Biosíntesis Del Colesterol

Los humanos sintetizan 1g de colesterol cada día [poco más de la mitad del colesterol del cuerpo
surge por síntesis (alrededor de 700 mg/día), y el resto proviene de la dieta promedio],
principalmente en el hígado. Bajo circunstancias normales, entre el 30 y el 60% del colesterol se
absorbe durante su tránsito a través del intestino. Tras su absorción intestinal, es transportado al
hígado y a los tejidos periféricos como un componente de partículas lipoproteinas denominadas
quilomicrones. Éstos son recaptados por el hígado, que reempaqueta el colesterol y los triglicéridos
en otras lipoproteínas más pequeñas, las VLDL. Los triacilglicéridos contenidos en las VLDL
experimentan una hidrólisis secuencial en los tejidos periféricos, transformándose las partículas en
remanentes de VLDL y después, tras una hidrólisis más extensiva, en LDL. Los remanentes de VLDL
y las LDL devuelven el colesterol al hígado mediante su unión al receptor de membrana apoB/E
(receptor de LDL). Sin embargo, éstas también pueden penetrar la pared vascular.
Los humanos no podemos metabolizar el anillo esterol del colesterol, que se excreta en la bilis, bien
en forma libre o de ácidos biliares. La mayoría de los ácidos biliares se reabsorben en el íleon
terminal, reciclándose de vuelta al hígado. Este ciclo se denomina circulación enterohepática.
ESTRUCTURA: Tiene un peso molecular de 386 Da y contiene 27 átomos de carbono, de los cuales
17 se encuentran incorporados en cuatro anillos fusionados (el núcleo
ciclopentanoperhidrofenantreno), 2 se encuentran en los grupos metilos angulares, enlazados en
las intersecciones entre los anillos AB y CD, y 8 se encuentran en la cadena lateral periférica. El
colesterol se encuentra casi enteramente compuesto por átomos de carbono y de hidrógeno. Sólo
existe un grupo hidroxilo enlazado al carbono 3. Además, el colesterol se encuentra casi
completamente saturado, presentando un único doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6.
Éste es esterificado en el plasma por el enzima lecitina-colesterol-aciltransferasa y en las células por
la acil-CoA colesterol aciltransferasa (ACAT). Entre el 70 y el 80% de los ésteres de colesterol
presentes en el plasma son recaptados por el hígado.
El colesterol se acumula en regiones en el interior de la bicapa lipídica. En las áreas en las que éste
se acumula, puede haber 1 mol de colesterol por mol de fosfolípido, mientras que en áreas
adyacentes puede no estar presente. Por ello, la membrana contiene parches impermeables ricos
en colesterol y otras áreas más permeables libres de colesterol.
El colesterol se transporta en el plasma en lipoproteínas; la mayor parte en forma de colesteril éster.

Del colesterol de quilomicrón 95% se lleva al hígado en remanentes de quilomicrón, y la mayor parte
del colesterol secretado por e hígado en VLDL se retiene durante la formación de IDL y por último
de LDL, que es captada por el receptor de LDL en el hígado y los tejidos extrahepáticos.
La actividad de la lecitina:colesterol aciltransferasa (LCAT) se relaciona con HDL que contiene apo A-
I. A medida que el colesterol en HDL se esterifica, crea un gradiente de concentración e introduce
colesterol desde los tejidos y desde otras lipoproteínas, lo que permite al HDL funcionar en el
transporte inverso de colesterol.
El colesterol se sintetiza a partir de la acetil-coenzima A. La HMG-CoA reductasa es la enzima
limitante en esta vía metabólica.
El hígado es el lugar principal de biosíntesis de colesterol, mientras que en el intestino, la corteza
suprarrenal y las gónadas se sintetizan cantidades menores. El acetil-coenzima A (acetil-CoA)
proporciona un punto de partida de alta energía. Puede pro ceder de diferentes fuentes, incluida la
b-oxidación de ácidos grasos de cadena larga, la deshidrogenación del piruvato y adenina
dinucleótido fosfato reducida (NADPH), que se genera en la vía de las pentosas fosfato.
La energía adicional la proporciona la rotura del trifosfato de adenosina (ATP). En general, la

producción de 1 mol de colesterol requiere 18 moles de acetil-CoA, 36 moles de ATP y 16 moles de
NADPH. Todas las reacciones biosintéticas tienen lugar en el interior del citoplasma, aunque algunas
requieren enzimas que se encuentran unidas a las membranas del retículo endoplásmico. Tres
moléculas de acetil-CoA se transforman en una molécula de ácido mevalónico de 6 átomos de
carbono.
Tres moléculas de ácido mevalónico son descarboxiladas, convirtiéndose en unidades de isopreno
de 5 átomos de carbono. Seguidamente éstas se condensan para producir la molécula de 15 átomos
de carbono farnesil pirofosfato. Además de ser un intermediario en la biosíntesis del colesterol, el
farnesil pirofosfato es el punto de ramificación hacia la vía de la síntesis del dolicol y de la
ubiquinona.
La sintetasa de escualeno es una enzima presente en el retículo endoplásmico que facilita la
condensación de dos moléculas de farnesil pirofosfato (fig. 17-5). Intervienen varios intermediarios
y el producto resultante es el escualeno, un hidrocarburo de 30 átomos de carbono que contiene 6
dobles enlaces, lo que le permite plegarse formando un anillo similar al núcleo esteroideo. Antes
del cierre del anillo, el escualeno se convierte en escualeno 2,3-óxido, mediante la acción de la
escualeno monooxigenasa en el retículo endoplásmico. Seguidamente se forma un ciclo bajo la
acción de la enzima oxidoescualeno ciclasa. El escualeno, el lanosterol y todos los intermediarios
posteriores son moléculas hidrofóbicas. Para que se tengan lugar los pasos finales de la vía
metabólica en un medio acuoso, los intermediarios reaccionan mientras se encuentran unidos a una
proteína de transporte del escualeno y del esterol. La conversión desde el lanosterol de 30 átomos
de carbono a colesterol de 27 necesita 3 reacciones de descarboxilación, una isomerización y una
reducción. En 4 de estas reacciones se consume NADPH.
Existen dos fuentes de colesterol intracelular: la síntesis de novo y el aporte externo. El colesterol
exógeno (dietético) llega a las células predominantemente como componente de los remanentes
de VLDL y de las LDL (v. cap. 18). Estas lipoproteínas se unen al receptor apoB/E presente en las
membranas plasmáticas y los complejos lipoproteína/receptor se internalizan. En el citoplasma, las
vesículas que transportan los complejos internalizados son atacadas por enzimas liposomales, que
separan la LDL de la molécula del receptor e hidrolizan los ésteres de colesterol. El colesterol libre
se libera al citoplasma. La apoproteína LDL es hidrolizada a sus aminoácidos componentes. Así, el
colesterol libre intracelular puede derivar de las lipoproteínas o ser sintetizado de nuevo en el
interior de la célula. Estas dos fuentes se relacionan de manera recíproca. Un factor fundamental en
la regulación de la síntesis de colesterol es la concentración intracelular de colesterol. La elevación
en la concentración del mismo ocasiona lo siguiente:
■ La reducción tanto de la actividad como de la expresión de la HMG-CoA reductasa, que limita la

síntesis de colesterol.
■ Una regulación a la baja de los receptores LDL, lo que limita la entrada de colesterol a las células.
■ Un incremento en el paso de colesterol y de fosfolípido desde la célula a las apoproteínas A.
■ Un incremento en la tasa de conversión de colesterol a ácidos biliares, y con ello, de su excreción.

ÁCIDOS BILIARES:
En el ser humano existen 4 ácidos biliares principales. Tienen 24 átomos de carbono, dado que los
3 átomos de carbono terminales de la cadena lateral del colesterol se eliminan durante su síntesis.
También tienen un núcleo esteroideo y difieren entre ellos sólo en el número y posición de los
grupos hidroxilo adicionales. Todos estos grupos hidroxilo tienen una configuración a (por debajo
del plano del núcleo) y ello significa que debe producirse la isomerización de los 3 grupos b-hidroxilo
del colesterol. El principal paso limitante en la biosíntesis de ácidos biliares está en la reacción de
colesterol 7alfa-hidroxilasa. La actividad de la enzima está reglada por retroacción por medio del
receptor de unión a ácido biliar nuclear receptor X farnesoide (FXR).
La biosíntesis de los ácidos biliares tiene lugar en las células parenquimatosas hepáticas, donde se
producen los ácidos cólico y quenodesoxicólico.
A pH fisiológico, los ácidos biliares están principalmente ionizados y, de esta manera, se presentan
como sales sódicas o potásicas. Los términos «ácidos biliares» y «sales biliares» se utilizan
indistintamente. Son un componente importante de la bilis, junto con el agua, los fosfolípidos, el
colesterol, las sales y los productos de excreción como la bilirrubina. El colesterol se bombea a la
bilis mediante las proteínas ABCG5 y ABCG8, cuya expresión está regulada por el LXR. Debe
destacarse que la bilis sobresaturada con colesterol facilita la formación de colelitiasis de
colesterol.
La secreción de la bilis desde el hígado y el vaciamiento del conducto biliar están controlados por
las hormonas gastrointestinales hepatocrinina y colecistocinina, respectivamente. Éstas se liberan
cuando alimentos parcialmente digeridos pasan del estómago al duodeno. Ello facilita la digestión
enzimática y la absorción de la grasa de la dieta.
CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA: Hasta 30 g de ácidos biliares pasan diariamente desde el

conducto biliar al intestino, pero sólo el 2% de ellos (∼0,5 g) se pierden en las heces [el
coprostanol es el principal esterol en las heces]. La mayoría se desconjugará y se reabsorberá. La
reabsorción pasiva de los ácidos biliares tiene lugar en el yeyuno y en el colon, pero la mayoría
tiene lugar en el íleon mediante transporte activo. Los ácidos biliares reabsorbidos se transportan
en la sangre a través de la vena porta, unidos de manera no covalente a la albúmina, y se vuelven
a segregar en la bilis. El contenido total de ácido biliar es de sólo 3 g, por tanto, tienen que
recircular 5-10 veces por día. Aproximadamente el 50% del mismo se excreta como ácidos biliares
y el restante, como formas isoméricas saturadas de esteroles neutrales coprostanol (5b-) y
colestanol (5a-), producidos por la reducción bacteriana de la molécula de colesterol.

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Los humanos sintetizan 1g de colesterol cada día [poco más de la mitad del colesterol del cuerpo

El colesterol se transporta en el plasma en lipoproteínas; la mayor parte en forma de colesteril éster.

La energía adicional la proporciona la rotura del trifosfato de adenosina (ATP). En general, la

■ La reducción tanto de la actividad como de la expresión de la HMG-CoA reductasa, que limita la

■ Un incremento en el paso de colesterol y de fosfolípido desde la célula a las apoproteínas A.

■ Un incremento en la tasa de conversión de colesterol a ácidos biliares, y con ello, de su excreción.

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