Arch Cardiol Mex.

2014;84(3):191---201

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ARTÍCULO DE REVISIÓN

Receptor de rianodina, fuga de calcio y arritmias

Angélica Rueda a,∗ , David R. de Alba-Aguayo a y Héctor H. Valdivia b

a
Departamento de Bioquímica, Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del IPN, Unidad Zacatenco, México D.F., México
b
Center for Arrhythmia Research, University of Michigan, Ann Arbor, MI, Estados Unidos

Recibido el 30 de julio de 2013; aceptado el 2 de diciembre de 2013

PALABRAS CLAVE Resumen La participación del canal de Ca2+ /receptor de rianodina en el acoplamiento
Receptor de excitación-contracción cardiaco se conoce desde finales de los años ochenta, cuando en varios
rianodina; trabajos trascendentales se comunicó por primera vez su purificación y se encontró que corres-
Corazón; pondía a las estructuras conocidas como «pies» localizadas en las cisternas terminales del
Arritmias; retículo sarcoplásmico. Adicionalmente a su papel como canal responsable del aumento global
Fuga de calcio; y transitorio de Ca2+ que activa a la maquinaria contráctil durante el ciclo cardiaco, el receptor
Chispas de calcio; de rianodina también libera Ca2+ durante la fase de relajación, dando lugar a la fuga de Ca2+
México en la diástole que en condiciones fisiológicas regula el nivel de Ca2+ luminal, pero cuando se
encuentra alterada participa en la generación de arritmias adquiridas o hereditarias. Recien-
temente, el esfuerzo de diversos grupos de investigación se ha enfocado en el desarrollo de
herramientas farmacológicas para controlar la fuga diastólica de Ca2+ que se presenta alterada
en algunas enfermedades cardiacas. En esta revisión nos enfocamos en describir la participación
del receptor de rianodina cardiaco en la fuga diastólica de Ca2+ así como los diversos enfoques
terapéuticos que se han implementado para controlar su actividad exacerbada en la diástole.
© 2013 Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez. Publicado por Masson Doyma México
S.A. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS Ryanodine receptor, calcium leak and arrhythmias

Ryanodine receptor;
Heart; Abstract The participation of the ionic Ca2+ release channel/ryanodine receptor in cardiac
Arrhythmia; excitation-contraction coupling is well known since the late ’80s, when various seminal papers
Calcium leak; communicated its purification for the first time and its identity with the ‘‘foot’’ structures
Calcium sparks; located at the terminal cisternae of the sarcoplasmic reticulum. In addition to its main role
Mexico as the Ca2+ channel responsible for the transient Ca2+ increase that activates the contractile
machinery of the cardiomyocytes, the ryanodine receptor releases Ca2+ during the relaxation
phase of the cardiac cycle, giving rise to a diastolic Ca2+ leak. In normal physiological conditions,

∗ Autor para correspondencia: Av. IPN 2508, Col. San Pedro Zacatenco, C.P. 07360, México DF, México. Teléfono: +55 5747 3800 Ext. 5215;

fax: +55 5747 339.

Correo electrónico: arueda@cinvestav.mx (A. Rueda).

1405-9940/$ – see front matter © 2013 Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez. Publicado por Masson Doyma México S.A. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.acmx.2013.12.008
192 A. Rueda et al

diastolic Ca2+ leak regulates the proper level of luminal Ca2+ , but in pathological conditions
it participates in the generation of both, acquired and hereditary arrhythmias. Very recently,
several groups have focused their efforts into the development of pharmacological tools to
control the altered diastolic Ca2+ leak via ryanodine receptors. In this review, we focus our
interest on describing the participation of cardiac ryanodine receptor in the diastolic Ca2+ leak
under physiological or pathological conditions and also on the therapeutic approaches to control
its undesired exacerbated activity during diastole.
© 2013 Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez. Published by Masson Doyma México
S.A. All rights reserved.

Introducción RyR mediante la activación de la bomba ATPasa de Ca2+ del

retículo sarco/endoplásmico (SERCA), mientras que el Ca2+
El ion calcio (Ca2+ ) es el mensajero más importante en el que entró como ICa debe ser extruido por el intercambia-
músculo cardiaco, ya que participa activamente en diver- dor Na+ /Ca2+ de la membrana plasmática. Ambas actividades
sos procesos celulares tales como la expresión génica, combinadas remueven hasta el 98% del Ca2+ citoplasmático.
la diferenciación y la apoptosis, además de ser compo- La contribución de la bomba ATPasa de la membrana plasmá-
nente indispensable del proceso de contracción, tal como tica y del uniportador de Ca2+ mitocondrial en la remoción
lo mostró Sidney Ringer1 . Las fluctuaciones periódicas en del Ca2+ citoplasmático es minoritaria (solo ∼ 1% del Ca2+
la concentración intracelular de Ca2+ ([Ca2+ ]i ) de los car- total)6 .
diomiocitos determinan en gran medida la magnitud y la Siendo el Ca2+ el agonista fisiológico del RyR, la salida
duración de la fuerza contráctil. La serie de eventos exqui- masiva de Ca2+ de los reservorios intracelulares durante el
sitamente coordinados mediante los cuales el potencial proceso de CICR implicaría la existencia de un mecanismo
de acción cardiaco genera un aumento global y transito- de retroalimentación positiva que mantendría activado al
rio en la [Ca2+ ]i que alcanza niveles de entre 0.6 a 3 ␮M RyR de forma permanente (presencia de Ca2+ = activación
en la sístole y que permite la contracción subsecuente de del RyR). Sin embargo, la fase de diástole del ciclo cardiaco
los miocitos cardiacos se engloban en lo que conocemos depende de la regulación precisa del RyR y de su inactivación
como acoplamiento excitación-contracción (AEC), visuali- aun en presencia de niveles elevados de Ca2+ en el cito-
zado inicialmente por A. J. Brady2 y descrito con mucha más plasma para permitir la recuperación de la [Ca2+ ]i al nivel
precisión por Fabiato3,4 . nanomolar (∼ 100 nM). Las alteraciones en el manejo de Ca2+
sistólico7,8 y diastólico9,10 del cardiomiocito pueden partici-
par en la disfunción contráctil y en la generación de algunas
Participación del receptor de rianodina en el arritmias. De ahí la importancia de estudiar los mecanismos
acoplamiento excitación-contracción que participan en la regulación del RyR.
Debido a que la activación del RyR cardiaco es en esencia
Durante el AEC cardiaco la activación en el cardiomiocito autorregenerativa11 , esta requiere de uno o varios meca-
de los canales de Na+ dependientes de voltaje (INa ) activa a nismos de inactivación que dependen en gran medida de
su vez los canales de Ca2+ dependientes de voltaje tipo L o la presencia de iones y metabolitos citoplasmáticos12,13
receptores a dihidropiridinas (DHPR, por sus siglas en inglés) (como Ca2+ , Mg2+ y ATP), de proteínas reguladoras
localizados en una región muy especializada de la mem- (calmodulina14 , sorcina15 , FKBP12.616,17 , S100A, junctina,
brana plasmática conocida como túbulo T (fig. 1), lo que triadina y calsecuestrina18,19 , entre muchas otras), de
genera una corriente entrante de Ca2+ (ICa ) que por sí sola modificaciones postraduccionales (como fosforilación16,20-22 ,
es insuficiente para inducir la activación de la maquinaria oxidorreducción23 , S-nitrosilación24 y carbonilación25 ), así
contráctil pero es necesaria para activar al receptor de ria- como de la distribución y localización espacial de los RyR
nodina (RyR), que en realidad es un canal liberador de Ca2+ en el cardiomiocito26,27 . Los mecanismos moleculares de
del retículo sarcoplásmico de unión (RSU). Este proceso se regulación endógena del RyR cardiaco han sido sujeto
conoce como liberación de Ca2+ inducida por Ca2+ (CICR), de numerosas y excelentes revisiones28-33 .
y fue descrito por Fabiato4 para el músculo cardiaco, pero Dentro de los procesos que pueden participar en la termi-
definido inicialmente por Endo et al.5 en el músculo esque- nación de la liberación de Ca2+ vía el RyR se han postulado a:
lético. 1) la inactivación/adaptación del RyR dependiente de Ca2+ ,
El Ca2+ liberado vía el RyR se une a la troponina C de que involucra al Ca2+ tanto de lado del citoplasma como de
los miofilamentos, lo que genera un cambio conformacio- la región luminal del RS34 y a proteínas cuya actividad sobre
nal en el complejo de la troponina que libera el sitio de el RyR depende de Ca2+ , como sorcina35,36 , calmodulina14 y
interacción miosina-actina y con gasto de ATP se activa la calsecuestrina18,19 ; 2) el decaimiento espontáneo de la acti-
maquinaria contráctil. Para que la relajación ocurra durante vidad de los RyR debido al cerrado estocástico del canal
el ciclo cardiaco y la [Ca2+ ]i disminuya a su nivel diastólico (stochastic attrition)37 ; 3) el agotamiento de las reservas de
(∼ 100 nM), se requiere re-secuestrar el Ca2+ liberado por el Ca2+ luminal del RS que induce la desactivación del RyR11,19 ,
Receptor de rianodina, fuga de calcio y arritmias 193

3Na+

2K+ Na+

Ca2+ Ca Na- Na-K Na-

ATPase CaX ATPase HX
Na-CaX

Ca2+ Ca2+ 3Na+ H+

DHPR

RyR
DHPR Ca2+

Serca
DHPR RyR
PLB

H+

Figura 1 Participación del receptor de rianodina en el acople excitación-contracción cardiaco. El influjo de Ca2+ vía los canales
de Ca2+ dependientes de voltaje tipo L o receptores a dihidropiridinas (DHPR, localizados principalmente en los túbulos T) activa
a los receptores de rianodina (RyR) localizados en el RSU, lo que induce la liberación de cantidades mayores de Ca2+ de los reser-
vorios intracelulares aumentando rápidamente la concentración citoplasmática de Ca2+ . Esto permite que se active la maquinaria
contráctil. Durante la relajación se promueve el cerrado del RyR y la remoción de Ca2+ se lleva a cabo principalmente por la bomba
ATPasa de Ca2+ del RS (SERCA), cuya función está regulada por fosfolamban (PLB) y que se encarga de recuperar los reservorios para
el siguiente ciclo del AEC; el intercambiador Na+ /Ca2+ (Na-CaX) remueve parte del Ca2+ hacia al exterior de la célula, y de forma
minoritaria la bomba de Ca2+ de la membrana plasmática (Ca-ATPase). Las flechas indican la dirección de los flujos de Ca2+ vía los
canales iónicos (DHPR, RyR), intercambiadores (Na-CaX) y bombas (SERCA, Ca-ATPase). Na-K ATPase, bomba ATPasa de Na+ y K+ ;
Na-HX, intercambiador Na+ /H+ .

y por último 4) el «decaimiento inducido» de la actividad de microarquitectura de las diadas, o regiones de acoplamiento
los RyR, una propiedad intrínseca a la microdistribución y entre los RyR que se encuentran en el RSU y los DHPR del
activación estocástica de los RyR que permite el aumento túbulo T (fig. 1).
y la disolución casi instantánea de los gradientes de Ca2+ El RyR cardiaco es el canal iónico más grande conocido
nanoscópicos dentro de una región local27 . Esta última pro- hasta el momento. El canal funcional es un tetrámero, cada
puesta viene a formar parte de las teorías de control local monómero está constituido por 4,967 residuos de aminoáci-
de la liberación de Ca2+ durante el AEC cardiaco38 que han dos (RyR2-human entry: Q92736, http://www.uniprot.org) y
ayudado a explicar cómo un fenómeno en esencia autorre- aparece como una banda prominente, con un peso molecu-
generativo como el de CICR puede ser limitado espacial y lar (Mr) en geles desnaturalizantes (SDS-PAGE) de 340,000 y
temporalmente para permitir una liberación gradual del Ca2+ en ocasiones acompañada de una banda de menor tamaño
del RS durante la sístole. Actualmente no se ha encontrado (Mr de 300,000)39 , aunque esto último varía dependiendo
un mecanismo de terminación de la liberación de Ca2+ vía de las condiciones en que se preparan las vesículas enri-
el RyR lo suficientemente eficiente que permita explicar el quecidas de RS que contienen mayoritariamente al RyR, o
cerrado preciso del canal durante el AEC cardiaco11,27 . Aun- bien de las condiciones del SDS-PAGE. Aunque es un solo
que es posible que varios de los mecanismos mencionados gen el que codifica a la isoforma cardiaca del RyR (RYR2,
funcionen en unísono, se ha propuesto que la inactivación localizado en el cromosoma 1 del humano, locus 1q43)40 ,
de los RyR dependiente de Ca2+ luminal juega un papel pre- este cuenta con 105 exones que por procesamiento alter-
ponderante como mecanismo para detener la naturaleza nativo del mRNA pueden generar por lo menos 2 variantes
autorregenerativa inherente al fenómeno de CICR34 . del RyR2. Estas variantes tienen capacidades diferentes en
la regulación del Ca2+ intracelular y de la apoptosis41 . Gra-
cias al alcaloide rianodina (proveniente de la planta Ryania
Distribución espacial y regulación in situ speciosa) se pudo purificar39,42 y determinar la localización
de los receptores de rianodina cardiacos subcelular del receptor, el cual se encuentra principalmente
en la región del RSU (o cisternas terminales), precisa-
Algunas de las teorías actuales para explicar la termina- mente donde se encontraban las estructuras conocidas como
ción de la salida de Ca+ de los reservorios intracelulares «pies», que por su tamaño relativamente grande (210-220 Å
----como la del «decaimiento inducido» de la actividad del por lado) podían ser visualizadas por microscopia electró-
RyR27 ---- requieren como premisa una distribución precisa de nica, lo que permitió determinar la identidad molecular de
estos canales iónicos; de ahí la importancia de estudiar la estas estructuras39,42-44 .
194 A. Rueda et al

Datos recientes de microscopia óptica de alta resolución La fuga de Ca2+ diastólica se puede clasificar en: 1) la
muestran que los RyRs cardiacos del RSU se encuentran for- mediada por la activación de los RyR dentro de una CRU
mando grupos («racimos» o clústers) dentro de las unidades y que se manifiesta en forma de chispa de Ca2+ (fig. 2);
de liberación de Ca2+ (o CRU, de calcium release units)26,45 . la corriente de Ca2+ de un solo canal de RyR oscila entre
Los RyR agrupados presentan un arreglo cuasi-cristalino en la 0.35 y 0.6 pA (con una [Ca2+ ]RS = 1 mM), y esto implica que
región del RSU y se distribuyen de forma regular formando para la generación de un evento elemental de liberación
filas dobles con un ancho aproximado de 700 nm con muy de Ca2+ dentro de una CRU (chispa de Ca2+ o Ca2+ spark) es
pocos RyR en las regiones intermedias. Dentro de la CRU necesaria la apertura sincronizada de por lo menos 6 RyR,
hay una distancia de 10 a 15 nm entre los RyR y los DHPR, aunque el número real es difícil de calcular47-49 ; 2) la que
lo que permite su interacción cercana26 . Interesantemente, permite el reclutamiento secuencial de CRU adyacentes
los clústers de RyR varían en forma y tamaño, existiendo generando ondas de Ca2+ autopropagadas (fig. 2); si las
en arreglos de entre 14 hasta 22 RyR dentro de cada uno. ondas de Ca2+ activan una corriente transitoria entrante
Un pequeño porcentaje de clústers cuenta con 100 RyR (es vía el intercambiador Na+ /Ca2+ (Iti), pueden alcanzan el
posible determinar el número de RyR asumiendo un área umbral de disparo de un potencial de acción generando
de 900 nm2 por canal para dividir el área de cada grupo). actividad automática50,51 . La actividad automática participa
Esta organización sigue una distribución que se ajusta a un en la generación de arritmias por medio de posdespolari-
decaimiento monoexponencial, sugiriendo que la formación zaciones, que pueden ocurrir dentro (posdespolarizaciones
del clústers es un proceso estocástico y no altamente regu- tempranas, o early after depolarizations [EAD]) o después
lado, como se creía anteriormente26 . La distancia entre los de completar la fase de repolarización del potencial de
RyR dentro del clúster ha sido calculada en 30 nm a partir acción (posdespolarizaciones tardías o delayed after depo-
del centro del poro, sugiriendo que se encuentran interac- larizations [DAD]), generando contracciones fuera de ritmo
tuando físicamente, mientras que entre grupos adyacentes (poscontracciones o after contractions); 3) la que no se
de RyR la distancia de borde a borde es de entre 50 a 100 nm, puede detectar experimentalmente con los microscopios
lo que sugiere que la comunicación intragrupo está más actuales y que está mediada por los RyR rebeldes, conocida
favorecida26 . Por otra parte, en 2006 Sobie et al.46 postu- como fuga invisible, y por último 4) la mediada por otros
laron la existencia de RyR que se encuentran fuera de los canales de la membrana del RS diferentes al RyR (p. ej.,
clústers, conocidos también como «RyRs rebeldes» (rogue el receptor de 1,4,5-trifosfato de inositol) y que son res-
RyRs), cuya presencia ha sido confirmada con la microsco- ponsables de la fuga de Ca2+ diastólica aun en presencia de
pia óptica de alta resolución26 en zonas del RS clásicamente altas concentraciones de rojo de rutenio, un inhibidor de los
conocidas como RS corbular44 , y que son regiones del RSU RyR34,52 .
que contienen RyR pero que no están asociadas al túbulo T La fuga de Ca2+ diastólica que no involucra a los RyR es
o a la membrana plasmática. insensible a las variaciones en la concentración de Ca2+ lumi-
Dentro de las CRU, los RyR y los canales de Ca2+ depen- nal ([Ca2+ ]RS ), mientras que la fuga de Ca2+ mediada por
dientes de voltaje se distribuyen en regiones de ∼ 100 nm los RyR (localizados dentro o fuera de los clústers) es regu-
de diámetro. La organización de los RyR y los canales de lada por la [Ca2+ ]RS , por la [Ca2+ ]i pero no necesariamente
Ca2+ dependientes de voltaje en las CRU tiene implicacio- por el nivel de fosforilación de los RyR52,53 . En condiciones
nes biofísicas importantes en cuanto a su funcionalidad en fisiológicas normales, cuando la [Ca2+ ]RS es relativamente
la señalización de Ca2+ , y en principio un solo canal de baja (< 400 ␮M), la cantidad de Ca2+ liberada por un RyR
Ca2+ dependiente de voltaje puede activar hasta 5 RyR47-49 . es insuficiente para generar una chispa, dando lugar a la
Recientemente se propuso un modelo donde cada CRU con- fuga invisible. Al incrementarse la [Ca2+ ]RS (> 600 ␮M), el
tiene un clúster principal de RyR, que se puede dividir en flujo de salida de Ca2+ de un RyR es suficiente para que el
subdominios funcionales, rodeado por RyR rebeldes, con Ca2+ alcance los sitios de activación por Ca2+ de RyR vecinos,
acceso compartido a un mismo reservorio de Ca2+ luminal; propagándose la activación dentro del clúster, y por tanto la
este modelo puede ayudar a explicar la existencia de las fuga de Ca2+ se presenta en forma de chispas de Ca2+ (fig. 2).
diferentes modalidades de liberación espontánea de Ca2+ Finalmente, en situaciones donde la [Ca2+ ]RS se incrementa
del RS en condiciones pasivas, como las chispas de Ca2+ y a niveles que alcanzan la sobrecarga del RS, la fuga de Ca2+
las ondas de Ca2+ , que forman parte de lo que conocemos mediada por uno o varios clústers puede reclutar clústers
como «fuga de Ca2+ diastólica»46 . adyacentes promoviendo la aparición de ondas de Ca2+ 52 .
En ciertos procesos patológicos donde la fuga de Ca2+
diastólica está alterada, la actividad anormal del RyR
Participación del receptor de rianodina en la genera ondas de Ca2+ que pueden activar al intercambia-
fuga de Ca2+ diastólica dor Na+ /Ca2+ de la membrana plasmática. Debido a que
el intercambiador Na+ /Ca2+ es electrogénico, genera una
Bajo condiciones fisiológicas, la activación del RyR durante corriente entrante que si alcanza el umbral de activación
el AEC cardiaco genera un incremento del Ca2+ , homogé- de los DHPR promueve DAD, trastorna la función contrác-
neo y transitorio, en el citoplasma del cardiomiocito6,50 . Sin til (al generar extrasístoles) y se manifiesta en arritmias
embargo, en la diástole, al contrario de lo que se pensaba, el (fig. 3)34,52---54 . Así, la actividad anormal del RyR en la diás-
RyR no permanece completamente cerrado, sino que puede tole promueve la arritmogénesis vía la generación de ondas
participar en la liberación de Ca2+ del RS conocida como de Ca2+ autopropagadas, la activación del intercambiador
fuga de Ca2+ diastólica46 , la cual está presente en condicio- Na+ /Ca2+ y la aparición de DAD55---58 . Es importante mencio-
nes fisiológicas normales y sufre alteraciones que promueven nar que la fuga de Ca2+ diastólica en forma de chispas que
actividad arrítmica en ciertas afecciones cardiacas. no se propagan a ondas o la mediada por RyR no acoplados
Receptor de rianodina, fuga de calcio y arritmias 195

A Chispa de Ca2+ B Onda de Ca2+ μm

μm

ms
ms

Figura 2 Participación del receptor de rianodina en la fuga de Ca2+ en la diástole. Imágenes bidimensionales obtenidas por
microscopia confocal en donde se observa una chispa de Ca2+ (A) y una onda de Ca2+ espontánea (B). En la parte inferior de cada
imagen se esquematizan 4 unidades de clústers de RyR con 13 canales iónicos en promedio (tetrámeros en gris claro y centro blanco).
La generación de una chispa de Ca2+ (A) requiere la activación cuasisimultánea de al menos 6 RyR (tetrámeros en rojo) dentro de un
clúster que generan una señal local de Ca2+ que no propaga a los clústers adyacentes. Por otra parte, las ondas de Ca2+ espontáneas
(B) implican la propagación de la señal de Ca2+ a clústers de RyR adyacentes mediante el mecanismo de activación-difusión-activación
que pueden generar contracciones fuera del ritmo. Por último, la fuga de Ca2+ que no se puede observar por microscopia confocal
(fuga invisible) involucra la apertura de un número reducido (tal vez solo uno) de RyR que pueden localizarse principalmente fuera
de los clústers.

(fuga invisible) difícilmente podría promover DAD y, por lo permite conocer cómo los RyR participan en la generación
tanto, actividad arritmogénica. El estudio de las propieda- de DAD.
des espaciotemporales de las chipas de Ca2+ que se producen Se ha propuesto que el aumento en la [Ca2+ ]i diastó-
de forma espontánea en cardiomiocitos que se encuen- lica y/o en la [Ca2+ ]RS disminuyen el umbral de activación
tran en condiciones en reposo (equivalentes a la diástole) del RyR, favoreciendo la propagación de ondas de Ca2+

A Control B Actividad automática

50 μm

50 μm

0,8 s 0,8 s
Amplitud del transitorio
Amplitud del transitorio

6,0 6,0
de Ca2+ (F/F0)
de Ca2+ (F/F0)

4,0 4,0

2,0 2,0

Figura 3 Participación de la fuga diastólica de Ca2+ en la generación de actividad automática. Imágenes representativas de los
aumentos transitorios de Ca2+ producidos por estimulación eléctrica (0.5 Hz, líneas verticales verdes) en cardiomiocitos control
(A, control) y con fuga de Ca2+ anormal durante la diástole (B, actividad automática). Las células cargadas con el indicador Fluo-
3 se escanearon en la modalidad de line-scan en el microscopio confocal (línea negra), lo que permite generar las imágenes
bidimensionales donde el eje X representa el tiempo en segundos y el eje Y representa la longitud de la célula en micrómetros.
La amplitud del transitorio de Ca2+ intracelular (F/F0 ) producido por el estímulo eléctrico se muestra debajo de cada imagen. Las
flechas rojas en las imágenes bidimensionales indican la fuga de Ca2+ durante la diástole en forma de chispas de Ca2+ y ondas de
Ca2+ .
196 A. Rueda et al

espontáneas mediante el proceso de activación-difusión- Arritmias relacionadas con alteraciones en la

activación34,52,55 . Incluso se ha considerado que algunos fuga diastólica de Ca2+
parámetros de las ondas de Ca2+ , tales como la frecuencia,
la amplitud y la velocidad de propagación, son predictivos Las arritmias cardiacas asociadas a enfermedades heredi-
de su potencial arritmogénico34,55,56 . Sin embargo, paradóji- tarias o adquiridas son causantes de la morbimortalidad
camente existen enfermedades donde la actividad diastólica de un gran porcentaje de la población de los países
del RyR está aumentada aun en presencia de una [Ca2+ ]RS dis- industrializados, como Estados Unidos y México. De las
minuida y que se explican por una mayor sensibilidad del RyR 590,693 defunciones registradas en México en 2011, el
al Ca2+ luminal y/o citoplasmático, que favorecen su activa- 23.8% (140,595) corresponden a muertes relacionadas con
ción exacerbada9,57 . En un estado de alteración crónica el enfermedades cardiovasculares (fuente INEGI), y entre ellas
incremento anormal de la fuga de Ca2+ no puede durar por deben estar algunas arritmias, como la fibrilación ventricu-
siempre, ya que las células contienen poderosos mecanis- lar.
mos de autorregulación para controlar la actividad anormal En ciertas enfermedades cardiacas la fuga de Ca2+ está
de los RyR a largo plazo58 . Desafortunadamente, los meca- alterada y participa en la generación de arritmias adquiri-
nismos moleculares específicos que participan en modificar das (como las que se presentan en la insuficiencia cardiaca,
la fuga de Ca2+ diastólica en ciertas enfermedades cardiacas la miocardiopatía diabética y la fibrilación auricular) o
aún no han sido completamente aclarados. hereditarias (como la taquicardia ventricular polimórfica y
catecolaminérgica [TVPC] y la displasia arritmogénica del
ventrículo derecho tipo 2 [DAVD2])66 . En 2001, 2 grupos
Función fisiológica de la fuga diastólica de de investigadores identificaron un total de 11 mutaciones
Ca2+ mediada por el receptor de rianodina puntuales en el gen que codifica para el RyR cardiaco, el
RYR2, asociadas con la presencia de TVPC en 7 familias
diferentes67,68 y a DAVD2 en 4 familias independientes69 .
La participación del RyR en inducir una fuga de Ca2+ del
Hasta la fecha se han identificado 128 variantes del hRYR2
RS se evidenció en un trabajo del grupo de Lakatta, en el
y 12 variantes de la calsecuestrina 2 que están asociadas a
que se observó que la incubación de cardiomiocitos intactos
estas arritmias (http://www.fsm.it/cardmoc/)70 , lo que ha
y en reposo con rianodina a concentraciones nanomolares
abierto un nuevo panorama al evidenciar que las alteracio-
vaciaba los reservorios intracelulares de Ca2+ localizados en
nes en la fuga de Ca2+ vía el RyR2 pueden ser parte de las
el RS, lo cual se explica por la propiedad de este alcaloide
bases moleculares de la arritmogénesis cardiaca.
de unirse únicamente a la conformación abierta del canal
y de mantenerlo subconductante59 . Posteriormente, Urtha-
ler et al.60 reforzaron la idea de que el RyR fugaba Ca2+
en la diástole al mostrar que la RyR aumentaba esta fuga Mutaciones del receptor de rianodina
por inhibir el cerrado de los canales de Ca2+ del RS. Más asociadas a taquicardia ventricular polimórfica
tarde, Yamazawa et al.61 mostraron que la expresión de y catecolaminérgica
RyR2 en cultivos primarios de músculo esquelético de rato-
nes dispédicos (es decir, que no expresan al RyR tipo 1 o La TVPC es una arritmia hereditaria que se caracteriza por
esquelético) inducía chispas de Ca2+ evocadas y ondas de la aparición de una taquicardia ventricular que puede ser
Ca2+ espontáneas a [Ca2+ ]i basales, sugiriendo que la iso- bidireccional o polimórfica inducida por estrés o ejercicio
forma cardiaca del RyR se activa a [Ca2+ ]i diastólica y puede sin presentar alteraciones estructurales del corazón67,68,71 .
mediar la fuga de Ca2+ . En 1998, Takeshima et al.62 proponen En la mayoría de los casos la taquicardia ventricular con-
que durante el desarrollo embrionario los RyR2 se activan duce a fibrilación ventricular y síncope o muerte súbita.
en la diástole en respuesta a elevaciones en la [Ca2+ ]RS , Debido a que el electrocardiograma de los pacientes con
comportándose como válvulas de seguridad para prevenir TVPC no presenta anormalidades en condiciones de reposo,
la sobrecarga de Ca2+ del RS. Esta hipótesis la plantean el diagnóstico implica la detección de la arritmia inducida
al observar que en cardiomiocitos de embriones que care- por estrés durante una prueba de ejercicio o Holter. Esta
cen del RyR2 el Ca2+ se acumulaba gradualmente dentro de arritmia hereditaria se presenta en 2 formas: dominante y
los reservorios del RS induciendo la formación de vacuolas recesiva. La forma dominante de esta arritmia está asociada
a partir del RS, anormalidades en las mitocondrias y des- a mutaciones en el gen RYR2 que codifica al RyR cardiaco o
regulación de la homeostasis del Ca2+ , lo que conduce a tipo 2 (RyR2), mientras que la forma recesiva está asociada
una disfunción general del cardiomiocito62 . Sin embargo, alteraciones en el gen de la calsecuestrina 2 (CSQ2), pro-
la función fisiológica de la fuga de Ca2+ mediada por el teína que se encuentra en la luz del RS, que tiene una gran
RyR no está restringida al corazón en desarrollo, también capacidad para unir Ca2+ y que participa junto con triadina y
está presente en el corazón adulto y permite mantener la junctina en modular la respuesta del RyR al Ca2+ luminal72 .
[Ca2+ ]RS dentro de un rango normal, como un mecanismo Debido a la importancia que tiene el determinar las bases
de balance a la actividad de recaptura de la bomba SERCA, moleculares de las arritmias, se han generado ratones trans-
permitiendo la estabilización de la actividad del RyR entre génicos que expresan al RyR2 con alguna de las mutaciones
latido y latido63,64 . En cardiomiocitos normales el incre- puntuales encontradas en TVPC. El ratón knock in hete-
mento en la [Ca2+ ]RS aumenta la frecuencia de las chispas rocigoto para la variante RyR2R4497C recapitula muchas de
de Ca2+ espontáneas, permitiendo que el RyR2 regule el las características fenotípicas de los pacientes con TVPC,
contenido de Ca2+ del RS a través de la fuga mediada por bajo estimulación ␤-adrenérgica73 . Los cardiomiocitos ven-
chispas65 . triculares del ratón heterocigoto presentan DAD y actividad
Receptor de rianodina, fuga de calcio y arritmias 197

automática en presencia de isoproterenol9 . En condiciones lo que incrementa la fuga de Ca2+ diastólica y la propen-
de reposo existe un aumento en la fuga de Ca2+ diastólica sión a eventos arrítmicos16,66 . Sin embargo, diversos grupos
en forma de mayor frecuencia de chispas, el cual se ve exa- de investigación han aportado evidencias que no permiten
cerbado en presencia de isoproterenol, aun en ausencia de apoyar esta hipótesis32 . Por ejemplo, el AMPc incrementa
una sobrecarga de Ca2+ del RS9 . La actividad anormal del la frecuencia de chispas de Ca2+ en cardiomiocitos per-
RyRR4497C se ha explicado por un incremento exclusivo en su meabilizados con estreptolisina-O, pero esto se debe a un
sensibilidad al Ca2+ luminal; sin embargo, esta idea es con- aumento en la [Ca2+ ]RS (por el incremento en la actividad
troversial, debido a que también existe evidencia de que su de la bomba SERCA) y no a un efecto directo sobre el RyR
sensibilidad al Ca2+ del citoplasma esta aumentada, lo que le y su estado de fosforilación78 . De hecho, la fosforilación
permite activarse más aun en condiciones de baja [Ca2+ ]RS 9 . del RyR en la Ser2808 no disocia a la FKBP12.6 ni modifica
Es posible, entonces, que las mutaciones del RyR2 asociadas sustancialmente su actividad32 ; por el contrario, este sitio
con TVPC den lugar a varios fenotipos moleculares arritmo- se ha encontrado constitutivamente fosforilado, indepen-
génicos, en lugar de un solo fenotipo (p. ej., incremento a dientemente de la presencia o no de IC. Además, estudios
sensibilidad a Ca2+ luminal). En apoyo a esta hipótesis, una recientes en el modelo murino que expresa al RyRS2808A en
mutación altamente arritmogénica del RyR2 asociada con tejido cardiaco ----lo que evita la fosforilación de este resi-
TVPC, la RyR2V2475F , presenta una mayor sensibilidad al Ca2+ duo y por lo tanto, teóricamente, estabiliza la interacción
citoplasmático y luminal y también respuesta exacerbada a RyR-FKBP12.6---- muestran que los ratones RyRS2808A presen-
la fosforilación por la cinasa de proteínas dependiente de tan una respuesta normal a la estimulación ␤-adrenérgica y
AMPc (PKA)74 . una progresión similar a la IC comparado con los ratones que
expresan al RyR2 normal79,80 . Estos hallazgos controversiales
requieren mucho trabajo adicional para aclarar la participa-
Fuga de Ca2+ en la insuficiencia cardiaca ción de la fosforilación del residuo Ser2808 en la fuga de Ca2+
diastólica durante la IC.
La insuficiencia cardiaca (IC) continúa siendo un problema Adicionalmente, la activación de los receptores ␤-
serio de salud en los países industrializados, como México. adrenérgicos también induce la fosforilación del RyR vía
Las causas de la IC son muy heterogéneas, pero destacan la cinasa de proteínas dependiente de Ca2+ y calmodu-
las asociadas a la presencia de cardiomiopatías congéni- lina tipo 2 (CaMKII). Hasta el momento se han identificado
tas, hipertensión arterial, nefropatías, obesidad y diabetes 3 sitios de fosforilación en el RyR2 con relevancia fisiológica:
mellitus, entre otras. Las consecuencias funcionales de la la Ser2808, que puede ser fosforilada por PKA o CaMKII; la
IC en la actividad del corazón se manifiestan como disfun- Ser2814, al parecer exclusivamente fosforilada por CaMKII, y
ción contráctil, actividad arritmogénica y remodelamiento la Ser2030, únicamente fosforilada por PKA32 , y no se tiene
estructural patológico. Parte de la disfunción del corazón en un consenso sobre cuál de estos sitios promueve el feno-
la IC se podría explicar por un aumento de la estimulación tipo que participa en la fuga de Ca2+ alterada. Trabajos muy
simpática y la concomitante liberación de catecolaminas recientes proponen que la fosforilación del residuo Ser2814
que induce la activación de los receptores ␤-adrenérgicos; vía CaMKII es fundamental para inducir la fuga de Ca2+ alte-
sin embargo, en los pacientes con IC crónica la respuesta rada y la actividad arritmogénica en la IC81,82 , por lo que se
␤-adrenérgica se encuentra abatida. Una observación con- están acumulando más evidencias que muestran que es la
sistente es que los RyR2 aislados de corazones insuficientes, actividad de la CaMKII y no la de la PKA la que favorece
tanto de humanos como de modelos experimentales, presen- la actividad exacerbada del RyR durante la diástole y pro-
tan alteraciones en su actividad a [Ca2+ ]i en reposo, lo cual mueve la arritmogénesis en la IC.
se refleja en un aumento de la fuga de Ca2+ diastólica54,75 ,
aunque estas alteraciones no necesariamente se reflejan en
cambios consistentes en la actividad del RyR en forma de
chispas. Por el contrario, cardiomiocitos aislados de diver-
Estrategias farmacológicas para el control de
sos modelos experimentales de IC muestran aumento75,76 , arritmias que involucran al receptor de
disminución77 o ningún cambio evidente7 en la fuga de Ca2+ rianodina
en forma de chispas. Las posibles explicaciones a estas dis-
crepancias pueden encontrarse en diferencias específicas de Debido a las evidencias que muestran que la fuga de Ca2+
cada modelo experimental de IC principalmente relaciona- diastólica vía los RyR está asociada a la generación de activi-
das con la modulación in situ del RyR. En estas diferencias dad arrítmica, diversos grupos de investigación han dedicado
encontramos modificaciones postraduccionales (como fos- sus esfuerzos al desarrollo de estrategias terapéuticas para
forilación, oxidorreducción y S-nitrosilación), aunado al reducir la actividad anormal de los RyR83 . Dentro de los fár-
remodelamiento estructural que altera la distribución de macos utilizados encontramos inhibidores de los receptores
los RyR dentro de las unidades de liberación y que podría ␤-adrenérgicos como el metoprolol y el carvediol84,85 , deri-
favorecer la fuga de Ca2+ vía ondas u oscilaciones de Ca2+ vados de hidantoínas como el dantroleno86-88 , derivados del
(fig. 2), o vía los RyR «rebeldes»46,54 . En el año 2000 el diltiazem como el JTV519 (o K201) y el S10789-92 , agentes
grupo de A. Marks16 propuso que el aumento de los niveles antiarrítmicos de la clase Ic, como la flecainida93-95 , y glu-
de catecolaminas en los pacientes con IC activa a la PKA cósidos de resveratrol como la polidatina96 ; muchos de estos
vía los receptores ␤-adrenérgicos, lo que induce la fármacos aún están en fase experimental debido a que exis-
«hiperfosforilación» del RyR2 en la Ser2808 y la concomi- ten diversas controversias sobre sus mecanismos de acción,
tante disociación de la FKBP12.6. En este esquema, estas como es el caso del JTV519, por lo que no han sido aprobados
modificaciones provocan la actividad descontrolada del RyR, para el uso clínico.
198 A. Rueda et al

Los bloqueadores de los receptores ␤-adrenérgicos dismi- completamente suprimida debido a su participación tan
nuyen la fuga de Ca2+ vía el RyR2 al reducir la fosforilación importante en la regulación de la [Ca2+ ]RS .
del canal independientemente de si es mediada por PKA o
CaMKII84 , o bien por cambiar el estado redox del RyR2 al
disminuir la oxidación de grupos tiol85 .
Financiación
El dantroleno es un relajante muscular utilizado como
agente terapéutico en pacientes que padecen hipertermia Este trabajo fue apoyado por el Instituto de Ciencia y Tec-
maligna. El dantroleno se une en la región que corresponde nología del Distrito Federal (ICyTDF, proyecto No.331/2010)
a los aminoácidos 601 a 620 del RyR2 y que conecta los domi- para A. R. y el Instituto Nacional de Salud de EE. UU. (NIH,
nios N-terminal y central del canal, y se ha demostrado que donativos HL055438 y HL094291) para H.H.V.
corrige la actividad anómala del RyR2 en un modelo de IC en
perro86 . Adicionalmente el dantroleno disminuye la frecuen- Conflicto de intereses
cia de las chispas de Ca2+ espontáneas en cardiomiocitos del
ratón que expresan el RyRR2474S87 , así como en cardiomiocitos Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
de conejo con IC, aunque en este último caso el dantroleno
también indujo un aumento en la [Ca2+ ]RS , lo que podría
favorecer una sobrecarga de Ca2+ del RS88 . Bibliografía
El JTV519, también llamado K201, es un derivado de la
1-4 benzotiazepina que ha sido propuesto como un posible 1. Ringer S. A further contribution regarding the influence of
agente terapéutico para disminuir la fuga de Ca2+ diastólica the different constituents of the blood on the contraction
vía el RyR2 en la IC y en la TVPC al reducir la disociación de la of the heart. J Physiol. 1883;4:29---42.
proteína FKPB12.689,90,97 . Sin embargo, existen trabajos que 2. Brady AJ. Excitation and excitation-contraction coupling in
muestran que el JTV519 no disminuye la aparición de DAD en cardiac muscle. Annu Rev Physiol. 1964;26:341---56.
3. Fabiato A, Fabiato F. Calcium and cardiac excitation-
un modelo murino de TVPC98 , además de que su mecanismo
contraction coupling. Annu Rev Physiol. 1979;41:
de acción es independiente del nivel de fosforilación del 473---84.
RyR o de la cantidad de FKBP12.6 que tenga asociada91,92 . 4. Fabiato A. Calcium-induced release of calcium from the car-
Adicionalmente, el JTV519 inhibe otros canales iónicos que diac sarcoplasmic reticulum. Am J Physiol. 1983;245:C1---14.
se expresan en el tejido cardiaco99,100 , por lo que al tener 5. Endo M, Tanaka M, Ogawa Y. Calcium induced release of cal-
efectos pleotrópicos su uso como agente antiarrítmico es cium from the sarcoplasmic reticulum of skinned skeletal
cuestionable. muscle fibres. Nature. 1970;228:34---6.
La flecainida es un agente antiarrítmico del tipo Ic debido 6. Bers D. Cardiac excitation-contraction coupling. Nature.
a que su mecanismo de acción involucra la inactivación de 2002;415:198---205.
los canales de Na+ dependientes de voltaje (INa ). Reciente- 7. Gómez AM, Valdivia HH, Cheng H, Lederer MR, Santana LF,
Cannell MB, et al. Defective excitation-contraction coupling in
mente se encontró que la flecainida también reduce la fuga
experimental cardiac hypertrophy and heart failure. Science.
de Ca2+ diastólica en un modelo murino de TVPC94 , aun- 1997;276:800---6.
que existen opiniones divergentes acerca de si el fármaco 8. Pereira L, Matthes J, Schuster I, Valdivia HH, Herzig S,
actúa directamente en el RyR o bien modula su actividad Richard S, et al. Mechanisms of [Ca2+ ]i transient decrease
de forma indirecta al inhibir la INa 95 . Incluso existen eviden- in cardiomyopathy of db/db type 2 diabetic mice. Diabetes.
cias de que la flecainida reduce la masa de la chispa de 2006;55:608---15.
Ca2+ pero a la vez incrementa su frecuencia, por lo que el 9. Fernández-Velasco M, Rueda A, Rizzi N, Benitah JP, Colombi
efecto neto en la fuga de Ca2+ mediada por chispas sería B, Napolitano C, et al. Increased Ca2+ sensitivity of the
nulo93 . ryanodine receptor mutant RyR2R4496C underlies catecho-
Recientemente se introdujo la polidatina como un posi- laminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circ Res.
2009;104:201---9, 12p following 9.
ble agente cardioprotector. La polidatina es un glucósido
10. Gómez A, Rueda A, Sainte-Marie Y, Pereira L, Zissimopoulos
del resveratrol aislado de la planta Polygonum cuspidatum S, Zhu X, et al. Mineralocorticoid modulation of cardiac rya-
con potentes efectos antioxidantes. Se ha demostrado que nodine receptor activity is associated with downregulation of
disminuye la fuga de Ca2+ mediada por chispas al reducir FK506-binding proteins. Circulation. 2009;119:2179---87.
los niveles de especies reactivas de oxígeno y restaurar los 11. Stern M, Cheng H. Putting out the fire: What terminates
grupos tioles del RyR2 en cardiomiocitos de animales lesio- calcium-induced calcium release in cardiac muscle? Cell Cal-
nados por quemaduras96 . Sin embargo su introducción es cium. 2004;35:591---601.
muy reciente, por lo que se requieren más estudios para 12. Meissner G. Ryanodine receptor/Ca2+ release channels and
evaluar posibles efectos inespecíficos. their regulation by endogenous effectors. Annu Rev Physiol.
Es importante aclarar que no toda la fuga de Ca2+ dias- 1994;56:485---508.
13. Gillespie D, Chen H, Fill M. Is ryanodine receptor a calcium or
tólica ocurre vía los RyR, ya que existen evidencias de que
magnesium channel? Roles of K+ and Mg2+ during Ca2+ release.
puede haber otros canales iónicos involucrados. Como ejem- Cell Calcium. 2012;51:427---33.
plo, recientemente se encontró que la proteína PLB en su 14. Xu L, Meissner G. Mechanism of calmodulin inhibition of car-
forma fosforilada puede aumentar la fuga pasiva de Ca2+ del diac sarcoplasmic reticulum Ca2+ release channel (ryanodine
RS, la cual es resistente al efecto del rojo de rutenio101 . receptor). Biophys J. 2004;86:797---804.
Por último, las estrategias terapéuticas futuras debe- 15. Farrell E, Antaramian A, Rueda A, Gómez AM, Valdi-
rán evaluar que los posibles fármacos antiarrítmicos no via HH. Sorcin inhibits calcium release and modulates
interfieran con la liberación sistólica de Ca2+ en condicio- excitation-contraction coupling in the heart. J Biol Chem.
nes fisiológicas y que, a su vez, la fuga diastólica no sea 2003;278:34660---6.
Receptor de rianodina, fuga de calcio y arritmias 199

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