989 [11]
pb 52Phe (variante M2).
Mmalton Unido, Canadá y Francia. Alto riesgo Cox, Canadá 1989 [12]
Degradación y polimerización
de enfisema y hepatopatía (similar a Graham, RU 1989 [3]
intrahepática similar a Pi*Z.
Pi*Z) en homocigotos y heterocigo- Denden, Túnez 2009 [13]
Bajos niveles séricos
tos compuestos Joly, France 2015 [14]
Exón II. Gly67Glu. Biosín-

Un solo caso detectado en los
tesis de proteína anómala, sin
Mmineral EE.UU. en un sujeto afro-caribeño
polimerización. Bajos niveles Curiel, EE.UU. 1990 [15]
springs con enfisema. Alto riesgo de enfisema
séricos y marcada reducción
en homocigotos y heterocigotos
de la capacidad inhibitoria de
compuestos
la elastasa
Exón II. Deleción 52Phe y

Descrito en una familia japonesa con Matsunaga, Japón 1990
Mnichinan Gly148Arg. Polimerización
parentesco de consanguineidad. Alto [16]
intrahepática. Marcado déficit
riesgo de hepatopatía y enfisema
plasmático
Exón II. Deleción 51Phe. De- Comunicado un caso. Alto riesgo de

Mpalermo Faber, Alemania 1994 [17]
fecto intracelular desconocido. enfisema en homocigotos y heteroci-
Déficit plasmático grave gotos compuestos
Lys259Ile. Polimerización Comunicado un caso. Alto riesgo de

Mpisa Fra, Italia 2012 [1]
intrahepática y bajos niveles enfisema y de hepatopatía en homo-
séricos cigotos y heterocigotos compuestos
Exón II. Leu41Pro. Proteína

Comunicado un caso. Alto riesgo de Takahashi, EE.UU. 1988
Mprocida inestable, que es degradada
enfisema en homocigotos y heteroci- [18]
sin ser secretada. Actividad
gotos compuestos
antielastasa muy disminuida
Mvall Pro369Ser. Retención de la Descritos casos aislados en España, Jardí, España 2000 [19]
d’hebron proteína en el hígado sin ser Alemania, Suiza y Túnez. Alto riesgo Poller, Alemania 1999 [9]
(= wurzburg) secretada, por mecanismo no de enfisema en homocigotos y hete- Zorzetto, Suiza 2008 [20]
definido. Bajos niveles séricos rocigotos compuestos Denden, Túnez 2009 [13]
Deleción 41–51 y codón de Comunicado un heterocigoto M/

Mvarallo parada 70–71. Defecto in- Mvarallo con 50% de AAT sérica. Coni, Italia 2003 [21]
tracelular desconocido. Bajos Alto riesgo de enfisema en homoci-
niveles séricos gotos y heterocigotos compuestos
143
Met358 Arg, AAT disfuncio- Publicado un solo caso de 14 años,

Pittsburgh Owen, Nueva Zelanda 1983
nal con actividad antitrom- fallecido por diátesis hemorrágica
[22]
bina-3 fatal
Graham, RU 1989 [3]

Exón III. Asp256Val (M4). Casos aislados. Alto riesgo de enfise-
Pduarte Faber, Alemania 1989 [23]
Degradación intracelular de ma en homocigotos y heterocigotos
Hildesheim, EE.UU. 1993
AAT y deficiencia plasmática compuestos
[24]
Exón III. Asp256Val (M3).

Plowell Descritos casos aislados (índice) y sus
Mutación similar a Pduarte, Holmes, EE.UU. 1970 [25]
(= QOcar- familiares. Alto riesgo de enfisema
pero en M3. Degradación Seri, Italia 1992 [4]
diff ) en homocigotos y heterocigotos
intracelular y bajos niveles
compuestos
séricos de AAT
Varios casos índice en 13 familias

Exón II. Ser53Phe. Polime-
japonesas con frecuente consangui- Yuasa, Japón 1993 [26]
Siiyama rización intrahepática similar
neidad. Alto riesgo de hepatopatía y Seyama, Japón 1995 [27]
a la proteína Z; muy bajas
enfisema en homocigotos y heteroci-
concentraciones séricas
gotos compuestos
Exón V. Ala336Thr. Degra- Un caso aislado. Alto riesgo de enfi-

Wbethesda Holmes, EE.UU. 1990 [28]
dación intracelular. Niveles sema en homocigotos y heterocigotos
séricos bajos compuestos
Comunicado un homocigoto con

Asp256Val y Pro391His.
enfisema severo y familiares asin-
Ybarcelona Defecto intracelular descono- Jardí, España 1998 [29]
tomáticos. Alto riesgo de enfisema
cido; nivel bajo de AAT sérica
(similar a Pi*Z)
compuestos
Pro391His.Polimerización Comunicado un caso. Alto riesgo de
Yorzinuovi Fra, Italia 2012 [1]
intrahepática. Bajos niveles enfisema y hepatopatía en homocigo-
séricos. tos y heterocigotos compuestos
Exón V. Glu342 Lys (M2). Weidinger, Alemania 1985
Zausburg Comunicado un caso. Alto riesgo de
Degradación y polimeriza- [30]
(= Ztun) hepatopatía y enfisema en homocigo-
ción intrahepáticas. Escasa Whitehouse, RU 1989 [31]
tos y heterocigotos compuestos
secreción
Ser19 Leu y Glu342Lys (mu-
Comunicado un heterocigoto Z/
tación Z), en M2. Defecto
Zwrexham Zwrexham con enfisema. Alto riesgo Graham, RU 1989 [3]
intracelular desconocido.
Niveles séricos disminuidos
compuestos
(como Pi*Z)
144
Tabla 7.3. Alelos deficientes nulos (QO) causantes de déficit de AAT. RNA-m: RNA
mensajero. KB: unidad de tamaño de los ácidos nucleicos, correspondiente a una longitud
de 1.000 nucleótidos (= mil pb). A: adenina. C: citosina. G: guanina. T: timina. Asn: as-
paragina. Glu: ácido gutámico. Gly: glicina. Ile: isoleucina. Leu: leucina. Lys: lisisna. Phe:
fenilalanina. Pro: prolina. Ser: serina. Thr: treonina. Tyr: tirosina. DAAT: déficit de alfa-1
antitripsina. TEPA: tromboembolismo pulmonar agudo.
MUTACIÓN Y AUTOR, PAÍS, AÑO

BASES MOLECULARES [REFERENCIA]
Exón II. Tyr160-stop. Muta- Paciente índice, mujer caucasiana

QOamersfoort ción sin sentido que genera de 47 años con EPOC. Alto riesgo
Prins, Holanda 2008 [32]
un codón de parada en160. de enfisema en homocigotos y
RNAm no detectable heterocigotos compuestos
Exón III. Lys217 se convier-

Comunicado un caso índice. Alto
QObellingham te en un codón de parada
riesgo de enfisema en homocigotos Satoh, EE.UU. 1988 [33]
que impide la traducción.
y heterocigotos compuestos
ARN mensajero
Exon V. Deleción 1 pb
Pro362, que genera un
Caso aislado. Se supone alto riesgo
QObolton codón de parada en 373.
de enfisema en homocigotos y Fraizer, Canadá 1989 [34]
Traducción de una proteína
truncada, que es degradada
intracelularmente
Intrón II. Deleción de G en

Alto riesgo de enfisema en homoci- Lee JH and Brantly M,
QObonny blue posición #1, que afecta al
gotos y heterocigotos compuestos EE.UU. 2000 [35]
splicing del ARMm
Transversión T por G en Descritos 2 homocigotos con

el codón 257, que cambia enfisema (1 fumador), 1 heteroci-
QObrescia Ferrarotti, Italia 2014 [36]
GAG 257 por codón de goto Z/ QObrescia (fumador con
parada TAG enfisema) y 3 M/QObrescia sanos
Detectado en 3 sujetos, el primero

Exón III. Codón de parada
con ascendencia egipcio/italiana,
QOcairo Lys259. Proteína truncada,
y los otros 2 del sur de Italia. Alto Zorzetto, Italia 2005 [37]
que es degradada intracelu-
riesgo de enfisema en homocigotos
larmente
145
Exón II. Deleción de CA

en codón 180 ACA, que Una mujer irlandesa de 43 años
QOcork Ferrarotti, Italia 2014 [36]
genera un codón de parada M1/QOcork con asma
prematuro TTA 190
Exón IV. Transversión C por

T en codón 305 (CAA > Descrita una familia con 2 M/
QOcosenza Ferrarotti, Italia 2014 [36]
TAA), que genera 1 codón QOcosenza y 2 S/QOcosenza
de parada prematuro
Exón V. Inserción de una

Caso aislado. Se supone alto riesgo
QOclayton citosina junto a Pro362, que
de enfisema en homocigotos y Brantly, EE.UU. 1997 [38]
genera un codón de parada
en 373
Descrito en 2 hetrocigotos M2/

Exón IV. Cambio CAA por
QOcosenza y 2 S/QOcosenza, no
QOcosenza TAA en codón 305, que Ferrarotti, Italia 2014 [36]
fumadores. Caso índice con asma;
resto, sanos
Exones II y V. Gly115Ser y Casos aislados. No está claro si la

QOdevon
Glu342Lys (mutación Z). mutación Gly115Ser puede favore-
(= QOnewport) Graham, RU 1990 [39]
La AAT se degrada en el cer el desarrollo de enfermedad en
hepatocito ausencia de mutación Z
Deleción de una T con

Descrito en 4 irlandeses
desplazamiento del marco de
M1/QOdublin. El caso índice Ferrarotti, Irlanda 2014
QOdublin lectura y generación de un
una mujer con bronquiectasias, [36]
codón de parada adyacente
y el resto 3 hijos sanos
TAA 373
Exón II. Deleción de 1pb

Enfisema severo en un heterocigo-
QOgranitefalls Tyr160 que genera un codón Nukiwa, EE.UU. 1987
to afroamericano compuesto (Z/
de parada, y RNAm no [40]
QOgranitefalls)
detectable
Exón IV. Deleción de 2pb

Casos aislados en sujetos con
Leu318 con codón de
ascendencia china Alto riesgo de
QOhong kong parada en 334. Proteína Sifers, EE.UU. 1988 [41]
enfisema en homocigotos y hetero-
truncada, degradada en el
cigotos compuestos
hepatocito
146
Extensa deleción de 17 Descrito en un heterocigoto QOi-

QOisola
KB (exones II-V). RNA-m sola de procida/Mprocida. Alto Takahashi, EE.UU. 1990
di procida
indetectable y ausencia de riesgo de enfisema en homocigotos [42]
proteína en sangre y heterocigotos compuestos
Exón II. Inserción de C y

Un homozigoto Nulo/Nulo, en
A con desplazamiento del
una mujer turca de Kayseri, resi-
marco de lectura al codón Milger, Alemania 2015
QOkayseri dente en Munich, con bronquieca-
73, generando una proteína [43]
sias quísticas difusas (sin enfisema)
truncada carente de sitio
y TEPA
activo
Exón V. Deleción G en Descritos 6 sujetos M/QOlampe-

codón GTG 337, con dusa, 2 con enfisema (no fumado-
desplazamiento del marco res), 2 con bronquitis crónica (1
QOlampedusa Ferrarotti, Italia 2014 [36]
de lectura y generación de fumador) y 2 sanos.(1 fumador)
un codón de adyacente de
parada (TGA 338)
Exón II. Thr68(ACC)-

Un heterocigoto M/QO lisbon,
->Ile(ATC). Traducción
QOlisbon con 50% de AAT sérica. Alto
de una proteína truncada, Faber, Alemania 1994 [17]
riesgo de enfisema en homocigotos
que es degradada sin ser
secretada
Exón II. Ile92Asn. Gran

Casos aislados. Alto riesgo de enfi-
alteración de la estructura Faber, Alemania 1994)[17]
QOludwisghafen sema en homocigotos y heterocigo-
proteica, que es degradada Frazier, Canadá 1990 [44]
tos compuestos
sin ser secretada
Duplicación de timina (T) Diagnosticado en 2 hermanos

QOmadrid en exón promotor 1C, que heterocigotos QOporto/QOma-
Lara, España 2014 [45]
interrumpe el splicing del drid con DAAT grave (caso índice
ARNm en el hepatocito con enfisema)
Exón V. Leu353Phe (M1), Descritos casos aislados. Alto riesgo Curiel, EE.UU. 1989 [46]
QOmattawa
que genera un codón de de enfisema en homocigotos y Lara, España 2013 [47]
parada en 376 heterocigotos compuestos
Exón V. Idéntico a Casos aislados (41 recogidos en Seixas, Portugal 2002 [48]
QOourém QOmattawa pero en M3 Portugal). Alto riesgo de enfisema Vaz, Portugal, 2012 [49]
(Leu353Phe, codón de para- en homocigotos y heterocigotos Hernández, España 2014
da 376). Proteína degradada compuestos [50]
147
Exón III. Deleción de 17 Descrito en un niño italiano M/

pb, que genera un codón de QOmilano con niveles moderada-
QOmilano
parada aguas abajo. Proteína mente bajos de AAT sérica. Presun- Rametta, Italia 2013 [51]
truncada, no funcional por to riesgo de enfisema en homocigo-
carecer de sitio activo tos y heterocigotos compuestos
Exones IV y V. Doble Caso aislado. Alto riesgo de enfise-

Brantly, EE.UU. 1992 [52]
QOnew hope mutación: Gly320Glu y ma en homocigotos y heterocigotos
Brantly, EE.UU. 1996 [53]
Glu342Lys (mutación Z) compuestos
Exón III. Delección primer

Enfisema a los 50 años, fumador
G en codón GTG 239, que
QOperugia de 52 paquetes/año. Un hermano Ferrarotti, Italia 2014 [36]
con la misma mutación sano
en TGA 241
Exón IV. Deleción de una

timina Ter338TGA con
Diez casos M/QOpordenone, 2
QOpordenone desplazamiento del marco Ferrarotti, Italia 2014 [36]
con enfisema, resto sanos
de lectura y generación de
codón de parada distal
Exón IA. Ausencia del Comunicado un heterocigoto con

QOporto empalme normal entre 50% de AAT sérica. Alto riesgo
Seixas, Portugal 2002 [48]
el exón promotor IA y el de enfisema en homocigotos y
codificador II heterocigotos compuestos
Exón IV. Transversión T por

Comunicado un caso S/QOtorino,
QOtorino A en codon 297 (TyrTAT > Ferrarotti, Italia 2014 [36]
en sujeto fumador con enfisema
TerTAA)
Exón IC. Extensa deleción

Casos aislados. Alto riesgo de enfi-
por encima del exón pro- Poller, Alemania 1991 [54]
QOriedenburg sema en homocigotos y heterocigo-
motor IC. No expresión de Faber, Alemania 1994 [20]
tos compuestos
proteína
Exón V. Inserción de 1 Descrito un heterocigoto M/

citosina (C) en Pro362, que QOsaarbueken con 50% de AAT
QOsaarbueken genera un codón de parada sérica. Alto riesgo de enfisema Faber, Alemania 1994 [17]
376, y traduce una proteína en homocigotos y heterocigotos
truncada que no es secretada compuestos
148
Exón II. Deleción de

adenina (A) en codón 102 Descrito un caso índice, heteroci-
QOsoest (ACC → -CC) que genera goto QOsoest/Pi*Z con enfisema.
Prins, Holanda 2008 [32]
un codón de parada 112 Alto riesgo de EPOC en homoci-
(Thr102→ stop112). No gotos y heterocigotos compuestos
proteína detectable.
Exón III. Try194 codón de Descrito en un heterocigoto

parada. Proteína truncada, compuesto Mprocida/QOtraste-
QOtrastevere Lee, EE.UU. 1998 [55]
que es degradada y escasa- vere con enfisema. Alto riesgo de
mente secretada enfisema
Intrón II. Inserción de 1T

Descrito en un heterocigoto
QOwest con cambio G por T con Laubach, EE.UU. 1993
compuesto del Registro Americano
splicing anormal del pre- [56]
con enfisema
RNA mensajero
En el laboratorio de referencia del Registro Español de Déficit AAT (REDAAT), desde

1993 a 2010 únicamente se habían detectado en dos familias dos alelos nulos, PiQOclayton
(inserción C en el codon 363) y PiQObellingham (Lys217Stop), incluyendo un caso homo-
cigoto PiQObellingham, por consanguinidad (figura 7.2). Sin embargo, el número de alelos
raros y nulos detectados está incrementando exponencialmente en los últimos años, por la
mayor perspicacia diagnóstica de los médicos, el consiguiente incremento del número de
muestras enviadas al laboratorio para estudio y la aplicación más sistemática de técnicas de
secuenciación genética. En este contexto, es obligado destacar brevemente el descubrimiento
de una nueva variante alélica nula única en el mundo, que ha sido denominada QOMadrid,
y que consiste en una duplicación de timina (T) en el exón promotor 1C, que interrumpe
el splicing del ARNm en el hepatocito, y se traduce por niveles séricos de AAT muy bajos.
El QOMadrid ha sido diagnosticado en 2 hermanos heterocigotos QOporto/QOmadrid, el
caso índice con enfisema grave13. Por otro lado, durante los años 2013 y 2014, además de la
variante PiQOmadrid, se detectaron por primera vez en España las variantes PiQOMattawa
(Leu353Phe M1) y PiQOourém (Leu353Phe M3)14,15, previamente detectadas en Estados
Unidos y Portugal (tabla 7.3). En las tablas 7.4 y 7.5 se recogen los 21 casos registrados en
el REDAAT con variantes raras o nulas (4,5% de todos los casos), así como sus genotipos
y las características demográficas, clínicas y funcionales de los mismos16 (cortesía de la Dra.
149
Beatriz Lara). La importancia clínica de los alelos nulos se hace más evidente cuando se
heredan con otro alelo nulo o con otro alelo deficitario17. En los casos en los que haya una
heterocigosis con un alelo no deficitario, los niveles de AAT circulantes suelen ser suficientes
para mantener la capacidad inhibitoria de las proteasas sanguíneas. En esta forma hetero-
cigota con un alelo no deficitario, el patrón de IEF observado corresponde tan solo a este
último alelo, de modo que el fenotipo PiM-nulo no es distinguible de un fenotipo PiMM
(figura 7.1, A). En resumen, los datos disponibles indican que los genotipos raros son más
frecuentes de lo que podría esperarse, por lo que hay que abogar por el estudio molecular del
gen mediante secuenciación en todos los casos en que el diagnóstico plantee dudas18.
Tabla 7.4. Población adulta del REDAAT portadora de variantes poco frecuentes.
Número de casos y combinaciones de variantes detectadas. En mayo 2014, la población
adulta del Registro Español de Pacientes con Déficit de Alfa-1 antitripsina (REDAAT) por-
tadora de variantes nulas y raras estaba constituida por 21 (4,5%) individuos portadores de
al menos una variante alélica rara. El 14% eran heterocigotos compuestos entre la variante
normal M y una variante rara; el 47,6% eran portadores de una variante anormal frecuente
(S o Z) y una rara y el 33% presentaban una combinación de dos variantes raras. (Beatriz
Lara Gallego. Registro Español de Pacientes con Déficit de Alfa-1 Antitripsina: evaluación
de la base de datos y estudio de la población de pacientes incluida. Tesis Doctoral. Univer-
sitat de Lleida. 2014).
M S Z MALTON OTROS TOTAL, N (%)

Palermo - 1 2 - - 3 (14,3)
Malton 1 1 2 1 1 (I) 6 (28,6)
YBarcelona - - - - 1 (YBarcelona) 1 (4,8)
Wrexham - - 1 - - 1 (4,8)
Procida 1 - - - - 1 (4,8)
Porto - - - - 2 (QOMadrid) 2 (9,5)
Lowell - 1 1 - - 2 (9,5)
Clayton - - - 1 - 1(4,8)
Indeterminado 1 - 1 - 1 3 (14,3)
Total 3 (14,3) 3 (14,3) 7 (33,3) 2 (9,5) 5 (23,8) 21 (4,5)
150
Tabla 7.5. Características de la población adulta del REDAAT portadora de variantes
poco frecuentes. (*) Datos expresados como media (DE). (+) Población entre 18 años y 65
años. Entre las mujeres (n=7) se observa una mayor proporción de no fumadoras (42,9%
frente al 14,3% de los varones). Entre los pacientes con FEV1>80% el 63% eran no fuma-
dores y los restantes ex fumadores con un consumo acumulado medio de 10 paquetes-año
(DE: 1,5). El único no fumador con función pulmonar deteriorada era portador de una
variante nula en homocigosis. Los 5 pacientes que recibieron tratamiento sustitutivo eran
portadores de dos variantes deficitarias comunes (S o Z) o raras. Los dos pacientes sometidos
a trasplante pulmonar fallecieron en el postrasplante inmediato a consecuencia de sepsis.
(Beatriz Lara Gallego. Registro Español de Pacientes con Déficit de Alfa-1 Antitripsina: eva-
luación de la base de datos y estudio de la población de pacientes incluida. Tesis Doctoral.
Universitat de Lleida. 2014).
VARIABLE N (%)
Edad media actual (años)* 54,4 (12,6)
Sexo (varones) 14 (66,7)
Tabaquismo:
Nunca fumador 5 (23)
Fumador activo 1 (4,8)
Ex fumador 15 (71,4)
Nº cig/día* 20,4 (8,8)
Consumo acumulado (paq/año)* 28,4 (20,9)
Edad de inicio* 17,4 (2,2)
Edad de abandono* 43,5 (11,1)
Edad en el momento del diagnóstico (años)* 46,4 (11,4)
Edad de inicio de los síntomas* 35,3 (15,3)
Motivo de la determinación de la AAT:

Enfermedad pulmonar 14 (66,7)
Enfermedad hepática 1 (4,8)
Otra enfermedad 1 (4,8)
Cribado familiar 2 (9,5)
Cribado poblacional 0
Otro 3 (14,3)
151
VARIABLE N (%)
Presentación clínica:
Bronquitis crónica 6 (28,6)
Enfisema 13 (61,9)
Asma 4 (19)
Otra 3 (14,3)
Sintomatología principal:
Tos no productiva 1(4,8)
Tos productiva 1 (4,8)
Disnea de reposo 0
Disnea de esfuerzo 13 (61,9)
Ataque de disnea 3 (14,3)
Asintomático 3 (14,3)
Antecedente de neumonía 4 (19)
Bronquiectasias 5 (23,8)
FEV1 medio basal (L) 2,19 (1,25)
FVC medio basal (L) 3,39 (1,19)
Casos con FEV1>80% 7 (33,3)
Medicación para la neumopatía 14 (66,7)
Oxigenoterapia 2 (9,5)
Tratamiento sustitutivo 5 (23,8)
No trabaja debido a su enfermedad pulmonar+ 11 (19%)
Trasplante 2 (9,5)
Fallecimiento 3 (14,3)
152
7.4. CRIBADO DEL DÉFICIT DE AAT EN MUESTRAS DE SANGRE SECA EN
PAPEL
Las muestras de sangre seca en papel son especialmente útiles para el cribado y diagnóstico
de las enfermedades genéticas. La obtención de las muestras es mínimamente invasiva, sien-
do sencillo su almacenamiento y envío a un laboratorio de referencia donde están centrali-
zadas las determinaciones19,20.
La determinación se realiza a partir de sangre capilar, por punción estéril del pulpejo del
dedo. Las gotas de sangre se aplican sobre discos de papel que se dejan secar a temperatura
ambiente.
En los protocolos establecidos, se determina habitualmente la concentración de AAT me-

diante nefelometría cinética (método semicuantitativo)19, y únicamente son detectados los
dos alelos deficitarios más frecuentes, S y Z. La detección se realiza utilizando técnicas de
genotipado alelo-específico mediante PCR a tiempo real y sondas específicas FRET (picos
de fusión o melting)20 o Taqman21, o mediante el uso de un patrón de restricción22. Las técni-
cas alelo-específico basadas en PCR a tiempo real son rápidas, fácilmente automatizables, de
bajo coste, pero de genotipado parcial23,24. Estas técnicas informan de la presencia o ausencia
de los alelos estudiados, pero nunca se puede deducir, aunque sea lo más probable, que al
no identificar estos dos alelos estemos ante el alelo normal PiMM, no pudiéndose excluirse
la presencia de otros alelos deficitarios. Algunas veces se considera que si en la población
general los alelos mayoritarios son PiM, PiS y PiZ, la combinación PiM sería por exclusión
la más probable. En la figura 7.3 (A y B) se representan los picos de melting obtenidos en
la detección de las variantes S y Z mediante PCR a tiempo real utilizando sondas FRET.
Además de su utilidad en la detección de las variantes deficitarias PiS y PiZ, esta técnica tam-
bién puede utilizarse para la detección específica de variantes deficitarias menos frecuentes,
pero comunes en una población, como es el caso de la variante PiMmalton en la población
española25 (figura 7.3, C). Estos métodos son fiables, siendo los errores de diagnóstico de-
bidos principalmente a una incorrecta interpretación de los resultados26. Por todo ello, es
importante que cada laboratorio informe del método utilizado en el estudio del déficit y de
las posibles limitaciones del mismo.
153
Hay que tener en cuenta en la aplicación de los métodos de cribado que aunque el objetivo
principal de estos programas de diagnóstico sea la detección de todos los individuos ZZ,
la no detección de otras variantes deficitarias así como de las variantes normales limitan su
utilidad. Hay que hacer hincapié que en todos los casos diagnosticados de déficit de AAT
mediante cribado se debe confirmar el resultado determinando cuantitativamente la AAT y
el fenotipo en muestras de suero, o el genotipo mediante secuenciación, en muestras de san-
gre total o en muestras de sangre seca (DBS, Driedblood Spot), a partir de las cuales también
es posible realizar la secuenciación exónica del gen que codifica la AAT27.
Figura 7.3. Picos de melting obtenidos mediante PCR a tiempo real y sondas FRET
para la detección de las variantes S, Z y Mmalton.
Para realizar la discriminación entre alelos diferentes se analiza la temperatura de fusión (Tm)
de la sonda frente al producto amplificado. Cuando la sonda es totalmente complementaria
al alelo existe una Tm determinada, mientras que si hay algún desapareamiento o mismatch
entre la sonda y el alelo la Tm es más baja, debido a la falta de total complementariedad entre
ambas moléculas. Las diferencias de Tm entre alelos es lo que permite diferenciarlos. (A) De-
tección de la variante PiS y los diferentes genotipos posibles: (1) Homocigoto mutado S/S;
(2) Heterocigoto S/no S; (3) Homocigoto no mutado no S/no S. (B) Detección de la varian-
te PiZ y los diferentes genotipos posibles: (1) Homocigoto mutado Z/Z; (2) Heterocigoto
Z/no Z; (3) Homocigoto no mutado no Z/no Z. (C) Detección de la variante PiMmalton
y los diferentes genotipos posibles: (1) Homocigoto mutado Mmalton/Mmalton; (2) Hete-
rocigoto Mmalton/no Mmalton; (3) Homocigoto no mutado no Mmalton/no Mmalton.
154
155
7.5. OTRAS DETERMINACIONES
7.5.1. Diagnóstico de déficit mediante el análisis del proteinograma sérico
El diagnóstico del déficit de AAT mediante la observación de la reducción o de la ausencia de
la banda de las globulinas a-1 en el proteinograma sérico está en desuso. Esta determinación
es poco sensible y específica, puesto que unas concentraciones bajas de las globulinas a-1
no son siempre indicativas de déficit y requería de la confirmación del resultado mediante el
análisis cuantitativo de AAT28.
7.5.2. Determinación de la capacidad de la AAT para inhibir la elastasa de los neu-

trófilos
La acción inhibitoria antielastasa está en relación con la concentración de la AAT, de ma-
nera que a mayor cantidad de AAT circulante mayor es el efecto inhibitorio. Sin embargo,
algunos pacientes pueden presentar valores normales o elevados de AAT y poca actividad
antielastasa, debido a que no toda la proteína es activa. Estos casos están asociados a AAT
oxidada, degradada o con poca capacidad de unión a los neutrófilos.
La determinación de la actividad está indicada principalmente en los siguientes casos: en

el estudio de los pacientes con EPOC en los que se sospeche déficit de AAT a pesar de de-
tectarse un valor normal de AAT, para conocer si en la fase de agudización de la EPOC el
incremento de AAT es proporcional a la actividad antielastasa, y en general para valorar la
implicación del déficit de AAT en la severidad de la enfermedad pulmonar, ya que muchas
veces no guarda relación la concentración con la evolución clínica.
El método de determinación de la capacidad inhibitoria antielastasa consiste en incubar

muestras de suero con un exceso de elastasa y en la valoración de la elastasa residual. La
actividad antielastasa será mayor en los casos en que se detecte una concentración baja de
elastasa residual.
7.5.3. Evaluación del funcionalismo hepático

La evaluación del funcionalismo hepático en los casos con déficit de AAT se realiza mediante
las determinaciones de ALT, AST, bilirrubina, albúmina y pruebas de coagulación.
156
7.5.4 Lanzamiento de un nuevo test para el diagnóstico rápido del Déficit Z de AAT
en el consultorio médico
El AlphaKit®QuickScreen obtuvo el marcado CE en Abril de 2014 y desde entonces es dis-
tribuido de forma gratuita por Grifols S.A. Durante su desarrollo, este dispositivo de criba-
do demostró una sensibilidad y especificidad cercanas al 100%, detectando la proteína Z en
el 100% de las muestras de portadores homocigotos ZZ. Adicionalmente a estos estudios, se
está llevando a cabo el estudio RACE (del inglés “Rule out AATD in COPD Easily”), cuyo
objetivo es confirmar la utilidad en la práctica clínica del AlphaKit®QuickScreen como ins-
trumento de diagnóstico in vitro para el cribado del déficit de alfa-1 antitripsina en pacientes
con EPOC. Sin embargo, este instrumento no debe sustituir la determinación de niveles
séricos de AAT para no perder casos de homocigotos o heterocigotos con combinaciones de
alelos S, raros o nulos. En cualquier caso, aunque el test sea positivo para Z, se debe confir-
mar el diagnóstico siguiendo el algoritmo diagnóstico tradicional29.
157
Figura 7.4. AlphaKit® QuickScreen: nuevo test diagnóstico sencillo y rápido para
detección en la consulta médica de la variante Z de la alfa-1 antitripsina en sangre
periférica.
Tras desinfectar la yema del dedo, se practica una punción con lanceta estéril y se extrae san-
gre capilar con una micropipeta, que luego se coloca sobre el pocillo de muestra del aparato.
Al cabo de 1-2 minutos, se aplican 3 gotas de solución tampón, y a los 15 minutos ya se
puede leer el resultado en la mirilla. En caso positivo (tinción anaranjada), dado que el test
se limita a diagnosticar la presencia de proteína Z pero no distingue entre un homocigoto
ZZ y un heterocigoto MZ o SZ, se recomienda confirmar el resultado con los métodos diag-
nósticos tradicionales. ©Grifols, imágenes cedidas por Grifols.
VACÍO NEGATIVO POSITIVO
158
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168
08
HISTORIA NATURAL,
DIAGNOSTICO CLÍNICO y
SEGUIMIENTO
Esther Rodríguez, Francisco Javier Michel y Sergio Curí
8.1. INTRODUCCIÓN
El déficit de alfa-1antitripsina (DAAT) es una condición hereditaria que confiere predispo-
sición para desarrollar diversas enfermedades a lo largo de la vida, principalmente enfisema
pulmonar y diversos tipos de hepatopatías (incluidas colestasis neonatal, hepatitis juvenil,
cirrosis hepática en niños y adultos y hepatocarcinoma)1,2. Mientras que las hepatopatías
se relacionan con acumulación intrahepática de polímeros, el desarrollo del enfisema es fa-
vorecido por las bajas concentraciones plasmáticas y tisulares de alfa-1 antitripsina (AAT),
insuficientes para proteger el tejido conectivo del pulmón de los efectos destructivos de las
proteasas.
169
No existe suficiente evidencia de que la presencia de alelos deficientes influya en la frecuencia
o gravedad del asma bronquial ni de las bronquiectasias3. Existen evidencias de peso mode-
rado sobre la relación entre DAAT, vasculitis sistémicas y paniculitis necrotizante4. También
se sospecha que el DAAT puede estar asociado con riesgo incrementado de desarrollo y pro-
gresión de cánceres, incluídos los de vejiga, vesícula biliar, pulmón y linfomas. Sin embargo,
el nivel de pruebas disponible sobre la relación entre DAAT, cáncer y otras enfermedades,
como artritis reumatoide, aneurismas, disecciones arteriales, fibromialgia, colitis ulcerosa,
etc.4-6 es actualmente bajo, siendo necesarios más estudios para obtener conclusiones. En la
práctica clínica, el riesgo de sufrir enfermedades se limita a los fenotipos ZZ (96%), y el 4%
restante a SZ, variantes deficientes raras y a los rarísimos fenotipos nulos4.
Los datos existentes sobre penetrancia (porcentaje de individuos con DAAT que presentan
enfermedad clínica) son a día de hoy insuficientes, aunque se sabe que los fenotipos nulos
prácticamente desarrollan todos enfisema pulmonar, pero no hepatopatía, puesto que al no
expresar AAT no generan acúmulos de polímeros en el hígado7. Hasta un 60% de indivi-
duos ZZ pueden desarrollar obstrucción crónica al flujo aéreo4, y el factor de riesgo más
importante es el grado de tabaquismo, lo cual indica que el DAAT por si sólo puede no ser
suficiente para desarrollar enfermedad y que deben existir otros factores genéticos y ambien-
tales favorecedores8.
8.2. HISTORIA NATURAL

Existe una importante variabilidad en la edad de inicio de los síntomas respiratorios, que
raramente aparecen antes de los 25 años de edad. Esta variabilidad depende del consumo de
tabaco, la presencia de hiperreactividad bronquial y las infecciones respiratorias de repeti-
ción. En sujetos fumadores con déficit grave de AAT los síntomas aparecen a los 35-40 años
de edad mientras que en los no fumadores lo hacen una década más tarde9. La disnea es el
síntoma más frecuente y está presente en el 80-90% de los individuos. Un 65-75% refiere
sibilancias, ya sea de forma habitual o en relación con infecciones respiratorias, y hasta un
40% manifiestan tos, productiva o no, en relación con la existencia de bronquiectasias. En
un estudio del Registro Americano NHLBI (National Heart, Lung and Blood Institute Regis-
try), el 45% de los individuos registrados referían historia de asma y más del 61% mostraban
una prueba broncodilatadora positiva10. Otros estudios que evalúan la presencia de sibilan-
cias, atopia, aumento de IgE sérica y prueba broncodilatadora positiva como marcadores de
170
asma, encuentran tres o más de estos marcadores en el 22% de los individuos con DAAT y
sólo en el 5% de aquellos con EPOC sin DAAT11,12.
El conocimiento de la historia natural de esta enfermedad ha mejorado gracias al estudio y

seguimiento de series de pacientes homocigotos PiZZ, pero aún quedan muchos aspectos
por aclarar. Durante los primeros años de vida la única amenaza importante para la salud
de estos individuos es la posibilidad de aparición de una hepatopatía. La clínica respiratoria
no aparece hasta la edad adulta, como demuestra un estudio realizado en 103 adolescentes
PiZZ, diagnosticados en un cribaje neonatal en el que no se encontraron diferencias en las
pruebas de función pulmonar frente a un grupo control de la misma edad13.
A partir de la segunda década de la vida su historia natural es menos conocida. Ello se debe,
entre otros motivos, a la dificultad para extraer conclusiones de estudios que son diferentes
en cuanto a su diseño y/o en las poblaciones seleccionadas. Así, por ejemplo, una gran parte
de las series están formadas por individuos fumadores, ex fumadores y no fumadores, pu-
diendo el tabaco ocultar los efectos de otros factores de riesgo sobre la función pulmonar.
Estudios más recientes realizados en individuos PiZZ no fumadores indican que la expo-
sición a la calefacción doméstica de queroseno, las ocupaciones agrícolas, una historia de
exposición profesional a irritantes respiratorios, la presencia de sibilancias y las infecciones
respiratorias de repetición y neumonías, se asocian a una función pulmonar significativa-
mente más deteriorada14,15.
La mayoría de estas series están formadas por individuos que consultan por clínica respirato-
ria; pero cuando se incluyen personas que provienen de estudios de salud y que están asinto-
máticos, la expectativa de vida y el pronóstico para el conjunto varía bastante. En el Registro
Nacional Danés se siguieron 397 personas ZZ, observándose que los casos índice con sínto-
mas tenían una menor supervivencia, de 49,4 años, y en cambio, en los casos asintomáticos
descubiertos entre los consanguíneos, la media de supervivencia era de 69,3 años16.
En el seguimiento de grupos de homocigotos ZZ no fumadores y asintomáticos se observa

un alto porcentaje con función pulmonar normal, y en los que es anormal hay una gran
variabilidad de situaciones. Se han observado tres factores de riesgo de progresión a enfise-
ma: la hiperreactividad bronquial, las infecciones respiratorias de repetición, muchas veces
ligadas a la presencia de bronquiectasias, y el hallazgo de un factor familiar desconocido, ya
que hay peor pronóstico entre los casos con padres con FEV1 más bajo10.
171
En la tabla 8.1 se recoge la caída del FEV1 en series de individuos PiZZ sin tratamiento sus-
titutivo (casos índice y no índice). En todos estos estudios la caída anual del FEV1 es mayor
entre los fumadores y se reduce en los ex fumadores de forma significativa13,18-20, aunque no
logra igualar lo que ocurre en individuos con EPOC ex fumadores sin DAAT, en los que la
caída del FEV1 alcanza valores similares a los observados en no fumadores (30 ml/año)21-24.
Tabla 8.1. Caída del FEV1 en series de individuos PiZZ sin tratamiento sustitutivo
(casos índice y no índice). AATD: déficit de alfa-1antitripsina. NR: no registrado.
SEGUIMIENTO CAÍDA FEV1

POBLACIÓN REFERENCIA AÑO GRUPOS N
(MESES) (ML/AÑO)
FEV1< 30% 52 NR 45 ± 8
PiZZ índice y
Buist et al23 1983 30-65% 30 NR 111 ± 102
no índice
>65% 22 NR 42 ± 52
Fumadores 7 12-144 317 ± 80

PiZZ índice y
Janus et al17 1985 Ex fumadores 6 12-144 61 ± 43
no índice
No fumadores 7 12-144 80 ± 38
Global 24 32 51 ± 82
FEV1< 30% 17 35 51 ± 81
PiZZ índice Brantly et al20
1988
30-65% 5 25 40 ± 109
>65% 2 23 71 ± 5
Fumadores 40 36 61 ± 170
PiZZ índice y
Wu y Eriksson17 1988 Ex fumadores 22 36 81 ± 70
no índice
No fumadores 18 36 61 ± 100
Global
161 NR 81 ± 94
Índice
113 NR 88 ± 99
No índice
48 NR 63 ± 87
PiZZ índice y Fumadores
Seersholm et al18 1995 43 NR 132 ± 105
no índice Ex fumadores
100 NR 58 ± 80
No fumadores
18 NR 86 ± 107
No fumadores y no
11 NR 36 ± 50
índice
172
SEGUIMIENTO CAÍDA FEV1
POBLACIÓN REFERENCIA AÑO GRUPOS N
(MESES) (ML/AÑO)
Global 97 70 74 ± 59
FEV1< 30% 27 70 31 ± 36
PiZZ índice Seersholm et al 21
1998
30-65% 58 70 83 ± 49
>65% 12 70 140 ± 83
Global 277 12-82 56 ± 86

NHLBI (AATD FEV1< 35% 99 12-82 44 ± 99
PiZZ índice y
Registry Study 1998 35-49% 26 12-82 94 ± 79
no índice
Group)22 50-79% 40 12-82 84 ± 93
>80% 152 12-82 39 ± 75
Fumadores 46 66 70 (58-82)
PiZZ índice y
Piitulainen et al19 1999 Ex fumadores 351 66 41 (36-48)
no índice
No fumadores 211 66 47 (41-53)
Un estudio reciente en 54 sujetos PiZZ, 21 PiSZ y 66 PiMM (controles no fumadores)

procedentes del cribado neonatal sueco de 1972-74, a los que se practicó una función pul-
monar y una tomografía computarizada (TC) para estudiar la densidad pulmonar [percentil
15 -PD15- y el área relativa bajo -910 HU (RA-910)], encontró que transcurridos 35 años
los PiZZ y PiSZ no fumadores conservaban una función y una densidad pulmonar similares
a las de los controles. Sin embargo, los PiZZ fumadores presentaban valores significativa-
mente más bajos de KCO y densidad pulmonar que los controles, datos interpretados como
compatibles con enfisema pulmonar de inicio25.
Diferentes estudios han demostrado que el FEV1 es el principal factor pronóstico de su-
pervivencia de los pacientes con déficit grave de AAT13,18. La supervivencia a los dos años
es prácticamente del 100% hasta que el FEV1 alcanza el 33% y, a partir de ese momento,
desciende de forma exponencial siendo del 50% cuando el FEV1 es el 15% del teórico24.
No obstante, un factor que contribuye a resultados confusos y discrepancias entre diferentes
estudios es la inclusión de individuos sintomáticos (casos índice) y asintomáticos, que pro-
vienen de estudios familiares o programas de cribado (casos no índice). Estudios recientes
indican la existencia de mutaciones genéticas que podrían actuar modificando la historia
173
natural de los sujetos PiZZ. Se ha demostrado un aumento significativo de un polimorfismo
en el gen de la sintetasa del óxido nítrico endotelial (C774T) en individuos PiZZ con un
FEV1< 35%26. También se ha encontrado un aumento de la frecuencia de polimorfismos en
la glutation S-transferasa P1 (GST P1-105Val) en pacientes con DAAT que, junto a la edad
y el tabaquismo, podrían contribuir a explicar el 41% de variabilidad del FEV1 encontrada
en estos pacientes27.
La medida de la densidad pulmonar mediante TC también ha sido utilizada como marcador

pronóstico en pacientes con DAAT, y su disminución se relaciona con un aumento signi-
ficativo de la mortalidad a los cinco años28. Otro factor que se ha asociado de forma inde-
pendiente a la supervivencia en individuos con DAAT es el índice de masa corporal, con un
incremento de la mortalidad en individuos con un índice de masa corporal inferior a 2029.
En resumen, el tabaco es el elemento clave en la historia natural de los pacientes con DAAT.
El declive del FEV1 y la mortalidad están directamente influidos por la cantidad de tabaco
consumido. Los pacientes que dejan de fumar consiguen reducir la caída del FEV1, pero
ésta no alcanza las cifras normales encontradas en individuos no deficitarios. Otros factores
que condicionan la evolución desfavorable de la enfermedad pulmonar son la exposición
a irritantes profesionales, algunas ocupaciones de riesgo, la presencia de sibilancias, las in-
fecciones respiratorias (en especial las neumonías) y un índice de masa corporal inferior a
20. Existe también un factor de origen genético, que condiciona una acumulación de casos
índice en determinadas familias. Los individuos PiZZ no fumadores, no casos índices y que
no presentan otros factores de riesgo, pueden tener una expectativa de vida similar a la de la
población general4,30.
Los estudios poblacionales también indican una menor frecuencia de pacientes con enfisema
de los que cabría esperar atendiendo al número de homocigotos ZZ. Esto hace pensar que
muchos no deben desarrollar enfisema o lo harían a edades muy avanzadas. En consecuen-
cia, es muy difícil establecer un pronóstico ante un paciente concreto. Por tanto, nunca es-
tará indicada la terapia sustitutiva en personas homozigotas ZZ asintomáticas y con estudio
funcional normal.
174
8.3. RIESGOS DE LOS HETEROCIGOTOS Y OTROS FENOTIPOS
Los fenotipos MS y MZ, presentes en las poblaciones caucásicas de nuestro entorno en un
porcentaje aproximado de 10% y 3% respectivamente30, son los que con mayor frecuencia
causan un déficit intermedio de AAT, existiendo en la actualidad gran controversia sobre si
confieren o no mayor susceptibilidad que los MM para desarrollar EPOC31. Aunque la ma-
yoría de los estudios no han demostrado una mayor prevalencia de síntomas respiratorios o
de EPOC en individuos PiMZ no fumadores, dos estudios realizados en población general
demuestran que dicho fenotipo se asocia con una caída más rápida del FEV1 comparado con
individuos MM32,33. Estudios casos-control indican una mayor prevalencia de individuos
PiMZ, del 8%, entre los pacientes con EPOC frente a un 2,9% en el grupo control, y datos
del NHLBI Lung Health Study demuestran una caída más rápida del FEV1 en fumadores
con fenotipo MZ y un riesgo incrementado para EPOC33,34. Por tanto, parece que los he-
terozigotos MZ tendrían un riesgo ligeramente aumentado de desarrollar EPOC, que se ha
intentado explicar por 3 razones: 1) acción más acusada de los oxidantes en presencia de
niveles bajos de AAT; 2) no adecuado incremento de los niveles de la mutante Z en situacio-
nes en que se precisan niveles más altos de la proteína, y 3) mayor sobrecarga de proteasas
y amplificación de la inflamación facilitada por la disminución del efecto antileucotáctico y
antiinmunológico de la AAT35.
El fenotipo SS, que da lugar a concentraciones medias de AAT del 60% (rango 45-70%)
respecto a las variantes normales, es muy raro (<1% en Europa), y al no haber estudios sufi-
cientes se carece de datos para relacionarlo con EPOC36.
Los individuos heterocigotos SZ, que tienen concentraciones de AAT del 40% (rango 30-
45%) del valor normal, son poco frecuentes (<1%) y presentan una mayor prevalencia
de EPOC en fumadores. El grado de afectación funcional sería menor que en los sujetos
PiZZ37,38 (tabla 8.2).
175
Tabla 8.2. Concentraciones séricas de alfa-1 antitripsina (AAT), expresadas en mg/dL
(medidos por nefelometría), tanto por ciento (%) y micromoles (µM), acúmulo hepá-
tico de polímeros y riesgo de desarrollo de hepatopatías y enfisema pulmonar para los
distintos genotipos. Los resultados de la determinación en mg/dL pueden también expre-
sarse en unidades micromolares (µM) multiplicando por 0,1923 la concentración en mg/d.
La conversión de µM a mg/dL se realiza multiplicando este valor por un factor de conversión
de 5,2; o para mayor precisión dividiendo este valor por un factor de conversión de 0,184
(http://www.labpedia.net/test/319). ‡Si tabaquismo, inhalación mantenida de tóxicos y/o
presencia de otros genes modificadores no bien conocidos.*Si hepatitis B y C, AINEs, al-
coholismo, hepatotóxicos, y/o presencia de otros genes modificadores no bien conocidos.
NIVELES SÉRICOS DE AAT:

ACÚMULO RIESGO DE RIESGO DE
GENOTIPO MG/DL
HEPÁTICO HEPATOPATÍA EPOC
DE AAT (%)
[µM]
103-200
MM (80 -120) No Normal Normal
[20-48]
100-180
MS (75-85) Muy escaso No incrementado Normal
[19-35]
70-105
‡ Posible, aunque no
SS (45-70) Muy escaso No incrementado
establecido
[15-36]
66-120 ‡ Posible, pero mal

*Incrementado, pero
MZ (50-70) Moderado definido y sólo en 10%
bajo (~3%)
[12-35] de sujetos
45-80
SZ (30-45) Abundante *Incrementado ‡ Incrementado
[8-19]
10-40 Muy incrementado

‡ Muy incrementado
ZZ (10-20) Muy abundante (~2,5% niños; ~30%
(~60%)
[2,5-7] adultos)
No detectable Muy alto

Nulo-Nulo No No
0.0 (~100%)
176
8.4. DIAGNÓSTICO CLÍNICO
El DAAT debe sospecharse en presencia de diversos cuadros clínicos. Algunos pacientes pre-
sentan la forma clásica de un adulto joven, fumador o no, con disnea progresiva y enfisema
evolucionado; otros se diagnostican en edades más avanzadas tras años de clínica de EPOC
con enfisema, y otros están asintomáticos y se diagnostican en los estudios familiares, en
cribajes epidemiológicos, o por la presencia de alteración hepática en la infancia.
Aunque es una de las enfermedades hereditarias más frecuentes diagnosticadas en adultos,

el hecho de que se inicie de forma tan variada y que sólo un 1-3% de enfisemas la presenten
son algunas de las causas por las que algunos médicos olvidan solicitar concentraciones séri-
cas de AAT en muchos de sus pacientes con EPOC, o no saben cómo realizar el diagnóstico,
o a dónde y cómo remitirlos para confirmar el diagnóstico. Esto provoca en todo el mundo
un notable infradiagnóstico de esta alteración genética. En España se calcula un promedio
de 10 años entre el diagnóstico de EPOC y el del déficit de AAT39, 6 años en Alemania40, y
en los EE.UU. 7,2 años, y antes de llegar al diagnóstico un 43% de los casos habían consul-
tado a tres médicos, y un 12% a más de seis41.
Según los datos actuales del Registro Español (REDAAT), en nuestro país han sido diagnos-
ticados unos 600 pacientes ZZ, lo que representa un 5% de los 12.000 casos que se calcula
puede haber en España42,43. Similares porcentajes se encuentran en los EE.UU. y Gran Bre-
taña, y únicamente en Dinamarca, donde se practica una búsqueda activa de casos, se ha
diagnosticado el 28% de los casos esperados.
La importancia del diagnóstico precoz de esta alteración genética se justifica por el hecho
de que permite hacer antes un esfuerzo especial en la deshabituación tabáquica, que es de-
terminante en el pronóstico de la enfermedad, realizar estudios familiares para diagnosticar
otros casos de forma precoz y dar consejo genético. También se puede considerar iniciar un
tratamiento sustitutivo en los casos en que esté indicado.
El algoritmo de la figura 8.1. resume gráficamente los pasos a seguir para realizar un diagnós-
tico de DAAT, ante un caso sospechoso.
Los enfermos adultos suelen presentarse con los síntomas habituales de la EPOC, pero de
inicio más precoz: tos, expectoración, disnea y agudizaciones frecuentes, aunque el síntoma
177
principal es la disnea progresiva. Un 60% de los ZZ no fumadores inician los primeros sín-
tomas a los 40 años y un 90% a los 50 años. La clínica aparece antes en los ZZ fumadores.
La radiografía y la TC de tórax muestran un enfisema panlobulillar difuso de predominio

en bases. No son habituales las grandes bullas. Una cuarta parte de los casos presenta bron-
quiectasias asociadas, porcentaje similar a la de las series de EPOC44. La función respiratoria
suele caracterizarse por un patrón obstructivo, con descenso del FEV1 y de la relación FEV1/
FVC a unos niveles más pronunciados de los esperados por el grado de tabaquismo. Tam-
bién se observa aumento del volumen residual, hiperinsuflación y descenso de la capacidad
de difusión. Algunos enfermos tienen una prueba broncodilatadora positiva, que a veces
se asocia con clínica de asma. La hiperreactividad bronquial empeora el pronóstico de los
enfermos.
En agudizaciones de EPOC, se ha observado que los pacientes con DAAT presentan niveles
más elevados de IL-8 y leucotrieno B4 que los EPOC no deficientes, hecho que podría ex-
plicar que las agudizaciones sean frecuentes, más graves y prolongadas en deficientes45.
Las alteraciones hepáticas del DAAT son descritas con detalle en otro capítulo del libro.
Brevemente, sólo un pequeño porcentaje de homozigotos ZZ inicia su sintomatología en la
primera infancia, con una colestasis de gravedad variable, con ictericia y elevación de enzi-
mas hepáticos. Una minoría puede evolucionar hacia la cirrosis con insuficiencia hepática,
que provoca la muerte si no se intenta un trasplante hepático. Esta afectación hepática se
produce por acumulación de la variante Z de la AAT en los hepatocitos, aunque no se cono-
ce por qué sólo una pequeña proporción de homozigotos expresa la enfermedad. En la edad
adulta, la mayoría de los enfermos tienen una función hepática normal, aunque la afectación
hepática debe ser mucho más frecuente en edades avanzadas. En Malmö, Suecia, donde se
realiza la necropsia en el 60% de los fallecimientos, se observó una prevalencia de cirrosis
hepática en homozigotos ZZ del 50% en varones y del 33% en mujeres mayores de 50 años,
prevalencias muy superiores a las de los grupos control46.
Las personas no fumadoras ni asmáticas, que presentan disnea y alteración de las pruebas
de función respiratoria, y los fumadores con alteración de la función pulmonar antes de los
40 años son los principales sospechosos de padecer DAAT. Sin embargo, con estos simples
criterios no se diagnostican otros deficientes con presentación clínica menos típica. Por este
178
motivo, en un consenso patrocinado por la OMS en 1997 se recomendó realizar a todos
los pacientes con EPOC, por lo menos una vez en la vida, una determinación de las con-
centraciones séricas de AAT. Esta recomendación fue posteriormente recogida por diversas
normativas, incluidas las de la Sociedad Torácica Americana (ATS), la europea (ERS), la
española (REDAAT) y la canadiense4, 47-51. De acuerdo con estas normativas, estaría indicada
la determinación de concentraciones séricas de AAT en las personas que presenten alguna de
las enfermedades o situaciones recogidas en la tabla 8.3.
Tabla 8.3. Situaciones clínicas en las que se recomienda determinar niveles séricos de
alfa-1 antitripsina, y si son bajos analizar fenotipo o genotipo. * Recomendación con-
sistente, calidad de evidencia alta. Puede aplicarse a la mayoría de pacientes en la mayoría
de circunstancias. Los beneficios claramente superan los inconvenientes. ** Recomendación
consistente, calidad evidencia baja. Puede cambiar cuando se disponga de otras pruebas.
REDAAT: Registro Español de Pacientes con Déficit de AAT. C-ANCA: anticuerpos anti-
citoplasma de neutrófilos.
RECOMENDACIONES Y CALIDAD DE EVIDENCIA

PULMÓN
(SEGÚN SISTEMA GRADE, REFERENCIAS 48 Y 49)
Al menos, una vez en la vida en todos los EPOC, Recomendación consistente y calidad de evidencia alta. Se
especialmente si: recomienda determinar concentraciones séricas de AAT en
-EPOC
- de inicio precoz o en no-fumadores todos los sujetos con EPOC*.
-Historia
- familiar de EPOC
-Historia
- familiar de déficit de AAT con o sin
EPOC
No se recomienda la determinación de concentraciones séricas

Asma de difícil control de AAT de forma habitual. Esta práctica debe ser individualiza-
da. Recomendación consistente, calidad evidencia baja**.
No se recomienda la determinación de concentraciones séricas

Bronquiectasias de AAT de forma habitual. Esta práctica debe ser individualiza-
da. Recomendación consistente, calidad evidencia baja**.
HÍGADO
Cirrosis/hepatitis crónica en niños y adultos sin causa Recomendación consistente*.
evidente, especialmente si: Calidad de evidencia alta.
-Historia
- familiar de cirrosis hepática
-Historia
- familiar de déficit de AAT + con o sin
hepatopatía.
179
OTRAS
-Vasculitis
- sistémicas, especialmente si C-ANCA+ Recomendación consistente*.
-Paniculitis
- recidivante Calidad evidencia moderada.
-Familiares
- consanguíneos de individuos con
déficit grave de AAT
-Disminución
- o ausencia del pico de alfa-1
globulina en el proteinograma
CANDIDATOS PARA DETERMINAR
FENOTIPO Y GENOTIPO
Fenotipo
1. Individuos de los grupos arriba mencionados con
concentraciones de AAT inferiores a las normales
Genotipo
1. Discordancias entre niveles bajos de AAT y
fenotipos teóricamente no deficitarios (p.e.,
“M-like”)
2. Fenotipos no caracterizados, con alelos distintos
a M, S y Z, con niveles bajos de AAT
8.5. ALGORITMO DIAGNÓSTICO DEL DÉFICIT DE ALFA-1 ANTITRIPSINA

Para confirmar el diagnóstico de DAAT en un paciente con sospecha clínica del mismo,
debe realizarse una determinación de los niveles séricos de la proteína. Si son normales, se
descarta DAAT, y no son necesarios más estudios, ya que probablemente la persona estudia-
da va a tener un fenotipo normal, MM.
Si los valores séricos son inferiores a los normales, el siguiente paso es caracterizar el fenotipo
Pi.
Si los valores de AAT de la persona están por encima del 35% del límite inferior de refe-
rencia, probablemente su fenotipo va a ser MS, SS, MZ o SZ. Sólo en raras ocasiones será
preciso hacer un genotipo para identificar correctamente sus alelos.
Cuando los valores son inferiores al 35% del límite inferior de referencia, lo más probable
es que estemos ante un ZZ. Sólo en raras ocasiones puede ser preciso realizar un análisis del
genotipo, para investigar variantes nulas o raras (figura 8.1).
180
Figura 8.1. Algoritmo diagnóstico del déficit de alfa-1 antitripsina (AAT). † Porcentaje
respecto al límite inferior del intervalo de referencia.
Sospecha clínica de déficit de AAT
Determinar niveles séricos de AAT
Normales Inferiores al intervalo de referencia
Fenotipo
Valores < 35% † Valores > 35% †

Fenotipo Fenotipo
ZZ Otros MS Otros
SS
MZ
SZ
No déficit de AAT
Genotipo
(probable fenotipo MM)
8.6. ESTUDIOS FAMILIARES Y CRIBADOS POBLACIONALES

Respecto a los estudios genéticos familiares y poblacionales en personas sin clínica sospe-
chosa, antes de su realización hay que valorar los beneficios (diagnóstico precoz, medidas
181
preventivas, consejo genético y tratamiento sustitutivo específico), y los potenciales incon-
venientes (psicológicos, sociales y laborales) para los deficientes.
Existirían dos situaciones en las que debería valorarse la determinación de las concentracio-
nes séricas de AAT y el fenotipo en personas sanas:
1. Personas predispuestas, sin síntomas específicos, pero que tienen alta pro-
babilidad de padecer la alteración genética. Principalmente se trata de los familiares
consanguíneos de deficientes graves. El riesgo de ser homocigoto PiZZ en los hi-
jos de dos heterozigotos con un alelo Z es del 25%, y los hijos de un homozigoto
ZZ y un heterozigoto serán todos PiZZ o portadores de un alelo Z. Por tanto, no
habría que esperar a hacer el diagnóstico hasta que aparezcan síntomas respirato-
rios o hepáticos en familiares consanguíneos de los enfermos homozigotos ZZ o de
portadores de alelos raros deficientes. Ocasionalmente, podría valorarse el chequeo
en consanguíneos de heterozigotos SZ y MZ52. También deberían estudiarse las pa-
rejas de individuos portadores de fenotipos con 1 o 2 alelos Z, antes de tener hijos.
El diagnóstico prenatal podría ser ofrecido en el caso de embarazadas homozigotas ZZ
o con mutaciones nulas. El diagnóstico se establece estudiando el genotipo por análisis
directo del ADN fetal con muestras del corion o del líquido amniótico obtenido por
amniocentesis53.
2. Cribados de población general. Se trata de estudios para determinar la prevalencia del
déficit de AAT en poblaciones diversas. El cribado de recién nacidos o de población general
sólo debería hacerse para conocer la prevalencia poblacional o geográfica, cuando se supone
que es alta y hay un importante infradiagnóstico, y existe una alta prevalencia de fumadores.
Sólo deben ser realizados a través de registros o sociedades científicas, y requieren un
diseño supervisado por expertos y una adecuada información a los participantes, tanto
antes como después de conocer los resultados4, 54. Se determinarán las concentraciones
de AAT, y si son inferiores a unos valores predeterminados se investigará el fenotipo.
En todos estos cribados familiares o de poblaciones, cuando se diagnostique un caso
deficitario con fenotipo concordante, este debe ser estudiado con radiografía de tórax,
estudio funcional respiratorio y analítica hepática. Se completará con el estudio de sus
consanguíneos. Todos los casos identificados deberían ser comunicados al Registro Es-
pañol (REDAAT). Siempre hay que tener en cuenta la gran diferencia que hay, tanto en
la expresión clínica como en el pronóstico, entre los casos índice, que son los enfermos
182
que se diagnostican por sospecha clínica, y los casos que se descubren en los estudios
familiares o los cribados de población general que suelen estar asintomáticos y tienen un
mejor pronóstico a largo plazo, sobre todo si siguen las medidas higiénicas preventivas16.
183
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50. Marciniuk DD, Hernandez P, Balter M, Bourbeau J, Chapman KR, Ford GT, Lauzon
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tation therapy: a Canadian Thoracic Society clinical practice guideline. Can Respir J.
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51. Casas F, Blanco I, Martínez MT, Bustamante A, Miravitlles M, Cadenas S, Hernández

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Respir J. 2005;26:616–22.
189
09
AFECTACIÓN HEPÁTICA
Cristina Garfia y María Teresa Martínez
9.1. INTRODUCCIÓN
Los homocigotos Pi*ZZ y, con muchísima menor frecuencia, los portadores de algunos
alelos raros como Mmalton, King’s, Mheerlen, Mnichinan, Mpisa, Siiyama o Yorzinuovi, en
homocigosis o en heterocigosis con el Z, presentan alto riesgo de desarrollar hepatopatías
crónicas. Este riesgo es máximo en la edad neonatal y después de los 50 años (figura 9.1).
Histológicamente el rasgo característico de la lesión hepática es la presencia de acúmulos de
polímeros de la proteína mutada en el citoplasma de los hepatocitos, en forma de glóbulos
positivos a la tinción con PAS (Periodic Acid Schiff). y resistentes a las diastasas1 (figura 9.2).
En el déficit grave de alfa-1 antitripsina la expresión de las hepatopatías tiene una distribu-
ción bimodal (infancia y edades avanzadas), mientras que la EPOC aparece en edades preco-
ces de la edad adulta en fumadores, o en periodos más tardíos de la misma en no fumadores.
La cirrosis hepática del adulto y los hepatocarcinomas suelen tener una aparición más tardía
que la EPOC. En edades avanzadas pueden coincidir la enfermedad pulmonar y la hepática
en un mismo paciente.
191
Figura 9.1. Ciclo vital humano y edad de presentación de enfermedades relacionadas
con déficit grave de alfa-1 antitripsina.
Colostasis y
cirrosis neonatales
Cirrosis hepática y
EPOC hepatocarcinoma
Edad 1 30 50 70
(años)
Figura 9.2. Imágenes histológicas de hígados de pacientes con déficit grave de alfa-1
antitripsina. A: Presencia de acúmulos de la proteína en el citoplasma de los hepatocitos,
en forma de glóbulos positivos a la tinción con PAS. B: Microscopía electrónica en la que se
observa dilatado el retículo endoplásmico por la proteína mutada polimerizada. C: Lesión
hepática en la que se observan los glóbulos PAS+. D: Inmunohistoquímica en una biopsia
hepática. La tinción inmunohistoquímica es indispensable para el diagnóstico de certeza de
la carencia de alfa-1 antitripsina (AAT) en material de biopsia porque los glóbulos PAS+ que
no contienen AAT no son específicas para el déficit de AAT. Cortesía de Dr. Colina Ruiz-
Delgado.
192
Como se explica más ampliamente en el capítulo 4, durante la síntesis de AAT, el gen mu-
tante se transcribe de forma apropiada, pero los aminoácidos de la molécula proteica mutada
se ensamblan de forma inadecuada en el retículo endoplásmico rugoso (RER), de manera
que las proteínas se agregan y forman polímeros lineales. La polimerización es un paso críti-
co en la fisiopatología de la enfermedad2.
La mutación Z produce la sustitución de un sólo aminoácido localizado en el lugar de in-

serción del bucle de aminoácidos donde se sitúa el sitio reactivo, y este hecho altera la flexi-
bilidad y la conformación de la molécula. Los sistemas celulares involucrados en el control
de calidad de las proteínas producidas de novo reconocen estas moléculas como anormales
e inducen su degradación. Se han identificado varias vías intracelulares para la degradación
de las proteínas: las ubiquitin dependientes, las ubiquitin independientes y la vía autofágica.
El sistema de control de calidad es sumamente eficiente, y consigue la degradación de la
mayoría de las moléculas proteicas Z intracelulares. La acumulación de proteínas mutadas
en el hígado no se distribuye por igual en este órgano, debido a que no todos los hepatocitos
sintetizan AAT y a que algunos sintetizan escasas proteínas Z, sin que se produzcan acumu-
laciones intracelulares significativas dentro de ellos3.
La mutación S es la segunda mutación con relevancia clínica significativa. La proteína S

presenta cambios conformacionales menos significativos, que no afectan al sitio reactivo, y
forma polímeros lentamente, por lo que es fácilmente eliminada en comparación con la Z.
Cuando coexisten proteínas S y Z, se forman heteropolímeros S/Z, hecho que explica que
algunos pacientes SZ puedan desarrollar enfermedad hepática similar a la de los homocigo-
tos ZZ.
La acumulación de proteínas mutadas en el RER se asocia con daño mitocondrial, señales

de apoptosis a través de las mitocondrias y activación de las vías autofágicas. El estrés celular
continuado y la reparación subsecuente conducen a la fibrosis hepática y a la cirrosis del
órgano agredido. Otros factores, como la inflamación sistémica, sustancias tóxicas exógenas
e infecciones, pueden actuar como un segundo factor que incrementa la síntesis de proteínas
mutadas y secundariamente la cantidad de acúmulos proteicos4.
La presentación clínica de la enfermedad hepática en personas con déficit AAT ZZ es muy

variable, y abarca desde la hepatitis crónica y la cirrosis al fallo hepático fulminante1.
193
En neonatos y niños el déficit de AAT es la causa genética más común de enfermedad
hepática3. La presentación típica en el periodo neonatal se caracteriza por una colestasis
neonatal con ictericia prolongada, distensión abdominal, prurito, anorexia, insuficiente ga-
nancia ponderal, hepatomegalia y esplenomegalia. En la analítica destaca la elevación de la
bilirrubina total y conjugada, el aumento de transaminasas (ALT, AST), hipoalbuminemia1
y una coagulopatía por déficit de vitamina K o disfunción hepática. Los hallazgos en la biop-
sia hepática son altamente variables (figura 9.1), incluyendo los siguientes: transformación
celular gigante, hepatitis lobular, esteatosis, fibrosis, necrosis hepatocelular, pobreza de duc-
tos biliares o proliferación ductulillar biliar. El diagnóstico diferencial con la atresia biliar u
otras enfermedades metabólicas en la infancia sólo por la biopsia hepática puede ser difícil.
Generalmente, la hematoxilina-eosina convencional detecta inclusiones globulares eosinofí-
licas en algunos hepatocitos, aunque no en todos, que representan el retículo endoplásmico
dilatado por la proteína polimerizada. La tinción con PAS, seguida de digestión con diastasa,
que tiñe de rojo las glicoproteínas, se utiliza para ver los glóbulos rojos PAS+ sobre un fondo
azul. Sin embargo, el examen de las biopsias para los glóbulos PAS+ debe ser evaluado con
precaución, porque no es absolutamente específico del déficit de AAT2, ya que pueden verse
estructuras similares en otras hepatopatías4. Para obviar estos inconvenientes, en los últimos
años se han desarrollado anticuerpos monoclonales que identifican específicamente los polí-
meros de AAT en muestras de hígado incluidas en parafina5.
Los adultos con déficit de AAT desarrollan manifestaciones hepáticas con mucha menos
frecuencia que pulmonares, siendo infrecuente encontrar una misma persona que tenga
enfermedad pulmonar y hepática severa, por lo que algunos autores han incluso sugerido
una posible protección del enfisema frente a la cirrosis. Sin embargo, en la práctica, el déficit
de AAT es una de las causas más frecuentes de cirrosis hepática del adulto, tras la hepatitis
viral, el abuso de alcohol y la colangitis crónica. Inicialmente, la afectación hepática puede
manifestarse por una elevación asintomática de las transaminasas o por una hepatitis seguida
de fibrosis o cirrosis. La progresión de la cirrosis en el déficit de AAT es generalmente lenta,
pero algunos pacientes desarrollan una enfermedad terminal rápida, con necesidad de tras-
plante hepático4. El hepatocarcinoma aparece típicamente en algunos pacientes con cirrosis
bien establecida. Sin embargo, esto no siempre es cierto para los pacientes con déficit de
AAT, ya que el hepatocarcinoma se puede desarrollar en pacientes ZZ sin cirrosis2. También
existe aumento de la incidencia de colangiocarcinomas y hepatocolangiocarcinomas en pa-
194
cientes con déficit ZZ. Estudios utilizando un modelo de ratón Pi*Z han demostrado que
la fracción de los hepatocitos proliferantes está limitada a las células desprovistas de glóbulos
PAS positivos, lo que sugiere una ventaja proliferativa para las células sin retención cito-
plasmática de AAT. Esto ha llevado a la hipótesis de que las células “más viejas”, que tienen
acumulada la AAT mutada, estimulan a las células más jóvenes con ventaja para dividirse.
Los carcinomas y adenomas hepatocelulares aumentarían como resultado de mutaciones
genéticas acumuladas en las células estimuladas y divididas en respuesta a la inflamación
crónica, hecho que concuerda con la observación clínica de que los hepatocarcinomas en
pacientes con déficit de AAT tienen tendencia a localizarse en regiones del hígado donde
faltan los glóbulos citoplasmáticos PAS positivos2.
9.2. HISTORIA NATURAL DE LA HEPATOPATÍA POR DÉFICIT DE AAT EN

ETAPAS DE LA VIDA PREVIAS A LA EDAD ADULTA
La historia natural de la enfermedad hepática relacionada con déficit de AAT es bastante

conocida merced a un valioso estudio dirigido por Sveger (Departamento de Pediatría del
Hospital Universitario de Malmoe, Suecia), en el que fueron cribados para déficit de AAT
200.000 recién nacidos (más del 95% de todos los nacidos entre 1972 y 1974 en los hos-
pitales de toda Suecia)6. En dicho estudio se utilizó un punto de corte de AAT sérica ≤40%
del valor de referencia, que permitió detectar a todos los ZZ, Z-nulos y 1/3 de SZ, pero no
a los MZ, a 2/3 de los SZ, ni al resto de fenotipos que expresan concentraciones séricas de
AAT superiores al 40%. Con esta metodología, fueron identificados 190 neonatos con défi-
cit grave de AAT, que presentaban la siguiente distribución fenotípica: 120 PiZZ, 48 PiSZ,
2 PiZ-nulo (PiZ-), 1 PiS-nulo (PiS-) y 19 deficientes cuyo fenotipo no fue identificado6.
La detección posterior de nuevos casos, incrementó el número de PiZZ y PiSZ a 127 y 54
respectivamente. La evolución de estos dos últimos grupos de pacientes, desde los primeros
meses de vida hasta los 12 años, fue comunicada en 1976 y 1978 por Sveger6,7, y su situación
clínico-analítica a los 16 y 18 años por Sveger y Eriksson en 19958.
En resumen, en el primer año de vida del total de los 127 PiZZ, 14 (11%) presentaron
un cuadro de colestasis neonatal (también denominado síndrome de hepatitis neonatal),
caracterizado por ictericia obstructiva, heces acólicas, orinas hipercrómicas, hepatoespleno-
megalia, retardo ponderal, elevación sérica significativa de la bilirrubina y de las enzimas
alanina aminotransferasa (ALT) y gamma glutamiltransferasa (GGT). Hubo además otros
195
8 neonatos (7% del total) que presentaron una hepatitis anictérica con esplenomegalia, re-
tardo del crecimiento y alteración de las enzimas hepáticas, sin ictericia en el momento del
examen médico a los 3-6 meses. En general, la aparición del cuadro clínico osciló entre una
semana y doce meses, aunque en la mayoría de los afectados las alteraciones clínico-analíticas
fueron evidentes en los primeros 4 meses. En el segundo año de vida, 3 de los 14 casos con
colestasis neonatal (9%, y 1,5% del total de 127) evolucionaron hacia la cirrosis, otros dos
presentaron hepatomegalia y otro un hígado graso demostrado por biopsia. Entre los 2-4
años, un niño de los tres con colestasis neonatal falleció por anemia aplásica, y en la autopsia
se demostró que tenía una cirrosis hepática; otros dos seguían presentando datos de cirrosis,
y en uno persistía la hepatomegalia. Entre los 4 y 8 años, dos de los primeros niños con
hepatitis colestásica (1%) fallecieron por cirrosis. A partir de los 8 años, ninguno de los 11
supervivientes con hepatitis colestásica y los 8 con hepatitis anictérica presentaba signos de
hepatopatía, aunque la mayoría seguía con niveles altos de ALT y GGT. A los 12 años, el
20% de los supervivientes con hepatitis colestásica neonatal y en 14% del grupo de hepatitis
anictérica mostraron elevación de las transaminasas, sin enfermedad hepática clínicamente
evidente. A los 34 años, los síntomas digestivos habían desaparecido y las enzimas hepáticas
se habían normalizado. Por otra parte, la mayoría de los neonatos ZZ sin manifestaciones
clínicas (87%) presentaron una hepatopatía neonatal subclínica benigna, documentada por
elevación asintomática, moderada y transitoria de la ALT y/o de la GGT. Los valores séricos
de estas enzimas se fueron reduciendo significativamente de forma progresiva, y a partir de
los 2 años el 44% seguía presentando elevación moderada de ALT. A los 4 años, el número
de niños con elevación de las enzimas hepáticas sin manifestaciones clínicas había bajado al
38%, a los 8 al 19%, y a los 12 al 8%.
En 1995, Sveger y Eriksson8 comunicaron que ninguno de los jóvenes de la cohorte sueca,
con edades comprendidas entre los 16 y 18 años, presentaba clínica de hepatopatía. En los
jóvenes de 16 años se encontró elevación de ALT y/o GGT en el 17% de PiZZ y en el 8%
de PiSZ. En los de 18 años las anomalías enzimáticas estaban presentes en el 12% de PiZZ
y en el 5% de PiSZ8.
En 2015, el equipo de Malmoe revisó 116 PiZZ y 48 PiSZ de la cohorte al cabo de 34 años,
y los comparó con 229 PiMM (controles) de la población general. Los participantes res-
pondieron a un cuestionario de síntomas, hábitos tabáquicos, calidad de vida medida por el
Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), y proporcionaron sangre para análisis que
196
incluyó test de función hepática. No se encontraron diferencias significativas entre grupos
en la función pulmonar. La media de las enzimas hepáticas en plasma y la albúmina estaban
dentro del rango normal en todos los grupos. Sin embargo la calidad de vida medida por el
SGRQ fue significativamente más pobre en los fumadores que en los no fumadores9.
Los datos anteriores se presentan gráficamente en la figura 9.3. Resumiendo, se puede con-
cluir que la vasta mayoría de los niños PiZZ suecos que desarrollaron colestasis neonatal
(alrededor del 10%) tuvieron una evolución favorable, con un riesgo de muerte por cirrosis
infantil del 2-3%, y que la mayoría de los niños presentaron alteración de las pruebas de
función hepática durante el primer año de vida, que se normalizaron a partir de los 2-4 años.
En el grupo de los 54 PiSZ, la afectación hepática fue benigna y menos frecuente que en el
de los ZZ. Aproximadamente 1 de cada 4 (27%) neonatos presentó elevación de las enzimas
hepáticas al nacer, sin signos clínicos de hepatitis, y a los 2 años sólo 2 (4%) presentaba
ligera elevación de ALT (alrededor de 80 UI/l) . A los 34 años, 48 de estos PiSZ estaban
asintomáticos y sus enzimas hepáticas eran normales9. Esto coincide con lo observado en la
serie de Pittschieler (Bozen, Italia)10 de 60 niños con fenotipos SZ y MZ, que presentaban
alteraciones de las enzimas hepáticas al nacer, a los 5 y 10 años de edad el valor de las enzimas
se normalizó espontáneamente.
197
Figura 9.3. Historial natural, del nacimiento a los 18 años, de 127 PiZZ y 54 PiSZ
suecos con déficit grave de alfa-1 antitripsina6-9.
127 PiZZ 54 PiSZ
CRONOLOGÍA Hepatitis neonatal Hepatitis anictérica con

con ictericia alteraciones analíticas y
obstructiva, hepatoesplenomegalia,
14 casos (11 %) 8 casos (6 %)
Elevación ligera, Elevación ligera, sin
3– 12
sin expresión expresión clínica, de ALT
meses clínica, de ALT en 13%, y de GGT en
en 40%, y de 14%
3 cirrosis hepáticas
GGT en 47%
2 hepatomegalias
Elevación subclínica
1 hígado graso
de ALT en 23%
Ligera elevación (biopsia +)
2 años
de ALT (44%) Elevación subclínica
de ALT en 23%
1 cirrótico fallece
por anemia aplásica
En 2 casos persisten
signos de cirrosis
En 1 caso persiste
Ligera elevación Elevación subclínica
4 años hepatomegalia
de ALT (38%) de ALT en 2%
Fallecen los
otros 2 cirróticos
Ligera elevación
8 años de ALT (35%) y Alteraciones analíticas sin clínica de hepatopatía en Elevación subclínica
GGT (4%) los 19 supervivientes de ALT en 2%
Ligera elevación Alteraciones analíticas sin clínica de hepatopatía Elevación subclínica

12 años de ALT (14%) y en el 20% de las hepatitis colestásicas neonatales de ALT en 2%
GGT (3%) y en el 14% de hepatitis anictéricas
Ligera elevación
16 años de ALT (15%) y Elevación ligera de ALT y GGT sin expresión clínica en 2 casos (9%) Elevación subclínica
GGT (7%) de ALT (5%) y GGT (3%)
Ligera elevación
18 años deALT (10%) y Elevación ligera de ALT y GGT sin expresión clínica en 2 casos (9%) Elevación subclínica de
GGT (7%) ALT (10%) y GGT (8%)
Enzimas hepáticas Enzimas hepáticas

34 años dentro de límites dentro de límites
normales normales
(ALT: alanino aminotransferasa. GGT: gamma glutamiltransferasa)
198
Tabla 9.1. Evolución de casos con hepatitis colestásica y anictérica neonatales en 5
series seleccionadas de pacientes con déficit ZZ de alfa-1 antitripsina.
AUTOR
MUESTRA.
PAÍS, AÑO PRESENTACIÓN CLÍNICA EVOLUCIÓN
(TIPO DE ESTUDIO)
[REFERENCIA]
3 colestasis evolucionaron a cirrosis

127 neonatos seguidos 4 hepatitis colestásicas y fallecieron antes de los 7 años.
Sveger, Suecia,1976,
hasta los 34 años. 8 hepatitis anictéricas con Elevación ligera sin expresión clínica
1995, 2015, et al
(Prospectivo en pobla- hepato-esplenomegalia de ALT y GGT en 2 casos (9%).
[6-9]
ción general) A los 34 años, las enzimas hepáticas
se normalizaron en todos
4 fallecidos por cirrosis,

Moroz, Canadá, 18 neonatos. 14 hepatitis colestásicas 3 cirrosis establecidas.
1976, [11] (Observacional, retos- 4 hepatitis anictéricas con 11 con más de 13 años presentaban
pectivo) hepatomegalia datos de hepatopatía clinica, altera-
ciones analíticas o histológicas leves
A los 17 años, 20 fallecidos por

cirrosis.
Psacharopoulos, 136 niños. 20 cirrosis establecidas.
74 casos con clínica de he-
Inglaterra, 1983, (Observacional, retros- 19 continuaron con hepatitis cróni-
patopatía crónica prolongada
[12] pectivo) ca persistente.
15 presentaron remisión clínica y
bioquímica
25 desarrollaron cirrosis hepática (8

fallecieron entre el primer y los 14
Nebbia, Francia,
45 niños años de vida).
1983, [13] 45 colestasis infantiles
(Observacional, retros- 20 siguieron un curso favorable,
y Alagille, Francia, prolongadas
pectivo) pero algunos asintomáticos clínica-
1984, [14]
mente presentaban fibrosis portal en
la biopsia hepática
199
AUTOR
MUESTRA.
PAÍS, AÑO PRESENTACIÓN CLÍNICA EVOLUCIÓN
(TIPO DE ESTUDIO)
[REFERENCIA]
3 trasplantados por cirrosis a los 3,

4 y 7 años.
2 fallecidos a los 4 meses y 3 años
por cirrosis.
Resto de colestasis (10 casos), 3
18 niños
Ghishan, USA, 15 (83%) colestasis infantiles presentaron cirrosis en la biopsia y 7
(Observacional, retros-
1988, [15] 3 (17%) hepatitis anictéricas seguían con hepatoesplenomegalia y
pectivo)
analíticas alteradas.
De 3 hepatitis anictéricas, 1 siguió
con hepatoesplenomegalia y las
otras 2 no presentaron alteraciones
clínicas ni analíticas
Evolución no claramente descrita.

192 neonatos.
178 ictericias obstructivas Hubo 27 fallecimientos con una
Hussain, Reino (Observacional, retros-
7 diátesis hemorrágicas edad media de 6,1 años (rango:
Unido, 1991, [16] pectivo)
7 cirrosis 1-17) por complicaciones de la
cirrosis
Aparte del valioso estudio prospectivo de población general realizado en Suecia, se dispone
de varios estudios retrospectivos descriptivos11-16, constituidos por casuísticas de casos selec-
cionados remitidos a hospitales de referencia, cuyos resultados, aunque no extrapolables, son
más pesimistas que los aportados por el estudio sueco (tabla 9.1). Teniendo en cuenta los
resultados de los mismos en conjunto, de acuerdo con Hussain y col.16, se podría concluir
que aproximadamente entre el 10-15% de los recién nacidos ZZ desarrolla una hepatitis
neonatal, de los que el 5% desarrollan una cirrosis hepática progresiva que conduce a la
muerte en la primera década de vida. En los niños restantes, parece haber cuatro tipos de
evolución, cada una de las cuales ocurriría en aproximadamente el 25% de los casos: 1) re-
solución de la hepatitis entre los 3 y 10 años, con cambios residuales mínimos en la biopsia
hepática, consistentes en ligero ensanchamiento de los espacios portales y escasa fibrosis, y
buen pronóstico a largo plazo (se han descrito casos libres de cirrosis a los 30 años); 2) desa-
rrollo de cirrosis hepática entre los 6 meses y los 17 años, que conduce a la muerte, salvo que
sean trasplantados, en pocos meses o en unos 4 años; 3) evidencia histológica de cirrosis que
no afecta la supervivencia, al menos durante la primera década, pero con futuro incierto, y
200
4) Elevación persistente de los test de función hepática sin cirrosis, en alguno de estos casos
la función hepática puede normalizarse.
No está claro por qué la inflamación hepática de los niños con hepatitis relacionada con
déficit de AAT puede conducir a la cirrosis o estabilizarse e incluso desaparecer en la niñez-
adolescencia en muchos casos4. No obstante, se han postulado los siguientes criterios de mal
pronóstico en la primera infancia: elevación de transaminasas superior a tres veces los valores
normales durante la fase ictérica; persistencia de hipertransaminasemia durante meses o años
(incluso con valores poco superiores a los normales); retraso en la resolución de la ictericia
y la esplenomegalia (en general se resuelven en seis meses); alteración del tiempo de coagu-
lación; biopsia hepática con cuadro de proliferación neoductal aparente y fibrosis portal;
persistencia de valores elevados de ácidos biliares totales en la orina1,4, 16.
No existen pruebas que relacionen la enfermedad hepática infantil y las hepatitis víricas. Por
otra parte, el riesgo de que un segundo neonato PI*ZZ después de un primogénito PI*ZZ
con hepatopatía grave contraiga una hepatopatía evolutiva similar a la de su hermano, ha
sido estimado en un 21% en las series de EE.UU, en 40% en series canadienses y en 67%
en las del Reino Unido4,17. Por tanto, se podría concluir que, de acuerdo con los datos dis-
ponibles, el destino de los hijos con fenotipo ZZ sigue el de los hermanos precedentes con el
mismo fenotipo en un porcentaje no determinado, pero muy elevado de los casos4,16.
En la adolescencia y juventud, el déficit de AAT ZZ se puede presentar como una hepati-

tis crónica asintomática sin evidencia de daño hepático, excepto discreta elevación de las
transaminasas, o pueden presentar un retraso en el crecimiento asociado a anorexia, o una
hepatomegalia con o sin esplenomegalia asintomática, detectada durante una visita médica
rutinaria. La incidencia de estos problemas puede variar entre el 15% y el 60%, y la mayoría
de ellos pueden no haber sido detectados previamente. Ocasionalmente, algunos sujetos
pueden debutar con ascitis, sangrado gastrointestinal o fallo hepático. También se han en-
contrado casos de sujetos con enfermedad hepática severa en los primeros meses o años
de vida, que pueden entrar en un periodo llamado “luna de miel”, con escasos síntomas o
signos y crecimiento normal, antes de entrar en un periodo de progresión de la enfermedad
y descompensación en la adolescencia1-3.
201
9.3. HEPATOPATÍAS DEL ADULTO RELACIONADAS CON DÉFICIT Pi*ZZ DE
ALFA-1 ANTITRIPSINA
Diversos estudios basados en series de autopsias, casos remitidos a hospitales de referencia,
series de casos y controles, causas de mortalidad, etc., han puesto de manifiesto que la pre-
valencia de homocigotos Pi*ZZ es 20 veces más alta en sujetos con cirrosis hepática que en
la población general, lo que significa que el déficit ZZ de AAT incrementa el riesgo de sufrir
cirrosis en los portadores fenotipos ZZ 20 veces respecto a los normales18-26. En la tabla 9.2
aparece un resumen seleccionado de los más representativos. Por ejemplo, en un estudio
pionero sueco sobre 246 Pi*ZZ con cirrosis, se observó que 104 de ellos (2%) tenían edades
comprendidas entre 20 y 50 años, y que el resto (142, es decir 19%) superaba los 50 años21.
Esta observación es concordante con la de otros estudios basados en autopsias, y con la de
un estudio canadiense22 en 112 pacientes ZZ, que encontró una prevalencia de cirrosis en
varones entre los 41 y los 50 años del 6% y entre los 51 y los 60 años de 15%. En conjunto,
los resultados disponibles indican que la cirrosis relacionada con déficit de AAT en adultos es
una complicación frecuente, que ocurre típicamente en homocigotos ZZ sin historia de ta-
baquismo que han sobrevivido sin desarrollar enfisema hasta edades avanzadas. Su pronósti-
co es generalmente malo, con un supervivencia media de dos años después del diagnóstico4.
Por otra parte, se ha encontrado un exceso de hepatocarcinomas en hígados cirróticos de

Pi*ZZ, y con menos frecuencia en hígados no cirróticos. Por ejemplo, en un estudio de
Eriksson en 94 autopsias de casos Pi*ZZ se encontró cirrosis en 37 (39%), de los que 14
(38%) tenían también un hepatocarcinoma24. Las series de otros autores27-38 han aportado
resultados similares, con un riesgo absoluto estimado para carcinomas del 28-29% (tabla
9.3). Aunque la mayoría de los casos publicados son hepatocarcinomas, también se han
descrito casos de colangiocarcinomas y hepatocolangiocarcinomas. El riesgo de desarrollar
cáncer es especialmente significativo en homocigotos ZZ varones, sin que existan evidencias
de que el alcoholismo y las hepatitis víricas sean factores de riesgo adicionales significativos.
202
Tabla 9.2. Hallazgos sobre hepatopatía crónica de adultos con déficit ZZ de alfa-1-an-
titripsina en 8 series seleccionadas. OR: Odds ratio.
AUTOR NÚMERO DE PiZZ.

OTROS DATOS Y
PAÍS, AÑO (EDAD MEDIA, AÑOS) HALLAZGOS
COMENTARIOS
[REFERENCIA] TIPO DE ESTUDIO
Berg, Suecia, Todos tenían más de 50 años.

13. (59) Autopsias 5 cirrosis y 3 hepatocarcinomas
1972, [18] La mayoría presentaba enfisema
Todos tenían más de 50 años y

la mayoría presentaba enfisema.
Eriksson, Suecia, No antecedentes de hepatitis
9. (62) Autopsias 9 cirrosis y 6 hepatocarcinomas
1975, [19] neonatal, ni de alcoholismo.
Marcadores de hepatitis B
negativos
No antecedentes de hepatitis
Triger, Reino
9. (41) Casos remitidos a La mayoría de los casos con neonatal, ni de alcoholismo.
Unido, 1976,
hospital de referencia cirrosis; 1 hepatocarcinoma Marcadores de hepatitis B
[20]
negativos
Cirrosis en 2%. Alcoholismo en 3/32 cirróticos.
Larsson, Suecia, 246. (-) Casos remitidos
Hepatocarcinoma en 25% de Antecedentes de hepatitis neona-
1978, [21] a hospital de referencia
cirróticos tal en 1 caso
112. (47) Mezcla de Cirrosis 3,5%; en varones entre El riesgo de cirrosis se incre-
Cox, Canadá,
casos, remitidos y detec- 41-50 años 6%, y entre 51-60 menta con la edad y afecta más
1983, [22]
tados por cribado años 15% a varones
Riesgo significativo para varones.
Eriksson, Suecia, 17. (64) Casos y contro- Riesgo relativo: OR, 7,8 para ci-
Marcadores de hepatitis B
1986, [2] les (38,250 autopsias) rrosis y 20 para hepatocarcinoma
negativos
Eriksson, Suecia, 94. (58) Casos remitidos Cirrosis 37% (27 varones); hepa-
1987, [24] y autopsias tocarcinoma 15% (10 varones)
Riesgo incrementado en varones.

Elzouki, Suecia, 30. (65) Casos y contro- Riesgo relativo: OR, 8 para cirro-
No relación con alcoholismo, ni
1996, [25] les (autopsias) sis y 5 para hepatocarcinoma
con hepatitis B y C
La cirrosis fue la causa principal
40. (63). Causas de
de muerte en 12/17 no fuma- Edad del fallecimiento de no
Eriksson, Suecia, mortalidad en Malmoe
dores vs. 2/23 fumadores. El fumadores 73 vs. 56 años los
2000, [26] entre 1962-1997. Casos-
enfisema fue la causa principal de fumadores (p < 0,01)
controles
muerte en los fumadores
203
Tabla 9.3. Frecuencia de heterocigotos PiZ en 12 series de pacientes con carcinoma
hepático.
AUTOR
NÚMERO FRECUENCIA DE HETEROCIGOTOS PIZ SIGNIFICACIÓN
PAÍS, AÑO
DE CASOS EN PACIENTES Y CONTROLES (+/-)
[REFERENCIA]
Berg, Suecia, 1972,
78 9/5 +
[27]
Palmer, USA, 1976,

21 24/3 +
[28]
Blenkinsopp, Reino Unido,

15 27/4 +
1977, [29]
Reintoft, Dinamarca, 1979,

56 18/5 +
[30]
Kelly, Reino Unido, 1979,

42 4/1 -
[31]
Fargion, Italia, 1996, [32] 47 6/2 +
Govindarajan, USA, 1981,

124 4/3 -
[33]
Cohen, Sudáfrica, 1982, [34] 58 0/0 -
Vergalla, Sudáfrica, 1983,

80 5/2 -
[35]
Sparos , Grecia, 1984, [36] 80 0 /1 -
Rabinovitz, USA, 1992, [37] 59 2/2 -
Zhou, Alemania, 1998, [38] 164 8/2 +
9.4. HEPATOPATÍAS DEL ADULTO RELACIONADAS CON FENOTIPOS DEFI-

CIENTES DE ALFA-1 ANTITRIPSINA DISTINTOS DEL Pi*ZZ
La asociación entre la deficiencia de AAT producida por heterocigosis de sus alelos y el riesgo
de desarrollar enfermedad hepática crónica es controvertida, debido a que no existen estu-
dios poblacionales con suficiente potencia sobre el tema y los datos disponibles proceden de
series heterogéneas39-45 (tabla 9.4).
204
Tabla 9.4. Hepatopatía crónica en adultos con déficit MZ y SZ de alfa-1 antitripsina.
Hallazgos en 7 series seleccionadas. OR: Odds ratio. V/H: varones/hembras. (-): dato no
aportado. VHB: virus hepatitis B. VHC: virus hepatitis C.
AUTOR
NÚMERO Y PORCENTAJE DE
PAÍS, AÑO MUESTRA
HETEROCIGOTOS PiZ. OR. V/H
[REFERENCIA]
Carlson, Suecia, 64 (7,6%)
861 casos
1985, [39] OR: 1,58. V/H: 2
Bell, Noruega, 11 (3,3%)

365 casos
1990, [40] OR: 1,13- V/H (-)
155 (8,3%)
Propst, Austria, De 51 cirróticos el 62% fue + para VHB y el 33% para
1865 casos
1990, [41] VHC.
OR: 2,87. V/H: 1,5
Elzouki, Suecia, 44 (6,2%)

709 biopsias hepáticas
1997, [42] OR: 1,29. V/H: 2,7
Eigenbrodt, USA, 683 casos seleccionados para 53 (7.8%)

1997, [43] trasplante hepático OR: 3,1. V/H (-)
Graziadei, USA, 599 casos seleccionados para 49 (8.2%)

1998, [44] trasplante hepático OR: 2,7. V/H: 1,3
Czaja, USA, 1998, 155 (8,3%)

488 casos
[45] OR: 1,72. V/H (-)
Con los datos disponibles se ha estimado que el riesgo relativo (OR) de desarrollar cirrosis
por parte de los heterocigotos MZ varía entre 1,8 y 3,1, y que es mayor en los varones. De
todas formas, el riesgo parece pequeño (3%) si se compara con el de los homocigotos ZZ
(30%). Al contrario de lo que ocurre en los homocigotos ZZ, parece que el alcohol y las
hepatitis B y C son factores adicionales necesarios para que los MZ desarrollen cirrosis he-
pática. Sin embargo, son necesarios estudios de mayor potencia y calidad para poder extraer
conclusiones sólidas sobre este punto.
Anecdóticamente, han sido descritos casos aislados de Pi*SZ que desarrollaron enfermedad
hepática similar a la de los Pi*ZZ,, pero no existen evidencias de que los fenotipos PiMS y
PiSS favorezcan el desarrollo de hepatopatías2,46,47.
205
Los genotipos raros (por ejemplo Pi*Mmalton) son 100-200 veces menos frecuentes que los
Pi*Z. Aunque su riesgo relativo es desconocido, por su marcada propensión a polimerizar y
a formar inclusiones PAS-Diastasa positivas, se cree que es probablemente similar al de los
Pi*ZZ48.
9.5. TRATAMIENTO
No existe un tratamiento específico para la hepatopatía relacionada con el déficit de AAT.
El tratamiento enzimático sustitutivo no es útil para la enfermedad hepática dado que el
daño hepático está relacionado con la acumulación de la proteína Z mutada dentro de los
hepatocitos, y no por falta de actividad antiproteasa circulante. Se deben aplicar las medi-
das generales de apoyo utilizadas en otras enfermedades hepáticas, con especial atención a
las complicaciones de la hepatopatía crónica, tales como el sangrado, la ascitis, el prurito,
la malnutrición, el déficit de vitaminas liposolubles, la infección, la malignidad y las alte-
raciones del crecimiento. La monitorización de la progresión de la enfermedad hepática es
necesaria para poder transferir a los pacientes a centros con trasplante hepático1.
En todos los pacientes con deficiencia de AAT se recomienda la vacuna contra la hepatitis A
y B, ya que pueden tener un incremento en el riesgo para las enfermedades hepáticas cróni-
cas tras la infección por los virus de hepatitis.
El tratamiento del fallo hepático y la hipertensión portal relacionada con la deficiencia de

AAT es el mismo que el de otras hepatopatías donde hay asociados otros factores: modifica-
ción de la dieta (por ejemplo, dieta baja en proteínas), medicaciones, tratamientos médicos
y endoscópicos para las varices esofágicas, manejo quirúrgico, incluyendo los shunts porto-
sistémicos y (para el fallo hepático terminal) el trasplante hepático, el cual también cura el
déficit de AAT.
Deberían evitarse la ganancia excesiva de peso y la obesidad porque el hígado graso no alco-
hólico empeora otras formas de enfermedad hepática crónica.
Se debe prohibir la ingesta de alcohol, al igual que en otros pacientes con enfermedades
hepáticas. La experiencia clínica indica que elevaciones en las enzimas hepáticas en pacientes
con déficit de AAT se puede normalizar tras la abstención de etanol29.
206
Para aquellos pacientes que desarrollan cirrosis descompensada o hepatocarcinoma, el tras-
plante hepático (TH) reemplaza el hígado y corrige el defecto metabólico subyacente. En
centros de trasplante pediátrico, el TH para enfermedad hepática metabólica es la segunda
causa más frecuente de TH solo superado por la atresia biliar. El déficit de AAT es la primera
enfermedad hepática metabólica que lleva al TH en el grupo pediátrico. La supervivencia
general tras el trasplante es excelente en los niños, con una tasa de supervivencia a los 3 años
del 85%. Las variables asociadas a peor pronóstico sin TH en la infancia incluyen la ictericia
persistente durante más de 6 semanas, las transaminasas elevadas en la presentación, y la
severa proliferación de ductos biliares y estadio de fibrosis en la histología hepática. Pero,
mientras los niños con déficit de AAT a menudo se presentan con ictericia como signo
predominante, los adultos requieren atención médica por las complicaciones derivadas de
la hipertensión portal o el desarrollo precoz de la enfermedad pulmonar obstructiva. Entre
los adultos, el déficit de AAT es una rara indicación de TH. Los receptores del trasplante ad-
quieren el fenotipo del donante y en ellos se normalizan los niveles de AAT. A pesar de ello,
no se sabe si el TH puede retrasar el comienzo o la progresión de la enfermedad pulmonar.
La supervivencia del injerto y del paciente adulto trasplantado por enfermedad hepática
metabólica es similar a las de otras indicaciones para el TH2.
207
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212
10
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
RESPIRATORIAS EN NIÑOS Y
ADULTOS
Ana Bustamante, Amparo Escribano y Francisco Casas
10.1. ENFERMEDAD PULMONAR EN NIÑOS

La enfermedad pulmonar en el déficit de alfa-1 antitripsina (DAAT) es tardía y no suele
expresarse hasta la edad adulta, por lo que los pacientes pediátricos con esta deficiencia no se
comportan de forma distinta a los demás niños. Por ello, en la infancia, si la enfermedad no
ha debutado precozmente con una hepatitis neonatal o no ha producido una alteración de
las transaminasas, puede pasar totalmente inadvertida. En ocasiones el DAAT se descubre a
través de un análisis de sangre practicado en un niño con síntomas respiratorios recurrentes,
en el curso de la investigación de sus posibles causas. Este hallazgo, normalmente ni explica
ni causa la sintomatología respiratoria, pero el DAAT podría propiciar la progresión de un
problema respiratorio subyacente1 que, a su vez, si no está bien controlado, podría precipitar
o adelantar el daño pulmonar propio del DAAT.
La relación entre DAAT y asma es controvertida. En una muestra aleatoria de niños (de 9
a 11 años, n=5.629), estudiados según el protocolo ISAAC fase II, ni la heterocigosis para
AAT (PiMS o MZ), ni los bajos niveles de AAT, se asociaron con un mayor riesgo de asma.
213
A pesar de ello, los asmáticos con DAAT eran particularmente propensos a desarrollar hipe-
rreactividad bronquial y a tener una función pulmonar reducida 2. En otro estudio sobre 114
pacientes con DAAT, aunque no se demuestra en ellos una mayor prevalencia de hiperreac-
tividad bronquial, sí se aprecia mayor gravedad en aquellos que la presentan3.
En cualquier caso, la información más relevante sobre la historia natural de este proceso la
han aportado estudios, a largo plazo, de cohortes de niños diagnosticados de DAAT por
cribado neonatal4-8. Uno de ellos, llevado a cabo en Suecia en niños con un fenotipo grave
(PiZZ) o intermedio (PiSZ), observó que su comportamiento era similar al de la población
general5. A los 8 años de edad, la frecuencia de asma o de bronquitis con sibilantes fue de un
8% (no diferente de los controles)4. A los 16 años, en los PiSZ, se encontró un incremento
de neumonías sin otras manifestaciones respiratorias (porcentaje de asmáticos y de episo-
dios de bronquitis, similar al grupo control), aunque algunos, especialmente los asmáticos,
presentaban un incremento de la capacidad residual funcional (FRC) y del volumen resi-
dual (RV), sin respuesta a los beta-2 agonistas6. A los 18 años, tampoco existían diferencias
clínicas respecto al grupo control, pero en algunos de ellos, se detectó una alteración de la
capacidad de trasferencia del monóxido de carbono (DLCO) y del cociente FEV1/FVC5. El
subgrupo de adolescentes que fumaban (6% frente al 17% de la población general) tenía
peor función pulmonar que los no fumadores y más incidencia de bronquitis con sibilantes y
expectoración7. A los 22 años se había incrementado llamativamente la prevalencia de asma
y de bronquitis con sibilantes, fundamentalmente en el grupo de fumadores, aunque los
resultados globales de la función pulmonar eran normales8.
Otros estudios de función pulmonar en niños con DAAT muestran, en general, resultados
normales con alguna afectación individual aislada9. En algunos casos pueden detectarse sig-
nos de hiperinsuflación pulmonar persistente (FRC>120%), sin respuesta broncodilatadora,
incluso a edades tan precoces como los 3 y 4 años10.
Lo que parece claro es que el DAAT, por sí mismo, no condiciona en la infancia una ma-
yor propensión a presentar sintomatología pulmonar, y que una de sus características es la
variabilidad evolutiva, claramente ligada al hábito tabáquico11, contaminación ambiental,
existencia asociada (independientemente del DAAT) de asma, infecciones de las vías respi-
ratorias bajas y/o factores familiares predisponentes12. Estos factores pueden ser evitados o
paliados con un diagnóstico precoz que va a posibilitar un mejor control evolutivo del niño,
214
con la puesta en marcha de unas medidas higiénico ambientales que eviten su exposición al
tabaquismo parental durante su crecimiento, o el inicio del hábito tabáquico en la adoles-
cencia, así como realizar un estudio familiar dirigido a identificar tempranamente a otros
miembros de la familia afectos.
Por lo que respecta al tabaco, algunos estudios han demostrado el efecto claramente negativo
del tabaquismo pasivo sobre la función pulmonar en escolares con DAAT y fenotipo MZ
(disminución de la relación FEV1/FVC y del FEF50 respecto a los MM)13 o, dentro del estu-
dio ISAAC, en niños con valores de AAT ≤116 mg/dL (disminución significativa del FVC,
FEV1, y FEF25-75%, respecto a los no sometidos a ambiente tabáquico)14. Todo esto, junto al
hecho de los sujetos fumadores con DAAT inicien mucho antes la sintomatología respira-
toria (entre los 30-40 años frente a los 50, en los no fumadores) y tengan una esperanza de
vida sensiblemente acortada15, avala la importancia de la intervención precoz del pediatra.
En este sentido, se ha constatado que, entre los adolescentes diagnosticados de DAAT por
cribado neonatal, el porcentaje de fumadores es muy bajo y que durante su infancia el hábito
tabáquico de los padres se reduce16.
10.2. ENFERMEDAD PULMONAR EN ADULTOS

A diferencia de lo que ocurre en la infancia, en la edad adulta la enfermedad pulmonar es la
causa más frecuente de morbi-mortalidad en los pacientes con DAAT grave17. En general se
acepta que el déficit es responsable del 2% de todos los casos de EPOC17-19. Además, hasta
un tercio de los pacientes incluidos en algunos registros presentan discapacidad a una edad
temprana (46 años) debido a la enfermedad respiratoria y, aproximadamente, un 68% pue-
den presentar bajas laborales o imposibilidad para salir del domicilio20,21.
La aparición de enfermedad pulmonar en las personas con DAAT está claramente relacio-
nada con el tabaquismo. Otros factores relacionados son la exposición laboral a tóxicos, la
historia familiar de EPOC, o los antecedentes personales de asma o de neumonía20.
10.2.1. Enfisema
La manifestación más frecuente del DAAT grave (niveles inferiores a 57 mg/dL u 11 µmol/L)
en la edad adulta es el enfisema panacinar.
215
Síntomas
A diferencia de otros pacientes con EPOC, el enfisema relacionado con DAAT suele iniciar-
se en edades más tempranas de la vida. Mientras que en los pacientes fumadores sin déficit
los síntomas suelen aparecer en la sexta década de la vida. La edad de aparición de síntomas
en pacientes con DAAT grave, según diversos estudios, se encuentra entre los 32 y los 40
años en los fumadores, y entre los 48 y los 54 años en no fumadores21,22. Sin embargo, aun-
que en general la intensidad de los síntomas es mayor en los pacientes fumadores, una mi-
noría de personas fumadoras con déficit grave y algunas no fumadoras pueden permanecer
asintomáticos durante toda la vida17,19.
Los síntomas son similares a los que presentan los pacientes con EPOC de cualquier etio-
logía. El más frecuente es la disnea de esfuerzo, que aparece en el 80-90% de los pacien-
tes11,17,22. Otros síntomas frecuentes son la tos (42%) y la expectoración crónica (46%). Esta
última está relacionada con la aparición de bronquiectasias que pueden estar presentes en
un 23% de los pacientes homocigotos Z23. En el Registro Español de Pacientes con DAAT
(REDAAT) también la disnea de esfuerzo es la manifestación más habitual (70%). La tos
como síntoma inicial se encuentra en el 16% y la historia de neumonía en un 22% de los
casos11. Las sibilancias pueden ser persistentes o aparecer durante las exacerbaciones hasta en
el 70-80% de los pacientes26,27.
Exploración física
No hay ningún dato de la exploración física que sea específico del DAAT8. La enfermedad
pulmonar avanzada se asocia a datos de hiperinsuflación con horizontalización de los arcos
costales y aumento del diámetro torácico. En la auscultación se encuentra disminución de
los sonidos respiratorios, más marcados cuanto mayor es la severidad del enfisema. También
pueden auscultarse crepitantes de despegamiento en las bases o sibilantes, sobre todo duran-
te las exacerbaciones.
Con la progresión de la enfermedad pueden aparecer pérdida de peso y deterioro muscular

asociados al enfisema severo. Como en el resto de los pacientes enfisematosos la cianosis
suele estar presente sólo en etapas muy avanzadas de la enfermedad, cuando aparece la insu-
ficiencia respiratoria. Cuando se asocia hipertensión pulmonar pueden encontrarse edemas
maleolares, hepatomegalia y otros datos de cor pulmonale crónico.
216
Pruebas de función respiratoria
La espirometría es la exploración funcional respiratoria básica por su accesibilidad y repro-

ducibilidad. En el DAAT, suele mostrar un patrón obstructivo típico, con una reducción
del FEV1, y una FVC normal o reducida, con una relación FEV1/FVC< 70%. La alteración
obstructiva se debe a la pérdida de elasticidad del parénquima pulmonar que provoca co-
lapso dinámico de la vía aérea. La curva flujo volumen muestra una reducción de los flujos
pulmonares con una morfología típica cóncava. El grado de afectación espirométrico se rela-
ciona con la gravedad de la enfermedad y con la supervivencia28. En la figura 10.1 se puede
observar como la mortalidad a los dos años en los pacientes con enfisema debido a DAAT
se incrementa exponencialmente con la disminución del FEV128. La pérdida de recuperación
elástica típica del enfisema da lugar, además, a la hiperinsuflación con atrapamiento aéreo
que se traduce en aumento de la capacidad pulmonar total (TLC) y del RV con relación
RV/TLC incrementada y una diferencia entre FRC medida por pletismografía y dilución
de gases mayor de 400 ml. La destrucción del parénquima pulmonar provoca una disminu-
ción de la superficie de intercambio gaseoso y un aumento del gradiente alveolo-arterial de
oxígeno. La DLCO se encuentra disminuida y se correlaciona, de una forma bastante pre-
cisa, con la pérdida de densidad pulmonar encontrada por TAC y con el grado de enfisema
anatómico29,30.
217
Figura 10.1. Mortalidad en pacientes con déficit de alfa-1 antitripsina en relación con
el FEV1. FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo. La tasa de mortalidad a
dos años es muy baja en pacientes con FEV1 > 35%, pero aumenta de forma exponencial
a medida que empeora la función pulmonar, alcanzando el 50% en pacientes con FEV1
< 15%. (Modificada de Seersholm N et al. Eur Respir J. 1994)28.
1.0
0.9
0.8
0.7
Tasa de mortalidad
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
7<15
15-20
21-25
26-30
31-35
>35
60
FEV1 % predicho
La pérdida progresiva de función pulmonar puede dar lugar a la aparición de insuficiencia

respiratoria. Inicialmente, ésta se manifiesta por una reducción de la PaO2 en el ejercicio. A
medida que aumenta la severidad de la enfermedad, la PaO2 puede estar severamente redu-
cida en reposo. El aumento en la PaCO2 es poco frecuente incluso en fases avanzadas de la
enfermedad. Puesto que la obstrucción y la formación de bullas son parte del mismo proceso
patológico, y no siempre la severidad de la obstrucción se correlaciona con la severidad de
la reducción de la DLCO, para determinar la gravedad real del enfisema se debe realizar un
estudio funcional completo que incluya espirometría, estudio de volúmenes pulmonares,
DLCO y gasometría arterial.
218
La tolerancia al esfuerzo puede estar muy limitada debido a una capacidad ventilatoria redu-
cida y a la hiperinsuflación dinámica, que pueden ser la causa de disnea intolerable durante
la actividad física31. La desaturación en el test de la marcha y la capacidad de ejercicio son
los factores que mejor se relacionan con la pérdida de calidad de vida en estos pacientes32.
Radiología
La radiografía simple de tórax suele ser normal en las etapas precoces de la enfermedad. A
medida que el enfisema progresa comienzan a aparecer signos de atrapamiento aéreo como
aplanamiento del diafragma, aumento del diámetro anteroposterior del tórax, aumento del
espacio retroesternal, hiperclaridad de los campos pulmonares, o incluso la aparición de
bullas (figura 10.2). En el DAAT, la hiperclaridad pulmonar, con reducción de la vascula-
rización, y las bullas predominan en los lóbulos inferiores, mientras que en el resto de los
enfisemas afecta fundamentalmente a los lóbulos superiores33.
Figura 10.2. Radiografía simple de tórax en un sujeto con enfisema pulmonar por
déficit de alfa-1 antitripsina. Proyección postero-anterior y lateral, en las que se observan
datos de atrapamiento aéreo, con hiperclaridad pulmonar, aplanamiento de los diafragmas,
y aumento del espacio retroesternal.
219
La tomografía computarizada de alta resolución del tórax (TCAR) permite detectar cambios
enfisematosos precoces y bronquiectasias. En la actualidad el TC torácico es claramente más
sensible para detectar la presencia de enfisema que la radiografía de tórax, y puede serlo in-
cluso más que las pruebas de función respiratoria34,35. En el TCAR el enfisema se caracteriza
por la presencia de áreas de baja atenuación rodeadas de parénquima normal. El hallazgo
clásico en el DAAT es el enfisema panacinar (reducción uniforme de la atenuación), con una
vasculatura pulmonar también reducida (figura 10.3). La formación de bullas ocurre en las
fases más avanzadas de la enfermedad. Aunque de forma general se acepta que los cambios
enfisematosos relacionados con el DAAT afectan sobre todo a los lóbulos inferiores, algunos
trabajos han encontrado mayor afectación en los lóbulos superiores, sobre todo en pacientes
PiSZ, en los que, además, los cambios enfisematosos parecen menos marcados23,36.
Figura 10.3. Tomografía computarizada de alta resolución de tórax en un paciente con

enfisema pulmonar por déficit de alfa-1 antitripsina. En las imágenes se observa enfisema
panacinar, con zonas de baja atenuación que alternan con parénquima normal, y bullas de
gran tamaño.
220
La capacidad del TC para medir la densidad de áreas de pulmón (pixel), e incluso de unida-
des de volumen pulmonar (voxel), permite definir parámetros capaces de detectar cambios
enfisematosos precoces (zonas de baja densidad) así como estudiar la evolución temporal de
estas lesiones de una forma precisa. Los parámetros más empleados son el Índice (proporción
de pixels o voxels de densidad menor al umbral) y el Percentil (punto de corte en Unidades
Hounsfield por debajo del cual se encuentra el porcentaje definido de todos los pixels o
voxels)23. Como se describe en otros capítulos de este libro, algunos estudios, empleando
estas técnicas han sido capaces de demostrar la eficacia del tratamiento aumentativo en el
control de la progresión del enfisema. La principal limitación del TC para el seguimiento de
los pacientes en la práctica clínica es la exposición a las radiaciones ionizantes que supone la
realización seriada de esta prueba.
La Resonancia Magnética, hasta ahora, apenas tiene aplicaciones en la práctica clínica ha-
bitual para el estudio de las enfermedades parenquimatosas pulmonares, por la mala reso-
lución de las imágenes obtenidas a nivel pulmonar. Sin embargo, recientemente se están
empezando a emplear técnicas específicas (Resonancia Magnética mediante Helio 3 hiper-
polarizado) que parecen tener buena sensibilidad para detectar los cambios enfisematosos y
que podrían permitir evaluar la progresión de la enfermedad en el DAAT, con la ventaja de
no someter al paciente a radiaciones ionizantes37.
10.2.2. Bronquiectasias
La relación entre el DAAT y la etiología de las bronquiectasias es controvertida puesto que,
aunque algunos estudios han encontrado una alta prevalencia de bronquiectasias en pacien-
tes con DAAT, las series de bronquiectasias no han demostrado una frecuencia aumentada
de casos de DAAT.
En los años 60, recién descrito el DAAT, Eriksson describió por vez primera la presencia de
bronquiectasias en 2 de los 23 primeros pacientes con DAAT38. En una serie posterior se
encontraron bronquiectasias en 6 de 14 pacientes con DAAT grave a los que se les realizó
un TC torácico42. Otros autores han encontrado en algún paciente PiZZ bronquiectasias
quísticas o varicosas sin enfisema, o con mínimo enfisema asociado39,40,41 (tabla 10.1).
221
Tabla 10.1. Severidad y extensión de las bronquiectasias en el TCAR (Modificada de
Parr DG et al. Am J RespirCrit Care Med. 2007). Dos radiólogos independientes. TCAR:
tomografía computarizada de alta resolución.
RADIÓLOGO 1 RADIÓLOGO 2
N Nº DE LÓBULOS (SD) N Nº DE LÓBULOS (SD)
BRONQUIECTASIAS
Cilíndricas 65 3.9 (1.44) 46 3.4
Varicosas 4 2.0 22 2.5
Quísticas 1 1 3 2.7
Todas 70 3.7 (1.74) 70 3.7 (1.79)
Ninguna 4 4
ENFISEMA
Panacinar 57 55
Centroacinar 33 20
No Enfisema 13 15
En un estudio realizado en 74 varones ingleses PiZZ, se encontraron en el TCAR cambios

compatibles con enfisema panacinar de predominio basal y bronquiectasias en 70 (95%) de
los pacientes44. Las bronquiectasias eran tubulares en 65, varicosas en 4 y quísticas en un caso,
y su distribución y extensión coincidían con las del enfisema, afectando predominantemente
los campos inferiores. En dicho estudio se encontró que a mayor severidad del enfisema mayor
era la extensión y la severidad de las bronquiectasias. Solo en 20 casos (27%) las bronquiec-
tasias fueron consideradas significativas clínicamente, entendiendo como tales las que afecta-
ban 4 o más segmentos broncopulmonares y producían expectoración al menos 2 veces al día,
un mínimo de 4 días por semana. Estos pacientes presentaban una mayor alteración funcio-
nal. En una serie que analiza los datos asociados de los registros de pacientes con DAAT Ita-
liano y Español se encuentran bronquiectasias en un 16,9% de los pacientes (19% en los ZZ
y 12,9% en los SZ)50. Por el contrario, cuando se estudian las frecuencias alélicas del gen de
la AAT en 202 pacientes con bronquiectasias no se encuentran diferencias significativas con
las que se encuentran en la población general (estudio realizado por Cuvelier en Francia)24.
222
Hasta la fecha la relación del DAAT y las bronquiectasias sigue siendo controvertida.
Más bien parece que las bronquiectasias asociadas al DAAT son resultado de los cam-
bios enfisematosos del parénquima pulmonar, sobre todo si se tiene en cuenta que
la prevalencia de bronquiectasias en el DAAT es similar a la que se puede encontrar en
series de pacientes con EPOC de similar gravedad23. Sin embargo dado que la pre-
sencia de bronquiectasias significativas parece provocar un mayor deterioro de los pa-
cientes con DAAT graves44 está indicado realizar TCAR de tórax para su despistaje.
Por otra parte, en el momento actual no se recomienda realizar la determinación de AAT en

el estudio rutinario de las bronquiectasias, aunque sí considerarlo en aquellos casos en los
que se hayan descartado las causas más comunes de éstas.
10.2.3. Asma
La relación entre el DAAT y el asma bronquial en el adulto es un hecho muy controvertido,
y el nivel de las pruebas disponible sobre esta relación muy bajo, por la carencia de estudios
que demuestren esta correlación.
Un estudio realizado en 111 adultos con asma (leve en el 32% de los casos, moderado en el
40% y severo en el 27%) encontró 22 fenotipos deficientes MS y MZ distribuidos homo-
géneamente en los tres grupos. El estudio no reveló diferencias clínicas, funcionales, ni ana-
líticas (recuento de eosinófilos, concentraciones de IgE o niveles de AAT) entre los grupos,
y la distribución de fenotipos no difirió de la existente en la población general. Por ello se
concluyó que la heterogeneidad S o Z no parecía ser un factor modificador de la expresión
clínica del asma45. Otro estudio realizado en Leiden (122 adultos con asma grave) también
encontró resultado similares, concluyendo que la heterogeneidad S o Z no son factores im-
portantes en el desarrollo de obstrucción fija en el asma46.
Por el contrario, cuando se analizan los datos de los registros de pacientes con DAAT encon-
tramos datos distintos. Hasta un 38,6% de los casos recogidos en el Registro del Alpha One
Foundation presentan diagnóstico de asma25. En el registro Americano NHLBI, se encuentra
reversibilidad espirométrica parcial en un 61% de los casos, y el 45% habían sido diagnos-
ticados de asma22. Además se ha encontrado que el asma fue tres veces más prevalente en
los portadores de fenotipos MZ que en los ZZ27. Sin embargo, hay que tener en cuenta que
223
los criterios utilizados para diagnosticar asma en esta serie han sido cuestionados47, ya que
en pacientes con EPOC sin DAAT es frecuente encontrar una reversibilidad espirométrica
parcial. Los datos asociados de los registros Italiano y Español muestran una prevalencia
de asma bastante menor que en los casos anteriores (9%), más frecuente en mujeres, en
no fumadores y con una edad media al diagnóstico más temprana (37 años frente a 46 del
global)48.
Anecdóticamente hay publicado un caso49 de asma grave en una paciente MZ a la que,

tras fracasar la terapia antiasmática convencional, se administró terapia aumentativa
(Trpysone®) con buenos resultados clínicos y funcionales mantenidos a lo largo de los años.
Este hecho sugiere que la AAT puede jugar un papel modulador de la expresión clínica del
asma.
En la actualidad no se recomienda realizar de rutina una determinación de niveles de AAT

en los pacientes asmáticos, pero sí debería de considerarse su realización de forma persona-
lizada, sobre todo en aquellos pacientes diagnosticados de asma que desarrollan una obs-
trucción progresiva en las pruebas de función respiratoria o en los que aparecen datos de
enfisema asociado.
224
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229
11
OTRAS MANIFESTACIONES
CLÍNICAS DEL DÉFICIT DE ALFA-1
ANTITRIPSINA
Ignacio Blanco y José María Hernández
11. 1. VASCULITIS
La granulomatosis con poliangetitis, también denominada granulomatosis de Wegener
(GW), es una inflamación granunolamatosa necrotizante sistémica que afecta predominate-
mente a pequeños y medianos vasos1 . La GW típica se traduce clínicamente por afectación
del tracto respiratorio superior e inferior, junto a glomerulonefritis rápidamente progresiva,
y en ocasiones otras muy diversas manifestaciones sistémicas (Figura 11.1). Se asocia en el
80-90% de los casos a la producción de anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos (anti-
neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA), dirigidos contra la enzima proteinasa 3 (PR3-AN-
CA) almacenada en los gránulos primarios (o azurófilos) del neutrófilo, junto con elastasa,
catepsina G, mieloperoxidasa, lisozima, defensinas e hidrolasas ácidas.
Varios estudios de potencia estadística moderada2-10 han encontrado frecuencias significati-

vamente altas del alelo Z en pacientes con GW (5-27% vs 2-5% en controles), que sugieren
que el déficit de alfa-1 antitripsina (DAAT) podría ser un factor favorecedor del desarrollo de
este tipo de vasculitis. Estos hallazgos han sido confirmados posteriormente por un estudio
231
epidemiológico más potente, realizado en Boston, sobre frecuencias alélicas S y Z en GW11.
Para el mismo, se utilizó el Wegener’s Granulomatosis Genetic Repository, que custodia ADN de
476 sujetos con GW y 576 controles. De ellos, 433 pacientes y 421 controles dieron su con-
sentimiento para el estudio. Las frecuencias relativas de S y Z en pacientes y controles fueron
11% y 7%, respectivamente. Las odds ratios (OR) calculadas para desarrollar la enfermedad
fueron 1.8 para el alelo Z y 1.6 para el S, y las OR de los genotipos deficientes comparados
con los normales (MM) fueron 1.5 para los MZ y MS y 15 para los ZZ, SS y SZ.
Sin embargo, un estudio europeo muy potente, realizado recientemente en el Reino Unido,
puso de manifiesto que el alelo Z, pero no el S, estaba elevado significativamente en una serie
de 856 pacientes con GW, y que los portadores del alelo Z presentaban mayores concentra-
ciones de polímeros de alfa-1 antitripsina (AAT) circulantes que los no-Z. Dichos polímeros
demostraron actividad proinflamatoria in vitro. También se encontraron polímeros de AAT
en la biopsia renal de uno de los pacientes MZ con glomerulonefritis causada por la vascu-
litis12 (tabla 11.1).
Tabla 11.1. Selección de estudios sobre prevalencia del déficit de AAT en vasculitis.
ANCA: anti-neutrophil cytoplasmic antibody. PR3: proteinasa-3. MPO: mieloperoxidasa.
AUTOR Nº DE SUJETOS ALELOS Z ALELOS S

TIPO DE FENOTIPOS ZZ
PAÍS, AÑO, (CASOS/ (CASOS/ (CASOS/
VASCULITIS Y SZ
[REFERENCIA] CONTROLES) CONTROLES) CONTROLES)
Elzouki, Suecia,
Wegener 66/ - 15/ - - 0
1994, [2]
Lhotta, Austria,
ANCA 32/ 868 5/ 135 1/ 39 2 ZZ
1994, [3]
Savige, Australia,
PR3-ANCA 31/ - 3/ - 4/ - 1 ZZ
1995, [4]
Baslund, Suecia y
Dinamarca, 1996, Wegener 44/ - 8/ - - 0
[5]
232
AUTOR Nº DE SUJETOS ALELOS Z ALELOS S
TIPO DE FENOTIPOS ZZ
PAÍS, AÑO, (CASOS/ (CASOS/ (CASOS/
VASCULITIS Y SZ
[REFERENCIA] CONTROLES) CONTROLES) CONTROLES)
Griffith,
ReinoUnido, 1996, ANCA 99/ 2310 10/ 83 9/ 209 1 ZZ
[6]
Callea, Italia, 1997,

ANCA 38/ 200 2/ 3 2/ - 0
[7]
Esnault, Francia, ANCA

37/1310 10/ 50 9 / 196 3 ZZ, 2 SZ
1997, [8] & PR3-ANCA
Borgmann,
Wegener 79/752 7/ 19 - 1 ZZ
Alemania, 2001, [9]
Chorostowska-
Wegener
Wynimko, Polonia, 51/ 658 3/ 18 2/ 10 2 MZ, 1 SZ
ANCA
2013, [10]
Wegener
PR3-ANCA
Mahr, USA, 2010,
MPO-ANCA 433/421 32/ 18 50/ 32 4 ZZ, 2 SZ
[11]
No PR3/MPO-
ANCA
Morris,
ReinoUnido, 2011, ANCA 856/ 1505 69 / 110 75/ 60 7 ZZ, 2 SZ
[12]
El PR3 se libera cuando los neutrófilos activados degranulan produciendo daño directo
sobre las células endoteliales, en presencia de cANCAS que se unen directamente al PR313.
Hasta el 95% de los casos de las GW presentan cANCAS positivos cuando la enfermedad se
encuentra activa, siendo su principal inhibidor la AAT14,15. En el DAAT hay una apoptosis
acelerada del neutrófilo debido a una activación anormal del sistema TNF-α, lo que favorece
el desarrollo de ANCAs al exponer al sistema inmune moléculas normalmente secuestradas
dentro de las células 2,16.
233
Anecdóticamente, hay descrito en la literatura un caso de vasculitis leucocitoclástica tratada
con Prolastina®, con excelente respuesta, tras múltiples recurrencias y tras haber fracasado
otras modalidades terapéuticas (colchicina, prednisona, plasma, etc.)17, y más recientemente
se ha comunicado el caso de una paciente ZZ canaria diagnosticada de EPOC a raíz de
screening familiar, que cumplía criterios para inicio de tratamiento específico para déficit de
AAT, pero que inicialmente rechazó. Meses más tarde acudió al Servicio de Urgencias por
marcado deterioro de la función renal, anemia y elevación de la proteína C reactiva. En la
exploración física presentaba múltiples lesiones de aspecto “vasculítico” en la piel del tronco
y extremidades. Ante la sospecha de una GW, se realizó estudio de autoinmunidad mediante
el cual se demostraron niveles elevados de ANCA-PR3. Se decidió entonces biopsiar las
lesiones dermatológicas, siendo el resultado anatomopatológico concluyente para vasculitis
(figura 11.1), por lo que se diagnosticó de GW y se inició tratamiento esteroideo a dosis
altas, mejorando únicamente y de forma ligera la función renal. Debido a sus antecedentes
personales y a su edad (paciente añosa) se desestimó tratamiento con ciclofosfamida y se
comenzó tratamiento con AAT parenteral con rápida desaparición de las lesiones cutáneas,
normalización de la funciona renal y negativización de los ANCAS18.
Figura 11.1. Localización de las lesiones de vasculitis de Wegener y características his-

tológicas de las mismas.
Vasculitis granulomatosa de
pequeños vasos del tracto
respiratorio superior e inferior,
glomérulos, piel, articulaciones,
etc., con isquemia y hemorragias
de los órganos afectados.
234
También recientemente se ha descrito un caso en la literatura de un paciente con DAAT
severa con genotipo PiZZ, que desarrolló una vasculitis ANCAS negativa19.
En conclusión, en nuestro criterio las evidencias mencionadas, en conjunto, justificarían la

recomendación de chequear DAAT en adultos con vasculitis sistémicas, especialmente tipo
GW c-ANCA positivos.
11.2. PANICULITIS NEUTROFÍLICA

La paniculitis neutrofílica asociada a DAAT es una enfermedad extremadamente rara, que
puede ser la única manifestación, acompañar o preceder a las manifestaciones respiratorias
o hepáticas típicas del DAAT.
El primer caso de esta enfermedad fue diagnosticado hace 44 años en el Departamento de

Dermatología del Hospital de las Universidades de Estrasburgo, por tres dermatólogos fran-
ceses, Warter, Grosshans y Storck20,21. Se trataba de una paciente de 47 años con un cuadro
subagudo de fiebre, poliartralgias, nódulos subcutáneos y placas inflamatorias infiltrantes
en brazos, tronco, nalgas, muslos y región perianal, resistentes a los antibióticos y antinfla-
matorios. Las lesiones eran recurrentes y aparecían espontáneamente o con traumatismos
mínimos. Algunas desaparecían, con o sin atrofia subcutánea residual, mientras que otras
fistulizaban liberando un líquido estéril de aspecto oleoso. En los estudios complementarios
practicados se encontró que la paciente tenía un déficit significativo de capacidad inhibitoria
de la tripsina sérica, y lo mismo sus tres hijos, que estaban asintomáticos. Su hermana había
fallecido a los 54 años, sin ser estudiada adecuadamente, por un probable enfisema pulmo-
nar. El examen anatomopatológico de una de las placas inflamatorias mostró dos tipos de
lesiones: 1) una “reacción lipofágica” difusa de la región central de los lóbulos adiposos, y 2)
una intensa inflamación de los septos interlobulares y de las uniones dermo-hipodérmicas,
rica en polimorfonucleares y macrófagos, con disección de los septos conectivos y necrosis
de la grasa subcutánea (figura 11.2). No había signos de vasculitis. Para explicar la patogé-
nesis de este caso los autores plantearon por primera vez la hipótesis de un posible exceso
de proteasas y lipasas en el tejido celular subcutáneo, no neutralizadas por carencia de AAT.
235
Figura 11.2. Localización de las lesiones de paniculitis de acuerdo con los casos descri-
tos en la literatura y características histológicas de las mismas.
Infiltrados densos de
neutrófilos en la dermis
profunda y septos del tejido
conectivo con paniculitis
lobular secundaria.
Cinco años después, en 1977, Rubenstein y col. (Maywood, Illinois, EE.UU.) comunicaron
dos pacientes Pi*ZZ con paniculitis neutrofílica y niveles séricos de AAT muy bajos, hipo-
tetizando que “la marcada reducción de actividad antiproteolítica de los homocigotos Pi*Z
predispone y agrava las lesiones de paniculitis”22.
Tras estos primeros casos han sido comunicados alrededor de otros 50 casos en todo el mun-
do, 2/3 de los mismos con fenotipo ZZ, y el resto con fenotipos SZ, SS y MZ23. La preva-
lencia de paniculitis neutrofílica asociada a DAAT grave (Pi*Z) es muy baja (0,1 %)24, pero
se cree que podría ser mucho más alta si se testase el déficit de AAT en todas las paniculitis.
Realmente, no se sabe si la asociación entre paniculitis y genotipos SS, MZ y SZ es causal o
casual. De ser causal, la penetrancia y el número de sujetos con la enfermedad serían muy
superiores a los valores actualmente estimados25,26.
La herencia del DAAT no está ligada al sexo, por lo que se transmite en proporción similar
en hombres y mujeres. Sin embargo, en los casos de paniculitis asociados con DAAT des-
236
critos en la literatura hay un claro predominio de mujeres (65%). La edad de presentación
oscila entre los 3 y 77 años, pero la mayor incidencia se sitúa entre los 30 y los 60 años25-27.
Por otro lado, es razonable especular que los sujetos de descendencia africana y asiática
tendrían escaso riesgo de padecerla, por la escasa incidencia del DAAT en esas poblaciones.
Claramente, se necesitan más estudios epidemiológicos para corroborar o rechazar estas im-
presiones.
Clínicamente, la paniculitis asociada a DAAT se caracteriza por lesiones nodulares y placas

inflamatorias subcutáneas, dolorosas, migratorias y recidivantes, preferentemente localizadas
en regiones proximales de las extremidades, abdomen y nalgas, aunque también pueden
afectar periné, caderas, espalda, pecho, cara y partes distales de las piernas. Algunas lesiones
desaparecen espontáneamente, pero otras evolucionan a la cronicidad y tienden a ulcerarse
y descargar un fluido oleoso (que es grasa procedente de los adipocitos necrosados), dejando
cicatrices permanentes. La fistulización y la descarga de líquido aceitoso, aunque no patogno-
mónicos, son datos bastante típicos de DAAT. En casos graves, las lesiones cutáneas pueden
acompañarse de manifestaciones sistémicas, como fiebre, astenia, anorexia, adelgazamiento,
malestar general y afectación de otros órganos o sistemas corporales. Aunque en un 35% de
los casos la aparición de las lesiones cutáneas es precedida por un traumatismo (a menudo
de baja intensidad), en la mayoría de los casos no se conocen factores desencadenantes27.
Anecdóticamente, se ha descrito un caso de paniculitis localizada en una pierna tras una

sesión de criocirugía sobre una pequeña área de queratosis seborreica en un ZZ28, así como
otro ZZ que desarrolló una paniculitis neutrofílica en la herida quirúrgica de una laparoto-
mía abdominal, con defectuosa y tórpida cicatrización, favorablemente controlada con infu-
siones de AAT29. Más recientemente se ha comunicado otro caso de paniculitis autolimitada
localizada en las incisiones de laparoscopia abdominal realizadas para extraer una vesícula
biliar con colelitiasis en una paciente con DAAT grave30.
Para hacer un diagnóstico firme de paniculitis neutrofílica asociada a DAAT, hay que pensar
en ella y practicar una biopsia profunda de piel, que incluya una muestra adecuada de tejido
subcutáneo. Una biopsia de calidad, interpretada por un patólogo experimentado, permite
clasificar con bastante precisión los hallazgos microscópicos y, con ayuda de los datos clíni-
cos y del laboratorio, precisar su etiología. Aunque inicialmente las paniculitis se clasificaban
anatomopatológicamente, de manera simple, en septales y lobulillares, dependiendo del lu-
237
gar donde se localizara la inflamación, el hecho es que la mayoría de las paniculitis presentan
tanto inflamación lobular como de los tabiques. Para obviar este inconveniente, se añadió al
criterio anterior la presencia o ausencia de vasculitis, y más recientemente se añadió el tipo
predominante de células inflamatorias (linfocitos, histiocitos, eosinófilos y neutrófilos)31.
Histopatológicamente, la paniculitis asociada al DAAT es una paniculitis lobulillar sin vas-

culitis, en la que los lóbulos de grasa afectados se necrosan y son reemplazados por un inten-
so infiltrado de neutrófilos. Las lesiones tienden a ser focales y bien delimitadas, alternando
con áreas extensas de panículo normal. En la periferia de la zona con inflamación aguda,
pueden verse algunos linfocitos, histiocitos (macrófagos) y lipófagos (macrófagos cargados
de gotitas de lípidos). Un dato característico es la presencia de colagenolisis (degradación y
rotura del colágeno) y de elastolisis (distensión de las fibras elásticas), que produce la impre-
sión a la visión de ‘’grasa flotante ‘’ (grasa suelta, separada de la dermis reticular y de los sep-
tos)31,32. Un cambio anatomopatológico temprano, altamente sugestivo de la enfermedad, es
la invasión neutrofílica de la dermis reticular y de los septos de la hipodermis33. En algunos
casos se ha descrito la presencia de depósitos de C3 e IgM en vasos sanguíneos dérmicos, y
de polímeros Z34.
La patogénesis de la paniculitis es mal conocida. Se postula que su causa puede ser mul-
tifactorial, con un papel importante del DAAT como factor patogénico. Sin embargo, al
igual que en muchos otros campos de la medicina, las preguntas superan las respuestas. La
enfermedad se caracteriza por una necrosis inflamatoria del tejido subcutáneo mediada por
neutrófilos y favorecida por bajas concentraciones de AAT y exceso de elastasa libre25. ¿Pero
qué atrae a los neutrófilos a la grasa subcutánea? ¿Qué papel desempeñan otras poblacio-
nes celulares presentes en la periferia del foco inflamatorio, como linfocitos y macrófagos?
¿Podría haber, como en la EPOC, un componente autoinmune? ¿Por qué sólo un pequeño
porcentaje de pacientes con DAAT desarrolla paniculitis y la inmensa mayoría no? Reciente-
mente, Gross y col.34 detectaron la presencia de polímeros de AAT-Z en la piel de un paciente
con paniculitis asociada a DAAT, tanto en las zonas afectadas como en las adyacentes sanas,
sugiriendo que podrían desempeñar un papel facilitador en la iniciación y mantenimiento
de la inflamación.
El tratamiento farmacológico de la paniculitis asociada a DAAT no está bien establecido.

Varios tipos de medicamentos, incluyendo corticosteroides, fármacos antiinflamatorios no
238
esteroideos, ciclofosfamida, colchicina, danazol, cloroquina, hidroxicloroquina, y antibióti-
cos (doxiciclina, minociclina, cloxacilina y nafcilina) han mostrado poca o ninguna efecti-
vidad23,25.
Actualmente, algunos clínicos abogan por el uso de Dapsona como tratamiento inicial, ba-
sándose en su capacidad para inhibir la actividad de los neutrófilos, su moderada eficacia y
razonable coste. Dapsona es una diamino-difenil-sulfona que inhibe el cúmulo de diferen-
ciación (Cluster of Differentiation, CD) de la molécula 11B (CD-11B), dificultando de ese
modo la adhesión y migración de los neutrófilos. Sin embargo esta droga tiene limitaciones
por su potencial toxicidad35. Por tanto, la terapia sustitutiva con AAT, dirigida a elevar los
niveles séricos de AAT por encima del nivel considerado protector (60 mg/dL)36 parece ser el
enfoque terapéutico más lógico, por las siguientes razones: 1) la AAT es un potente inhibidor
de la elastasa y de otras proteasas con un papel importante en la patogenia de la paniculitis;
2) modula la activación, migración, degranulación y apoptosis de los neutrófilos, y al igual
que la Dapsona, inhibe la molécula de la diferenciación CD11B, previniendo la adhesión
vascular y migración de neutrófilos al foco inflamatorio37-39; 3) es un excelente inhibidor
de citoquinas inflamatorias, incluidas IL-1, IL-1beta, TNF-alfa e IL-32, y 4) ha demostra-
do alta eficacia y seguridad cuando fue administrada a varios pacientes ZZ con paniculitis
refractaria a terapias más convencionales27,34,36,40-48, (tabla 11.2). En resumen, puesto que
la realización de un estudio con poder estadístico significativo (aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo, adecuado tamaño de la muestra y duración suficiente), para de-
mostrar científicamente la eficacia y seguridad de la AAT en la paniculitis es prácticamente
imposible, debido al escaso número de pacientes diagnosticados y las dificultades de llevar
a la práctica un estudio con este diseño, el médico práctico ante un paciente sin respuesta
al tratamiento convencional (generalmente Dapsona) debería considerar como alternativa
terapéutica la terapia sustitutiva con AAT49,50 .
239
Tabla 11.2. Resumen de 12 casos publicados de paniculitis neutrofílica grave asociada
a déficit ZZ (nº 11) y FZ (nº 1) de alfa-1 antitripsina exitosamente tratados con infu-
siones intravenosas de AAT. TS: terapia sustitutiva. AAT: alfa-1-antitipsina. V: varón. M:
mujer. En la tabla se recogen 12 casos (11 ZZ y 1 FZ) publicados en los que las infusiones
de AAT demostraron eficacia clínica, en varios muy destacable. *El caso más reciente de
Elsensohn y col.41 se refiere a un FZ con niveles séricos de AAT casi normales, pero al ser
un heterocigoto FZ su AAT es poco eficiente puesto que la proteína F tiene una constan-
te de asociación con la elastasa del neutrófilo de 5.6×106 milisegundos y la Z de 7.3×106
milisegundos, ambas similares y muy bajas si se comparan con proteína M (1.45 × 107
milisegundos)43. Este hecho hace muy vulnerables a los portadores de este genotipo a las
complicaciones relacionadas con déficit de AAT.
AUTOR SEXO (AÑOS),

PAÍS, AÑO, GENOTIPO DETALLES CLÍNICOS RESULTADOS
[REFERENCIA] AAT SUERO MG/DL
Las infusiones de AAT (60 mg/Kg/se-

Paniculitis recurrente, sin
Smith, Rochester, mana) resolvieron la paniculitis inicial, y
M (65), ZZ AAT: 40 respuesta a prednisona y
EEUU, 1987, [27] mostraron una excelentey rápida eficacia en
dapsona
las recidivas
Paniculitis recurrente, sin Las infusiones de AAT (total: 7) fueron
Smith, Rochester,
M (36), ZZ. AAT: 20 respuesta a corticoides y muy efectivas. No datos de seguimiento a
EEUU, 1987, [27]
otras drogas. largo plazo.
Paniculitis ulcerada
Furey, Chicago, Espectacular y rápida respuesta a la TS (60/
M (62), ZZ. AAT: 24 recidivante con edema en
EEUU, 1996, [40] mg/Kg/3 semanas) desde la primera dosis
extremidades inferiores
Resolución completa tras 3 infusiones de
O’Riordan, Chicago, Paniculitis extensa
M (62), ZZ AAT: 23 AAT (60 mg/Kg/semana). Recurrencias
EEUU, 1997, [36] recurrente
resueltas con infusiones adicionales.
Paniculitis rápidamente La TS fue considerada salvadora. Desde el
Chowdhury, Cardiff,
progresiva, shock séptico principio redujo rápidamente la inflama-
Reino Unido, 2002, M (33), ZZ. AAT: 46
y múltiples complicacio- ción, y se mantuvo a dosis de 6 g/semana,
[41]
nes graves con buen control de la paciente
Paniculitis ulcerada Las lesiones agudas se resolvieron en menos
Kjus, Oslo, Noruega, grave. Fracaso de dap- de 2 días con AAT (60 mg/Kg/semana).
M (21). ZZ. AAT: 30
2003, [42] sona, doxiciclina y otras Buen control a largo plazo con infusiones
terapias mensuales
240
AUTOR SEXO (AÑOS),
PAÍS, AÑO, GENOTIPO DETALLES CLÍNICOS RESULTADOS
[REFERENCIA] AAT SUERO MG/DL
Paniculitis ulcerada. Se
describe por primera vez La TS redujo la frecuencia de los brotes y la
Gross, Frankfurt,
M (31). ZZ AAT: 22 la presencia de polímeros severidad de la paniculitis a corto, medio y
Alemania, 2009, [34]
de AAT-Z en la biopsia largo plazo, con 90 mg/Kg/semana
de piel
Tras fracaso de Dapsona y Doxiclina,

Al-Niaimi and Lyon,
Paniculitis ulcerada de rápida respuesta a TS (60 mg/Kg/semana)
Manchester, Reino V (16). ZZ AAT: 36
miembros inferiores y buen control a largo plazo con 80 mg/
Unido, [43]
Kg/2 semanas
Tras fracaso del tratamiento esteroideo, se
comenzó con TS (60 mg/Kg/semana) con
Paniculitis recurrente clara mejoría clínica a los 4 días y desapari-
Olson, Chicago, ción o cicatrización de la lesiones a las 4 se-
V (36) ZZ AAT: 30 ulcerada de tronco y
EEUU, 2012, [44] manas. El TS se mantiene indefinidamente
extremidades superiores
desde hace 10 meses, y en este tiempo el
paciente no ha presentado ninguna recidiva
Las lesiones no respondieron a dosis altas

de prednisona. Tres semanas después de
empezar con Dapsona oral, 50 mg dos
Elsensohn [45] Paniculitis ulcerosa
veces al día, e infusiones semanales de Pro-
Salt Lake City, M (52) ZZ AAT: 30 extensa con edema, fiebre
lastina® 60 mg/Kg, las lesiones cutáneas
EEUU, 2014 y sudores nocturnos
y los edemas se resolvieron. La paciente
continúa con infusiones semanales de AAT
sin recidivas
La paniculitis respondió totalmente a las
infusiones semanales de AAT al cabo de 12
Paniculitis resistente a semanas, una vez que los niveles séricos de
Eckhard [46]
corticoides y antibióticos AAT se estabilizaron en niveles normales
Gießen, Alemania, M (54) ZZ AAT: 11
en una paciente con de 1 g/L. El tratamiento sustitutivo con
2015
enfisema pulmonar AAT se mantuvo indefinidamente para evi-
tar recidivas de la paniculitis y progresión
de la EPOC
Paniculitis recidivante en
Elsensohn [47] V (71) FZ * muslos, abdomen, dorso Buena respuesta de todas las lesiones (in-
Salt Lake City, AAT: 91 ((normal: 100- y extremidades superiores cluida la úlcera corneal) con AAT (60mg/
EEUU, 2015 200) con úlcera corneal Kg/semana).
asociada
241
El trasplante de hígado consigue normalizar las concentraciones séricas de AAT, y ha de-
mostrado ser muy eficaz en dos casos de déficit de AAT con paniculitis y cirrosis hepática
avanzada49-51.
11.3. MISCELÁNEA
Además de las patologías descritas en las secciones anteriores, existe una amplia lista de
enfermedades que han sido relacionadas con el DAAT, incluidas las siguientes: artritis reu-
matoide, enfermedad inflamatoria intestinal, fibromialgia, fatiga crónica, aneurismas y di-
secciones arteriales, psoriasis, urticaria crónica, glomerolonefritis mesangiocapilar, uveitis
anterior, pancreatitis, diabetes mellitus, esclerosis múltiple, diversos tipos de neoplasias (pul-
món, vesícula biliar, hígado, vejiga, páncreas, linfomas, colon), y otras enfermedades infla-
matorias52,53. Sin embargo, son necesarios más estudios con suficiente potencia estadística
para confirmar o desestimar estas asociaciones.
242
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248
12
TRATAMIENTO GENERAL Y CON
ALFA-1 ANTITRIPSINA POR VÍA
INTRAVENOSA
Francisco Casas y José María Hernández
12.1. TRATAMIENTO GENERAL DEL ENFISEMA PULMONAR ASOCIADO A

DÉFICIT DE ALFA-1 ANTITRIPSINA
Los sujetos con DAAT asintomáticos no fumadores o ex fumadores con función respiratoria
normal no precisan tratamiento médico. Deben evitar la exposición al humo de tabaco y
otros contaminantes ambientales, siendo aconsejable su seguimiento clínico y de la función
pulmonar. En el caso de que el sujeto sea fumador activo habrá que informarle sobre los
riesgos del tabaquismo en la población general y en el DAAT en particular. Aconsejaremos
su abandono de forma enérgica y ofertaremos tratamiento multicomponente, conductual y
farmacológico, para dejar de fumar.
Los sujetos con DAAT diagnosticados de enfermedad pulmonar obstructiva crónica

(EPOC) deben ser tratados con las medidas farmacológicas y no farmacológicas comunes
para cualquier EPOC. Se recomienda la vacunación antigripal anual y la antineumocócica.
El tratamiento de la enfermedad durante los periodos de estabilidad clínica debe ser integral
y progresivo en función de los síntomas, el grado de obstrucción y la frecuencia de exacer-
249
baciones. Durante las exacerbaciones hay un exceso de elastasas1, por lo que se recomienda
un tratamiento precoz y enérgico, con aumento de las dosis de broncodilatadores, pautas
cortas de corticoides orales y antibióticos cuando se presenten cambios en la purulencia y en
la cantidad de la expectoración.
La rehabilitación respiratoria debe ser ofertada a los pacientes con alteración funcional. Se
considerará la oxigenoterapia cuando se cumplan los criterios habituales, y a los pacientes
muy graves se les informará sobre la posibilidad de trasplante pulmonar2. Según datos del re-
gistro de la International Society for Heart and Lung Transplantation, el 8% de los trasplantes
de pulmón se realizan en pacientes con un déficit grave de AAT3. En cuanto a la cirugía de
reducción de volumen pulmonar, la experiencia es limitada y los estudios realizados en pa-
cientes con DAAT no son concluyentes, pero por la distribución homogénea de su enfisema,
se considera que no son candidatos idóneos para ella ya que no ha demostrado mejorar la
supervivencia en comparación con el tratamiento médico4,5. No obstante, dada la disminu-
ción de donantes que ha tenido lugar en los últimos años, en casos seleccionados puede ser
considerada como puente hasta el trasplante de pulmón5.
12.2. TRATAMIENTO CON ALFA-1 ANTITRIPSINA INTRAVENOSA

El tratamiento con AAT purificada, procedente de plasma de donantes, para su administra-
ción intravenosa (iv) a una dosis de 60 mg/kg peso/7 días, fue aprobada en 1987 por la Food
and Drug Administration (FDA, EE.UU.) para el tratamiento del enfisema pulmonar por
DAAT grave. El objetivo es elevar los niveles de AAT en el plasma y en el intersticio pulmo-
nar para prevenir la destrucción pulmonar y detener la progresión del enfisema. La eficacia
de este tratamiento se define en base a criterios bioquímicos y clínicos.
12.2.1. Eficacia bioquímica

El criterio de eficacia bioquímica tiene en cuenta si el tratamiento con AAT iv eleva los
niveles séricos de AAT por encima de 11 µmol/L, equivalentes a 60 mg/dL si se miden las
concentraciones por nefelometría y a 80 mg/dL si se utiliza un método de inmunodifusión
radial. Estas concentraciones séricas son consideradas protectoras frente a la elastasa. Este
valor umbral es empírico, pero tiene su base en la práctica clínica, ya que los pacientes con
valores por debajo de este umbral tienen riesgo de desarrollar enfisema. El criterio de efica-
cia también tiene en cuenta si eleva los niveles de AAT en la línea de fluido alveolar y si la
250
proteína que se infunde es activa funcionalmente neutralizando la elastasa de los neutrófilos.
Su eficacia bioquímica ha sido demostrada ya que su administración iv (60 mg/kg peso/7
días) eleva los niveles séricos por encima de 11 µmol/L, aumenta la AAT en la línea de fluido
alveolar y neutraliza la elastasa de los neutrófilos6.
12.2.2. Eficacia clínica

Diferentes estudios han demostrado la eficacia clínica del tratamiento con AAT iv, aunque
los datos disponibles en la actualidad son limitados y se necesitaría un ensayo clínico aleato-
rio, controlado con placebo, de muchos pacientes con DAAT, con y sin enfermedad clínica,
seguidos de forma prospectiva durante un largo período de tiempo7,8.
Sheersholm y col. realizaron un estudio observacional de cohortes con controles concurren-

tes, demostrando una disminución significativa en la caída del FEV1 en pacientes con un
FEV1 del 30-65%9.
Un estudio auspiciado por el National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI), observa-
cional de cohortes con controles concurrentes, demostró en el subgrupo de pacientes con
valores del FEV1 del 35% al 49% una disminución del 36% en la mortalidad y una reduc-
ción de la caída del FEV110.
Tonelli y col. realizaron un estudio comparativo en 164 pacientes con DAAT PiZZ para eva-
luar la pérdida de FEV1 y concluyeron que el tratamiento con AAT iv mejoraba la función
pulmonar de los pacientes tratados (ganancia en FEV1 de 10,6 ± 21,4 mL/año vs pérdida
de 36,96 ± 12,1 mL/año; p= 0,05). Los beneficios se observaron en exfumadores con FEV1
inicial menor del 50%, sin encontrar diferencias en la mortalidad11.
Dirksen y col. evaluaron la pérdida de FEV1 y de densidad pulmonar valorada por TC en un

ensayo clínico aleatorizado y doble ciego que comparó el tratamiento con AAT iv a dosis de
250 mg/kg/28 días con placebo. El estudio incluyó a 58 pacientes tratados durante 3 años
y no mostró diferencias significativas en la evolución de la función pulmonar, pero los pa-
cientes que recibieron AAT iv presentaron una pérdida anual de densidad pulmonar medida
por TC de 1,50 g/L comparado con 2,57 g/L en los que recibieron placebo (p= 0,07)12. Este
autor ha publicado un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego con 77 pacientes con DAAT
fenotipo PiZZ seguidos durante 2 años que recibieron tratamiento con AAT iv con 60 mg/
251
kg/semana o placebo durante aproximadamente dos años, confirmando una reducción de
la progresión del enfisema, medido como pérdida de densidad pulmonar mediante TC, en
los pacientes con tratamiento con AAT iv (2,645 g/L en el grupo tratado vs 4,117 g/L en el
grupo placebo; p= 0,049), aunque no hubo mejoría en la función pulmonar ni reducción de
las exacerbaciones13. Estos resultados han sido confirmados en el estudio de Stockley y col.
realizado con los datos de dos ensayos de diseño similar (randomizados, doble ciego contro-
lados con placebo) para mejorar la potencia estadística14.
Más recientemente Chapman y col. han llevado a cabo un estudio que compara un grupo de
pacientes tratados durante 2 años con AAT a dosis de 60 mg i.v./kg/semana frente a placebo,
demostrando una reducción significativa en la pérdida de densidad pulmonar medida por
TC en los pacientes tratados vs no tratados (p= 0,03). A partir del segundo año el grupo de
pacientes no tratado inicialmente es tratado con AAT iv durante un periodo adicional de
2 años. En el estudio de extensión se constata una menor pérdida de densidad pulmonar
que en los 2 años previos, pero lo que se ha perdido no se recupera. Las conclusiones finales
del estudio fueron: 1) la terapia con AAT iv redujo significativamente la pérdida de densi-
dad pulmonar en los tratados (0,74 g/L/año, 34%); 2) la introducción tardía de la terapia
con AAT iv redujo la pérdida de densidad pulmonar a partir de su administración, pero la
densidad perdida no fue recuperada, un dato a tener en cuenta para iniciar el tratamiento
más tempranamente (figura 12.1); 3) se observó una relación dosis-respuesta (a mayor con-
centración plasmática de AAT menor pérdida de densidad pulmonar) que aconseja realizar
otros estudios dirigidos a determinar la dosis óptima de AAT para lograr el efecto deseado;
4) no hubo diferencias en efectos adversos entre el grupo tratado y el placebo, y 5) no fue
posible analizar otros objetivos secundarios (agudizaciones, función pulmonar, calidad de
vida) por la excesiva retirada de pacientes en el grupo con tratamiento placebo justificado
por su ineficacia15.
252
Figura 12.1. Estudio RAPID (Randomized, placebo-controlled trial in Alpha-1 Pro-
teinase Inhibitor Deficiency). Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y placebo-
controlado, en 180 pacientes Pi*Z (o con otros genotipos raros o nulos, que expresan niveles
séricos de alfa-1 antitripsina -AAT- <11 µM), enfisema confirmado por tomografía compu-
tarizada (TC) de tórax y volumen espirado forzado en un segundo (FEV1) entre el 35% y
70%. La intervención consistió en un tratamiento con AAT iv (intravenosa) a dosis de 60
mg/kg/semana comparado con placebo, durante 2 años. El objetivo principal fue medir la
tasa anual de pérdida de densidad pulmonar (densitometría medida con TC). Los objetivos
secundarios fueron analizar las exacerbaciones respiratorias, la función pulmonar, la calidad
de vida y los efectos adversos del fármaco. Completaron el estudio 153 de los 180 pacientes
iniciales. De ellos 84 recibieron AAT y 69 placebo. Al cabo de 2 años, los tratados (línea
roja) redujeron significativamente la pérdida de densidad pulmonar, en comparación con
los no tratados (línea azul) (p=0,017). A partir de los 24 meses, el grupo no tratado inicial-
mente recibió tratamiento, y presentó una menor pérdida de densidad pulmonar que en los
2 años previos, aunque la densidad perdida no fue recuperada. Este es el primer estudio que
demuestra estadísticamente la efectividad de la terapia con AAT por vía iv en el enfisema
pulmonar relacionado con déficit grave de AAT. (Figura adaptada de Chapman et al. Lancet.
2015;386:360-8)15.
-0.36 Placebo
0.0
Alfa-1 antitripsina iv
Cambios desde el basal (g/L)
-1.0 -1.45
-0.55
-2.0 -2.54
-2.90
-3.0 -2.19
-3.97
-4.0
-3.83 -5.03
-5.0 -4.38
-6.0 -5.35
-7.0 -6.32
Estudio RAPID Extensión del Estudio RAPID
-8.0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
Meses de tratamiento
Diferentes estudios observacionales también han demostrado la eficacia clínica del trata-
miento con AAT iv. Lieberman, demostró una reducción en la frecuencia de infecciones
respiratorias16. Needham y Stockley también encontraron una disminución de las exacerba-
ciones tras iniciar tratamiento con AAT iv17. Wencker y col. demostraron una menor tasa de
253
declive del FEV1 durante el periodo de tratamiento con AAT iv18, y por último, Stockley y
col. demostraron, en un estudio realizado en 12 pacientes que recibieron 4 dosis semanales
de 60 mg/kg de AAT iv, un aumento en las concentraciones de AAT en esputo respecto a las
basales asociado a una reducción significativa en la actividad de la elastasa y del leucotrieno
B4 en el esputo al día siguiente de la infusión, indicando una disminución de la inflamación
neutrofílica a nivel bronquial19. Ma y col. compararon los niveles de marcadores biológicos
de degradación de elastina (desmosina e isodesmosina) en lavado broncoalveolar y en plasma
en 10 pacientes con DAAT PiZZ antes y después de la administración de tratamiento con
AAT iv, y también compararon los niveles plasmáticos en cohortes de pacientes con DAAT
PiZZ que reciben (n= 50) y que no reciben tratamiento con AAT iv (n= 50), y en sujetos
normales (n= 47). Estos autores encontraron una disminución significativa de los niveles de
desmosina e isodesmosina en lavado broncoalveolar (p= 0,0273) y en plasma a las 12 (p=
0,0038) y 24 semanas (p= 0,0038) de recibir tratamiento con AAT iv, así como una dismi-
nución significativa de los niveles de desmosina e isodesmosina en la cohorte de pacientes
en tratamiento con AAT iv frente a los no tratados (p< 0,0001), con valores similares a la
población normal20.
Un metaanálisis realizado sobre 5 estudios incluyó a 1.509 pacientes y encontró que el
tratamiento con AAT iv reducía la tasa de pérdida de FEV1, sobre todo en el subgrupo de
pacientes con un valor del FEV1 entre el 30% y el 65%21. Sin embargo, el metaanálisis de
Gøtzsche y Johansen no aconseja el tratamiento con AAT iv en base a su falta de eficacia
y a su elevado coste22. Este metaanálisis Cochrane ha sido ampliamente criticado desde la
comunidad científica y por asociaciones de pacientes como la Alpha-One Fundation, por no
incluir los resultados de algunos estudios observacionales que sí apoyan la eficacia clínica del
tratamiento con AAT iv y que han sido la base para su indicación en las guías de la American
Thoracic Society (ATS), la European Respiratory Society (ERS) y el American College of Chest
Physicians (CHEST), por extraer conclusiones de dos pequeños estudios controlados con
placebo (n= 140) y por valorar en su revisión la pérdida de densidad pulmonar por TCAR
como un objetivo secundario, cuando esta pérdida es un hecho crucial en la historia natural
de los pacientes con enfisema por DAAT. El metaanálisis de Gøtzsche y Johansen no incluye
los resultados del estudio multicéntrico, prospectivo de cohortes en 1.129 de pacientes con
DAAT del Registro Americano, patrocinado por el NHLBI, que demostró en el subgrupo de
pacientes con valores del FEV1 del 35% al 49% una disminución del 36% en la mortalidad
y una reducción de la caída del FEV110; ni el estudio de Seersholm, en el que se comparan
254
97 ex fumadores del Registro Danés de pacientes con DAAT que no recibieron tratamiento
con AAT iv con 198 pacientes ex fumadores del Registro Alemán que recibieron infusiones
semanales de AAT iv (60 mg/kg) durante una media de 3,2 años, encontrando una menor
tasa de caída del FEV1 entre los pacientes tratados que entre los no tratados (-53 mL por año
versus -75 mL por año, p= 0,02)9. Tampoco incluye el metaanálisis de Chapman y col.21 ni
el estudio de Wencker realizado en 96 pacientes con DAAT que analizó la tasa de disminu-
ción del FEV1 antes y después del tratamiento con AAT iv. La tasa de pérdida de FEV1 fue
significativamente menor durante el periodo de tratamiento (49,2 mL/año vs 34,2 mL/año,
p= 0,019) siendo aún más significativo el enlentecimiento de la caída del FEV1 en el grupo
de pacientes declinadores rápidos con FEV1> 65% (256 mL/año vs 53 mL/año, p= 0,001)18.
Tabla 12.1. Resumen de los estudios que evalúan el tratamiento con AAT iv en pacien-
tes con DAAT. AAT: alfa-1 antitripsina. DAAT: déficit de alfa-1 antitripsina. TC: tomo-
grafía computarizada. FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo. DLCO:
Capacidad de difusión de monóxido de carbon. LTB4: Leucotrieno B4.
MEDIDA DE NIVEL DE
AUTORES DOSIS TIPO DE ESTUDIO RESULTADOS
RESULTADOS EVIDENCIA
ESTUDIOS NO ALEATORIZADOS
Reducción de la caída del

Estudio observa-
Seersholm, FEV1 en el grupo tratado (56
60 mg/kg/7 cional con grupo C2
1997, Caída del FEV1 vs 75 ml/año; p= 0,02).
días control
et al [9] Mayor beneficio en pacientes
(n= 295)
con FEV1 31-65%
Ameri- Reducción de la mortalidad

33% dosis
can AAT (OR 0,64; p= 0,02)
semanales; Estudio observa-
Deficiency La caída del FEV1 es menor
43% cada cional con grupo Caída del FEV1
Registry en los pacientes con trata- C2
14 días y control Mortalidad
Study miento con AAT iv y FEV1
24% men- (n= 1129)
Group, 35-49% (66 versus 93 mL/
suales
1998, [10] año; p= 0,03)
255
MEDIDA DE NIVEL DE
La tasa de pérdida de FEV1

fue menor durante el periodo
Wencker, Cohorte observa- de tratamiento (49,2 vs 34,2
60 mg/kg/7 C2
2001, et al cional sin grupo Caída del FEV1 mL/año, p= 0,019) siendo
días
[18] control (n= 96) más lenta en los pacientes con
FEV1 > 65% (256 vs 53 mL/
año, p= 0,001)
Ganancia en FEV1 de 10,6

Tonelli, Estudio observa- ± 21,4 mL/año vs pérdida
Caída del FEV1
2009, et al cional con grupo de 36,96 ± 12,1 mL/año; p= C2
Mortalidad
[11] control (n= 164) 0,05). No diferencias en la
mortalidad
Disminución significativa
de los niveles de desmosina
e isodesmosina en la cohorte
Ma S, Cohorte observa- Desmosina e
60 mg/kg/7 de pacientes en tratamiento
2013, et al cional con grupo isodesmosina C1
días con AAT iv frente a los no
[20] control (n= 100) en plasma
tratados (p< 0,0001), con va-
lores similares a la población
normal
Disminución significativa de
los niveles de desmosina e
Desmosina e
isodesmosina en lavado bron-
Ma S, Estudio observa- isodesmosina
60 mg/kg/7 coalveolar (p= 0,0273) y en
2013, et al cional sin grupo en lavado C2
días plasma a las 12 (p= 0,0038)
[20] control (n= 10) broncoalveolar
y 24 semanas (p= 0,0038)
y en plasma
de recibir tratamiento con
AAT iv
ESTUDIOS ALEATORIZADOS
Reducción en la pérdida de
densidad pulmonar por TC
Función
Estudio doble en pacientes tratados (p=
pulmonar,
ciego, aleatorizado 0,049).
Dirksen, calidad de vida,
60 mg/kg/7 y controlado con No diferencias en FEV1 o B1
2009, et al agudizaciones y
días placebo (n = 77) DLCO.
[13] pérdida de den-
(EPOC con FEV1= No diferencias en frecuencia
sidad pulmonar
25-80%) de agudizaciones pero son
por TC
menos severas en el grupo
tratado
256
MEDIDA DE NIVEL DE
Reducción en la pérdida de
Estudio multicén- densidad pulmonar por TC
trico doble ciego, en pacientes tratados (p=
Función
aleatorizado y con- 0,03).
pulmonar,
trolado con placebo No diferencias en FEV1 o
Chapman, calidad de vida,
60 mg/kg/7 (n= 180) (Pi*ZZ, DLCO.
2015, et al agudizaciones y A2
días genotipos raros o No diferencias en agudiza-
[15] pérdida de den-
nulos con AAT <11 ciones.
sidad pulmonar
mM, enfisema con- No diferencias en calidad de
por TC
firmado por TAC y vida.
FEV1 35-70%). Tratamiento con AAT iv es
seguro
METAANÁLISIS
Metaanálisis
de estudios de Reducción de la caída del
pacientes con FEV1 en pacientes con tra-
Chapman,
tratamiento con tamiento con AAT iv en un
2009, et al Caída del FEV1 B1
AAT iv comparados 26% (17,9 mL/año). Efecto
[21]
con controles del debido al grupo de sujetos
Registro Canadien- con FEV1 30-65%
se (n= 1509)
La pérdida de densidad
Caída del
Metaanálisis pulmonar es menor en los
FEV1, de la
Cochrane de 2 pacientes con tratamiento con
Gotzsche & DLCO y pérdi-
60 mg/kg/7 estudios randomi- AAT iv (p= 0,03) B2
Johansen, da de densidad
días zados, controlados No diferencias en función
2010, [22] pulmonar por
con placebo pulmonar
TC
(n= 140) No diferencia en agudiza-
Agudizaciones
ciones
Pérdida de densidad pul-

Caída de la monar menor en pacientes
Stockley, Análisis integrado
60 mg/kg/7 densidad tratados (1,73 versus 2,74 B1
2010, et al de la densidad pul-
días pulmonar y del g/L, p= 0,006).
[14] monar (n= 119)
FEV1 No diferencias en caída del
FEV1
257
MEDIDA DE NIVEL DE
Metaanálisis de
todos los estudios Disminución de pérdida de
Marciniuk,
sobre pacientes con Todos los densidad pulmonar medida
2012, et al B1
tratamiento con parámetros por TC y disminución de la
[25]
AAT iv comparados mortalidad
con controles
ESTUDIOS EN AGUDIZACIONES
55% dosis
semanales, Observacional Reducción en la frecuencia
Lieberman, 37% cada (encuesta a través Frecuencia de de agudizaciones de 3-5/año
C2
2000, [16] 2 semanas de internet) agudizaciones hasta 0-1/año tras iniciar el
y 8% men- (n= 89) tratamiento con AAT iv.
suales
Stockley, Marcadores de Reducción significativa

60 mg/kg/7 Estudio descriptivo C2
2002, et al inflamación en de LTB4 en el esputo tras
días (n= 12)
[19] el esputo tratamiento.
Frecuencia y
Estudio retros- Reducción del número y gra-
Barros-Ti- gravedad de
180 mg/ pectivo (pre-post vedad de las exacerbaciones y
zón, 2012, exacerbaciones C1
Kg/21 días tratamiento con de los costes relacionados con
et al [38] y costes por
AAT iv) hospitalizaciones
hospitalización
En la tabla 12.1 se recogen los principales estudios que han evaluado la eficacia o efectividad
del tratamiento con AAT iv en pacientes con déficit de AAT, y su grado de evidencia. Indicar
que es difícil evaluar la eficacia del tratamiento con AAT iv en los pacientes graves (FEV1<
30%) ya que estos fallecen o son sometidos a trasplante pulmonar antes de poder completar
un tiempo de seguimiento suficiente. En el caso de los pacientes leves (FEV1> 60%) tam-
poco es posible evaluar el efecto del tratamiento, ya que existe un sesgo por indicación. Es
esencial el desarrollo de estudios controlados y aleatorizados para demostrar definitivamente
la efectividad de esta intervención en ralentizar la progresión de la enfermedad pulmonar,
conocer qué pacientes se pueden beneficiar más de este tratamiento, conocer la dosificación
óptima en situación estable y si es necesario incrementar la misma durante las exacerbaciones.
258
12.2.3. Productos disponibles para administración intravenosa
En la actualidad disponemos en España de dos preparados de AAT procedentes de plasma
humano para su administración iv: Prolastina® (Grifols) y Trypsone® (Grifols). Se trata de
productos liofilizados con presentaciones de 0,5 y 1 g Trypsone® ha demostrado conseguir
una concentración mínima (Cmin) en suero equivalente a las obtenidas con Prolastina®. La
actividad antielastasa y las concentraciones de AAT en el lavado broncoalveolar fueron equi-
valentes con ambos preparados23. En España el tratamiento suele administrarse en centros
hospitalarios, generalmente en hospital de día, siendo deseable una buena coordinación con
la Unidad de Farmacia para su preparación y administración, ya que tras su reconstitución se
inactiva en 3-4 horas. La velocidad de infusión no debe superar los 0,08 ml/kg/min.
12.2.4. Efectos adversos

El tratamiento con AAT iv es muy seguro y no se ha encontrado ningún caso de transmisión
de hepatitis, VIH o enfermedad mediada por priones. La incidencia total de acontecimien-
tos adversos es de 0,021/paciente/mes (IC del 95%: 0,019-0,023). La mayor parte de los
acontecimientos son moderados e incluyen cefalea (47%), vértigo (17%), náuseas (9%) y
disnea (9%). En un 9% se consideró grave, pero tan sólo un 1,7% requirió atención en
urgencias o ingreso hospitalario. Hasta el 80% de los pacientes no presentó ningún efecto
adverso24. Se debe disponer de un equipo de reanimación y en caso de aparición de un efecto
adverso puede ser necesario reducir la velocidad de infusión o suspender el tratamiento.
12.2.5. Indicaciones del tratamiento con AAT intravenosa

Las indicaciones para el tratamiento con AAT iv pueden variar entre diferentes sociedades
científicas. Así, por ejemplo, la American Thoracic Society y la European Respiratory Society
recomiendan el tratamiento con AAT iv a una dosis de 60 mg/kg de peso en pauta semanal,
para los individuos con niveles plasmáticos de AAT inferiores a 11 µmol/L que tengan un
FEV1 menor del 65%2.
La Canadian Thoracic Society 25, tras reconocer la existencia de carencias importantes en los
estudios disponibles, recomienda la utilización de la terapia aumentativa en pacientes con
niveles plasmáticos de AAT inferiores a 11 µmol/L con EPOC y FEV1 entre 25 y 80%,
259
no fumadores o ex fumadores, que están recibiendo un tratamiento farmacológico y no
farmacológico óptimo (incluida rehabilitación), por los beneficios que proporciona (menor
pérdida de densidad pulmonar demostrada mediante TCAR y reducción de la mortalidad).
La Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR), en su normativa para el

diagnóstico y tratamiento del DAAT, establece la indicación para el tratamiento con AAT iv
en pacientes con enfisema pulmonar con DAAT grave (fenotipo PiZZ, variantes deficitarias
raras y algunos SZ con valores de AAT menores de 57 mg/dL) no fumadores o ex fumadores
de más de 6 meses y con FEV1 menor del 80%. En la tabla 12.2 se recogen los criterios para
iniciar el tratamiento con AAT iv, debiendo cumplirse todos ellos26,27.
Tabla 12.2. Criterios para tratamiento con AAT iv* (modificado de referencia 27). * Se
deben cumplir todos los criterios. AAT: alfa-1 antitripsina. iv: intravenosa. DAAT: déficit de
alfa-1 antitripsina. µM: microMoles. TCAR: tomografía computarizada de alta resolución.
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica. FEV1: volumen espiratorio forzado es-
pirado en el primer segundo. † Fenotipo PiZZ, variantes deficitarias raras y algunos SZ con
valores de AAT ≤ 11 µM (60 mg/dL). ‡ El tratamiento con AAT iv no debe ser suspendido
en un paciente ya tratado si su función pulmonar se deteriora y/o su FEV1 cae por debajo
del 25%.
CRITERIOS PARA INICIAR TRATAMIENTO AUMENTATIVO
1. Mayores de 18 años
2. DAAT grave† demostrado por concentraciones séricas ≤ 11 µM (60 mg/dL)
3. No fumadores o ex fumadores al menos durante los últimos 6 meses
4. Enfisema pulmonar demostrado por pruebas de función pulmonar y/o TCAR de tórax
5. EPOC con FEV1< 80% del predicho‡, que reciben tratamiento farmacológico y no farmacológico óptimo
6. Que no presenten un déficit de inmunoglobulina A
7. Que estén dispuestos a recibir regularmente el tratamiento en hospital de día
260
Los datos de los registros han mostrado una gran variabilidad en la historia natural y evolu-
ción de la enfermedad pulmonar en pacientes con enfisema pulmonar por déficit grave de
AAT. La evitación de factores de riesgo, en muchos casos, estabiliza la enfermedad. Dado
el coste elevado de este tratamiento algunos autores sugieren la importancia de identificar
aquellos pacientes con riesgo de presentar una progresión rápida de la enfermedad. En base
a ello, Stockley y col. consideran que el tratamiento con AAT iv debe ser personalizado
teniendo en cuenta para su administración la edad del paciente, el deterioro de su función
pulmonar (medida por el FEV1 y por la capacidad de difusión del monóxido de carbono
corregida al volumen alveolar - KCO), y el número de exacerbaciones28.
Debido a que los hemoderivados pueden contener trazas de IgA y que los pacientes con dé-
ficit de IgA pueden tener anticuerpos circulantes anti-IgA, es necesario descartar un déficit
de IgA antes de iniciar el tratamiento. Igualmente, se aconseja realizar un perfil hepático e
investigar HIV y virus de hepatitis B (VHB). Se recomienda la vacunación frente a VHB de
forma previa al inicio del tratamiento con AAT iv.
Antes de iniciar el tratamiento con AAT iv el sujeto debe ser informado de la evidencia ac-
tual sobre sus beneficios, así como de los posibles efectos adversos del mismo, procediendo
posteriormente a la firma de un documento de consentimiento informado como condición
necesaria para su prescripción. En la tabla 12.3 se pormenoriza el procedimiento a seguir de
forma previa al inicio del tratamiento con AAT iv26,27.
261
Tabla 12.3. Procedimiento a seguir de forma previa al inicio del tratamiento con AAT
iv (tomado de referencia 27). AAT: alfa-1 antitripsina. iv: intravenosa. TCAR: Tomografía
computarizada de alta resolución. † Disponibles en la web del Registro Español del Défi-
cit de Alfa-1 Antitripsina. (http://www.redaat.es/presentacion.php) y en el Portal de Salud
de la Consejería de la Junta de Andalucía en su área de Consentimientos Informados de
Neumología (http://www.juntadeandalucia.es/salud/sites/csalud/contenidos/Informacion_
General/p_3_p_11_procedimiento_consentimiento_informado/neumologia?perfil=org).
• Consentimiento informado†
• Pruebas complementarias:
-Determinación
- de inmunoglobulinas séricas
-Analítica
- hepática completa
-Investigar
- virus de hepatitis-B y virus de la inmunodeficiencia humana
-Pruebas
- de función pulmonar: espirometría, volúmenes pulmonares y capacidad de difusión del monóxido de
carbono
-Gasometría
- arterial: si la saturación periférica de oxígeno es inferior al 92%
-TCAR
- de tórax
• Vacunación frente a virus de hepatitis-B
El tratamiento con AAT iv después del trasplante pulmonar es muy polémico dado su coste
y la falta de evidencia para su uso tras el mismo. No obstante, podría ser considerado si se
desarrolla enfisema en el pulmón trasplantado y en caso de neumonía o rechazo agudo, con
objeto de reducir la carga de elastasa y la inflamación en el pulmón29.
Este tratamiento no tiene ningún papel en la enfermedad hepática debida al DAAT, y si el

paciente desarrolla una insuficiencia hepática grave y cirrosis, se debe considerar el trasplante
hepático. Tras el mismo, se corrige el DAAT, ya que el hígado del donante con un fenotipo
normal produce y segrega AAT normal.
En los últimos años, una serie de estudios preclínicos realizados en cultivos celulares, mode-
los animales y en pequeñas cohortes de pacientes han demostrado la eficacia del tratamiento
con AAT iv en diferentes enfermedades infecciosas, diabetes mellitus autoinmune y en el
rechazo de órganos. También se ha comunicado su eficacia en pequeñas cohortes de pacien-
tes que sufren enfermedades raras relacionadas con el DAAT como la fibromialgia, vasculitis
262
sistémicas, paniculitis necrotizante y también en el asma bronquial, donde ha sido usado de
forma compasiva30,31.
12.2.6. Pautas de tratamiento con AAT intravenosa

El tratamiento con AAT iv incrementa los niveles de AAT en plasma y en la línea de fluido
alveolar así como la actividad antielastasa6. Sin embargo, el uso de los niveles plasmáticos de
AAT como único criterio para ajustar la dosis de tratamiento plantea serias dudas, ya que
desconocemos el valor umbral de AAT que realmente protege a los pacientes con DAAT, y
por tanto no conocemos con suficiente precisión la dosis de AAT que un paciente necesita
para impedir o retrasar la enfermedad. Además, el nivel de AAT en plasma, aunque se rela-
ciona con el riesgo para el desarrollo de la enfermedad, no es capaz de predecir el desarrollo
y evolución de la enfermedad por sí solo.
En la actualidad la pauta de administración semanal es la recomendada en las normativas

de tratamiento de la ATS/ERS en pacientes con DAAT2. No obstante, esta pauta semanal
plantea varios inconvenientes, tales como un mayor número de visitas hospitalarias, el ab-
sentismo laboral que de ellas se deriva y un más venopunciones. En el registro NHLBI en
Estados Unidos, el 67% de los pacientes había estado recibiendo pautas diferentes de la
semanal, frecuentemente mensual (240 mg/kg/mes), pero se demostró que las Cmin eran
muy bajas32. Por ello, el Registro Español del DAAT recomendó la pauta de 180 mg/kg cada
21 días, que consigue mantener los niveles de AAT superiores a 50 mg/dL durante aproxi-
madamente un 85% del tiempo entre dosis y es más cómoda para el paciente25. Esta pauta
se ha usado en la mayoría de centros durante los últimos 20 años33.
En los últimos años nuevos estudios de farmacocinética (PK) han permitido conocer el
comportamiento de la AAT infundida con otras dosificaciones. Las pautas de 50 mg/kg/7
días y 120 mg/kg/14 días han demostrado mantener las Cmin por encima de 50 mg/dL en
más del 90% de los pacientes. No obstante, no hay estudios concluyentes que correlacionen
eficacia clínica y medidas PK, por lo que la selección de la pauta se deberá realizar de forma
individualizada, en base a criterios de eficacia bioquímica, la comodidad del paciente y los
recursos del centro hospitalario34.
263
12.2.7. Relación coste/efectividad
El coste del tratamiento con AAT iv es un factor importante que hay que tener presente a la
hora de valorar el acceso de los pacientes a la medicación dentro del sistema sanitario público
de salud. El coste real de la AAT ha sido comparado con el de otras enfermedades crónicas
y el coste medio anual estimado es de unos 80.000$/año para un paciente de 70 kg de peso
con una pauta de 60 mg/kg/semana, coste que es tres veces superior al de un paciente con
EPOC35 sin DAAT. Varios análisis de coste-efectividad han evaluado el coste por año de
vida ganado y las estimaciones han variado dependiendo de diferencias metodológicas en
el análisis36,37. Aunque el coste-efectividad estimado para el tratamiento con AAT iv supera
los valores aceptados para que una intervención en salud sea coste-eficiente, en ausencia de
estudios aleatorizados definitivos, el tratamiento con AAT iv es clínicamente eficaz y se re-
comienda por ser el único tratamiento específico disponible para el DAAT, ya que no existe
ninguna alternativa con menor coste económico38.
La administración de AAT iv frena la progresión del enfisema asociado al DAAT, es un tra-

tamiento seguro y existe suficiente evidencia científica para recomendar el tratamiento con
AAT iv a los individuos con EPOC asociado a DAAT grave, no fumadores o ex fumadores,
cuyo FEV1 sea inferior al 80% del predicho y presenten pérdida de función pulmonar o pro-
gresión del enfisema a pesar de recibir un tratamiento óptimo de la EPOC. El objetivo del
tratamiento con AAT iv es preservar la función pulmonar, detener la progresión del enfisema
y reducir la tasa de exacerbaciones y la mortalidad.
Son necesarios estudios diseñados para conocer mejor los mecanismos que conducen al
desarrollo de EPOC en sujetos con DAAT y para determinar, con una evidencia más firme,
cuál es el nivel de AAT capaz de proteger al pulmón de la acción elastolítica de la elastasa, en
situación de estabilidad y en caso de agudización, así como la dosis necesaria de AAT para
alcanzar estos niveles protectores. Así mismo, sería necesario conseguir medios más efectivos
de producción y administración de la AAT, que sean más coste-efectivos.
264
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269
13
REVISIÓN DE LAS NORMATIVAS
NACIONALES E INTERNACIONALES
SOBRE EL TRATAMIENTO DEL
Beatriz Lara, Marc Miravitlles y Francisco Casas
Las normativas constituyen los documentos de referencia para la práctica clínica. Recogen
la evidencia científica disponible y la evalúan de acuerdo a una metodología establecida que
permite elaborar recomendaciones.
Para evitar la subjetividad en la evaluación de la evidencia, las normativas utilizan diversas

técnicas desarrolladas para elaborar recomendaciones de forma transparente. De este modo,
los lectores pueden tener una idea precisa del proceso seguido y tener también garantías de
que estas recomendaciones se sustentan sobre un análisis en el que se han reducido al máxi-
mo los posibles sesgos. Dada la gran rapidez y cantidad de publicaciones que constantemen-
te aparecen, las normativas nunca están completamente actualizadas, pues en el momento
de su publicación ya existen nuevos datos para evaluar, pero esto no desmerece su utilidad ni
evita que sean documentos de referencia para la práctica clínica.
A continuación, se resume la Normativa española de diagnóstico y tratamiento del déficit de

alfa-1 antitripsina (DAAT) y se compara con las más destacadas internacionales.
271
13.1. NORMATIVA ESPAÑOLA DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL
La primera normativa española para el diagnóstico y tratamiento del déficit de alfa-1 an-
titripsina, publicada en Archivos de Bronconeumología en 2006 por un grupo de repre-
sentantes del comité del Registro Español de pacientes con déficit de alfa-1 antitripsina y
ampliamente citada a lo largo de este libro, abarca todos los aspectos relacionados con esta
alteración. Describe las bases moleculares que caracterizan al déficit y las patologías relacio-
nadas y define el déficit como una predisposición al desarrollo de enfermedades diversas.
Considera el enfisema y diversos tipos de hepatopatías como patologías claramente vincula-

das al déficit grave, pero no estima que existan niveles altos de evidencia sobre la influencia
de los alelos deficitarios en la prevalencia o gravedad del asma bronquial, diversos tipos de
cánceres u otras enfermedades (por ejemplo: artritis reumatoide, fibromialgia, aneurismas,
disecciones arteriales, psoriasis, urticaria crónica, pancreatitis, neoplasias, esclerosis múltiple,
etc...). Esto puede generar confusión en profesionales que no estén muy familiarizados con
estas patologías, ya que la aceptación de la asociación del déficit con una patología concreta
puede llevar a recomendar el cribado sistemático en los sujetos afectados. Sin embargo, las
recomendaciones para la práctica clínica deben ser estrictas y centrarse en los aspectos con
evidencia más firme, que no existe aún para la asociación entre el DAAT y las enfermedades
referidas.
Por otra parte, debido a la diversidad de funciones biológicas de la molécula que pueden
tener efectos potenciales en todo el organismo, mencionar enfermedades como el asma, la
fibromialgia o los aneurimas, entre otras, en el documento puede facilitar la realización de
más estudios que aclaren definitivamente la relación fisiopatológica entre ellas.
La normativa también describe el riesgo de las diferentes combinaciones de fenotipos para

desarrollar enfermedad pulmonar, riesgo que se basa en los niveles séricos de AAT determi-
nados por dichos fenotipos. Estudios previos establecieron unos puntos de corte que definen
el nivel considerado protector para el desarrollo de enfermedad pulmonar, y en base a ellos
se establece no sólo el riesgo sino la indicación potencial de tratamiento sustitutivo.
Con respecto a la epidemiología, se pone de manifiesto que España es, tras Italia, el país
europeo con mayor número de pacientes con déficit grave.
272
Así mismo, también recoge los principales síntomas de la enfermedad y sus aspectos dife-
renciadores de la EPOC sin déficit de AAT. Es característico que los síntomas respiratorios
aparezcan antes que en los individuos no deficitarios. Esto ha llevado a los clínicos a pensar
que sólo los casos de enfisema grave en pacientes con edades inferiores a 50 años deban ser
estudiados, aunque esto es desaconsejable como se comentará más adelante.
La sintomatología es muy similar a la de la EPOC sin DAAT, aunque en el texto se destacan

estudios en los que parece que la hiperreactividad bronquial o incluso el diagnóstico firme de
asma tienen una prevalencia mayor que en la población de EPOC no deficitarios.
Con respecto a la historia natural, el documento pone de manifiesto las carencias todavía
existentes en su conocimiento. Se sabe que en la edad infantil existe un riesgo aumentado
de hepatopatía, pero no de enfermedad pulmonar. Se sugiere que los individuos con DAAT
son más susceptibles al daño pulmonar por exposición ambiental a irritantes respiratorios
también de forma poco precisa. Aunque el artículo no lo describe, también se comienza a
sospechar que probablemente la hepatopatía en el adulto tenga más peso de lo que parecía
tradicionalmente, aunque éste es todavía un tema a estudiar en más profundidad.
En relación a los factores pronósticos, está claro que el FEV1 es el principal determinante en
la supervivencia aunque existe una importante variabilidad clínica. Se han asociado algunos
polimorfismos de diversas enzimas (sintetasa del óxido endotelial, glutation S tranferesa P1)
como posibles moduladores o amplificadores del efecto deletéreo del DAAT en la función
pulmonar de estos individuos, sin embargo en la actualidad no se recomienda el estudio
sistemático de estas variantes genéticas en la práctica clínica habitual.
Un aspecto novedoso de la normativa española es la inclusión de la medida de densidad

pulmonar por tomografia axial computerizada (TAC) como herramienta de valor pronóstico
al igual que el índice de masa corporal (IMC) a diferencia de otras publicaciones similares,
a pesar de que el uso del TAC no se ha extendido en los centros hospitalarios para esta in-
dicación.
La normativa española se hace eco del importante infradiagnóstico existente y que no parece
haberse modificado sustancialmente en los últimos años, incluso tras la publicación por
distintas organizaciones internacionales, como la Organización Mundial de la Salud, de la
273
recomendación de determinar los niveles de AAT al menos una vez en la vida a todos los
individuos con EPOC.
El documento insiste en los puntos claves relacionados con el diagnóstico precoz, tales como
la especial atención a la deshabituación tabáquica, la detección de otros familiares afectados,
el consejo genético y la instauración del tratamiento sustitutivo cuando esté indicado.
Un aspecto destacado del texto es la orientación sobre la determinación de niveles de AAT y

fenotipo en población sana, que se limita a las familias de individuos con déficit grave y a los
cribados de población general con carácter epidemiológico o de investigación.
Con respecto al tratamiento la posición de los autores es clara. La normativa recoge las indi-
caciones de su utilización y las recomendaciones de uso. Las principales sociedades científi-
cas internacionales (American Thoracic Society, European Respiratory Society, American College
of Chest Physician, American Association for Respiratory Care) también recomiendan el trata-
miento sustitutivo en los pacientes con enfisema pulmonar por déficit grave de AAT, bajo
estrictos criterios de inclusión y exclusión.
La experiencia clínica con este tratamiento es buena y, a diferencia de otros grupos inter-
nacionales, en España la indicación se mantiene incluso en las fases más avanzadas de la
enfermedad, dado que no se considera justificada su retirada en base a la evidencia existente.
La normativa española apoya formalmente la utilización de pautas de tratamiento diferentes

de las recogidas en la ficha técnica y justifica su uso en base a investigaciones tanto interna-
cionales, como propias. El Registro Español recomendó la pauta de 180 mg/kg/21 días de
forma general, y esta pauta es la que se ha venido utilizando en la mayoría de centros durante
los últimos años.
En 2015 se publicó una actualización de esta normativa, de nuevo en la revista Archivos de

Bronconeumología. Este segundo documento carece de la extensión del primero y está más
enfocado a aspectos concretos sobre el diagnóstico y específicamente el tratamiento sustitu-
tivo en pacientes con EPOC con lo que resulta más preciso y más práctico para el clínico.
Insiste en la recomendación de descartar la existencia de déficit grave de AAT en todos los
pacientes con EPOC y no recomienda la búsqueda sistemática del DAAT en otras enferme-
274
dades respiratorias. También confirma la vigencia del algoritmo diagnóstico publicado en
2006 y las circunstancias en las que es conveniente realizar el fenotipo y genotipo.
Asi mismo, reafirma la indicación de tratamiento sustitutivo en aquellos individuos con

concentraciones séricas muy bajas y evidencia de daño pulmonar.
13.2. NORMATIVAS INTERNACIONALES

A continuación, se describirán brevemente las normativas internacionales para el diagnós-
tico y tratamiento del déficit de AAT y las normativas de diagnóstico y tratamiento de la
EPOC, puntualizando las similitudes y diferencias con la española.
Las primeras recomendaciones internacionales sobre déficit de AAT fueron publicadas en

1989 por la American Thoracic Society (ATS). Posteriormente apareció el documento de la
Canadian Thoracic Society, en 1992, sobre tratamiento sustitutivo y esta misma institución
publicó unas recomendaciones más extensas en 2001. No fue hasta algo más tarde (2003)
cuando se publicó la normativa actualmente vigente, documento elaborado conjuntamente
por expertos pertenecientes a la ATS y a la European Respiratory Society (ERS) con el apoyo
de otras entidades como la Alpha One Foundation, el American College of Chest Physicians y
la American Association for Respiratory Care. Todos estos documentos destacan que se trata
de una condición infradiagnosticada.
La Normativa ATS/ERS incluye otras patologías, además del enfisema o la hepatopatía, ante
las cuales se debe plantear el estudio del déficit de AAT, incluidas: paniculitis necrotizante,
vasculitis sistémicas anti-proteinasa 3-positivas y bronquiectasias. Las indicaciones para la
determinación del déficit de AAT son similares a las publicadas en la normativa española.
Sin embargo, una de las principales diferencias es la indicación de tratamiento sustitutivo.
En otros países se considera que el tratamiento en pacientes que tienen un FEV1 inferior
al 35% del predicho no ha demostrado eficacia y se aconseja su retirada. Hoy conocemos
que esta recomendación no es adecuada. En los más de 10 años transcurridos desde su pu-
blicación han aparecido datos importantes sobre la evolución de la densidad pulmonar en
pacientes tratados y no tratados que justifican el tratamiento en pacientes de cualquier nivel
de gravedad.
275
En 2012 se publicó una nueva normativa canadiense que vino a sustituir al documento de
posicionamiento de este país mencionado anteriormente. Esta normativa se realizó mediante
una revisión sistemática basada en la evidencia, utilizó el instrumento AGREII y preguntas
PICO para centrarse en aspectos concretos relacionados con la población diana para la de-
tección de AAT y el tratamiento sustitutivo. Es la más estricta de las publicadas hasta ahora
tanto en el perfil de pacientes a estudiar como en las indicaciones de tratamiento, debido
a que limita el cribado a menores de 65 años con escaso consumo de tabaco y restringe la
indicación de tratamiento en los pacientes muy graves.
En 2014, apareció la normativa argentina. Es el primer documento específico publicado en

Latinoamérica. Se trata de una revisión narrativa que utiliza la metodología GRADE en las
indicaciones de tratamiento sustitutivo. Revisa extensamente el DAAT abarcando la fisio-
patología, epidemiología, diagnóstico y tratamiento y además incorpora información sobre
los registros. En cuanto a la indicación de tratamiento no difiere de las recomendaciones
españolas.
En la tabla 13.1 se presentan de manera esquemática las características de unas y otras.
Tabla 13.1. Resumen de las características de las normativas sobre DAAT.
ATS/ERS SEPAR CANADIENSE ARGENTINA SEPAR
Grupo de exper- Represen- Grupo de expertos Grupo de expertos Representan-

tos internacio- tantes del en EPOC y DAAT internacionales en tes del Co-
AUTORES nales en DAAT Comité asesor DAAT mité asesor
del Registro del Registro
Español Español
ÁMBITO Internacional Nacional Nacional Nacional Nacional

AÑO
2003 2006 2012 2014 2015
PUBLICACIÓN
Revisión siste- Consenso de Revisión sistemá- Revisión narrativa Revisión
mática basada expertos tica basada en la GRADE (trata- sistemática
en la evidencia evidencia AGREE miento) cualitativa
METODOLOGÍA desde 1963 II, GRADE y
preguntas “PICO”.
Bibliografía 1980-
2011
276
Cobertura de Cobertura Orientación sobre Cobertura de Cobertura de

aspectos clíni- de aspectos las indicaciones aspectos diagnós- aspectos diag-
cos, diagnóstico diagnósticos, de cribado y trata- ticos y clínicos nósticos y de
y tratamiento, clínicos y miento sustitutivo y mención a tratamiento
OBJETIVOS éticos, legales, tratamiento en individuos con aspectos generales
sociales e EPOC (FEV1/ de fisiopatología,
implicaciones FVC<0,7) y DAAT epidemiología,
económicas (<11microM/L) genética, etc.
entre otros
Ausencia de Cribado Cribado en pa- Cribado en todos Cribado en

pico de alfa-1 en en adultos cientes con EPOC los pacientes con adultos con
electroforesis. sintomáticos menores de 65 años EPOC. obstrucción
Enfisema tem- con EPOC o con consumo acu- Cribado en niños y al flujo aéreo,
prano. y asma no mulado de tabaco adultos con cirro- familiares
Familiares de completamen- inferior a 20paq-año sis/hepatopatía no consan-
casos diagnosti- te reversible, aclarada. guíneos de
cados. hepatopatía Vasculitis sisté- individuos
Síntomas no explicada mica. con déficit
respiratorios en por otras Paniculitis recidi- grave, asma
varios miembros causas e in- vante. o EPOC
de una familia. dividuos con Familiares en varios
Hepatopatía de paniculitis consanguíneos de miembros
RECOMENDA-
causa descono- necrotizante afectados de la familia,
CIONES
cida. (recomenda- Ausencia o dismi- hepatopatía
SOBRE
Bronquiectasias ción A). nución del pico de de causa
DIAGNÓSTICO
de causa no Otras indica- alfa-1 globulina en desconocida,
conocida. ciones con re- el proteinograma disminución
Asmáticos con comendación del pico
espirometría B, C y D de alfa-1
anormal tras globulina en
tratamiento. el protei-
Paniculitis y nograma,
vasculitis anti paniculitis
antiproteasa 3 y vasculitis
sistémica de
causa desco-
nocida
277
Individuos No fumadores con Adaptadas de Indivi-

con concen- EPOC y FEV1 la Normativa duos no
traciones entre 80% y 25% Española, no reco- fumadores,
plasmáticas con concentra- mienda interrum- mayores de
inferiores a ciones de AAT pir el tratamiento 18 años, con
11microM/L inferiores o iguales en pacientes con concentracio-
con indepen- a 11microM/L FEV1 bajo nes de AAT
dencia del fe- y tratamiento inferiores al
notipo y con farmacológico y 35% de la
neumopatía no farmacológico normalidad,
obstructiva o óptimo con enfisema
RECOMENDA- con evidencia demostrado
Concentracio-
CIONES de caída rápi- por PFR y
nes <11microM
SOBRE da del FEV1 TACAR,
FEV1 30-65%
TRATAMIENTO (>120ml/ FEV1/
año). FVC<70% y
No retirar FEV1<80%
en pacientes o en los que
tratados cuyo se demues-
FEV1 descien- tre pérdida
de por debajo acelerada
del 30% de función
pulmonar
y ausencia
de déficit de
IgA.
13.3. NORMATIVAS SOBRE EPOC

Si observamos las normativas centradas en el diagnóstico y tratamiento de la EPOC, llama
la atención las escasas o nulas referencias al déficit de AAT, su detección y las implicaciones
para el paciente que representa esta patología. Sin embargo, la Guía Española de la EPOC
(GESEPOC) marcó una diferencia con las anteriores al incluir el cribado del DAAT en
EPOC entre los criterios de calidad en la atención a los pacientes con EPOC, aunque to-
davía no se ha evaluado el impacto que este hecho haya podido tener en el aumento en el
número de diagnósticos o mejora en general de la calidad de la atención.
En definitiva, disponemos de documentos de referencia para el diagnóstico y tratamiento del

déficit de AAT, tanto a nivel nacional como internacional que además permiten comprender
278
la fisiopatología y las diferentes implicaciones de esta condición genética. Las normativas
sobre diagnóstico y tratamiento de la EPOC aportan escasa o nula información sobre el
enfisema por déficit de AAT, aunque resultan adecuadas para el tratamiento farmacológico y
no farmacológico de la enfermedad pulmonar en el DAAT.
279
BIBLIOGRAFÍA
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280
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intravenosa en pacientes con EPOC asociada a déficit de alfa-1 antitripsina. Arch Bron-
coneumol. 2015;51:185–92.
281
14
REGISTRO ESPAÑOL DE
PACIENTES CON DÉFICIT DE ALFA-
1 ANTITRIPSINA (REDAAT)
Beatriz Lara, Cristina Esquinas y Marc Miravitlles
14.1. INTRODUCCIÓN
Según la Real Academia de la Lengua en su 22ª edición, la palabra registro (del lat. regestum,
sing. de regesta, -orum) significa conjunto de datos relacionados entre sí, que constituyen una
unidad de información en una base de datos.
En epidemiología se emplea el término registro para designar al fichero de datos concernien-

tes a todos los casos de una enfermedad particular o a otras condiciones de salud en una
población definida de tal manera que los casos pueden ser relacionados con la población
de base. Los registros así definidos se consideran poblacionales, mientras que se denominan
hospitalarios o clínicos cuando se restringen al ámbito de uno o varios hospitales o sistemas
de atención clínica. Los registros de base poblacional contienen la información procedente
de todos aquellos centros en los que se diagnostican y/o tratan pacientes con una determina-
da enfermedad, su ventaja es la de disponer de un denominador poblacional lo que permite
calcular la incidencia de la enfermedad. Si además se realiza un seguimiento de los casos,
también se puede calcular la prevalencia y/o la supervivencia. Por otro lado, en los centros
283
asistenciales pueden existir bases de datos clínicas relacionadas con alguna enfermedad, basa-
das en el interés de algunos profesionales, pero que no constituyen un registro propiamente
dicho. Vale la pena destacar el papel de los registros en las enfermedades de escasa prevalen-
cia en las que la obtención de información y experiencia es mucho más complicada.
La Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias en la redacción de su directorio de re-

gistros sanitarios definió registro de la siguiente manera: archivo de datos sistemático, conti-
nuado y recuperable de manera eficiente, relativo a elementos de importancia para la salud,
en una población definida de modo que los elementos registrados pueden relacionarse con
una población base. De su definición se deducen las múltiples aplicaciones de la información
recogida en cualquier registro y las ventajas que la acumulación de datos de calidad tienen
para la investigación biomédica en el momento actual, en el que la experiencia de los profe-
sionales a nivel individual sobre una patología se ve reforzada por las opciones tecnológicas
de compartir información en aras de mejorar nuestro conocimiento.
En los últimos años, las instituciones políticas y sanitarias han centrado su atención en las
patologías minoritarias o poco frecuentes. Se han publicado estrategias, planes de salud y
programas específicos, se han promocionado o creado instituciones de índole diversa (polí-
tica, sanitaria, social, de investigación), y se han promovido programas específicos de inves-
tigación y legislación sobre sus tratamientos.
Dentro de esta corriente de potenciación de todos los aspectos relacionados con las patolo-
gías raras se incluye la creación de registros.
En España, el Instituto de Investigación sobre Enfermedades Raras, vinculado al Instituto de

Salud Carlos III ha puesto en marcha el Registro Nacional de Enfermedades Raras (https://
registroraras.isciii.es). Así mismo, las comunidades autónomas dispondrán en los próximos
años de registros autonómicos de estas patologías.
En 2012 la Comisión Europea puso en marcha el proyecto EPIRARE (www.epirare.eu),

con el objetivo de establecer consensos internacionales en aspectos relacionados con la le-
gislación, regulación y éticos, relativos al registro de pacientes con enfermedades raras. Este
proyecto ha recogido información sobre los registros existentes a nivel nacional y sus caracte-
rísticas. También se está poniendo en marcha un registro europeo de registros, que pretende
284
facilitar la comunicación entre expertos internacionales, instituciones diversas relacionadas
con la salud pública y la política sanitaria (http://www.eucerd.eu).
Al margen de estas iniciativas procedentes de las instituciones públicas nacionales o interna-

cionales, con objetivos relacionados con aspectos de salud pública y adecuación de recursos
sanitarios, las sociedades científicas han ido creando algunos registros con objetivos de in-
vestigación sobre la historia natural, la epidemiología, el seguimiento de tratamientos u otras
intervenciones.
14.2. REGISTROS SOBRE EL DÉFICIT DE AAT

Centrándonos en el tema de este libro, el déficit de alfa-1 antitripsina, los registros de pa-
cientes fueron creados por la necesidad de recoger información de grupos amplios de afecta-
dos dada su escasa prevalencia.
El Registro Danés se fundó en 1978 y en 1994 incluía más de 500 individuos. En Suecia,
país pionero en el estudio de esta enfermedad, el registro se fundó en 1991 y en diciembre de
1994 incluía a 665 personas. Sin embargo, el mayor interés por los registros se inició con la
disponibilidad del tratamiento sustitutivo, ya que muy pronto se llegó a la conclusión de que
no se podría realizar un ensayo clínico sobre la eficacia a largo plazo del tratamiento por el
escaso número de pacientes, pero se podía recoger información determinante a partir de los
registros de casos. En este contexto, algunos registros aparecieron como una alternativa al en-
sayo clínico controlado con placebo al comparar la evolución de amplias cohortes con y sin
tratamiento sustitutivo. Los principales registros creados con esta finalidad fueron el alemán,
que se inició en 1989 y que en 1995 recogía información de 443 pacientes de 25 centros, y
el Registro Americano del National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), que se inició
en 1988, incluyendo hasta octubre de 1992 a 1.129 pacientes procedentes de 37 centros de
Estados Unidos y Canadá. En 1997 se fundó el registro internacional: Alpha-1 antitrypsin
deficiency International Registry (AIR) en el que se integran la mayoría de los existentes, como
una iniciativa europea, pero de alcance más amplio, ya que junto a países europeos como
el Reino Unido, Suecia, Dinamarca, Países Bajos, España, Italia, Suiza y Alemania, incluye
también representantes de Nueva Zelanda, Australia, Sudáfrica, Argentina, Brasil y Canadá,
hasta un total de 21 países. Los últimos datos publicados sobre su actividad indican que AIR
recoge 4.758 individuos de los cuales el 84,7% tienen fenotipo Pi*ZZ, 11,3% Pi*SZ y un
285
1,1% otros fenotipos. Predominan los varones; más del 50% de los casos registrados son no
fumadores y el porcentaje de casos no-índice varía entre el 17% y el 42% según el fenotipo.
14.3. EL REGISTRO ESPAÑOL

Fundado en 1993 dentro del Área de Insuficiencia Respiratoria y Trastornos del Sueño
(IRTS) y posteriormente del Área EPOC de SEPAR, la iniciativa partió de los Dres. Rafael
Vidal y Marc Miravitlles, tras la detección del primer paciente con déficit grave de AAT en
su centro, el Hospital Vall d’Hebrón de Barcelona.
14.3.1 Objetivos
Sus propósitos iniciales fueron: a) conocer las características y la frecuencia del déficit de
AAT en España; b) establecer normativas adaptadas a nuestro país sobre el tratamiento y el
seguimiento de pacientes con el déficit; c) ofrecer información a los médicos que tratan a
estos pacientes en toda España; d) incrementar el conocimiento y el interés por esta enfer-
medad e intentar disminuir el infradiagnóstico o el retraso en el conocimiento del déficit,
y e) ofrecer soporte técnico para la determinación del fenotipo Pi y, si fuese necesario, del
genotipo en los individuos con sospecha de déficit de AAT. Estos objetivos siguen vigentes
en la actualidad, aunque la finalidad actual del REDAAT es profundizar en el conocimiento
sobre el déficit de alfa-1 antitripsina, estimular la investigación, contribuir a su difusión y
mejorar el tratamiento de las personas afectadas. Para ello se pretende mantener un nivel de
excelencia como expertos en AAT en todos los ámbitos (experiencia clínica, investigación,
representatividad en la comunidad médica y de pacientes) y estimular el interés en el DAAT
en otros profesionales.
14.3.2. Aspectos organizativos y recursos

El REDAAT recoge información sobre los pacientes con fenotipos PiZZ, PiSZ y otras va-
riantes deficitarias menos frecuentes. Desde 2008 dispone de un dominio específico que per-
mite el acceso directo (www.redaat.es), aunque también es posible acceder desde la web de la
Sociedad científica (www.separ.es) y desde la web del Registro Nacional (www.spainrdr.es).
En la página principal de la web del REDAAT se puede encontrar información general sobre
la enfermedad, datos de contacto del comité asesor, información específica para pacientes,
286
acceso al circuito de diagnóstico y publicaciones. También existen enlaces con otras webs
médicas y de asociaciones de enfermos. Además dispone de una parte de acceso restringido
a profesionales sanitarios a la que se accede mediante unas claves personales.
En el periodo de 1993 hasta 2001, fecha en la que se creó el registro online y la web, el regis-
tro consistía en un fichero con datos básicos demográficos y clínicos de los casos detectados
y su función fundamental era la regulación del acceso al tratamiento sustitutivo. Posterior-
mente se potenciaron los objetivos de difusión científica y accesibilidad al diagnóstico.
Los recursos con los que cuenta el REDAAT actualmente son:
Humanos: Un comité asesor formado por trece neumólogos, uno de los cuales realiza las
funciones de coordinación, dos pediatras y tres investigadores básicos, además de una ad-
ministradora que gestiona el funcionamiento de la web y las actividades de difusión y ad-
ministrativas del grupo, así como los responsables del laboratorio de referencia y el personal
que se encarga del soporte informático. En la tabla 14.1 se detalla el listado de los miembros
actuales del comité del Registro.
Económicos: La aplicación informática ha recibido fondos diversos: inicialmente mediante

una beca del Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS), después por colaboración de Bayer,
Talecris Bitoherapeutics GMBH y Crucell-Berna y actualmente del Institut Grifols SA. Los
proyectos de investigación desarrollados se han financiado mediante becas tanto a proyecto
como personales de algunas de las principales Sociedades científicas españolas: Sociedad
Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR), Sociedad Catalana de Pneumologia
(SOCAP), FIS y también por contribución de las empresas farmacéuticas mencionadas an-
teriormente.
287
Tabla 14.1. Comité del REDAAT.
COMPONENTES ACTUALES
Ignacio Blanco Coordinador del REDAAT. Oviedo.
Ana Bustamante Hospital de Sierrallana, Torrelavega, Cantabria
Sergio Curi Hospital de Navarra, Pamplona
Mª Jesús Cabero Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander.
Sergio Cadenas Hospital Universitario de Salamanca
Francisco Casas Hospital Clínico San Cecilio, Granada
Fundación investigación Hospital Clínico Valencia. Instituto de Investigación Sani-

Francisco Dasí
taria INCLIVA
Amparo Escribano Hospital Clínico Universitario de Valencia
Inés Herrero Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza
José Mª Hernández Hospital General de la Palma, Santa Cruz de Tenerife
Beatriz Lara Coventry and Warwikcshire University Hospitals, Covetry, Reino Unido
Lourdes Lázaro Complejo Hospitalario de Burgos
Departamento de Genética Molecular. Instituto de Investigación en Enfermedades

Beatriz Martínez Delgado
Raras (IIER). Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Madrid
María Teresa Martínez Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid
Francisco Javier Michel

Hospital Universitario de Donostia
de la Rosa
Marc Miravitlles Hospital Universitario Vall d’ Hebron, Barcelona
Esther Rodríguez Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona
Francisco Rodríguez- Frías Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona
María Torres Hospital Xeral Cíes, Pontevedra
ADMINISTRADORA
Cristina Esquinas Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona
288
Técnicos: La página www.redaat.es, que legalmente pertenece a la Fundación Respira - Fun-
dación Española de Pulmón. Incluye la base de datos de los casos de déficit de AAT cuyo
fichero está registrado en la Agencia Española de Protección de Datos y ha recibido una
certificación de calidad por la institución Web Médica Acreditada, perteneciente al Colegio
de Médicos de Barcelona. Dispone de un área de acceso público con información general,
y un área de acceso restringido para profesionales sanitarios que incluye la ficha de recogida
de datos de los pacientes en formato HTML y vinculado a una base de datos de Oracle,
compatible con la ficha de recogida de datos de AIR que permite su exportación. También
es accesible para los usuarios la información a tiempo real de los casos registrados, caracterís-
ticas globales, diagnóstico y tratamiento.
Resultados: La actividad investigadora realizada hasta el momento se resume en: estudio de

la patología a nivel básico y programas de detección de casos y publicación de la normativa
de diagnóstico y tratamiento. Las principales aportaciones se encuentran referenciadas en la
bibliografía.
Población de pacientes incluida: El REDAAT incluye actualmente 642 individuos con un

ritmo de inclusión de 39,3 nuevos casos por año (rango intercuartil (IQR: 8-102).
En 2014 se realizó un análisis extenso de la cohorte incluida hasta entonces. En la tabla

14. 2 se detallan las características de los individuos registrados hasta el 1 de enero de 2014.
289
Tabla 14. 2. Características de los individuos registrados en REDAAT a 1 de enero de
2014.
Pi*SZ TOTAL
VARIABLE Pi*ZZ (N=348) P
(N=100) (N=448)
Edad (años) 57,6 (11,3) 57 (14,8) 57,4 (12,2) 0,71
Sexo (varones)* 213 (61,2) 56 (56) 269 (60) 0,34
IMC (kg/cm ) 2
25,2 (3) 25,8 (3) 25,3 (3) 0,18
Hábito tabáquico:
Nunca fumador 51 (14,7) 22 (22) 73 (16,3)
Fumador activo 25 (7,2) 15 (15) 40 (8,9) 0,006
Ex fumador 272 (78,2) 63 (63) 335 (74,8)
Paq-año* 24,4 (15,8) 36 (29,8) 26,8 (20) 0,009
Edad en el momento del diagnóstico (años) 46,5 (11,7) 49,7 (15,1) 47,3 (12,7) 0,056
Motivo para la determinación del AAT

256 (73,6) 46 (46) 302 (67,4)
Neumopatía
13 (3,7) 20 (20) 33 (7,4)
Hepatopatía
5 (1,4) 4 (4) 9 (2) <0,001
Otra enfermedad
74 (21,3) 30 (30) 104 (23,2)
Presentación clínica:
Bronquitis crónica 143 (41,1) 32 (32) 175 (39) 0,10
Enfisema 273 (78,4) 41 (41) 314 (70) <0,001
Asma 60 (17,2) 20 (20) 80 (17,9) 0,52
Bronquiectasias 112 (32,2) 18 (18) 130 (29) 0,006
Otra 37 (10,6) 10 (10) 47 (10,9) 0,85
Síntoma principal:
Tos no productiva 10 (3,4) 7 (8) 17 (4,4)
Tos productiva 42 (14,1) 11 (12,6) 53 (13,8)
Disnea en reposo 11 (3,7) 0 11 (2,9)
<0,001
Disnea de esfuerzo 201 (67,5) 33 (37,9) 234 (60,8)
Ataque de disnea 17(5,7) 7 (8) 24 (6,2)
Asintomático 17 (5,7) 29 (33,3) 46 (11,9)
Neumonía 95 (27,3) 18 (18) 113 (25,2) 0,059
FEV1 (L) medio basal 1,9 (1,03) 2,75 (1,3) 2,1 (1,2) <0,001
FEV1 (%) medio basal 59,1 (32,1) 82,9 (34,2) 64,4 (34) <0,001
Tratamiento sustitutivo 158 (45,4) 5 (5) 163 (36,4) <0,001
Trasplante 14 0 14 -
Fallecimiento 54 4 58 0,002
290
Además, el registro contaba con 21 (4,5%) portadores de variantes raras. De ellos, el 14%
con heterocigotos compuestos de la variante normal M y una variante rara, el 47,6% son
heterocigotos compuestos de una de las variantes más frecuentes (S o Z) y una variante rara
y el 33% presentan dos alelos portadores de una variante rara.
También se recogió información sobre pacientes diagnosticados en edad pediátrica. La po-

blación de pacientes infantiles estaba compuesta por 42 (8,3%) casos. Predominaban los
varones 25 (59,5%). La distribución por fenotipos era la siguiente: 32 (76,2%) Pi*ZZ; 7
(16,7%) Pi*SZ y 3 (7%) portadores de variantes raras. La edad media de diagnóstico fue de
7,3 años (DE: 6,2). El 33,3% de los niños se encontraba asintomático y un 45% presentaba
algún tipo de síntoma respiratorio. La edad media de inicio de los síntomas fue de 8,7 años
(DE:7).
La enfermedad hepática fue el motivo para la determinación del DAAT en el 47,6% de los
casos, seguida por el cribado familiar que supuso el 28,6%. La sintomatología más frecuente
fue tos productiva (16,7%), seguida de crisis de disnea (11,9%) y disnea de esfuerzo (9,5%).
No se dispone de información detallada sobre función hepática ni sintomatología digestiva,
pero en los casos detectados por hepatopatía la hipertransaminasemia leve fue el principal
hallazgo. En cuanto a la evolución, un único paciente preciso trasplante hepático.
Difusión del conocimiento: La herramienta fundamental de comunicación es la página

web. Para ilustrar esta función divulgadora se mencionan a continuación algunos parámetros
de actividad de la misma: entre octubre de 2014 y octubre de 2015 se han producido un
total de 6.371 accesos a la página con una duración media de 3 minutos y medio. El 88% de
los accesos se realiza a través de ordenadores y el resto mediante teléfonos móviles o tabletas.
Además el comité asesor del REDAAT ha realizado diversos materiales educativos para pa-
cientes así como numerosos artículos científicos, capítulos de libros y especialmente la Nor-
mativa para el diagnóstico y tratamiento del DAAT y su actualización que se tratan en otro
capítulo de este libro.
El REDAAT ha colaborado activamente en el registro internacional desde su formación y

periódicamente exporta los datos de los pacientes registrados de forma anónima y encriptada
a la base internacional. El consejo de AIR cuenta además con un representante español. El
291
REDAAT colabora también con el Registro Nacional de Enfermedades Raras (www.regis-
troraras.isciii.es).
El comité del REDAAT ha colaborado como asesor en la puesta en marcha de los registros
argentino y brasileño de DAAT (tabla 14.3).
Tabla 14.3. Enlaces con los principales registros de enfermedades raras.
REGISTRO ENLACE
Registro Español de Pacientes con DAAT (REDAAT) www.redaat.es
Registro Brasileiro www.rbaat.br
Registro Argentino www.rabaat.ar
International Registry o alpha-1 antitrypsin deficiency (AIR) www.antitrypsindeficiency.org
Registro Nacional de Enfermedades Raras www.registroraras.isciii.es
292
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1ª edición: ISBN: 978-84-937553-24; 2ª edición: ISBN: 978-84-940708-91-1.
37. Guía para familiares de niños con déficit de alfa-1 antitripsina. Editorial Respira. ISBN:
978-84-941669-2-1.
297
15
LÍNEAS ACTUALES DE
INVESTIGACIÓN
Francisco Dasí y Beatriz Martínez-Delgado
INTRODUCCIÓN
Tras el descubrimiento del enfisema por déficit de alfa-1 antitripsina (AAT) hace 53 años
tuvieron que pasar cinco años hasta poder relacionar el enfisema pulmonar con la elastasa del
neutrófilo, y alrededor de una década para descubrir la relación del déficit de AAT (DAAT)
con la cirrosis hepática infantil y del adulto y con la paniculitis neutrofílica. Veinticinco
años después del descubrimiento del DAAT (1987) fue aprobada la terapia sustitutiva para
el enfisema pulmonar asociado al déficit grave de AAT, y a partir de entonces se crearon
potentes asociaciones y registros de pacientes con el objetivo de fomentar la investigación, el
diagnóstico y el tratamiento del DAAT. Algunos avances de los últimos años han sido signifi-
cativos y brillantes, y otros aún en desarrollo muy prometedores. El objetivo de este capítulo
es actualizar a los lectores en los últimos avances en diagnóstico y tratamiento del DAAT.
15.1. AVANCES EN EL TRATAMIENTO SUSTITUTIVO

Aparte del conocido potente ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y placebo-
controlado RAPID1, comentado en el capítulo 13º de este libro, hay en marcha otro estudio
299
con diseño multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y placebo-controlado (estudio SPARTA,
NCT01983241)2 en 339 deficientes graves tratados con dos dosis diferentes de Prolastina
C (Grifols): 60 vs 120 mg/kg/ semana. Sus objetivos son analizar la seguridad y eficacia con
densitometría (TAC) y las exacerbaciones. Un estudio piloto, denominado SPARK, realiza-
do antes del inicio del estudio SPARTA demostró que 120 mg/kg/semana de Prolastina-C
son bien tolerados y consiguen niveles séricos de AAT superiores a los de 60 mg/kg/ semana
en pacientes con DAAT grave3, lo cual indica que este nuevo régimen probablemente pueda
tener un impacto positivo en la reducción de la progresión del enfisema, en la mejoría de la
calidad de vida y en la disminución del número y gravedad de las exacerbaciones.
Asimismo hay en marcha un estudio (NCT01217671), con las mismas características de

diseño de los anteriores, en 168 Pi*Z, tratados con AAT nebulizada de Lab. Kamada, 160
mg/día, del que no se dispone todavía de datos concretos publicados, aunque las impresio-
nes iniciales expresadas en notas de prensa por parte de sus promotores son muy favorables
(http://alpha-1foundation.org/kamada-announces-preliminary-results-of-inhaled-alpha-
1-therapy/)
15.2. FUENTES ALTERNATIVAS DE AAT DISTINTAS AL PLASMA HUMANO

Aunque desde hace años se ha intentado obtener AAT recombinante de plantas, levaduras,
hongos, bacterias, células de insectos y células de mamíferos, en la actualidad, sólo está dis-
ponible para uso clínico la AAT purificada obtenida del plasma humano.
Mediante la manipulación de ovejas transgénicas con la secuencia del gen de la AAT humana
bajo el control del promotor de la glándula mamaria, se generó una AAT biológicamente
activa a partir de la leche ovina, que tras ser purificada se podía infundir intravenosamente
a los humanos. Con esta metodología, se estimó que una población de 4.500 ovejas sería
capaz de proporcionar 5.000 kg de AAT humana en un solo año. Lamentablemente, la ad-
ministración de AAT i.v. de la leche de ovejas transgénicas causó reacciones alérgicas febriles
serias en humanos que obligaron a suspender un ensayo, y por vía aerosolizada, cuadros de
“neumonitis por hipersensibilidad”, por anticuerpos frente a trazas residuales de alfa-1 anti-
quimiotripsina ovina4.
Más recientemente, se ha notificado la obtención de varias AAT recombinantes con estruc-

tura y actividad similares a la humana in vitro, pero diferente glicosilación. Estas AAT han
300
sido obtenidas a partir de células embrionarias de retina humana (PER.C6)5,6, y en el futuro
podrían ser utilizadas en la clínica, aunque se precisan todavía estudios que demuestren su
seguridad y eficacia en los seres humanos.
15.3. NUEVAS ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO DEL DAAT.

El tratamiento aumentativo con AAT está muy limitado por su alto coste y la necesidad de
administración hospitalaria por vía iv. Por ello se ha promovido la investigación de otras vías
para conseguir un aumento de los niveles de AAT en el pulmón, como la administración de
AAT por vía inhalada, o el incremento de los niveles séricos de AAT estimulando su produc-
ción endógena mediante fármacos o terapias génicas.
15.3.1. AAT aerosolizada

Varios estudios piloto con AAT humana purificada han demostrado que cuando es adminis-
trada en aerosol por vía inhalatoria alcanza concentraciones inhibitorias frente a la elastasa
del neutrófilo y disminuye la concentración de IL-8 en el fluido alveolar, y además, reduce el
recuento de neutrófilos en el esputo7,8. La administración de AAT humana purificada por vía
inhalada es segura y bien tolerada, y los estudios realizados demuestran una buena actividad
elastolítica con una o dos dosis diarias. Sin embargo, el depósito pulmonar de las moléculas
es variable y está influido por el grado de obstrucción bronquial, de modo que en casos con
obstrucción bronquial grave se ha observado una menor deposición de partículas a nivel
periférico, con las consiguientes implicaciones clínicas. A pesar de todo, la vía aerosolizada
resulta familiar a los neumólogos y es mucho más cómoda para los pacientes, que podrían
auto-administrarse el producto y evitar las inyecciones intravenosas periódicas que requiere
su administración sistémica. Por otro lado, se podrían conseguir concentraciones pulmona-
res protectoras de AAT con dosis bajas de producto, lo que rebajaría el precio de los costes
sanitarios directos e indirectos de la terapia sustitutiva9-11. Sin embargo, como se ha comen-
tado anteriormente, sólo hay un estudio en marcha (NCT01217671), con diseño de alta
calidad metodológica de Lab. Kamada, del que no se dispone todavía de datos publicados.
15.3.2. Aumento de la producción endógena

Las terapias dirigidas a estimular la producción endógena de AAT con danazol o a reducir
la inflamación pulmonar con antioxidantes no han demostrado ser eficaces. No obstante lo
301
anterior, en un trabajo realizado en niños con fenotipo MZ, los autores concluyeron que la
Vitamina E reducía la frecuencia de disfunción hepática en estos pacientes, lo que indica por
una parte, que las sustancias reactivas del oxígeno pueden producir daño hepático en estos
pacientes y por otra, abren la puerta al uso de terapias antioxidantes para la prevención de
los daños asociados al DAAT12-14.
15.3.3. Regeneración alveolar con ácido trans-retinoico

En modelos animales de enfisema, el palovaroteno (un agonista selectivo del receptor gam-
ma del ácido retinoico) redujo la inflamación y reparó el daño estructural de los pulmones.
Sin embargo, en humanos, un ensayo aleatorizado, doble ciego, placebo-controlado con 129
Pi*Z tratados con 5 mg vo /día/1 año vs 133 Pi*Z tratados con placebo, el palovaroteno no
demostró eficacia para reducir la pérdida de densidad pulmonar (p=0,64)15.
15.3.4. Bloqueo de la formación de polímeros intrahepáticos.

Chaperonas.
Se ha intentado reducir la intensidad de la polimerización mediante las chaperonas 4-phen-

yl-butyric acid 4 (PBA) y trimethylamine N-oxide (TMAO), sin éxito. Aunque efectivas in
vitro y en modelos animales, los estudios en humanos han sido decepcionantes, porque no
sólo no incrementaron los niveles circulantes de AAT, sino que incluso causaron múltiples
efectos adversos intolerables16-18.
Péptidos análogos al bucle del sitio activo y pequeñas moléculas que bloquean cavida-
des de superficie de la AAT.
También se ha intentado evitar la inserción del centro activo de las moléculas Z en las lámi-
nas de otras mecánicamente, aplicando pequeñas moléculas peptídicas sintéticas análogas al
bucle del sitio activo19,20 y pequeños péptidos que obturan oquedades de la superficie de la
AAT, con objeto de ocupar la cavidad alostérica de la AAT limitada por la lámina beta 2 y
las hélices D y E (Figura 15.2). Aunque in vitro estas estrategias reducen la polimerización,
actualmente existen problemas técnicos, no resueltos, para introducir con precisión las pe-
queñas moléculas en el retículo endoplasmático de los hepatocitos, y además inactivan la
AAT empeorando el DAAT21-23.
302
Figura 15.1. Esquema de la corrección mecánica de la molécula de AAT-Z para impedir
la formación de polímeros.
1 2
Inserción de un pequeño péptido Bloqueo de cavidades de la superficie
análogo al bucle del centro reactivo, de la AAT-Z con pequeñas moléculas peptídicas
que impide su caída y que encajan en la cavidad alostérica limitada
bloquea la polimerización. por la lámina beta 2 y las hélices D y E.
Phe-Leu-Glu-Ala-Ile-Gly (FLEAIG)
15.3.5. Fármacos favorecedores de la autofagia.

En 2010, dos estudios publicaron por separado que la Rapamicina (también denominada Si-
rolimus), un potente inmunosupresor utilizado para prevenir el rechazo de órganos trasplan-
tados, y la Carbamazepina (Tegretol®), un fármaco anticonvulsante y antijaquecoso muy
utilizado en la clínica, redujeron eficazmente la carga de polímeros de AAT-Z y la fibrosis
hepática en modelos de ratones PI*Z con cirrosis hepática24,25. La carbamazepina aumenta la
degradación del mutante Z-AAT por el proteasoma, y además por otro lado, reduce la con-
centración de inositol libre en el hepatocito. El inositol es necesario para formar fosfatidili-
nositol-4,5-bifosfato (PIP2), que a su vez es metabolizado a inositol trifosfato (IP3), y éste a
inositol difosfato (IP2) e inositol monofosfato (IP1). La disminución de la concentración de
IP3 parece ser la responsable de la activación de la autofagia. Por otro lado, el litio y el ácido
303
valproico (dos fármacos con propiedades estabilizadoras del estado de ánimo y anticonvulsi-
vantes) actúan bloqueando diferentes puntos del ciclo del inositol, que finalmente reducen
la síntesis de IP3. Sin embargo, la Rapamicina o Sirolimus favorece la autofagia inhibiendo
la proteína mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) en el citoplasma del hepatocito (Figu-
ra 15.3). Los brillantes resultados obtenidos en modelos animales han avalado la realización
de ensayos clínicos aleatorizados controlados con fármacos proautofágicos aprobados por
la FDA, incluidos Carbamazepina, Sirolimus, Litio y ácido Valproico26, el primero de los
cuales con carbamacepina ya está en marcha (ensayo clínico NCT01379469, Perlmutter,
University of Pittsburgh; ensayo aleatorizado, doble-ciego; 30 Pi*SZ y Pi*ZZ con CH; 52
semanas de tratamiento; fase: reclutamiento, 2012-2014).
Figura 15.2 Vías degradativas de la AAT-Z y de sus polímeros, y sitio de acción de va-
rios fármacos proautofágicos.
Vacuola Lisosoma
autofágica
Degradación de polímeros
por encimas lisosomales
Autofagosoma Autolisosoma
AATZ Polímero mTOR Estimulación

de la autofagia
SIROLIMUS
(rapamina)
ÁCIDO
IP3 VALPROICO
Ubiquitina
Complejo
ubiquitina-polímero-calnexina IP2 Inositol
CARBAMAZEPINA
Monosidasa-1
Dímero Z LITIO
IP1
Calnexina
Complejo
ubiquitina-AAT-calnexina
Degradación proteolítica de
moléculas AAT mutadas
mTOR: Mammalian Target of Rapamycin Proteasoma

IP1: Inositol monophosphate
IP2: Inositol biphosphate
IP3: Inositol triphosphate
304
15.3.6. Terapia génica
Se han abordado diferentes estrategias genéticas para prevenir la enfermedad hepática que
tratan de inhibir la expresión del gen mutante Z AAT. Los más interesantes incluyen el
uso de ribozimas, siRNA o microRNAs. Algunos estudios han examinado la capacidad de
los siRNAs para reducir la producción endógena de la proteína Z AAT. Los siRNAs son
moléculas de ARN de doble cadena que juegan un papel en el silenciamiento génico post-
transcripcional. Mediante vectores de adenovirus que expresan siRNAs en hígado de ratones
transgénicos se obtuvo una reducción de los niveles circulantes de Z AAT27. Sin embargo,
existe toxicidad en ratones tratados con altas dosis de vectores de siRNA, lo que hace impres-
cindible los estudios preclínicos para determinar el riesgo potencial asociado con las terapias
génicas. La toxicidad asociada a los siRNA se puede evitar mediante el uso de miRNAs.
Recientemente se han desarrollado vectores adenovirus recombinante (rAAV) que incorpo-
ran miRNAs dirigidos contra el gen AAT mutado (Z) mientras que permiten la expresión
del alelo normal M-AAT, logrando de esta manera a la vez una reducción de la proteína Z
producida en el hígado y un aumento de la expresión de la proteína normal AAT28.
La terapia génica está aún en fases iniciales de desarrollo en los seres humanos. Se dispone de
cuatro estudios en fase 1 y 2, realizado en 5, 12, 9 y 9 pacientes respectivamente29-32, cuyos
resultados no son satisfactorios hasta el momento, ya que esta terapia proporciona concen-
traciones séricas de AAT muy bajas (3-5% de las normales), de corta duración, y es frecuente
el desarrollo de anticuerpos contra vectores virales (Tabla 15.1). No obstante, algunos tra-
bajos iniciales en modelos animales han demostrado que es posible, mediante el empleo de
terapia génica no viral, alcanzar concentraciones plasmáticas fisiológicas de AAT33-36.
305
Tabla 15.1. Estado actual de cuatro estudios seleccionados sobre terapia génica en el
déficit de AAT. rAAV2: Virus adeno-asociado recombinante serotipo 2. IM: intramuscular.
AAT: alfa-1 antitripsina.
VÍA Nº RESULTADOS AÑO

FASE VECTOR
ADMIN PACIENTES PRINCIPALES AUTOR (REF)
La concentración de
Complejo AAT aumentó en el
2000
plásmido- Intra-nasal lavado nasal a 1/3
I 5 Brigham (85)
liposoma normal, pero volvió
catiónico al valor basal a los
14 días
Sólo un sujeto
tenía bajo nivel de
expresión de AAT en
suero 30 días después
de una inyección de 2006
I rAAV2-AAT IM 12 2.1 x 1013 genomas Brantly (86)
de vectores. Los anti-
cuerpos anti-cápsida
de AAV2 se elevaron
tras la inyección del
vector
AAT en niveles sub-

terapéuticos (0,1%
de la normalidad) en
2009
2 sujetos al cabo de
I rAAV2-AAT IM 9 Brantly (87)
1 año. Todos desa-
rrollaron anticuerpos
anti-cápsida de AAV2
hacia el día 14
Aumento dosis
dependiente de los
Muller & Flotte
niveles de AAT, pero
I rAAV1-AAT IM 9 2013 (88)
sub-terapéuticos. Ele-
vación transitoria de
creatinina quinasa
La evolución y el desarrollo de la ingeniería genética, cuyo objetivo es realizar modificaciones

dirigidas en el genoma, su contexto o sus productos, están estimulando la creación de una
306
nueva generación de procesos de desarrollo de fármacos, así como de terapias médicas. Si
bien con este fin se han estudiado los llamados dedos de Zinc (Zinc Fingers) y los efectores
activadores de la transcripción (Transcription acivator-like effectors, TALEs), la aparición de
nuevas tecnologías de edición de genomas, como la basada en el sistema CRISPR/Cas9
parece abrir la posibilidad de una terapia verdaderamente definitiva y alternativa a la terapia
génica convencional37.
Este sistema ha sido adaptado de bacterias y arqueas, los cuales utilizan sistemas de inmu-
nidad adaptativa guiados por RNA y codificados por “Repeticiones Palindrómicas Cortas
Agrupadas y Regularmente Espaciadas” (siglas de CRISPR) asociado a la nucleasa Cas para
defenderse contra DNA invasor. El CRISPR/Cas9 de tipo II se ha optimizado para su expre-
sión en mamíferos38. La capacidad para programar el lugar de escisión de la Cas9 en los sitios
diana por medio de las guías de cadena simple de RNA (sgRNAs) diseñadas previamente, ha
llevado a su adopción como un mecanismo robusto y versátil para la edición de genomas39.
Para el correcto funcionamiento del sistema se necesitan principalmente 2 requisitos: Una
sgRNA específica para dirigir la unión de la nucleasa de entre 17-21 pares de bases (bp) y
la presencia en el genoma diana del triplete 5’ NGG 3’, conocido como PAM (Protospacer
Adjacent Motif), que sin embargo no deberá de estar en la sgRNA. Entre 2-3 bp aguas arriba
de la PAM se producirá la rotura de las dos cadenas. La rotura producida por el complejo
CRISPR va ser afrontada por los mecanismos de reparación celular mediante dos posibles
vías: la reparación por homología con la cromátida hermana (Homology-Directed Repair,
HDR), la cual daría lugar a reparaciones precisas, o la reparación no homóloga (Non-Homo-
logous End Joining, NHEJ)40. Este último mecanismo es propenso a errores, que típicamente
suelen ser pequeñas inserciones o deleciones y que son útiles para la inactivación de genes y
knock out. Por el contrario,el mecanismo de HDR al basarse en un molde para la reparación
por lo general produce mutaciones que sustituyen a la secuencia salvaje (wild-type) con una
secuencia diseñada41.
Por lo que respecta a los modelos celulares descritos basados en este sistema, se ha demostra-
do que es posible corregir mediante CRISPR/Cas9 mutaciones de la hemoglobina humana
asociadas a la β-talasemia en células madre pluripotenciales inducidas (Induced Pluripotent
Stem Cells, iPSCs)42. Además, se ha demostrado que es posible la corrección del gen del
receptor transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) mediante el sistema CRISPR/Cas9
dirigido al exón 11 del CFTR y la recombinación homóloga con el gen salvaje del mismo en
307
las células madre intestinales aisladas cultivadas a partir de pacientes con fibrosis quística43.
Por tanto, aunque todavía hay muchos interrogantes acerca de los posibles efectos adversos
que podría tener la presencia de off-targets en el sistema CRISPR/Cas9, parece ser la espe-
ranza para la corrección definitiva y personalizada de este trastorno genético que limita la
vida de quienes lo padecen37,44, 45.
15.3.7. Corrección del gen z de la AAT en células madre autólogas pluripotenciales

inducidas (ipscs )
La terapia más avanzada y prometedora consiste en la corrección del gen mutado Z en
células madre autólogas pluripotenciales inducidas (iPS), mediante técnicas de ingeniería
genética que combinan nucleasas con dedos de zinc (zinc finger) y transposones piggyBac46.
Esquemáticamente, el proceso es el siguiente: (1) Se toman fibroblastos de la piel de la
persona con DAAT. (2) Estos fibroblastos son inducidos a transformarse en células madre
pluripotenciales inducidas (iPS). (3) En estas células iPS, se elimina el nucleótido con la
base mutada del ADN del gen Z, y se introduce el nucleótido correcto M, que se une a los
nucleótidos adyacentes para generar un gen normal M. (4) Las células iPS corregidas son
clonadas y diferenciadas hacia hepatocitos. (5) Estos hepatocitos derivados de células iPS
corregidas son trasplantados al hígado de la misma persona. (6) Los hepatocitos derivados
de las iPSCs corregidas reemplazan a los hepatocitos anormales, y por derivar de células au-
tólogas los nuevos hepatocitos eliminan prácticamente las posibilidades de rechazo (Figura
15.4).
Este procedimiento ha funcionado in vitro e in vivo, en células de individuos con déficit de

AAT y en ratones Z, a los que ha proporcionado concentraciones normales y mantenidas de
AAT. Sin embargo, a día de hoy no se puede excluir con total seguridad la posibilidad de que
ocurran mutaciones durante el cultivo de las células madre pluripotenciales, circunstancia
que actualmente impide su uso clínico47.
308
Figura 15.3. Persona con déficit de AAT tratada con células madre autólogas pluripo-
tenciales inducidas (iPS) corregidas. Figura modificada de Serres y Blanc, (con permi-
so, referencia 52).
Fibroblastos dérmicos Trasplante en el hígado

de la persona afectada de la persona original
Reemplazo de los hepatocitos

anormales por hepatocitos
derivados de iPS corregidas
Maduración hacia
hepatocitos
Eliminación del nucleótido con la base mutada Clonación de las

(Guanina-Adenina-Guanina) del ADN del gen Z células iPS corregidas
Células madre
pluripotenciales
Inducidas (iPS)
Gen
reparado
Reemplazo del nucleótido mutado por el correcto (Adenina-Adenina-Guanina) para generar un gen normal M
309
15.3.8. Trasplante hepático
Otra alternativa terapéutica teórica para restaurar los niveles séricos normales de AAT sería el
trasplante hepático. Sin embargo esta medida resulta muy agresiva y no cura el daño pulmo-
nar existente, por lo que se reserva para casos seleccionados de pacientes con cirrosis hepática
avanzada relacionada con DAAT. Un estudio realizado en 7 pacientes con DAAT Pi*ZZ ha
encontrado una mejoría de la supervivencia asociada con la detención de la progresión del
enfisema pulmonar, aunque el trasplante no revirtió el daño originado en los pulmones hasta
ese momento48.
15.4. NUEVAS INDICACIONES TERAPÉUTICAS POTENCIALES DE TRATAMI-

ENTO CON AAT
El conocimiento de las nuevas capacidades inhibitorias y no-inhibitorias de la AAT ha incre-
mentado el interés por esta proteína por parte de muchos investigadores en ciencias biomé-
dicas, y ha promovido el desarrollo de nuevas formulaciones farmacológicas para su aplica-
ción por vía inhalatoria, la búsqueda de fuentes alternativas de producto aparte del plasma
humano para poder afrontar el previsible aumento de demanda de AAT en el futuro, y la
investigación de diversas terapias alternativas para el tratamiento de un número creciente
de enfermedades, dentro y fuera del contexto del DAAT49-51. Puesto que la AAT es una
pan-antiproteasa, con propiedades adicionales anti-inflamatorias, inmuno-moduladoras,
anti-infecciosas y protectoras/reparadoras de tejidos, recientemente, se ha postulado que
podría ser utilizada como una terapia biológica para el control de múltiples enfermedades
inflamatorias, autoinmunes y de naturaleza infecciosa, tanto dentro como fuera del campo
del déficit de AAT (Tabla 15.2).
Por ejemplo, la AAT inhalada podría ser una terapia razonable para pacientes “alfa” y “no
alfas” con EPOC, fibrosis quística, bronquiectasias o asma bronquial. Otras patologías en las
que la AAT podría tener aplicación serían las siguientes: diabetes mellitus autoinmune (tipo
1), enfermedad de injerto contra huésped, prevención de rechazo de trasplantes, las vasculitis
sistémicas, síndrome fibromialgia y fatiga crónica, artritis reumatoide, SIDA, gripe, panicu-
litis recidivante, infarto agudo de miocardio, y posiblemente otras. Sin embargo, para que
pueda ser aplicada a pacientes con estas patologías, será preciso previamente demostrar su
310
utilidad y seguridad con ensayos bien diseñados, aleatorizados, doble ciego, controlados con
placebo y con tamaño muestral suficiente para obtener un nivel alto de calidad científica.
Tabla 15.2. Uso potencial de la terapia con AAT en el tratamiento de diversas enfer-
medades.
AAT EN AEROSOL CONECTIVOPATÍAS Y

ENFERMEDADES ENFERMEDADES OTRAS
PARA «ALFAS» Y ENFERMEDADES
AUTOIMMUNES INFECCIOSAS ENFERMEDADES
«NO ALFAS» REUMÁTICAS
Diabetes tipo I
CT02093221 Paniculitis
EPOC asociada a Vasculitis sistémica VIH/SIDA
NCT01319331 recidivante
déficit de AAT
NCT01304537
NCT01183468
E. inflamatoria Fibromialgia/ Fatiga Infarto agudo de

EPOC común
intestinal (Crohn crónica Gripe miocardio
(genotipo MM)
y colitis ulcerosa)
Fibrosis E. de injerto Otras?

Artritis reumatoide Asma bronquial
quística contra huésped
Rechazo de tras-
Bronquiectasias
plantes
Esclerosis múltiple
311
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317
16
¿QUÉ NOS HA ENSEÑADO EL
EN EL CAMPO DE LA EPOC?
María Torres, Sergio Cadenas y Marc Miravitlles
El déficit de alfa-1 antitripsina (DAAT) es la única causa genética conocida de EPOC. Des-
de el descubrimiento de la molécula en el año 19631 las investigaciones llevadas a cabo nos
han permitido profundizar en el conocimiento de la fisiopatología del enfisema pulmonar
secundario al DAAT y estos conocimientos se han podido trasladar a la investigación en
EPOC no secundaria al DAAT.
El AAT es una glicoproteína de 52kDa cuya principal función es la neutralización de la

elastasa del neutrófilo (EN), aunque actúa también sobre otras proteasas como proteinasa-3,
mieloperoxidasa, alfa-defensinas y catepsina G. El déficit grave de AAT resulta en un exceso
de actividad proteasa en el pulmón, fundamentalmente por acción de la EN, su principal
sustrato, que es una potente enzima elastolítica liberada por los neutrófilos activados que
son atraídos al alvéolo por la presencia de sustancias inhaladas, incluyendo el humo del
tabaco. En los individuos con un déficit grave de AAT se produce además un acúmulo adi-
cional de neutrófilos a nivel alveolar porque las moléculas anormales de AAT polimerizan
en el pulmón y estos polímeros actúan como un quimioatrayente de neutrófilos. Este des-
equilibrio proteasa-antiproteasa es un mecanismo importante en la destrucción progresiva
319
del parénquima pulmonar que lleva al desarrollo de enfisema2. La importancia de la EN en
el desarrollo de enfisema en estos pacientes se ha podido demostrar en estudios en los que
se analiza la composición del lavado broncoalveolar (BAL) y se compara con pacientes con
EPOC no secundaria a DAAT, observando que el BAL de los pacientes deficitarios muestra
un incremento de neutrófilos3. Otro dato que apoya el importante papel de la EN en el en-
fisema secundario a DAAT es la correlación existente entre concentraciones más elevadas de
EN y una mayor gravedad del enfisema4.
El descubrimiento del DAAT y su asociación con el enfisema1 y la demostración, en modelos

experimentales animales de la inducción de enfisema mediante la instilación transtraqueal
de una metaloproteasa5, confirmado posteriormente con estudios similares utilizando elasta-
sa del neutrófilo humana6 y proteinasa 3 7, llevó al desarrollo de la hipóteis proteolítica del
enfisema. Según esta hipótesis el humo del tabaco induce un incremento en el número de
neutrófilos y macrófagos en el pulmón y la liberación de enzimas proteolíticas desde estas
células. Las proteasas liberadas, no completamente inhibidas por las antiproteasas, llevan a
la proteólisis del tejido conectivo pulmonar (más específicamente la elastina) y al desarrollo
de enfisema.
En los pacientes con EPOC no relacionada con DAAT la evidencia para considerar el des-
equilibrio proteasa antiproteasa como un mecanismo patógenico relevante en el desarrollo
de enfisema es más débil debido a la ausencia de un déficit conocido de actividad antipro-
teasa. El tabaco puede provocar un desequilibrio proteasa-antiproteasa al reducir la acti-
vidad funcional de la AAT en el intersticio pulmonar y en el líquido alveolar y, a la vez,
incrementar la concentración de otras proteasas elastolíticas liberadas en el pulmón por los
macrófagos alveolares (MA), como las catepsinas y las metaloproteasas. Algunos trabajos
experimentales han demostrado que el humo del tabaco oxida un aminoácido (358-metio-
nina) en la molécula normal de AAT y reduce así unas 2000 veces la capacidad de inhibición
de la elastasa del neutrófilo8.
Varios estudios demuestran el protagonismo de los MA en la patogenia del enfisema pul-

monar. La actividad elastolítica en MA cultivados de pacientes con enfisema está elevada en
comparación con pacientes con bronquitis, pero sin enfisema9. En otro estudio en el que se
incluyeron 34 fumadores sanos se demostró una mayor concentración de MA en aquellos
con evidencia de enfisema en la tomografía axial computarizada (TAC) frente a los que no
320
tenían evidencia de enfisema10. En un trabajo que evaluó la concentración de metaloprotei-
nasas (MMP9 y MMP1) en el BAL de 10 pacientes con enfisema y la comparó con 10 con-
troles sanos se observó un incremento en la expresión de estas proteasas en los pacientes en-
fisematosos11. En la misma línea, un estudio publicado en 2005 demostró que el número de
MA que expresan MMP12 en el BAL es mayor en pacientes con EPOC que en controles12.
Por tanto, el desequilibrio proteasa-antiproteasa parece tener un papel importante en la

patogenia del enfisema en la EPOC. La figura 16.1 muestra la interacción entre los me-
canismos inducidos por el tabaco que llevan a un desequilibrio proteasa antiproteasa y al
desarrollo de enfisema13.
Figura 16.1. Mecanismos inducidos por el tabaco que conducen al desequilibrio pro-
teasa-antiproteasa en el pulmón. Abreviaciones: AAT: alfa-1 antitripsina. IL: interleuquina.
MMP: metaloproteasa. ITM: inibidor tisular de metloproteasas. Adaptado de referencia 13.
Células Humo del tabaco

epiteliales
IL8 & LB4

Oxidantes
Macrófagos
Neutrófilos
Activación de MMPs Activación de

Liberación de EN
catepsinas y Inactivación de AAT
y otras proteasas
MMPs 1, 9 y 12
Inactivación de ITMPs
↑ACTIVIDAD PROTEASA vs ↓ACTIVIDAD ANTIPROTEASA
DESEQUILIBRIO PROTEASA-ANTIPROTEASA.
Proteolisis del tejido conectivo

(elastina y otros componentes)
ENFISEMA PULMONAR
321
Otro ejemplo de cómo el DAAT ha permitido trasladar el modelo de una enfermedad poco
prevalente a la investigación en enfisema lo encontramos en el campo de la imagen. Desde
los años 80, la tomografía computerizada de alta resolución (TCAR) había sido el método
de imagen de referencia para el diagnóstico y la caracterización del enfisema. Posteriormente,
Napel 14 y Remy-Jardin 15 demostraron que una nueva técnica tiene mayor sensibilidad
que la TCAR para la detección visual del enfisema, especialmente en los casos leves: las
reconstrucciones mínimum intensity projection (minIP). Con equipos modernos de tipo he-
licoidal y multidetectores que obtienen un barrido volumétrico del tórax. Las imágenes son
reconstruidas después en cortes de diverso grosor y procesadas con el algoritmo denominado
minIP que permite destacar las zonas enfisematosas con alto contenido aéreo del resto del
pulmón normal, “suprimiendo” parcialmente la trama vascular. El examen con minIP se
utiliza para detectar los cambios enfisematosos iniciales o mínimos, que pueden pasar des-
apercibidos en la TCAR. Sin embargo esta técnica no nos permite cuantificar el enfisema.
Un paso más lo representa la densitometría por TAC con Unidades Hounsfield (UH), que
permite una medición certera de las densidades pulmonares, lo que se ha confirmado por
diversos trabajos que han comparado sus resultados con la histopatología16, 17. Los avances en
la medición automática de la densidad pulmonar permiten cuantificar el grado de enfisema
y determinar el porcentaje del pulmón que está enfermo. Esta técnica va adquiriendo un in-
terés creciente en el estudio del enfisema asociado a DAAT. Entre sus diferentes aplicaciones
está el diagnóstico precoz de enfisema, como se ha visto en sujetos con DAAT no índices18
y la valoración de la respuesta al tratamiento sustitutivo. Este último aspecto reviste especial
importancia ya que cuando hablamos de DAAT, hablamos fundamentalmente de enfisema
y la medición de la densidad pulmonar por TAC ha demostrado una mayor sensibilidad que
otras medidas como la espirometría usadas habitualmente para evaluar la evolución de la
enfermedad. De este modo, la cuantificación de la densidad pulmonar por TAC ha permi-
tido demostrar la eficacia del tratamiento sustitutivo con AAT endovenosa en términos de
reducción de la progresión del enfisema en ensayos clínicos aleatorizados y controlados con
placebo19, 20.
El estudio de la densidad pulmonar se ha empleado en el campo de investigación del enfise-

ma no secundario a DAAT y en la validación de nuevas terapias. Los estudios en individuos
PiZZ han demostrado que el percentil 15 de la distribución de densidad pulmonar obtenida
por TAC en un histograma, que deja por debajo al 15 % de pixeles con menores densidades,
322
puede ser un buen indicador de progresión de la enfermedad21. Esto ha permitido compro-
bar una buena correlación entre el análisis de densidades y los parámetros funcionales que
definen el enfisema (capacidad de transferencia del CO –DLCO- y volúmenes pulmonares),
en pacientes sometidos a cirugía de reducción de volumen pulmonar, lo que valida la utili-
dad de este parámetro también en el enfisema centrolobulillar22.
Sin bien esta técnica tiene una serie de limitaciones para su aplicación en la práctica clínica
derivadas de la radiación, coste y disponibilidad, se ha mostrado como una herramienta útil
en la investigación del enfisema. De esta forma, los hallazgos en el campo del DAAT, se han
podido aplicar al campo de la EPOC en general, donde el estudio de la densidad pulmonar
permite la detección del enfisema en sus fases más tempranas y puede ayudar en la selección
de candidatos y validación de los resultados de la reducción de volumen pulmonar.
Recientemente, dos estudios prospectivos han utilizado la medición de la densidad pulmo-

nar por TC para describir la progresión del enfisema. En el estudio LES-COPD (Longitu-
dinal Exacerbation Study of COPD), se analizó la influencia de diferentes factores clínicos
e inmunológicos, en la progresión anual del enfisema medido por TC cuantitativa en in-
dividuos mayores de 40 años con historia de tabaquismo (>15 años-paquete). Un Índice
de masa corporal bajo demostró una correlación con la variación anual del enfisema en el
análisis multivariante. La expresión de INF-γ e IL-6 por células T inducida por fragmentos
de elastina pulmonar humana, presentó una asociación positiva con la progresión del enfi-
sema en fumadores activos23. Por otro lado, el percentil 15 de la distribución de densidades
pulmonares medidas por TC (PD15), se ha empleado para estudiar la presencia y progresión
del enfisema y su relación con determinados biomarcadores en sujetos con EPOC (II-IV
GOLD), durante 3 años, en un subanálisis del estudio ECLIPSE (Evaluation of COPD
Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints). La variación anual de la densidad
pulmonar se calculó como el cambio del PD15 al año, corregido por el volumen pulmonar
total. Una mayor edad, tabaquismo acumulado y gravedad de la obstrucción se asociaron a
mayor extensión del enfisema en CT basal, pero no a una mayor pérdida anual de densidad
pulmonar. Las mujeres tenían menos enfisema en el estudio basal, pero presentaban una
progresión más rápida. Los pacientes que continuaban fumando también perdían más den-
sidad pulmonar. Se encontró una débil relación entre el descenso del FEV1 y la variación del
PD15. No se encontraron diferencias en la tasa de variación del enfisema en los pacientes
con mayor grado de obstrucción, lo que sugiere que el proceso inicial que desencadena la
323
enfermedad se mantiene activo a lo largo de su historia natural. Se identificaron biomarca-
dores circulantes que se relacionan con la presencia y progresión del enfisema: la proteína D
del surfactante y el receptor soluble del producto final de la glicación (sRAGE), que podrían
tener un papel en la evaluación de la respuesta al tratamiento en futuras investigaciones24.
Desde finales de los 80 existe tratamiento específico para pacientes con enfisema secundario
al DAAT mediante la infusión endovenosa de AAT procedente de plasma de donantes. Este
es el primer ejemplo de una antiproteasa efectiva para restaurar el balance proteasa-antipro-
teasa en el pulmón. En base a los resultados obtenidos con la infusión a largo plazo de AAT
se ha generado un interés creciente en el posible uso de antiproteasas orales en el tratamiento
de pacientes con EPOC secundario a tabaquismo. Se han investigado diversas moléculas con
actividad antielastasa in vitro, pero su toxicidad in vivo ha impedido su desarrollo en fases
clínicas. Por el momento, no se dispone de fármacos capaces de proteger el pulmón de los
fumadores frente a la acción de las proteasas25.
324
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Déficit de

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Copyright 2016. SEPAR

Editado y coordinado por RESPIRA-FUNDACIÓN ESPAÑOLA DEL PULMÓN-SEPAR.

Irene Belmonte Sergio Curí

Francisco Casas Amparo Escribano

José María Hernández Francisco Javier Michel

Asistimos hoy a la reedición del libro titulado Déficit de alfa-1antitripsina: fisiopatología,

Es ciertamente su condición de enfermedad minoritaria (por la baja prevalencia de casos

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Figura 1.1. Descubrimiento del déficit de alfa-1 antitripsina. La ausencia de la banda

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Electroforesis original. Cortesía de Prof. Sabina Janciauskiene

CASOS EDAD/SEXO ANTECEDENTES DIAGNÓSTICO

En 1977-78, Larsson (Suecia) demostró la estrecha relación existente entre el desarrollo de

En 1997, se crea en Malmoe (Suecia) el Registro Internacional AlphaOne (AIR)42,43, y se

Jeppsson (1978) VARIANTE Z

AAT Gen Locus

Nuevas propiedades 2000

• Sharp (1969) cirrosis infantil

• Registro NHLBI (1988)

2015. Ensayo “RAPID”

2. Schultze HE, Goilner I, Heide K, Schoenenberger M, Schwick G. ZurKenntnis der

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2.1. LAS ENFERMEDADES RARAS: UN PROBLEMA DE SALUD PÚBLICA

2.2. PERO… ¿QUÉ ES UNA ENFERMEDAD RARA?

A pesar de su gran diversidad y heterogeneidad, las ER presentan características comunes:

1. Muchas son de origen genético y un alto porcentaje son hereditarias.

2.3. LA LUCHA CONTRA LAS ENFERMEDADES RARAS: CUESTIONES CLAVE

2.3.1. La prevalencia de las ER

2.3.2. La I+D en el campo de la farmacología de las ER

2.4. EL DÉFICIT DE ALFA-1 ANTITRIPSINA, UNA ENFERMEDAD NO TAN RARA

A diferencia de otras ER existe un tratamiento efectivo para el DAAT. Como se ha comen-