Monogafia 1 Asma

1 C L Í N I C A S R E S P I R AT O R I A S S E PA R
Monografía 1
La comorbilidad en el Asma
COORDINADORA
Eva Martínez Moragón
C L Í N I C A S R E S P I R AT O R I A S S E PA R
C L Í N I C A S R E S P I R AT O R I A S S E PA R
Monografía 1
COORDINADORA
Eva Martínez Moragón

Jefe Servicio Neumología
Hospital Universitario Dr. Peset
Valencia
El presente proyecto ha contado con la colaboración de
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ISBN: 978-84-944106-8-0
Dep. Legal: B-27.144-2015
Autores
Carlos Almonacid Sánchez Carlos Martínez Rivera

Sección de Neumología. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol.
Hospital Universitario de Guadalajara. Badalona, Barcelona.
José Antonio Castillo Vizuete Joaquim Mullol i Miret

Servicio de Neumología. Hospital Immunoal·lèrgia Respiratòria Clínica i
Universitario Quirón Dexeus. Barcelona. Experimental (IDIBAPS) & Unitat de
CAP Jaume I. Institut Català de la Salut. Rinologia i Clínica del Olfacte. Servicio de
Vilanova i la Geltrú. ORL. Hospital Clínic. Barcelona.
José Joaquín Cebrián Gallardo Casilda Olveira Fuster

Unidad de Neumología. Agencia Sanitaria Servicio de Neumología. Hospital
Costa del Sol. Marbella, Málaga. Regional Universitario de Málaga.
IBIMA (Instituto de Investigación Biomédica
Carolina Cisneros de Málaga). Universidad de Málaga.
Servicio de Neumología. Hospital Universitario
de La Princesa. Madrid. Alicia Padilla Galo
Unidad de Neumología. Agencia Sanitaria
Astrid Crespo Lessmann Costa del Sol. Marbella, Málaga.
Servicio de Neumología. Hospital de la Santa
Creu i Sant Pau. Barcelona. José Serrano Pariente
Servicio de Neumología.
Mario Culebras Amigo Hospital Comarcal de Inca. Inca, Islas Baleares.
Servicio de Neumología.
Hospital Vall d’Hebron. Barcelona Joan B. Soriano
Profesor Asociado de Medicina. Instituto de
Alfredo de Diego Damia Investigación Hospital Universitario de La
Servicio de Neumología. Hospital Princesa (IISP). Universidad Autónoma de
Universitario y Politécnico La Fe. Valencia. Madrid. Cátedra UAM-Linde. Madrid
Sandra Fabregat Nebot J. Gregorio Soto Campos

Servicio de Neumología. Hospital UGC de Neumología y Alergia.
Universitario y Politécnico La Fe. Valencia. Hospital de Jerez. Jerez de la Frontera, Cádiz.
Antolín López Viña Andrea Trisán Alonso

Servicio de Neumología. Hospital Universitario Servicio de Neumología. Hospital Universitario
Puerta de Hierro-Majadahonda. Madrid. Puerta de Hierro-Majadahonda. Madrid.
Prólogo
En la actualidad cada vez se atribuye más metabólico, obesidad y diabetes; 3) la vía aérea
importancia a las comorbilidades asociadas al superior: rinitis, rinosinusitis y poliposis; 4) el
asma, pues repercuten en la propia enferme- tabaquismo y el solapamiento con la EPOC; 5)
dad y en la calidad de vida de los pacientes los trastornos del sueño incluido el síndrome
y contribuyen a su morbimortalidad. Por ello de apnea del sueño; 6) la osteopenia y fractu-
los clínicos que atienden a pacientes asmáticos ras; 7) los desórdenes digestivos, incluyendo
deben estar preparados para, además de tratar enfermedad por reflujo, esofagitis eosinofílica
el asma, evaluar y tratar correctamente las co- y enfermedad inflamatoria intestinal; 8) los
morbilidades asociadas; de los contrario es muy trastornos del estado de ánimo y el síndrome
posible que el asma no se controle de forma de hiperventilación, y, por último, 9) las inmu-
adecuada y así lo señalan las guías recientes de nodeficiencias y otros trastornos hereditarios.
práctica clínica. Cada capítulo ha sido abordado desde la pers-
Por eso hemos querido dedicar esta mono- pectiva de los neumólogos con experiencia en
grafía a analizar los conocimientos actuales so- el manejo de pacientes asmáticos y para ello se
bre el manejo de las comorbilidades que se dan seleccionaron autores con perfil asistencial en
con más frecuencia en los pacientes asmáticos y consultas dedicadas específicamente al asma.
contribuyen a dificultar su control. Tras un ca- Nuestra pretensión es que esta obra, además de
pítulo inicial que versará sobre la comorbilidad actualizar conocimientos, tenga una relevante
en el momento del diagnóstico y su influencia aplicación práctica en el día a día del manejo de
en el pronóstico de la enfermedad, se explorará los enfermos con asma. Os animamos a leerla y
a lo largo de los nueve capítulos restantes la rela- confiamos en que os resulte de utilidad.
ción entre el asma y: 1) la hipertensión arterial
y el riesgo cardiovascular, entendiendo el asma Eva Martínez Moragón
como un estado procoagulante; 2) el síndrome Coordinadora de la monografia
Índice
1. La comorbilidad en el momento del diagnóstico del asma y

su influencia en el pronóstico de la enfermedad .................................................. 1
J.B. Soriano, C. Cisneros
2. Asma, hipertensión y riesgo cardiovascular ........................................................ 11

J.G. Soto Campos
3. Asma y síndrome metabólico ................................................................................. 25

C. Almonacid Sánchez
4. Asma y vía respiratoria superior: rinitis, rinosinusitis y pólipos nasales ....... 35

J.A. Castillo Vizuete, J. Mullol i Miret
5. Asma, tabaquismo y síndrome de solapamiento................................................ 51

A. Trisán Alonso, A. López Viña
6. Asma y trastornos del sueño................................................................................... 61

J. Serrano Pariente
7. Asma, osteopenia y fracturas ................................................................................. 75

A. Padilla Galo, C. Olveira Fuster, J.J. Cebrián Gallardo
8. Asma y comorbilidades digestivas ........................................................................ 87

A. de Diego Damia, S. Fabregat Nebot
9. Asma, hiperventilación y trastornos de ánimo..................................................... 97

C. Martínez Rivera
10. Asma, inmunodeficiencias y trastornos hereditarios ...................................... 111

A. Crespo Lessmann, M. Culebras Amigo
La comorbilidad en el momento
del diagnóstico del asma 1
y su influencia en el pronóstico de
la enfermedad
J.B. Soriano, C. Cisneros
El asma es una enfermedad frecuente, que incrementa exponencialmente, aunque existen

puede afectar a individuos de todas las edades. en todas las poblaciones humanas un subgrupo
En los últimos años se ha trabajado en el me- “super-sano”, sin comorbilidades ni achaques,
jor conocimiento de las enfermedades que con y con plena autonomía, incluso bien entrada
frecuencia acompañan al asma (habitualmente la senectud (Fig. 1)5.
referidas con el término “comorbilidades”) y El asma puede considerarse un síndrome
que en la práctica diaria vemos cómo inter- que incluye diversos fenotipos que compar-
fieren o condicionan aspectos relevantes de la ten manifestaciones clínicas similares pero de
misma. El problema de las comorbilidades en etiologías probablemente diferentes. Al igual
el asma se puede estudiar según su frecuencia que otras enfermedades respiratorias crónicas,
o su relevancia, pero su asociación e influencia su definición es meramente descriptiva por
en el pronóstico durante la vida de un asmático sus características clínicas y fisiopatológicas, lo
es variable. que dificulta su medición a escala poblacional.
La más reciente actualización del estudio La Guía Española para el manejo del Asma
Global Burden of Disease, ya cifra en 333 millo- (GEMA)6, y su última actualización7, definen
nes (160 millones de hombres y 173 millones el asma como: “una enfermedad inflamatoria
de mujeres) las personas con asma en el mun- crónica de las vías respiratorias, en cuya pato-
do1,2. Por lo general, se considera que el asma genia intervienen diversas células y mediadores
es una enfermedad común, la más común de la de la inflamación, condicionada en parte por
infancia, pero generalmente con síntomas leves factores genéticos y que cursa con hiperres-
y relativamente buen pronóstico. Se supone que puesta bronquial y una obstrucción variable
la mayoría de asmáticos tienen una esperanza al flujo aéreo, total o parcialmente reversible,
de vida igual que aquellos sin asma. Por ello, ya sea por la acción medicamentosa o espon-
con el envejecimiento y la exposición a factores táneamente”.
de riesgo, pueden sumar a las patologías que les El asma representa una importante y cre-
correspondería por la edad, aquellas que pue- ciente carga de enfermedad en todo el mundo.
den estar directa o indirectamente relacionadas Clásicamente, el asma se ha considerado solo
con su asma3,4. Por lo general, al nacimiento una condición respiratoria, causada principal-
y durante la infancia la inmensa mayoría de mente por la inflamación. Pero el asma afecta
humanos tiene salud completa en ausencia de a diversos dominios dentro de la vía respirato-
comorbilidad significativa. Es con el paso de los ria, y se puede considerar como un síndrome
años que la probabilidad de multimorbilidad se con manifestaciones importantes más allá de
1
2 J.B. Soriano, C. Cisneros
100
0 desórdenes
90 1 desorden
80 2 desórdenes
3 desórdenes
70 4 desórdenes
60 5 desórdenes
Pacientes %
6 desórdenes
50 7 desórdenes
40 ≥ 8 desórdenes
30
20
10
0
0-4
5-9
10-14
15-19
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-79
80-84
≥ 85
FIGURA. 1. Multimor-
Edad (años) bilidad según la edad
(Tomado de Ref. 5).
ésta. Los llamados efectos sistémicos del asma en sus respectivos capítulos de esta monografía.
son efectos extrapulmonares significativos que Independientemente del tabaco, la inflamación
pueden ser considerados no-órgano específico, sistémica y pulmonar crónica están probable-
mientras que muchos otros son comorbilidades mente presentes en todas las etapas del asma,
de órganos específicos. Debido a que algunas lo que sugiere un posible vínculo a través de
comorbilidades pueden ser muy comunes y/o esta vía.
lo suficientemente graves, deben ser evaluadas En las últimas normativas y/o consensos
y gestionadas en consecuencia, para dar una sobre asma (GEMA7, ATS/ERS9, SEPAR10) se
atención médica integral a nuestros pacientes, hace hincapié en la importancia de identificar
bien desde los ámbitos de la Atención Primaria las comorbilidades por lo comunes que resultan
o desde Especializada. Además, no solo las co- y porque, a menudo, complican el tratamiento
morbilidades son importantes durante la vida del asma, y viceversa.

de los asmáticos; aquellas relacionadas con las La evaluación de las comorbilidades en el
circunstancias del fallecimiento son probable- asma es importante por tres razones: porque al-
mente subestimadas debido a las dificultades gunas comorbilidades son más frecuentes en los
asociadas con la identificación de la causa pacientes asmáticos, pero sin influencia obvia
precisa de la muerte, y lo cierto es que poco en esta enfermedad; porque pueden compartir
se sabe acerca de los mecanismos subyacentes un mecanismo fisiopatológico común con el
de la mortalidad por asma. Por consiguien- asma; y, finalmente, porque pueden influir en
te, también se debe explorar los efectos de las el control de la enfermedad, su fenotipo, y hasta
comorbilidades en el momento de la muerte su respuesta al tratamiento.
y las causas específicas de muerte en el asma8 Este capítulo en la Monografía “La comor-
(Tabla 1). bilidad en el asma” es introductorio al resto de
Los mecanismos que vinculan asma y al- aportaciones y, como tal, debe sucintamente
gunas comorbilidades específicas no son total- revisar algunas definiciones y aspectos meto-
mente conocidos, y serán descritos en detalle dológicos.
La comorbilidad en el momento del diagnóstico del asma y su influencia en el pronóstico de la enfermedad 3
TABLA 1. Causas de muerte en asma.
Asma EPOC Sin asma/EPOC

Causa de muerte (n= 82) (n= 283) (n= 2.461) Valor p
Tumores sólidos, n (%) 17 (20,7) 75 (26,6) 654 (26,6) < 0,001*

– Pulmonares, n (%) 1 (1,2) 41 (14,5) 131 (5,3) 0,088†
< 0,001§
Enfermedades cardiovasculares, n (%) 24 (29,3) 61 (21,6) 641 (26,1)

– Cardiopatía isquémica, n (%) 6 (7,3) 16 (5,6) 169 (7,0) 0,100*
– Accidente cerebrovascular, n (%) 6 (7,3) 19 (6,7) 183 (7,6) 0,394†
– Arteriopatía periférica, n (%) 0 (0,0) 9 (3,2) 44 (1,8) 0,136§
– Fallo cardíaco, n (%) 12 (14,6) 17 (6,0) 229 (9,5)
Infecciones, n (%) 12 (14,6) 46 (16,3) 539 (21,9) 0,154*

– Neumonía, n (%) 5 (6,0) 29 (10,3) 298 (12,1) 0,192†
0,320§
Enfermedades digestivas, n (%) < 0,001*

7 (8,5) 19 (6,7) 225 (9,2) < 0,001†
< 0,001§
Insuficiencia respiratoria, n (%) < 0,001*

5 (6,0) 72 (25,5) 122 (4,9) < 0,001†
< 0,001§
Otras#, n (%) < 0,001*

17 (20,9) 9 (3,3) 275 (11,3) < 0,001†
< 0,001§
Los valores representan medias (desviación estándar) o número de casos (porcentaje).
#Se incluyen muertes de enfermedades de la sangre y órganos hematopoyéticos, enfermedades del Sistema Nervioso
Central, enfermedades endocrinas, tromboembolismo pulmonar, enfermedades del tejido conectivo, insuficiencia renal
y accidentes.
*Comparación entre grupo de asma y grupo EPOC.
†Comparación entre grupo de asma y grupo sin asma ni EPOC.
§Comparación entre grupo EPOC y grupo sin asma ni EPOC.
En las comparaciones entre grupos se usa el test c2 para las variables categóricas; y para las variables ordinales y
cuantitativas se usa el test ANOVA, o el test Kruskall-Wallis si los valores no presentan una distribución normal.
Consideramos significativo un valor p < 0,005.
Tomado de Ref. 8.
LAS COMORBILIDADES que esta definición se ha modificado o igno-

EN GENERAL: DEFINICIONES rado de manera significativa. La exploración
E ÍNDICES DE EVALUACIÓN completa de los mecanismos de comorbilidad
requiere un enfoque interdisciplinar para in-
vestigar el diagnóstico, evaluación y modelos
Desafortunadamente, no existe una defi- de comorbilidad subyacente. Una especifica-
nición universalmente aceptada de comorbi- ción más precisa de las comorbilidades podría
lidad. Tradicionalmente, comorbilidad se ha ayudar a identificar marcadores diagnósticos
definido como: “una enfermedad coexistente comunes pertinentes en la etiología de los tras-
con la enfermedad primaria de interés”, aun- tornos específicos, así como en condiciones
que hay una gran cantidad de ejemplos en los comórbidas.
TABLA 2. Índice de Charlson.
Condición Texto Puntuación
Infarto de miocardio Debe existir evidencia en la historia clínica de que el paciente fue 1
hospitalizado por ello, o bien evidencias de que existieron cambios
en enzimas y/o en ECG
Insuficiencia cardiaca Debe existir historia de disnea de esfuerzos y/o signos de 1

insuficiencia cardiaca en la exploración física que respondieron
favorablemente al tratamiento con digital, diuréticos o
vasodilatadores.
Enfermedad arterial Incluye claudicación intermitente, intervenidos de by-pass arterial 1

periférica periférico, isquemia arterial aguda y aquellos con aneurisma de la
aorta (torácica o abdominal) de > 6 cm de diámetro
Enfermedad Pacientes con AVC con mínimas secuelas o AVC transitorio 1

cerebrovascular
Demencia Pacientes con evidencia en la historia clínica de deterioro cognitivo 1

crónico
Enfermedad Debe existir evidencia en la historia clínica, en la exploración 1

respiratoria crónica física y en exploración complementaria de cualquier enfermedad
respiratoria crónica, incluyendo EPOC y asma
Enfermedad del tejido Incluye lupus, polimiositis, enf. mixta, polimialgia reumática, 1
conectivo arteritis cél. gigantes y artritis reumatoide
Úlcera Incluye a aquellos que han recibido tratamiento por un ulcus y 1

gastroduodenal aquellos que tuvieron sangrado por úlceras .../...
En el caso del asma, la definición se hace mente, simplemente una revisión de las histo-
aún más problemática, ya que ciertas enferme- rias clínicas puede diferenciar con una respuesta
dades coexistentes pueden ser una consecuencia sí/no si un paciente solo sufre de asma o si tam-
del asma subyacente de los pacientes. A los efec- bién de cualquier otra cosa. Cuantitativamente,
tos de este capítulo, definiremos comorbilidad la lista de condiciones puede producir una cifra
como: “la presencia de uno o más distintos de 0, una o más comorbilidades. A continua-
trastornos (o enfermedades) además del asma, ción se describe una serie de índices cuantita-
con independencia de que las condiciones co- tivos/cualitativos: los índices de Charlson, de
mórbidas estén o no directamente relacionadas Deyo y de Ghalli.
con el asma, y con independencia de que sean o
no parte del espectro de la historia natural de la Índice de Charlson
misma”. Dentro de esta definición de caso, las Fue originalmente un método automatizado
enfermedades tales como la cardiopatía isqué- diseñado para cuantificar con fines analíticos las
mica, el cáncer y la osteoporosis, pero también condiciones comórbidas que podrían alterar el
las condiciones comórbidas como, angina, frac- riesgo de mortalidad en pacientes hospitaliza-
turas o cataratas se consideran todas ellas como dos11. Se basa en 17 categorías ponderadas de
potenciales comorbilidades en asma. diagnósticos identificados a partir de los diag-
En general, la evaluación de comorbilidades nósticos de la CIE-9, que figuran en la Tabla 2.
se puede hacer de varias maneras. Cualitativa- En general, se considera ausencia de comorbili-
TABLA 2. (Continuación) Índice de Charlson.
Condición Texto Puntuación
Hepatopatía crónica leve Sin evidencia de hipertensión portal, incluye pacientes con 1
hepatitis crónica .../...
Diabetes Incluye los tratados con insulina o hipoglicemiantes, pero 1

sin complicaciones tardías, no se incluirán los tratados
únicamente con dieta
Hemiplejia Evidencia de hemiplejia o paraplejia como consecuencia de un 2

AVC u otra condición
Insuficiencia renal crónica Incluye pacientes en diálisis, o bien con creatininas > 3 mg/dl 2
moderada/severa objetivadas de forma repetida y mantenida
Diabetes con lesión en Evidencia de retinopatía, neuropatía o nefropatía, se incluyen 2

órganos diana también antecedentes de cetoacidosis o descompensación
hiperosmolar
Tumor o neoplasia sólida Incluye pacientes con cáncer, pero sin metástasis 2
documentadas
Leucemia Incluye leucemia mieloide crónica, leucemia linfática crónica, 2

policitemia vera, otras leucemias crónicas y todas las
leucemias agudas
Linfoma Incluye todos los linfomas, Waldestrom y mieloma 2
Hepatopatía crónica Con evidencia de hipertensión portal (ascitis, varices 3

moderada/severa esofágicas o encefalopatía)
Tumor o neoplasia sólida 6

con metástasis
Sida definido No incluye portadores asintomáticos
Índice de comorbilidad (suma puntuación total ) =

Tomado de Ref. 11.
dad: 0-1 puntos, comorbilidad baja: 2 puntos comorbilidad corregido de 3 puntos, o bien,
y alta > 3 puntos. Respecto a la predicción de un paciente de 80 años (4 puntos) con una
mortalidad en seguimientos cortos (< 3 años): comorbilidad de 2, tendrá un índice de comor-
índice de 0: 12% mortalidad/año; índice 1-2: bilidad corregido de 6 puntos. Una limitación
26%; índice 3-4: 52%; índice > 5: 85%. En importante a considerar es que la relación entre
seguimientos más prolongados (> 5 años), la el índice de Charlson y la mortalidad se asume
predicción de mortalidad deberá corregirse con para ser lineal. Sin embargo, es poco probable
el factor edad, añadiendo un punto al índice que sea válida esta hipótesis ya que el impacto
por cada década existente a partir de los 50 del índice de Charlson sobre la mortalidad es
años (p. ej., 50 años = 1 punto, 60 años = 2, probablemente exponencial. Otras limitaciones
70 años = 3, 80 años = 4, 90 años = 5, etc.). incluyen la relativa complejidad del sistema de
Así, un paciente de 60 años (2 puntos) con ponderación y de puntuación. Finalmente, los
una comorbilidad de 1, tendrá un índice de avances actuales en la gestión de algunas con-
diciones (enfermedad del hígado, SIDA, etc.), TABLA 3. Comorbilidades comúnmente

hacen que sea relativamente obsoleto. asociadas con el asma.
Más frecuentes
Índice de Deyo
Es otro sistema de puntuación de uso co- • Rinitis crónica
mún para la investigación con bases de datos – alérgica
– no alérgica
administrativas hospitalarias12. Es una simpli- – asociada con pólipos nasales e intolerancia
ficación del índice de Charlson, pues utiliza la a la aspirina
misma lista de condiciones que Charlson, pero • Sinusitis crónica/rinosinusitis
sin ponderación, y a menudo se muestra la es- • Enfermedad por reflujo gastroesofágico
tratificación de comorbilidades numéricamente • Apnea obstructiva del sueño/trastornos
respiratorios del sueño
con 0, 1, 2 o 3+ comorbilidades.
• Trastornos psicológicos (especialmente
depresión y trastornos de ansiedad)
Índice de Ghalis • Infecciones respiratorias crónicas/recurrentes
Con este índice se exploró un nuevo en- • EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva
foque de la comorbilidad ajustada al riesgo, crónica)
mediante la comparación de un nuevo sistema • Síndrome de hiperventilación
para la CIE-9-MC adaptando el índice de co- • Disfunción de glotis (y de cuerdas vocales)
morbilidad de Charlson13. Este nuevo modelo • Alteraciones hormonales
• Obesidad
para predecir mortalidad tuvo mejor validez
que un modelo basado en el índice original de Posiblemente aumentadas
Charlson, pero no es frecuentemente utilizado.
Hipertensión, diabetes, enfermedad cardíaca
isquémica, enfermedad degenerativa de las
articulaciones/artritis, arritmia cardiaca, cáncer,
LAS COMORBILIDADES EN EL ASMA insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad
vascular cerebral/aterosclerosis
Tomado de Ref. 14
Entre las condiciones comórbidas más co-
múnmente asociadas con el asma, se encuentran
desde el síndrome atópico de la rinitis crónica
(alérgica, no alérgica, o asociada con pólipos Otra entidad muy frecuente (60-80%) es el
nasales e intolerancia a la aspirina), o el eccema, reflujo gastroesofágico (RGE) que a menudo
hasta la obesidad o el tabaquismo14 (Tabla 3). se manifiesta como tos persistente y/o desper-
En el caso, por ejemplo, de la rinitis/rino- tares nocturnos que se confunden con síntomas
sinusitis crónica sabemos que aparece en el 75- asmáticos y conllevan a una escalada terapéuti-
80% de los sujetos con asma de manera que ca a menudo innecesaria. Ante estos síntomas
se habla de una “vía aérea única” que debe ser podremos realizar una prueba terapéutica con
explorada en todo paciente asmático, y tratada inhibidores de la bomba de protones o bien
de manera conjunta si queremos conseguir un confirmar el diagnóstico mediante la realiza-
mejor control sintomático. Los mecanismos ción de una pHmetría-manometría. Esta en-
fisiopatológicos y su interrelación están bien tidad a menudo coexiste en el asmático obeso
estudiados15. El diagnóstico de sospecha es clí- con el síndrome de apnea-hipoapnea del sueño
nico, interrogando sobre los síntomas típicos (SAHS) y por tanto se debería indagar sobre los
(rinorrea anterior y posterior, congestión nasal, síntomas del mismo y practicar una poligrafía/
cefalea, etc.) que se puede confirmar mediante polisomnografía en el caso de clara sospecha
rinoendoscopia y/o TAC de senos paranasales. del mismo. Otra comorbilidad frecuente y a
TABLA 4. Pruebas diagnósticas a considerarse para la investigación de comorbilidades relacionadas

con el asma, y sus posibles tratamientos.
Comorbilidad Pruebas diagnósticas Tratamiento
Enfermedad rinosinusal Rinoendoscopia Antileucotrienos

TAC de senos paranasales Corticoides intranasales
Lavados nasales con salino
Cirugía endoscópica nasal
Reflujo gastroesofágico pH-metría/manometría esofágica Consejos higiénico-dietéticos

Ensayo terapéutico con IBP Inhibidores de la bomba de protones
Intervención quirúrgica
Obesidad IMC Pérdida de peso

Cirugía bariátrica
SAHS Polisomnografía CPAP

Pérdida de peso si procede
Psicopatología Evaluación por psicólogo/psiquiatra Psicoterapia/Tratamiento específico
Disnea funcional Cuestionarios específicos Psicoterapia

(Cuestionario de Nijmegen) Reeducación respiratoria
Disfunción de cuerdas Laringoscopia en la crisis o Rehabilitación logofoniátrica

vocales provocación con: metacolina/ejercicio
TAC: tomografía computarizada. IBP: Inhibidores de la bomba de protones. SAHS: Síndrome de apnea-hipoapnea del
sueño. CPAP: Presión positiva contínua en la vía aérea. IMC: índice de masa corporal.
*Tomado de Ref. 9.
menudo poco explorada es la psicopatológica, obvia en esta enfermedad y la relevancia que

asociada al asma hasta en un 40% y que puede éstas puedan tener sobre la misma. En todos los
condicionar una percepción inadecuada del asmáticos, o en aquellos mayores de 65 años,
grado de control sintomático y por ende un la relación de frecuencia y relevancia (riesgo
tratamiento excesivo16. Es además en este perfil relativo) varía para comorbilidades específicas18
de pacientes en los que a menudo coexisten (Figs. 3 y 4).
la disnea funcional (síndrome de hiperventila- Pero la importancia de las comorbilidades
ción) e incluso a veces disfunción de cuerdas estriba en que pueden influir sobre el control
vocales. En la tabla 4 se muestran las pruebas del asma e incluso condicionar su fenotipo, y
diagnósticas habituales en la evaluación de las hasta en la respuesta al tratamiento. Un claro
comorbilidades más frecuentemente asociadas ejemplo es el caso del tabaquismo y de la pobre
al asma y su posible tratamiento10. respuesta al tratamiento con corticoides inha-
Algunas de las comorbilidades más fre- lados que se observa en estos pacientes19 o bien
cuentes que aparecen en el asma, así como su del fenotipo asma asociado a obesidad que, si
relación entre ellas, se presentan gráficamente bien aún no se conoce con exactitud su base
en la figura 217. etiopatogénica, parece que también responden
Sin embargo, como hemos mencionado peor al tratamiento con corticoides20.
anteriormente, debemos diferenciar entre co- Pérez de Llano y cols.21 hallaron comorbili-
morbilidades que aparecen con mayor frecuen- dades en el 95% de asmáticos controlados y en
cia en los sujetos asmáticos pero sin influencia el 97% de los no controlados. Solo la presencia
Rinitis alérgica/no
Hiperventilación
alérgica
Disfunción de CCVV
Poliposis
Sinusitis crónica
Psicomorbilidad
RGE
Obesidad ASMA Tabaquismo
SAHS EPOC
Alteraciones Infecciones
Dermatitis atópica
hormonales respiratorias
ABPA
Bronquiectasias
FIGURA 2. Interrela-
RGE: Reflujo gastroesofágico; EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica; SAHS: ción de comorbilidades
Síndrome de apnea-hipoapnea del sueño; CCVV: cuerdas vocales; ABPA: aspergilosis de/con asma. (Tomado
broncopulmonar alérgica. de Ref. 14, 17).
de poliposis nasal, RGE y de aspergilosis bron- mecanismos; cuál sería el impacto de los dife-
copulmonar alérgica fue más frecuente en el rentes tratamientos de las mismas en cuanto a
grupo no controlado. Sin embargo, la presencia la gravedad de la enfermedad y sus resultados
simultánea de 3 o más factores de comorbi- clínicos a largo plazo.
lidad fue significativamente más frecuente en
los pacientes con un control subóptimo de la
enfermedad. CONCLUSIONES
Finalmente, respecto a los tratamientos, es
importante anticipar las posibles interacciones
y contraindicaciones de los diversos fármacos En resumen, las comorbilidades más fre-
antiasmáticos con las comorbilidades más frecuentes en asma son rinitis, sinusitis, RGE,
cuentes, así como el efecto que los diferentes SAHS, trastornos hormonales y psicopatolo-
tratamientos utilizados en las comorbilidades gías, y todas ellas pueden influir en el diagnós-
puedan tener en el asma. Así, por ejemplo, los tico y evaluación de la gravedad y el control
beta-bloqueantes e IECAs, pueden empeorar del asma. Actualmente, la identificación y el
los síntomas en el asma, mientras que beta- tratamiento de las comorbilidades son recono-
agonistas, anticolinérgicos o teofilinas, pueden cidas como una parte integral del manejo del
favorecer la presencia de un mayor RGE. Los asma, particularmente en las formas más graves
corticoides orales, por ejemplo, pueden favore- de la enfermedad9,10. Debe investigarse más el
cer en ocasiones los cuadros depresivos. efecto del tratamiento de las comorbilidades en
A pesar de los avances en el conocimiento la gravedad del asma y sus resultados clínicos
de las diferentes comorbilidades en el asma, en en series de pacientes grandes y con suficiente
particular en el asma grave, quedan aún algunas seguimiento. El uso de tecnologías móviles y de
cuestiones por resolver relativas a cuál sería la diagnóstico por biología de sistemas como el
contribución específica de cada comorbilidad Tricorder del Dr McCoy22, pueden ser opciones
sobre la gravedad del asma y mediante qué a medio y largo plazo.
400 1,84 Infección respiratoria
350
300
Tasa por 10.000
250
200
1,48 Fracturas
150
100
1,39 Angina
4,00
50 Hematomas piel 1,55 1,78 Cataratas Neumonía
1,63 Osteoporosis
0,50 0,78
0 Glaucoma Infarto miocardio
0 1 2 3 4
A RR en asma vs sin asma
400
1,30 Angina
350
1,73 Cataratas
300
Tasa por 10.000
1,64 Osteoporosis
250 FIGURA 3. Relación
200
1,2 Fracturas
4,00
entre tasa de prevalen-
3,00
Infección respiratoria
Neumonía cia por 100.000 perso-
150 nas de comorbilidades
100 seleccionadas y su
riesgo relativo en asmá-
0,63
50 Glaucoma 1,33 ticos versus no asma:
0,25
Infarto miocardio A) en toda las edades;
0
0
Hematomas piel
1 2 3 4 y B) en mayores de 65
B RR en asma vs sin asma años. (Tomado de Ref.
18).
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Asma, hipertensión y
riesgo cardiovascular 2
J.G. Soto Campos
INTRODUCCIÓN sistémico disminuye significativamente, y de

nuevo aumenta rápidamente en la siguiente fase
respiratoria. El llenado ventricular derecho rá-
El asma es una enfermedad crónica que pido en la inspiración, al desplazar el tabique
afecta a una proporción significativa de per- interventricular hacia el ventrículo izquierdo,
sonas en todo el mundo. Numerosos estudios puede conducir a la disfunción diastólica del
de laboratorio y epidemiológicos han tratado ventrículo izquierdo y llenado incompleto. La
de aportar luz a la etiología y los mecanismos presión de la arteria pulmonar también puede
subyacentes del asma y la identificación de tera- incrementarse debido a la hiperinflación pul-
pias efectivas. Sin embargo, el impacto del asma monar, lo que resulta en aumento de la poscar-
como riesgo para desarrollar otras enfermedades ga del ventrículo derecho. Estos eventos en el
ha llamado poco la atención. asma aguda grave pueden reducir el volumen
Recientemente, las comorbilidades asocia- de eyección ventricular izquierdo y la presión
das a esta patología respiratoria han cobrado sistólica, lo que conduce a la aparición de pulso
mucho interés en la explicación del incremento paradójico (reducción significativa de la presión
de morbimortalidad de algunos pacientes. Al- arterial sistólica en la inspiración).
gunos trabajos actuales apuntan la probabilidad En el asma no aguda, aún se tiene que
de que los asmáticos desarrollen por lo menos explicar un vínculo estadístico, cada vez más
otro tipo de problema de salud crónico a lo evidente, entre el asma y las enfermedades car-
largo de su vida, fundamentalmente enferme- diovasculares. Por un lado, los medicamentos
dades cardiovasculares (enfermedad cardíaca, utilizados para tratar el asma pueden aumentar
accidente cerebrovascular). Posiblemente esta la probabilidad de padecimiento de eventos car-
asociación es mayor en los individuos de ma- díacos, en segundo lugar, el asma se relaciona
yor edad, donde parece que este espectro de con factores de riesgo cardiovascular conocidos
patologías asociadas se iguala entre asmáticos e (índice de masa corporal aumentado en algún
individuos con EPOC1. Además, estos factores fenotipo, hipertensión, diabetes) que podrían
implican un deterioro en la calidad de vida y justificar esta asociación5-9. Por último, la na-
un mal control de la patología respiratoria en turaleza inflamatoria bronquial y sistémica del
estos enfermos2,3. asma ha proporcionado argumentos para sos-
La repercusión de la enfermedad asmática pechar que, al igual que sucede en la EPOC,
en el corazón es clara en el asma aguda seve- los pacientes con asma podrían ser susceptibles
ra4. En la espiración, debido a los efectos de de un mayor riesgo de sufrir enfermedades car-
la hiperinflación dinámica, el retorno venoso diovasculares y cerebrovasculares10.
11
12 J.G. Soto Campos
EFECTOS ADVERSOS enfermos, creando una controversia reciente y

CARDIOVASCULARES DE poniendo a estos fármacos en entredicho en esta
MEDICACIÓN ANTIASMÁTICA patología por su relación con un aumento de
morbimortalidad14. Se concluyó que el uso de
LABA se asoció a un incremento de episodios
La evolución de los fallecimientos por asma graves relacionados con la enfermedad pero no
ha sido homogénea en muchos países. Inicial- por problemas cardíacos; este riesgo era más
mente fue muy infrecuente durante la primera claro en pacientes que no recibían tratamiento
mitad del siglo XX y los índices de mortalidad se de fondo con glucocorticoides inhalados y por
mantuvieron relativamente estables hasta finales ello se desaconsejó su uso en monoterapia. Un
de los cuarenta, en que comenzaron a registrarse reciente metaanálisis indicó que los fármacos
incrementos graduales en muchos países. En los β-2 agonistas no se asociaban a mayor inci-
años sesenta se produjeron brotes epidémicos dencia de mortalidad por fallo cardiaco y pa-
de mortalidad por asma, incrementándose los recen seguros tanto en asma como en EPOC15.
índices entre 2 y 10 veces en menos de 5 años, Tampoco parece que los nuevos agonistas β de
principalmente en Australia, Nueva Zelanda, acción ultralarga hayan cambiado la seguridad
Escocia, Irlanda, Inglaterra y Gales. Posterior- cardiovascular en las posologías que se acon-
mente se comprobó una relación entre estas sejan16,17.
tasas y la venta de un preparado β-adrenérgico Por otro lado, la administración sostenida
con altas dosis de isoprenalina en estos países, y de los glucocorticoides puede dar lugar a alte-
también que su uso excesivo en las crisis asmáti- ración del metabolismo de cortisol, incluyendo
cas graves había sido frecuente, reduciéndose al síndrome de Cushing y disminución de los ni-
poco tiempo la mortalidad tras el cambio en el veles séricos de vitamina D18, acontecimiento
tratamiento. Pocos años después, en la década de que a su vez tiene asociado un exceso de enfer-
los setenta, ocurrió en Nueva Zelanda un nuevo medad cardiovascular19,20. La vitamina D es un
brote, que se atribuyó al uso de otro preparado modulador reconocido de la respuesta inmune,
broncodilatador, el fenoterol11,12. que se requiere para una respuesta fisiológica
Todo ello hizo pensar en la posible relación adecuada a las enfermedades inflamatorias, me-
entre agonistas β y la posibilidad de eventos diadas por el sistema inmunológico. Por ello,
cardiovasculares como efecto secundario. En el metabolismo de la vitamina D puede jugar
cuanto a los efectos adversos cardiovasculares un papel en la asociación entre el asma y las
de los agonistas β, sabemos que estos fármacos enfermedades cardiovasculares.
pueden dar lugar a estimulación cardiaca, de- También se postula que altas dosis de cor-
bido a que se pueden unir también a receptores ticosteroides intervienen en la homeostasis de
β-1 y a la taquicardia refleja secundaria a vaso- potasio a través de un efecto directo sobre la
dilatación tras estímulo de los receptores β-2 membrana celular y pueden inducir arritmo-
cardíacos. Esto puede traducirse en un aumento génesis21. En estudios epidemiológicos, se ha
del ritmo cardíaco, prolongación del intervalo comprobado que altas dosis de corticosteroides
QT y además efectos metabólicos, incluyendo se han asociado con el desarrollo de fibrilación
hipopotasemia, lo que puede conducir a una auricular22. Otro factor a destacar es la asocia-
mayor susceptibilidad para sufrir alteraciones ción de tratamiento glucocorticoideo y mayor
en el ritmo cardiaco13. prevalencia de hipertensión arterial. Todo ello
La mayor susceptibilidad a afectación car- puede justificar que en algunos estudios epide-
diovascular secundaria a fármacos también ha miológicos se demuestre esta asociación entre
sido objeto de debate por la terapia con β-2 de medicación glucocorticoidea para el asma y
acción prolongada (LABA), utilizada en estos mayor riesgo de enfermedad cardiovascular23.
Asma, hipertensión y riesgo cardiovascular 13
Por último, a finales de 2010, la Agencia el sueño (SAHS)27. Existen algunos artículos
Europea del Medicamento modificó la ficha téc- que indican que en el asma existe una mayor
nica de omalizumab debido a que en ensayos prevalencia de SAHS que en el resto de la po-
clínicos controlados y estudios observacionales blación28.
se registró un incremento de eventos arteriales y Los mecanismos por los que el SAHS
tromboembólicos en los pacientes tratados con produce inicialmente disfunción endotelial y
este fármaco. Estos incluyeron infarto, angina posteriormente HTA no están del todo acla-
inestable y muerte cardiovascular. En un estudio rados. En el SAHS, la obstrucción de la vía
reciente que revisó 293.783 eventos trombóticos aérea superior provoca un patrón de hipoxia
arteriales, 2.274 de ellos se asociaron a pacientes intermitente crónica (mecanismo de hipoxia-
asmáticos que recibían medicación. Omalizu- reoxigenación), generándose la producción de
mab (n= 222) fue el segundo tratamiento aso- radicales libres y estimulándose una serie de
ciado a procesos trombóticos arteriales después factores de transcripción, entre los que desta-
de los glucocorticoides inhalados24. ca el factor de transcripción NF-Kb, que a su
vez provoca un aumento de citoquinas (como
las interleucinas IL-1 e IL-6) y del factor de
ASMA E necrosis tumoral (TNF), los cuales provocan
HIPERTENSIÓN ARTERIAL una amplia respuesta inflamatoria (este proceso
podría estar potenciado en el asma) (Fig. 1).
Este mecanismo, asociado a una activación del
Así como en nuestro medio y en pacientes sistema nervioso simpático, produce un daño
con EPOC, el estudio ARCE25 nos indicó que endotelial de manera precoz, provocando dis-
la prevalencia de hipertensión arterial (HTA) función del mismo y como consecuencia, a
fue del 53,3%, siendo el factor de riesgo vas- medio plazo, el desarrollo de HTA29.
cular asociado más frecuente en esta patología La trascendencia de esta asociación asma-
(seguido de la dislipemia 35%, obesidad 26,9% hipertensión, relativamente poco contrastada,
y diabetes mellitus 22%), la asociación entre se deja entrever en la comunicación presenta-
hipertensión arterial sistémica (HTA) y asma da por To y cols., en ATS, en la que observa
no ha sido objeto de muchas referencias. No una mayor mortalidad en pacientes con asma e
obstante algunos estudios comentan que la pre- HTA que en otros pacientes sin comorbilidad
valencia de hipertensión en pacientes asmáticos (1,3 veces más frecuente en asmáticos con asma
es superior a la de la población general. Proser e HTA y 1,7 veces en asmáticos diabéticos)30.
y cols.26 realizan un estudio de casos contro-
les, comparando trasnversalmente las comor-
bilidades de dos poblaciones seleccionadas en COMORBILIDAD CARDIOVASCULAR
la provincia de British Columbia de Canadá. O EFECTOS SISTÉMICOS DEL ASMA
La primera población comprendía a asmáticos Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
tratados en dicha comunidad mayores de 18
años y los controles fueron tomados del resto
de población general adulta. Observaron una Muchos trabajos actuales apuntan la pro-
mayor incidencia de determinados procesos en babilidad de que asmáticos desarrollen por lo
la muestra de pacientes asmáticos y entre ellas menos otro tipo de problema de salud cróni-
el riesgo de desarrollar HTA (Tabla 1). co a lo largo de su vida, fundamentalmente
Para algunos autores, la asociación de HTA enfermedades cardiovasculares (enfermedad
en asma viene condicionada por la coexistencia cardíaca, accidente cerebrovascular)1,2,23,31-34,
de un síndrome de apneas-hipopneas durante aunque también osteoporosis, artritis o cán-
14 J.G. Soto Campos
TABLA 1. Prevalencia de enfermedades en paciente con asma en relación a población general en

British Columbia (adaptado de referencia 26).
Prevalencia por
1.000 habitantes No ponderadob Ponderadob
Diagnósticoa Asma General Odds ratio 95% CI Odds ratio 95% CI
Infección del tracto 262 205 1,38 (1,36-1,40) 1,60 (1,57-1,62)

respiratorio superior
Depresión, ansiedad, 249 187 1,44 (1,42-1,46) 1,56 (1,54-1,59)

neurosis
Síntomas y signos 225 175 1,37 (1,35-1,39) 1,34 (1,32-1,37)

neurológicos

respiratorio inferior
Hipertensión 179 112 1,73 (1,70-1,75) 1,16 (1,14-1,18)
Dermatitis y eczema 137 106 1,34 (1,32-1,37) 1,39 (1,37-1,42)

urinario
Cardiopatía isquémica 93 49 2,00 (1,95-2,04) 1,22 (1,19-1,25)
Diabetes mellitus 67 41 1,68 (1,63-1,72) 1,23 (1,19-1,26)
Enf. degenerativa 80 40 2,12 (2,07-2,17) 1,49 (1,45-1,52)

articular
Úlcera péptica 64 37 1,79 (1,75-1,84) 1,66 (1,61-1,71)
Arritmia cardiaca 58 27 2,24 (2,18-2,30) 1,38 (1,34-1,42)
Neoplasia maligna 49 24 2,08 (2,01-2,14) 1,43 (1,38-1,48)
Deficiencia de hierro 38 19 2,07 (2,00-2,14) 1,56 (1,50-1,62)

y otras anemias
Enf. autoinmunes 66 19 3,75 (3,65-3,85) 3,13 (3,04-3,22)

y conectivopatías
Enfisema, bronquitis 197 16 4,75 (14,5-15,0) 9,13 (8,96-9,30)

crónica, EPOC
Insuficiencia cardiaca 61 14 4,62 (4,49; 4,74) 2,46 (2,39-2,54)
Esquizofrenia y 20 13 1,50 (1,44-1,57) 1,52 (1,45-1,60)

psicosis afectivas
Enf. cerebrovascular 25 12 2,23 (2,14-2,33) 1,35 (1,29-1,40)

aSe enumeran en orden decreciente de prevalencia los distintos diagnósticos utilizando como referencia la población
adulta.
bEn los cálculos no ponderados, la distribución por edades de los pacientes con asma no se modifica. En los cálculos
ponderados, los casos fueron distribuidos por edades de forma aproximada al de la población general.
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
ASMA
Síndrome de Apnea-Hipopnea
P-selectina del Sueño Estrés oxidativo
Factores de coagulación Inflamación (IL-6, PCR)
Incremento de agregación plaquetaria Moléculas de adhesión (ICAM-1,
Hipoxia intermitente VCAM-2, E-selectina)
Actividad sistema nervioso simpático
Especies reactivas de oxígeno (ROS)

Moléculas proinflamatorias
Factor nuclear Kβ
Obesidad
Disfunción endotelial
Tabaco Diabetes mellitus/Dislipemia
Vasoconstricción/Hipertensión
Proliferación de músculo liso
Hipercoagulabilidad
Factores potenciadores
FIGURA 1. Patogenia de disfunción endotelial e hipertensión arterial en asma.
cer. Posiblemente esta asociación es mayor en Emergente de Asma de SEPAR que incluyó a
los individuos de mayor edad en los que, según 2.826 pacientes que murieron durante su ad-
Soriano y cols., las enfermedades asociadas son misión en 13 hospitales españoles durante un
similares a las de los pacientes con EPOC1,35. año. Entre los pacientes ingresados que pade-
En el asma otros factores identificables y cían asma, la causa más frecuente de falleci-
asociados a la mortalidad se deducen de los miento fue la enfermedad cardiovascular (en
trabajos de de Marco36 y Watson37. En el pri- un 29,3%)38 (Fig. 2).
mero de ellos, tras un seguimiento de 7 años No queda claro si hay una relación causal
de una cohorte de 6.031 jóvenes asmáticos entre asma y estas otras enfermedades o se trata
(20-44 años), se evidenció una relación entre simplemente de una asociación, aunque algu-
el mal control de la enfermedad (presencia de nos autores, en estudios poblacionales, apuntan
ataques de asma o persistencia de síntomas que el asma puede ser un factor de riesgo in-
nocturnos) con un moderado incremento de dependiente para la aparición de enfermedad
mortalidad debido a otros procesos distintos a cerebrovascular, sobre todo en mujeres23,32,34.
la patología bronquial como cáncer, acciden- Los estudios previos parecen evidenciar un fe-
tes y enfermedad cardiovascular. Por su parte, notipo asmático en que es más probable que
Watson y cols.37 consideran que la coexistencia se desarrollen fenómenos de disfunción endo-
de factores comórbidos (diabetes, enfermedad telial que conlleven el desencadenamiento de
cardiovascular o infección respiratoria) son un eventos cardiovasculares, este fenotipo afec-
factor determinante de la mortalidad de estos taría a pacientes de sexo femenino, con una
pacientes tras un ingreso hospitalario. enfermedad activa y con comienzo tardío de la
La importancia de este hecho quedó demos- misma. Posiblemente estemos hablando que en
trada en un estudio retrospectivo del Grupo determinados fenotipos de asma esta asociación
16 J.G. Soto Campos
Otras
3,3%
Otras
20,9% Cardiovascular
Cardiovascular Insuf. 21,6%
29,3% respiratoria
Insuf. 25,5%
respiratoria
6%
Digestivo Digestivo
8,5% Neoplasias
6,7% 26,6%
Neoplasias Infecciones
Infecciones 20,7% 16,3%
14,6%
Asma EPOC
Nota: Causas de muerte en pacientes con asma (n= 82) y EPOC (n= 283), tras análisis de defunciones acontecidas en
13 hospitales españoles.
Tomado de Soto-Campos JG et al. Causes of death in asthma, COPD and non-respiratory hospitalized patients: a multicentric
study. BMC Pulmonary Medicine 2013;13: 73 (Ref. 38).
FIGURA 2. Causas de muerte en asmáticos y pacientes con EPOC.
con eventos cardiovasculares sea más frecuente. de 2008. Tras ajustar por edad, sexo, raza/etnia,
En los últimos años se ha estudiado la relación factores de riesgo cardíaco y alergia concomi-
entre asma-obesidad y si esta última condición tante, el asma se asoció con 1,40 veces de mayor
pudiera diferenciar un fenotipo diferente de la peligro de enfermedad cardíaca coronaria, 1,20
enfermedad. Algunas observaciones sugieren veces de riesgo de enfermedad cerebrovascular,
que el asma en sujetos obesos tiene caracterís- 2,14 veces para insuficiencia cardiaca y 3,28 ve-
ticas diferentes a personas con peso normal. Se ces para mayor mortalidad por cualquier causa.
ha indicado cómo el fenotipo de asma severo No se observaron asociaciones más fuertes para
es más prevalente en pacientes con sobrepeso mujeres asmáticas. Este último dato sobre la
comparado con los normales, y que el índice de insuficiencia cardiaca concuerda con la obser-
masa corporal (IMC) puede estar directamente vación de Prosser y cols.26, que encuentra una
relacionado con la gravedad del asma. Además, odds ratio de 4,62 para la asociación entre asma
estudios más recientes han mostrado que los e insuficiencia cardiaca en su serie.
obesos presentan peor control de la enfermedad La disfunción endotelial es un proceso
a pesar del tratamiento correcto, lo que indi- sistémico en el que el endotelio pierde su ca-
ca que puede tratarse de un fenotipo diferente pacidad de mantener la homeostasis vascular,
con menor respuesta al tratamiento o bien una provocando un desequilibrio con vasoconstric-
enfermedad más grave6. ción, aumento en la permeabilidad vascular y
No obstante, Iribarren y cols.23 reunieron un estado inflamatorio y protrombótico. Se ha
una cohorte de 203.595 adultos del norte de demostrado que hay muchos factores de riesgo
California con asma y una cohorte paralela li- cardiovascular capaces de inducir el desarrollo
bre de la enfermedad (emparejando 1:1 en la de disfunción endotelial, como el tabaquismo,
edad, sexo y raza/etnia); ambas cohortes fueron la HTA, la obesidad y la diabetes. Hoy en día,
seguidas hasta un incidente fatal o enfermedad es ampliamente reconocido que la inflamación
cardiovascular fatal y mortalidad por cualquier juega un papel crucial en la patogénesis de la
causa, a partir de enero de 1996 hasta diciembre ateroesclerosis-trombosis. Debido a la naturaleza
ICA: arteria carótida interna; ECA: arteria carótida externa.

Nota: Ultrasonido en modo B carotídeo para detectar la relación del grosor íntima-media y las
placas carotídeas. Un incremento en el grosor íntima-media carotídeo (por encima del perdentil 75 FIGURA 3. Espesor
correspondiente a edad, sexo y raza) está asociado con un incremento de riesgo cardiovascular
independiente de otros factores.
íntima-media carotídea
(EIMC).
crónica, inflamatoria del asma existen trabajos crito que los pacientes con SAHS presentan
que parecen indicar que los fenómenos infla- un deterioro de la función endotelial29,41. Ana-
matorios bronquiales parecen ser una fuente de lizando la cohorte de adultos mayores de 68
activación de reactantes de fase aguda como la años del SAHS se observó que la severidad de la
PCR, molécula que está muy ligada a fenóme- hipoxemia se correlacionaba con el diámetro de
nos ateroscleróticos y sus complicaciones. Parece la arteria braquial basal medido mediante flu-
ser que los niveles de PCR están elevados en jometría42. En este mismo sentido, un estudio
algunos pacientes asmáticos y que el estímulo publicado en 2013, que analizó la función en-
para su producción tendría su origen en la in- dotelial en 267 individuos, observó que cuanto
flamación de la pared bronquial y el endotelio más grave era la hipoxia intermitente producida
vascular de la circulación bronquial y pulmonar, en los pacientes con SAHS, mayor grado de
mediados por citoquinas como la IL-6, a la que disfunción endotelial presentaban43.
cada vez se otorga más relevancia en la patología En los pacientes con SAHS se puede produ-
asmática39,40. Por otro lado, se especula en la cir una alteración subclínica del endotelio que
contribución de la vía de los cistinil leucotrienos puede ser precoz y asintomática, pero que si se
y su implicación tanto en el asma como en la mantiene en el tiempo termina provocando una
patogenia de la aterosclerosis. Algunos autores alteración clínica a nivel sistémico, como es el
postulan que esta vía estaría modulada por los desarrollo de HTA. En relación a esta asociación
niveles de estrógenos circulantes y precisamente precoz entre asma-inflamación-aterosclerosis
alteraciones en los niveles de estas hormonas po- se han publicado varios estudios que abundan
drían justificar una mayor incidencia de enfer- en la posibilidad de esta hipótesis detectando,
medades cardiovasculares en mujeres asmáticas. ya en niños, unos mayores índices de lesiones
Ya nos hemos referido anteriormente a la subclínicas arteriales en asmáticos que en con-
mayor frecuencia de SAHS en pacientes asmá- troles, ya sea midiendo el índice íntima-media
ticos. Respecto a la relación entre disfunción mediante ecografía carotídea44,45 (Fig. 3), como
endotelial y SAHS, diversos estudios han des- la rigidez arterial mediante la velocidad de onda
18 J.G. Soto Campos
de pulso detectando una mayor alteración en los casos de 648 holandeses afectados por asma,
relación a la severidad de la enfermedad46,47. de edades comprendidas entre los 18 y los 88
Por otro lado, las micropartículas (MP) son años. Al comparar la incidencia de casos de
pequeños fragmentos de membrana celular li- embolismo pulmonar o de trombosis venosa
berados de éstas por lesión directa inducida por profunda (TVP), del grupo de personas asmá-
inflamación o por apoptosis. Auque la disemi- ticas con un grupo de personas que no padecían
nación puede ocurrir en cualquier célula, los asma, vieron que los pacientes de casos graves
estudios hasta ahora se han dedicado principal- de asma tenían nueve veces más posibilidades
mente a micropartículas de plaquetas, leucoci- de padecer un embolismo pulmonar, mientras
tos y otras de origen endotelial. Actualmente que los casos moderados tenían 3,5 veces más
se considera que valores elevados de MP son posibilidades de padecerlo. Los autores indican
un predictor independiente de muerte cardio- que posiblemente los corticoides sistémicos in-
vascular y síndrome coronario agudo (SCA), tervengan de algún modo en esta asociación.
y su detección puede proprocionar una mejor Chung y cols.50, por otro lado, también obser-
estratificación de riesgo cardiovascular y per- varon un mayor riesgo de embolismo pulmonar
mitir que los pacientes se beneficien de trata- asociado a exacerbaciones asmáticas.
mientos más agresivos que puedan mejorar su El mecanismo por el cual el asma severa
pronóstico. La disfunción endotelial generada predispone a embolismo pulmonar es complejo.
por las MP circulantes es un factor de riesgo En primer lugar, la inactividad de los pacientes
cardiovascular que se puede añadir a los factores con asma grave podría ser un disparador po-
de riesgo considerados «clásicos» y se puede me- tencial de ETV. Sin embargo, sería esperable
dir mediante diferentes marcadores biológicos. una mayor incidencia de TVP, cosa que no ha
En asma existen trabajos que han determinado sido demostrada en el estudio antes referido.
niveles elevados de micropartículas endotelia- En segundo lugar, los pacientes con asma gra-
les (EMP) y plaquetarias (PMP)48, relacionados ve utilizan continuamente altas dosis de corti-
con altos niveles inflamatorios y probablemente costeroides inhalados, reciben corticosteroides
con este mayor riesgo de disfunción endotelial sistémicos durante las exacerbaciones, y a me-
y de eventos cardiovasculares a que apuntan los nudo necesitan tratamiento corticosteroide oral
estudios antes comentados. crónico para el control de su enfermedad. La hi-
percoagulabilidad inducida por corticosteroides
ha sido descrita previamente, pero sigue siendo
ASMA COMO controvertida si es el uso de corticosteroides
ENFERMEDAD PROCOAGULANTE en sí mismo o es la propia patología asmática
grave la que subyace a la predisposición de este
supuesto estado de hipercoagulabilidad.
Otra asociación recientemente detectada Existe evidencia de que la inflamación altera
que apunta a esta relación entre asma y disfu- el equilibrio entre procoagulantes y la actividad
ción endotelial es la detección de mayor fre- fibrinolítica, y que la inflamación y la coagula-
cuencia de casos de enfermedad tromboem- ción pueden estimularse entre sí. En los últimos
bólica venosa (ETV), en la patología que nos años, nuestra comprensión de la participación
ocupa. Según un estudio publicado por Euro- de la coagulación-anticoagulación en las vías
pean Respiratory Journal49, las personas con asma respiratorias, sistema fibrinolítico y plaquetas
moderada o severa sufren un mayor riesgo de en la fisiopatología del asma se ha incrementado
desarrollar embolismo pulmonar, aunque esta considerablemente. El asma se asocia con un
asociación no se observó para la trombosis ve- estado procoagulante en el espacio broncoal-
nosa de miembros inferiores. El estudio analizó veolar, agravado por el deterioro de la actividad
Sistema Factores de
proteína C Alérgenos Factor tisular
coagulación
citoprotector
Coagulación
(vía receptores activados proteasas)
Inflamación Coagulación
Alérgenos, citoquinas y otros
Receptores mediadores inflamatorios
activados por Activación
proteasas plaquetaria Sistema proteína C Fibrinólisis
(PARs) anticoagulante PAI-1
Espacio bronquioalveolar
Vaso
sanguíneo
FIGURA 4. Interacción entre coagulación e inflamación alérgica en asma.
local del sistema proteína C anticoagulante y la la fibrinólosis por aumento de la producción

fibrinólisis (Fig. 4). de PAI-1. Los alergenos son responsables de
Los receptores activados por proteasas una respuesta inflamatoria en los pulmones,
(PARs) han sido implicados como el enlace que se agrava por los efectos proinflamatorios
molecular entre coagulación e inflamación alér- de las plaquetas y la disminución de los efectos
gica. Se sabe del papel clave que desempeña la citoprotectores del sistema de la proteína C.
trombina en la coagulación de la sangre, esta Majoor CJ y cols.51 han observado expe-
serinproteasa multifuncional activa las plaque- rimentalmente, tras inducir infección por
tas y regula el comportamiento de otras células rhinovirus en un pequeño grupo de pacientes
a través de receptores acoplados a proteínas G asmáticos, que esta infección provoca cambios
activados por proteasas (PARs). Estos recepto- procoagulantes en las vías aéreas de estos pa-
res son activados por proteasas expresadas por cientes a través de un aumento de la actividad
cualquiera de los alérgenos (Der p1,p3 y p9 de del factor tisular y la exposición a micropartí-
ácaros de polvo doméstico, alternaria, extrac- culas. Evidenciaron, además, que estos cambios
to de cucaracha) o factores involucrados en la estaban asociados tanto a inflamación neutro-
regulación de la coagulación. La coagulación fílica como eosinofílica y que la carga viral es-
se activa en las vías respiratorias de los pacien- taba linealmente relacionada con la activación
tes con asma por filtración de los factores de sistémica de la hemostasia.
coagulación y el factor tisular (TF) se expresa La principal conclusión que se desprende de
en diversos tipos de células, incluyendo las del todos estos estudios tiene repercusión clínica. El
epitelio alveolar, macrófagos y eosinófilos. La embolismo pulmonar es una entidad que puede
deposición de fibrina se facilita aún más por la poner en grave riesgo la vida del paciente y pue-
disminución de la actividad del sistema de la de ocurrir en enfermos asmáticos relativamente
proteína C anticoagulante y la inhibición de jóvenes. Por tanto, deberíamos tomar concien-
20 J.G. Soto Campos
cia de esta asociación e implementar estrategias Es imprescindible no restringir el uso de

para reducir el riesgo de trombosis en pacientes β-bloqueantes a aquellos pacientes que lo pre-
con asma grave corticoide-dependiente. cisen a pesar de estar diagnosticados de asma.
Sin embargo, parece apropiado aplicar ciertas
condiciones, para minimizar el riesgo de reac-
MEDICACIÓN ciones adversas. Es lógico tener más cuidado
BETA-BLOQUEANTE Y ASMA en el uso de los β-bloqueantes en pacientes con
asma grave, particularmente si es inestable o el
paciente es propenso a exacerbaciones graves.
Por último, en esta interrelación entre asma Por otra parte, durante una exacerbación, los
y enfermedad cardiovascular, hemos querido β-bloqueantes probablemente deben ser res-
abordar la leyenda negra de la creencia gene- tringidos temporalmente en un momento en
ralizada de que, en los pacientes con asma, los que el bloqueo β puede ser perjudicial para la
β-bloqueantes pueden aumentar la reactividad respuesta terapéutica.
de las vías respiratorias y el broncoespasmo, así El uso de fármacos β-bloqueantes puede
como disminuir la respuesta a fármacos inha- provocar cambios funcionales importantes en
lados agonistas de receptores β y por tanto no pacientes asmáticos susceptibles, también pue-
deben prescribirse. de ocasionar síntomas y atenuar la respuesta
El efecto de los β-bloqueantes cardioselecti- de β2-agonistas, por lo que su introducción en
vos sobre la función respiratoria se ha evaluad en estos pacientes debe ser valorada de forma indi-
meta-análisis previos40,41, el primero en pacientes vidualizada. Parece prudente ofrecer una dosis
con reactividad de la vía aérea leve a moderada, de prueba y/o titular la dosis de β-bloqueante
el otro en pacientes con EPOC. Los pacientes en el comienzo del tratamiento para garanti-
con hiperreactividad de vías aéreas que recibie- zar la tolerabilidad. Por último, el tratamien-
ron una sola dosis de un β-bloqueante tuvieron to con estos fármacos debe incluir también la
una reducción del 7,46% en el volumen espi- educación del paciente sobre los beneficios y
ratorio forzado en el primer segundo de espira- riesgos de su uso con el objetivo también de
ción (FEV1), un efecto que era completamente seguir manteniendo un control óptimo de su
revertido por el tratamiento con un β-agonista enfermedad.
inhalado. El FEV1 aumentó significativamente En conclusión, la evidencia actual indica
mejor en respuesta a los β-agonistas en los pa- que los β-bloqueantes cardioselectivos no están
cientes que recibieron β-bloqueantes (una sola contraindicados en pacientes con enfermedad
dosis o terapia continua), que en aquellos que obstructiva de vías aéreas, y pueden ser espe-
no recibieron β-bloqueadores. cialmente útiles en los pacientes con EPOC
En una reciente revisión queda claro que debido a su mayor riesgo de mortalidad car-
muchos de los pacientes con asma bronquial diovascular. Lo mismo se puede aplicar para
toleran bien los β-bloqueantes cardioselectivos pacientes asmáticos con comorbilidad cardio-
(mejor que los no selectivos) aunque no están vascular significativa.
exentos de riesgos42. Los β-bloqueantes en gene-
ral (aunque más los no cardioselectivos) pueden
causar una reducción importante de FEV1 y BIBLIOGRAFÍA
se estima que si tras una dosis de prueba se
produce una caída de FEV1 mayor o igual al 1. Soriano JB, Visick GT, Muellerova H, Payvan-
20% se puede identificar a pacientes asmáticos di N, Hansell Al. Patterns of comorbidities in
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Asma y síndrome metabólico 3
C. Almonacid Sánchez
INTRODUCCIÓN aunque se han propuesto análisis basados en al-

goritmos para predecir el síndrome metabólico
tanto en los niños como en los adolescentes. Por
El asma es una enfermedad inflamatoria otro lado, los datos epidemiológicos revelan que
crónica de las vías aéreas que se caracteriza por hay una alta prevalencia de SM tanto en niños
síntomas recurrentes y variables, obstrucción como en adultos jóvenes4.
reversible al flujo aéreo e hiperreactividad bron- Tanto el asma como el síndrome metabóli-
quial. En la actualidad el asma se considera más co son patologías con una especial relevancia,
bien un síndrome que una enfermedad pro- debido a su elevada prevalencia, distribución
piamente dicha, dado que dentro del cuadro mundial, cronicidad y a las implicaciones so-
sindrómico de asma se pueden incluir varios cioeconómicas derivadas de los costes directos
fenotipos, de etiología posiblemente diferente1. (asistencia y tratamiento médico) e indirectos
El síndrome metabólico (SM) se ha definido (absentismo laboral, pérdida de productividad,
por presentar al menos tres de las siguientes etc.)5.
características: a) dislipemia (niveles elevados Sabemos que con el arsenal terapéutico dis-
de lipoproteínas apo-B, triglicéridos, lipopro- ponible en la actualidad es posible alcanzar el
teínas de baja densidad [LDL] y niveles bajos control del asma, sin embargo, disponemos de
de lipoproteínas de alta densidad [HDL]); b) numerosos evidencias que nos indican que el
alteración del metabolismo de la glucosa; c) hi- asma está mal controlada en todos los países6.
pertensión arterial; y d) obesidad central. Se ha Existen numerosas variables relacionadas con el
relacionado con el incremento de la prevalencia control del asma entre las que destacamos: una
de la patología cardiovascular y diabetes melli- mala adherencia al tratamiento, el mal uso de los
tus tipo 2, habiéndose relacionado también con dispositivos de inhalación, el no reconocimiento
un incremento de enfermedades inflamatorias de los síntomas, la exposición continuada a alér-
crónicas, enfermedades hepáticas secundarias a genos, comorbilidades asociadas (rinitis, sinu-
hígado graso y apnea del sueño2. Sin embargo, sitis, reflujo gastroesofágico, patología psiquiá-
no todos los autores están de acuerdo con esto, trica), obesidad, estado hormonal, infecciones
y algunos defienden que los puntos previamente virales, polución ambiental y tabaquismo7.
mencionados son una combinación de factores Dentro de estos factores, la obesidad ocu-
de riesgo que ponen al individuo en un particu- pa un papel muy importante, dado que en los
lar riesgo y no son claramente un síndrome es- países desarrollados estamos sufriendo una epi-
pecífico3. Esta patología, al contrario que pasaba demia de obesidad, de acuerdo con los datos
en el asma, afecta fundamentalmente a adultos, proporcionados por la Organización Mundial
25
26 C. Almonacid Sánchez
de la Salud (OMS), que alerta de un incremen- nuestro país se ha observado que los asmáticos
to dramático de las cifras de obesidad durante con sobrepeso u obesidad sufren de un mayor
las últimas décadas. Estos datos advierten que número de exacerbaciones graves que requieren
más de la tercera parte de la población de los ingreso hospitalario comparado con asmáticos
Estados Unidos de América es obesa, y como con un índice de masa corporal (IMC) normal
consecuencia de esto se estiman unas 300.000 o bajo16. El aumento de ingresos en este tipo
muertes al año directamente atribuibles a la de pacientes puede deberse a diferencias en la
obesidad, fundamentalmente por enfermedades percepción de la disnea, a una mayor gravedad
cardiovasculares, diabetes, cáncer, síndrome de del asma en los pacientes obesos o a una peor
apnea obstructiva del sueño, artritis y alteracio- respuesta al tratamiento con corticoides, ya sean
nes psicológicas, lo que implica que la obesidad sistémicos o inhalados. Estos hallazgos también
es un factor de riesgo de muchas patologías con se han observado en la población infantil, en la
diferentes implicaciones clínicas8. que la obesidad además se ha relacionado con
El propósito de esta revisión es analizar las un mayor riesgo de desarrollar asma compara-
evidencias disponibles en la actualidad entre la da con la población infantil no obesa, lo que
relación del asma con los elementos que for- sugiere una relación causal17.
man parte del SM, como obesidad, diabetes, Una revisión sistemática reciente confirma
dislipemia e hipertensión arterial. que la reducción de peso conlleva una mejoría
de los síntomas, de la función pulmonar y del
control de la enfermedad18. Esta mejoría clí-
RELACIÓN EPIDEMIOLÓGICA nica al adelgazar también se acompaña de una
mejoría en los parámetros inflamatorios. En los
pacientes asmáticos obesos, con o sin diabetes
Asma y obesidad mellitus tipo 2, se ha visto un incremento de la
La obesidad es, de los componentes del expresión de interleucina 4 (IL-4), metalopro-
síndrome metabólico, el que más se ha estu- teinasa de matriz (MMP-9) y CCR-2 (receptor
diado. La obesidad ha demostrado ser un factor de quimioquinas) en los leucocitos mononu-
independiente asociado a un peor control del cleares, así como un incremento de los niveles
asma con independencia de la edad, siendo en plasma de los metabolitos del óxido nítrico y
más probable la persistencia de los síntomas, MMP-9. Tras ser sometidos a cirugía bariátrica
una mayor pérdida de días laborables, el uso y perder peso, la expresión de los marcadores
más frecuente de medicación de rescate, una inflamatorios previamente mencionados y me-
mayor dosis de terapias controladoras y que tabolitos en plasma cayó significativamente, lo
acaben clasificándose como pacientes con asma que sugiere que el efecto proinflamatorio de
persistente grave9-11. la obesidad puede ser regulado a la baja tras la
La mayoría de los estudios muestran que reducción del tejido adiposo19.
esta asociación, obesidad y peor control del Además, se ha afirmado que la obesidad
asma12, es más frecuente en el sexo femenino, puede ser un factor de riesgo independiente
siendo esto más controvertido en el masculi- para la aparición de asma, además de su efecto
no13. Por otro lado, de acuerdo con un metaa- sobre la gravedad, control de síntomas y cali-
nálisis publicado recientemente14, el sobrepeso dad de vida de los pacientes20. Sin embargo,
y la obesidad se asocian con un aumento del no todos los estudios confirman estos datos,
riesgo de que aumente la incidencia del asma existiendo cierta controversia al respecto. Estas
en ambos sexos, lo que sugiere que la inciden- evidencias han llevado a que las guías nacionales
cia del asma podría reducirse mediante planes e internacionales sobre el diagnóstico y trata-
para controlar el sobrepeso y la obesidad15. En miento del asma tengan en cuenta a la obesidad
como un factor importante de cara al control la aparición de síntomas similares al asma más
de la enfermedad21. fuerte que el incremento del IMC o del diáme-
Esta asociación tan fuerte entre el asma y la tro de la cintura27. Sin embargo, otro estudio
obesidad, ha dado pie a que se termine definien- sugiere que el riesgo de aparición de asma se
do a un tipo de paciente asmático obeso22, en el debe más a un incremento del IMC, al menos
que predominan las mujeres, con un IMC ele- en las mujeres28.
vado y muy sintomáticas. Suele tratarse de una En otro trabajo se evalúa la asociación entre
asma de aparición tardía, comenzando habitual- el SM con la incidencia acumulada de asma y
mente en la quinta década de la vida o incluso muestra que el SM predispone a la aparición
después. No siempre se detecta eosinofilia en el de asma. En este trabajo también se observó
esputo y una gran parte de los asmáticos que que un aumento del diámetro de la cintura y la
forman parte de este fenotipo presentan un gra- diabetes eran los parámetros más importantes
do de inflamación muy bajo. Suelen presentar que se asociaban con el asma29.
exacerbaciones frecuentes y muestran una fun-
ción pulmonar moderadamente conservada23.
No se conocen bien sus bases genéticas o MECANISMOS PATOGÉNICOS
su etiopatogenia, ni el papel que desempeñan
los factores hormonales, aunque con frecuencia
se describe su comienzo tras la menopausia. Asma y obesidad
De cualquier modo, la relación asma-obesidad El asma asociada a la obesidad se caracteriza
plantea numerosos interrogantes y los meca- por la presencia de inflamación en la vía aérea de
nismos propuestos son múltiples: factores in- tipo neutrofílica, morbilidad aumentada y resis-
munoinflamatorios, determinantes mecánicos, tencia al tratamiento con corticoides. Como ya
disminución de la eficacia de los corticosteroi- comentamos previamente, ya desde hace tiempo
des (CS), déficit de vitamina D y coexistencia se conoce la relación existente entre el asma y la
adicional de otras comorbilidades, como el sín- obesidad. Si bien, en la actualidad, no conoce-
drome de apnea-hipopnea del sueño24. mos con exactitud los mecanismos fisiopatoló-
gicos implicados en la relación asma y obesidad.
Asma y síndrome metabólico Sin embargo, la mejora de los síntomas del asma
Si bien la obesidad forma parte de los ele- tras una reducción de peso implica una relación
mentos que ayudan a definir el SM, los otros causal entre la obesidad y el asma. Recientemen-
marcadores del SM, como diabetes, dislipemia te se ha demostrado que en asmáticos obesos
e hipertensión arterial sistémica también se han existen cambios en la expresión de mediadores
relacionado con el asma, no pudiendo relacio- proinflamatorios, tales como leptina, interleu-
nar esta asociación solamente a un incremento cina 6 (IL-6), factor de necrosis tumoral alfa
del IMC u obesidad. Sin embargo, se conoce (TNF-α), proteína C reactiva (PCR) y adipo-
poco sobre los mecanismos fisiopatológicos nectina, lo que implica un potencial papel en la
implicados en la relación entre el asma y los patogénesis del asma asociado a la obesidad. No
elementos que forman parte del SM, incluida obstante, debido a los pocos trabajos realizados
la obesidad25. Existen varios estudios que mues- en este área, es difícil sacar conclusiones defini-
tran que el SM se asocia con una disminución tivas hasta que nuevos estudios epidemiológicos
de la función pulmonar, que puede traducirse aporten nuevos datos30.
en un diagnóstico nuevo de asma o en una pér-
dida de control de la enfermedad26. Asma y síndrome metabólico
La resistencia a la insulina, en un estudio Los mecanismos subyacentes de la relación
de cohortes, se mostró como un predictor de entre el síndrome metabólico y el asma son
todavía peor conocidos. Antes se pensaba que co (iNOS) activada por el estímulo inflamatorio
tanto el asma como el SM eran patologías in- sintetiza niveles elevados de óxido nítrico (NO),
dependientes y sin ningún nexo de unión, ni que junto a las especies reactivas de oxígeno
relación patogénica. La relación entre estas dos conducen a la generación de especies de nitró-
enfermedades podría basarse en la interacción geno reactivo. Esta alteración también se ha
bidireccional. Por ejemplo, los asmáticos obesos relacionado con la disfunción mitocondrial en
tienen un riesgo mucho mayor de padecer sín- asmáticos. En la actualidad se está investigando
drome metabólico, comparado con los obesos el papel de la disfunción mitocondrial como
sin asma, que tienen un menor riesgo, lo que el mediador principal en el enlace patogénico
sugiere que el asma puede incrementar el riesgo entre el SM y el asma. En el SM se han descrito
de desarrollar un SM. A su vez, el síndrome defectos en la biogénesis de las mitocondrias del
metabólico ha demostrado que incrementa tejido adiposo. Sin embargo la implicación de
la gravedad del asma. Sin embargo, un factor las alteraciones mitocondriales como factor de
confusor a tener en cuenta es que la obesidad riesgo de SM y asma es desconocida33.
forma parte de los elementos implicados en el El tipo de dieta también se ha asociado a
SM, siendo muy prevalente en este síndrome, cambios metabólicos similares a los que se ven
y como vimos previamente es bien conocido su en la obesidad. Estas alteraciones metabólicas
efecto sobre el asma31. tienen efectos locales en los pulmones e inducen
Es posible que vías no relacionadas con la cambios parecidos al asma, incluso sin un IMC
respuesta inmune clásica puedan estar alteradas elevado. El incremento de la ADMA, que se
y sean específicas del SM/obesidad, dando lu- traduce en un aumento del estrés oxidativo,
gar a un fenotipo de asmático obeso diferente es uno de los posibles mecanismos implicados
de la inflamación tradicional con predominio en estos cambios fisiológicos. Otros factores
Th2. En estudios experimentales con animales como la hiperinsulinemia y la resistencia a la
y humanos, la inflamación de las vías aéreas insulina, entre otros factores asociados al SM,
desencadenada por la exposición a alérgenos se pueden tener también cierta relevancia en las
relaciona con incrementos de los niveles de óxi- alteraciones fisiopatológicas previamente descri-
do nítrico exhalado (FeNO). Sin embargo, en tas. Otros mecanismos como la susceptibilidad
el fenotipo asmático asociado a la obesidad los al cierre de las vías aéreas periféricas, a través
niveles de FeNO son bajos32, así como el tipo de efectos mecánicos o a cambios hormona-
de inflamación, que difiere del fenotipo asmá- les procedentes del tejido adiposo, pueden ser
tico alérgico tradicional en el que predomina la también relevantes en los pacientes obesos. No
inflamación tipo Th2, caracterizándose por una obstante, confirmar estos hallazgos precisa de
pobre respuesta al tratamiento con corticoides la realización de más estudios longitudinales en
y un mal control de los síntomas30. humanos con SM e IMC elevado y otro grupo
Dentro de estas vías alternativas, la relación con SM e IMC normal30.
en plasma entre L-arginina/dimetilarginina Estudios que analizan la influencia del IMC
asimétrica (ADMA) parece explicar la relación en el control de la enfermedad en asmáticos
inversa entre el IMC y la FeNO en el fenoti- graves, muestran que en los pacientes obesos el
po asmático de debut tardío. Se sabe que la grado de control es peor, y asocian un mayor
ADMA compite con la L-arginina por unirse número de exacerbaciones que los que tienen
a la enzima sintetasa endotelial de óxido nítrico un peso normal. Estos resultados pueden ser ex-
(eNOS). La unión de eNOS a la ADMA con- plicados por la cascada inflamatoria que genera
duce a su desacoplamiento, generándose espe- el tejido adiposo. El tejido graso subcutáneo se
cies reactivas de oxígeno y aumentando el estrés relaciona con la resistencia a la insulina y con el
oxidativo. La sintetasa inducible de óxido nítri- depósito de tejido graso visceral. La grasa sub-
cutánea abdominal de los sujetos obesos se ha Otra posible vía implicada en la relación
catalogado como una fuente de inflamación, ca- SM y asma es la de la producción de mediado-
racterizándose por la acumulación de macrófagos res que modulan la transcripción de factores
tisulares, vasodilatación local alterada, hiperin- inflamatorios. Cuando son activados por sus
sulinemia periférica y resistencia a la insulina34. ligandos son capaces de controlar los genes que
La presencia de macrófagos en el tejido adiposo están involucrados en el metabolismo interme-
se ha asociado con un incremento de los niveles dio. En relación a esto, el receptor de peroxi-
de proteína C reactiva (PCR) de alta sensibilidad soma proliferador activado gamma (PPARγ)
y de TNFα. Las adipoquinas se han propuesto es un factor de transcripción multigénico muy
como mediadores endocrinos importantes, ya versátil, que tiene la capacidad de acoplarse con
que se han relacionado con la modulación y una gran variedad de moléculas. Al hacerlo,
función del tejido adiposo. Dentro de este gru- inducen modificaciones estructurales, con lo
po de proteínas destacan: leptina, adiponectina, cual se reclutan coactivadores transcripciona-
grelina, vaspina, proteína unida a retinol, apelina, les y el complejo resultante se une a regiones
progranulina y MCP-1 (proteína quimioatrayen- específicas (región de respuesta) del DNA. El
te de monocitos), omentina, resistina, quemerina PPARγ, en este tipo de pacientes, puede atenuar
y fetuina30. la inflamación alérgica en las vías respiratorias
Las hormonas derivadas de los adipocitos superiores mediante la inducción de células T
pueden representar moléculas que enlazan entre reguladoras e inhibiendo la proliferación de
el asma y la inflamación. Por ejemplo, la adipo- células T efectoras38.
nectina se conoce que tiene un efecto antiinfla- La dislipemia también puede influir en la
matorio, inhibiendo la función de los eosinófi- regulación inmune de enfermedades como el
los. De hecho, tratamientos con adiponectina asma. En estudios experimentales se ha visto
han demostrado disminuir las respuestas qui- que la HDL promueve la producción de sur-
miotácticas mediadas por eotaxina, mediante la factante y el crecimiento de fibroblastos pulmo-
unión de los receptores de adiponectina adipo nares. Niveles bajos de HDL en plasma se han
R1 y adipo R2 que se expresan en los eosinó- asociado con un riesgo aumentado de asma en
filos en humanos. Además, la adiponectina ha adolescentes. Niveles elevados de triglicéridos y
demostrado que actúa como un protector del bajos de HDL se han asociado también con un
epitelio bronquial humano, que está involucra- mayor riesgo de presentar sibilancias, apoyando
do en la patogénesis del asma35. Otra citoquina su papel como marcador de inflamación. Tam-
proinflamatoria que puede estar implicada es la bién se ha investigado el papel de las LDL en
resistina, cuyos niveles están muy elevados en el asma, encontrando que en asmáticos leves,
pacientes obesos con asma persistente grave36. los niveles de las LDL menos proinflamatorias
Niveles altos de leptina también se han aso- LDL-1 y LDL-2 están más bajos que en suje-
ciado con una enfermedad más grave, incluso tos sanos, mientras que las LDL más proin-
en asmáticos no obesos, y a una peor función flamatorias, LDL-3 y LDL-4, están elevadas
pulmonar37. La leptina puede regular al alza la comparadas con sujetos sanos. En concreto, las
inflamación sistémica, aumentando la expresión concentraciones elevadas en suero de LDL-3,
y secreción de citoquinas proinflamatorias, tales que es la más proinflamatoria, se asoció con una
como TNFα, IL-6 e IL-12. La inflamación sis- función pulmonar peor39.
témica resultante puede contribuir a la resisten- La vía del receptor lipoprotéico de baja
cia a la insulina, a la disfunción endotelial y a densidad de la apolipoproteína E (ApoE) pa-
condiciones de hipertensión arterial. Los niveles rece que está involucrada en la patogénesis del
de leptina se han relacionado con el asma inde- asma alérgica en modelos animales. Una posible
pendientemente del índice de masa corporal30. explicación es que la ApoE module negativa-
mente el grado de hiperrespuesta bronquial. a que el papel de las estatinas en asmáticos está
Sin embargo, el mecanismo etiopatogénico por relacionado con el metabolismo del colesterol,
el cual esta proteína modula la patogénesis del la mayoría de los estudios ha resaltado las pro-
asma es desconocido40. piedades antiinflamatorias de estos fármacos. La
La diabetes también se ha relacionado con lovastatina atenúa la proliferación y diferencia-
el asma, estableciendo otro nexo de unión entre ción de fibroblastos bronquiales y de las células
el asma y el SM. Los factores de crecimien- musculares lisas de la vía aérea en asmáticos. La
to similares a la insulina (IGF, de insulin-like simvastatina y la atorvastatina redujeron las cé-
growth factors) son unos péptidos estructural- lulas inflamatorias en el esputo. La rosuvastatina
mente relacionados con la insulina, que tienen inhibe la respuesta mitogénica de las células de
acción estimuladora del crecimiento, potencian la musculatura lisa de las vías aéreas. Las vías
la acción de la insulina y regulan la proliferación dependientes e independientes de mevalonato
celular. Existen datos de cómo la insulina y el se han identificado como dianas potenciales
IGF-1 intervienen en el desarrollo y función para nuevos tratamientos con estatinas en el
pulmonar. Es posible, aunque no está proba- desarrollo de nuevos fármacos contra el asma.
do, que la hiperinsulinemia pueda conducir al Aunque las terapias con estatinas podrían ser
desarrollo de patología pulmonar. Sin embargo, beneficiosas para un subgrupo de pacientes as-
se necesitan estudios experimentales que apoyen máticos con IMC elevado, también la pérdida
estas hipótesis41. de peso mediante dieta y ejercicio aportan me-
El estrés oxidativo se caracteriza por un in- joría en los asmáticos similar a la vista por el
cremento de las especies de oxígeno reactivo uso de estatinas45.
(Ros) y se ha asociado a procesos inflamatorios Los bifosfonatos también podrían tener
sistémicos y pulmonares. Sobre esta base, un un efecto beneficioso en pacientes asmáticos,
aumento del estrés oxidativo asociado a la obe- el alendronato ha demostrado tener un efecto
sidad puede ser responsable de un aumento de protector mediante el descenso de eosinófilos
la gravedad del asma. En relación a este tema, en la vía aérea mediante la secreción de qui-
el sistema renina-angiotensina-aldosterona, un mioquinas, eotaxina y secreción de citoquinas
potente inductor de estrés oxidativo, a menudo reguladas a la baja inducidas por células Th2
está activado en pacientes con síndrome meta- y Th1746.
bólico, y como resultado existe un incremento El ácido retinoico47, retinoides y fenretidina
de los niveles de angiotensina II. La angioten- parecen tener un efecto beneficioso sobre la res-
sina II parece que puede influir en la hiperreac- puesta inflamatoria en asmáticos. Se asocian a
tividad bronquial y el remodelado de las vías una disminución de la hiperrespuesta bronquial,
aéreas, sin embargo, los mecanismos por los aunque disponemos de muy pocas evidencias en
cuales esto ocurre no se conocen con exactitud la actualidad48. No obstante, se necesitan más
en la actualidad42. estudios que valoren el beneficio de los fármacos
utilizados para el tratamiento de la hipertensión,
diabetes y dislipemias en el asma.
NUEVAS ESTRATEGIAS Las nuevas terapias biológicas han demos-
TERAPÉUTICAS trado tener un papel relevante en los pacientes
con asma grave que no responde al tratamiento
convencional con corticoides, broncodilatado-
El papel de las lipoproteínas en la pato- res y antagonistas de los leucotrienos. En esta
génesis del asma apoya el uso de estatinas en vía, las quimioquinas y sus receptores, CCR 3
pacientes asmáticos43; sin embargo, esta afir- y CCR 4 han sido involucrados en un aumento
mación no está exenta de controversias44. Pese de la masa del tejido adiposo y de la resistencia
a la insulina, pudiendo ser una potencial diana 4. Sovio U, Skow A, Falconer C, Park MH, Viner
para el tratamiento de los pacientes con asma RM, Kinra S. Improving prediction algorithms
y SM49. for cardiometabolic risk in children and adoles-
cents. J Obes. 2013; 2013: 684782.
Finalmente, una opción terapéutica en
5. Beigh SH, Jain S. Prevalence of metabolic syn-
pacientes asmáticos con diabetes podría ser drome and gender differences. Bioinformation.
las tiazolidinedionas, medicación oral para la 2012; 8: 613-6.
diabetes que activa selectivamente el receptor 6. Cazzoletti L, Marcon A, Janson C, et al. Asthma
PPARγ, que tiene propiedades antiinflamato- control in Europe: a real-world evaluation based
rias potentes, pudiendo reducir el número de on an international population-based study. J
exacerbaciones50. Allergy Clin Immunol. 2007; 120: 1360-7.
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CONCLUSIONES
8. Cazzola M, Segreti A, Calzetta L, Rogliani P.
Comorbidities of asthma: current knowledge
and future research needs. Curr Opin Pulm
En esta revisión hemos intentado analizar Med. 2013; 19: 36-41.
los posibles enlaces entre el síndrome meta- 9. Agrawal A, Mabalirajan U, Ahmad T, Ghosh
bólico y el asma. Las alteraciones endocrinas B. Emerging interface between metabolic syn-
tempranas parece que predisponen a un asma drome and asthma. Am J Respir Cell Mol Biol.
más grave o difícil de tratar. En base a las evi- 2011; 44: 270-5.
dencias actuales podría ser recomendable que 10. Beuther DA. Obesity and asthma. Clin Chest
los pacientes hipertensos y/o diabéticos fueran Med. 2009; 30: 479-88.
valorados con pruebas de función pulmonar 11. Díez JM, Barcina C, Muñoz M, Leal M. Control
of persistent asthma in Spain: associated factors.
de cara a identificar casos de hiperreactividad J Asthma. 2008; 45: 740-6.
bronquial o asma subclínico. Sin embargo, pre-
12. Mosen DM, Schatz M, Magid DJ, Camargo
cisamos de más estudios, con un buen diseño, CA Jr. The relationship between obesity and
que permitan contestar las dudas en relación asthma severity and control in adults. J Allergy
a este tema y que valoren cómo influye el SM Clin Immunol. 2008; 122: 507-11 e6.
tanto en la aparición del asma como en su gra- 13. Loerbroks A, Apfelbacher CJ, Amelang M, et
vedad, así como permitan ahondar más en los al. Obesity and adult asthma: potential effect
potenciales mecanismos subyacentes que enla- modification by gender, but not by hay fever.
Ann Epidemiol. 2008; 18: 283-9.
zan estos dos síndromes.
14. Beuther DA, Sutherland ER. Overweight, obesi-
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Asma y vía respiratoria superior:
rinitis, rinosinusitis y pólipos nasales 4
J.A. Castillo Vizuete, J. Mullol i Miret
INTRODUCCIÓN pues en dos enfermedades diferentes, rinitis y

asma, sino en una única enfermedad que afec-
ta la vía respiratoria en su conjunto tanto la
La inmensa mayoría de los pacientes con superior (nariz) como la inferior (bronquios).
asma tienen síntomas nasales o rinitis asociada,
que frecuentemente precede a la aparición de la
inflamación bronquial. Sin embargo, este hecho EPIDEMIOLOGÍA
tan evidente como conocido ha sido víctima
de la evolución de la medicina hacia la frag-
mentación del conocimiento con el desarrollo Epidemiología del asma y la rinitis
necesario de las especialidades médicas. El La epidemiología de la rinitis y del asma nos
aparato respiratorio y su elemento funcional muestra la naturaleza de la interrelación entre
esencial, la vía respiratoria desde la nariz a los estas dos entidades de una misma enfermedad.
alveolos, han sido ignorados como una unidad La primera observación importante es que la
anatómica y funcional y para muchas personas, prevalencia de la rinitis es el triple que la del
médicos incluidos, la vía respiratoria se inicia asma. En un estudio europeo2, la rinitis afecta
en la glotis. Como consecuencia, muchos tex- a un 21,5% de la población española mientras
tos de medicina respiratoria dedicados al asma el asma afecta a un 5-7%.
carecen de capítulos dedicados a la rinitis o a la El asma suele asociarse con mayor frecuen-
rinosinusitis. Con ello se han perdido muchas cia con la rinitis alérgica perenne (RAP). Ade-
oportunidades para comprender la fisiopato- más, los casos más graves de asma se observan
logía de la vía respiratoria en las enfermedades más frecuentemente en los pacientes con RAP
respiratorias y, en consecuencia, muchas opor- que en los que sufren una rinitis alérgica es-
tunidades para ofrecer un tratamiento óptimo tacional (RAE)3. Estudios epidemiológicos re-
en estos pacientes. cientes indican que la prevalencia de asma en
Afortunadamente esta deficiencia ha cam- pacientes con rinitis alérgica es del 20,4%2 al
biado radicalmente en la última década, espe- 24%5, en comparación al 3,9% y el 2% en los
cialmente desde la aparición del informe Aller- controles, respectivamente.
gic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA)1, La segunda observación importante es que
con el reconocimiento de la evidencia científica la inmensa mayoría de los pacientes con asma
clínica, epidemiológica y funcional interrelacio- (70-90%) tienen rinitis (síntomas nasales). En
nada que nos señala a una misma enfermedad España los estudios AIR muestran una preva-
(una vía, una enfermedad). No debemos pensar lencia global de rinitis del 75% en pacientes con
35
36 J.A. Castillo Vizuete, J. Mullol i Miret
90
* †
80
70
Pacientes %
60 FIGURA 1. Relación entre

50 rinitis y atopia en pacientes
40 con asma. En los pacientes
30 con asma atópico, la preva-
20 lencia de rinitis es muy alta
10 (*p < 0,0001, OR = 4,80;
95%CI = 4,2-5,5) y mayor
0
Pacientes atópicos Pacientes no atópicos que en los asmáticos no
atópicos (†81,5% vs 48,3%)
Asma con rinitis Asma sin rinitis (Figura adaptada de la refe-
rencia 7 con permiso).
16
15
12
Número de individuos
10
8
FIGURA 2. Asmáticos
6 con rinitis y grupos de
4 edad. Distribución normal
de edades y media de los
2 asmáticos con rinitis. Se
0 observa que los asmáticos
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95100 con rinitis son más jóvenes
Edad (años) (42,8 años) que los asmá-
ticos sin rinitis (50,2 años)
Total individuos Individuos con rinitis Individuos sin rinitis (Figura adaptada de la refe-
rencia 8 con permiso).
asma con diferencias según la especialidad mé- Rinitis como factor de riesgo
dica donde el paciente era estudiado: el estudio para asma
Oneair, realizado por alergólogos6, mostró una Como el asma y la rinitis se presentan fre-
prevalencia de rinitis en el 89,5% de los pa- cuentemente en un mismo individuo, son varios
cientes con asma; en el estudio Rinair, realizado los estudios que han investigado la relación tem-
por neumólogos7, se encontró una prevalencia poral de ambas enfermedades. Generalmente, la
de rinitis en el 71,2% de los asmáticos; y en el rinitis precede al asma y actualmente se conside-
estudio Rinoasmair, realizado por médicos de ra un factor de riesgo para el asma tanto en pa-
atención primaria8, la prevalencia de rinitis fue cientes atópicos como no atópicos. Hay cuatro
del 71% en los pacientes con asma, siendo esta estudios que merecen ser citados. El primero, de
prevalencia más elevada en los asmáticos con Settipane y cols.9, que revisó una cohorte de 690
atopia (Prick test positivo) que los sin atopia pacientes 23 años después de un estudio inicial
(Fig. 1) y en los pacientes más jóvenes (Fig. 2). en el que la incidencia de asma tras 23 años fue
Asma y vía respiratoria superior: rinitis, rinosinusitis y pólipos nasales 37
RR ajustado
4,5
Incidencia acumulada de asma (%)
4,0 3,8
3,5 FIGURA 3. Riesgo de apa-
3,1
3,0 rición de asma. Incidencia
2,5 acumulada de asma por
2,0 año en el seguimiento de
1,9 3.161 individuos en el gru-
1,5
po control, 704 que solo
1,0 1,0
tenían atopia, 1.377 que
0,5 tenían rinitis no alérgica
0,0 y 1.217 que tenían rinitis
0 2 4 6 8 alérgica. El riesgo mayor es
Tiempo de siguimiento (años) el de rinitis + atopia (rinitis
alérgica) seguido de rinitis
Control Rinitis no alérgica sin atopia (rinitis no alérgica)
Atopia, no rinitis Rinitis alérgica y de atopia sin rinitis (Figu-
ra adaptada de la referencia
12 con permiso).
del 10,5% en los pacientes con rinitis y del 3,6% INTERRELACIÓN

en los pacientes sin rinitis, con una diferencia ENTRE LA VÍA RESPIRATORIA
muy significativa. El estudio epidemiológico de SUPERIOR E INFERIOR
Tucson10 investigó de forma longitudinal (10
años) qué riesgo suponía la existencia de rinitis
para la aparición de asma observando que 173 Similitudes y diferencias anatómicas y
adultos habían desarrollado asma comparados funcionales
con 2.177 controles que en el mismo periodo La mucosa de la nariz y del bronquio com-
no presentaron síntomas de asma. La odds ratio parte un mismo epitelio pseudoestratificado
para desarrollar asma si previamente tenía rinitis constituido por células cilíndricas y ciliadas
fue de 2,59 (IC 95%: 1,54-4,34) y si tenía rinitis que descansan sobre una membrana basal. Por
más sinusitis era mayor: 6,28 (IC 95%: 4,01- debajo de la membrana basal en la submucosa,
9,82). Este estudio mostró además una relación se encuentran los vasos y glándulas mucosas
con la gravedad y duración de la rinitis para un junto con células estructurales (fibroblastos),
mayor riesgo de aparición de asma. Posterior- algunas células inflamatorias (fundamentalmen-
mente otros dos estudios, el Copenhagen Allergy te linfocitos y mastocitos) y nervios. También
Study11 y el de Shaaban y cols.12, han aportado existen diferencias anatómico-funcionales en-
datos más contundentes en el mismo sentido tre la nariz y el bronquio: en la nariz existe
que los anteriores: la rinitis alérgica perenne se una importante red capilar y arteriovenosa,
ha mostrado como la que más predispone al responsable de una característica esencial de la
asma siendo muy superior al riesgo que compor- mucosa nasal, de tal modo que las variaciones
ta el sufrir una rinitis alérgica estacional12 (Fig. de calibre en la red vascular pueden ocasionar
3). En los niños se ha observado que aquellos una obstrucción nasal intensa. Por otra parte,
que presentan síntomas de rinitis el primer año en la submucosa de la nariz no existe el músculo
de vida, tienen muchas más probabilidades de liso de la tráquea y los bronquios, responsable
ser asmáticos posteriormente13. de la reacción característica que se manifiesta
con broncoconstricción y que es la principal nítrico (ON), un transmisor intercelular en el

manifestación del asma. Estas diferencias expli- sistema nervioso periférico y central, se produce
can los síntomas particulares de la rinitis y del también en las células epiteliales y endoteliales.
asma. Otra diferencia notable es la presencia de La nariz produce grandes cantidades de ON y
remodelado bronquial en el asma que está casi parece actuar como vasodilatador, neurotrans-
ausente en la nariz, aunque sí pueda observarse misor y mediador inflamatorio en el bronquio
un engrosamiento de la membrana basal en la estando también aumentado en el asma17.
rinitis más grave, pero en cambio en la rinitis
el epitelio está intacto y no se observa desca- Desencadenantes comunes para la
mación epitelial como en el asma14. rinitis y el asma
La inervación de la mucosa nasal incluye Algunos de los agentes causantes de asma y
fibras adrenérgicas, colinérgicas y NANC (no rinitis como los alérgenos y los antiinflamato-
adrenérgicas, no colinérgicas), que ejercen me- rios no esteroideos (AINEs)18,19 afectan tanto
diante la liberación de los neurotransmisores a la nariz como al bronquio. En la población
y neuropéptidos un control homeostático de general, la alergia a los ácaros del polvo do-
la secreción nasal, tanto de origen plasmático méstico o al epitelio de animales constituye un
como glandular. Las fibras colinérgicas pre- factor de riesgo para desarrollar asma además
dominan en el efecto broncoconstrictor, pero de rinitis, mientras que la alergia al polen es un
el control adrenérgico de nariz y bronquios factor de riesgo de padecer rinitis solamente20.
es diferente dado que los agonistas a actúan En el asma y la rinitis exacerbada por AINEs
como eficientes vasoconstrictores nasales en la o enfermedad respiratoria exacerbada por AI-
rinitis, mientras que los agonistas adrenérgicos NEs (EREA), inducido por la inhibición de
b2 son eficientes broncodilatadores en el asma. la ciclooxigenasa 1 que es el mecanismo de
También es diferente la respuesta al ejercicio acción común en este grupo de fármacos y
de vías aéreas inferiores y superiores. Es bien no por un mecanismo alérgico, generalmente
sabido que el ejercicio físico ocasiona bronco- la primera manifestación de intolerancia se
espasmo en la mayoría de los asmáticos, hecho produce en la nariz y posteriormente aparece
que contrasta con que la respuesta nasal en los también la reacción de broncoespasmo induci-
pacientes con rinitis suele ser opuesta en forma do por AINEs18. La intolerancia a los AINEs o
de dilatación de la vía nasal15. enfermedad respiratoria exacerbada por AINEs
(EREA) puede darse tanto en pacientes ató-
Identidad del mecanismo inflamatorio picos como no atópicos, aunque parece más
La rinitis y el asma presentan un proceso infrecuente en los no atópicos. Otro ejemplo de
flamatorio similar con las mismas células, prin- desencadenantes comunes lo tenemos en la
cipalmente mastocitos, basófilos y eosinófilos rinitis/conjuntivitis y el asma ocupacionales,
así como los mismos mediadores y citoquinas. con una diferencia en la secuencia de apari-
El desequilibrio entre las células Th2 y Th1, que ción de los síntomas dependiendo del peso
inclina la balanza hacia las primeras induciendo molecular de la sustancia inhalada. Para las de
la síntesis de IgE por las células plasmáticas, está bajo peso molecular (por ejemplo, la madera o
presente en toda la vía respiratoria, no solo por bien los isocianatos) la primera manifestación
la atopia como en la rinitis y asma alérgicos sino puede ser directamente el asma, mientras que
también por otros mecanismos todavía poco para las de elevado peso molecular (por ejem-
aclarados, como ocurre en la rinosinusitis cró- plo, el epitelio de mamíferos, o bien el polen
nica con pólipos nasales donde se han detectado o los ácaros del polvo doméstico) la primera
anticuerpos IgE específicos anti-superantígenos manifestación es la rinitis y posteriormente
bacterianos de Staphylococcus aureus16. El óxido aparece el asma.
La rinitis aparece antes que el asma SÍNTOMAS NASALES Y

La rinitis es tres veces más frecuente que el ENFERMEDAD NASOSINUSAL
asma y también suele ser la primera manifesta- EN EL ASMA
ción clínica. Este hecho no debería sorprender-
nos dada la posición anatómica de la nariz en el
extremo de la vía respiratoria, siendo puerta de Prevalencia
entrada al sistema respiratorio, por tanto con La mayoría de pacientes con asma (70-90%)
mayor exposición al medio ambiente, y filtro tienen síntomas nasales(6-8): estornudos, lagri-
de las partículas contenidas en el aire inhalado. meo, rinorrea acuosa u obstrucción nasal, que
Pero la manifestación clínica de una rinitis aisla- se han agrupado bajo el diagnóstico genérico
da no presupone que la vía respiratoria inferior de rinitis, y otros pacientes presentan además
esté indemne de enfermedad. Cuando se estu- dolor o presión facial, rinorrea posnasal y pér-
dia la hiperreactividad bronquial a la histamina dida de olfato, que se diagnostican de rinosi-
o metacolina, se observa una hiperreactividad nusitis crónica (RSC). La rinosinusitis crónica
aumentada en los pacientes con rinitis respecto con afectación de la mucosa nasal y sinusal,
a los individuos sanos aunque siendo de menor coexiste con el asma en el 34-50% tanto en
intensidad que en los asmáticos21. pacientes atópicos como no atópicos. Pero, tal
como ocurre con el asma, los mismos síntomas
Mecanismos de interrelación entre nariz nasales corresponden a diferentes fenotipos o
y bronquio formas de presentación de la enfermedad infla-
Se han propuesto varios mecanismos para matoria de la vía respiratoria superior.
explicar la relación entre la rinitis no contro- Actualmente se distinguen cuatro fenotipos
lada y la aparición o empeoramiento del asma. principales de enfermedad nasosinusal asocia-
Estos mecanismos incluyen: a) la existencia de da o no al asma: rinitis alérgica (RA), rinitis
un reflejo (naso-bronquial) nervioso; b) un po- no alérgica (RNA) y rinosinusitis crónica con
sible goteo posnasal de células y mediadores (RSCcPN) o sin (RSCsPN) pólipos nasales.
inflamatorios de la nariz a la vía respiratoria Estas entidades presentan diferentes niveles de
inferior, aunque parece improbable; c) la ab- gravedad, valorados por su impacto en la calidad
sorción de células y/o mediadores inflamatorios de vida del paciente, que se suelen corresponder
de la nariz a la circulación sistémica donde también con la gravedad del asma. Más reciente-
estimula la producción de IgE que termina mente se ha descrito un fenotipo de enfermedad
localizándose en los bronquios; y d) la obs- nasosinusal grave, asociada o no al asma, re-
trucción nasal que disminuye la filtración, fractaria al tratamiento, que se ha denominado
la humidificación y el calentamiento del aire SCUAD, acrónimo del inglés “Severe Chronic
inspirado. El mecanismo más verosímil es el Upper Airway Disease” o enfermedad crónica
tercero, por vía sistémica tal como ha demos- grave de la vía respiratoria superior23, que re-
trado un estudio de pacientes con rinitis alér- presenta un verdadero desafío terapéutico com-
gica sin asma bronquial, donde la provocación parable al asma grave refractaria al tratamiento.
segmentaria bronquial con alérgeno ocasionó la
inflamación nasal caracterizada por eosinofilia Rinitis alérgica y rinitis no alérgica
tisular nasal e incremento de la concentración La rinitis alérgica (RA) es una enferme-
de moléculas de adhesión VCAM-1 específicas dad muy prevalente en la población general
de eosinófilos. Por el contrario, la provocación (15-30%) resultado de la alergia mediada por
nasal con alérgeno produjo una inflamación IgE asociada a inflamación celular de la mu-
alérgica detectable tanto en la mucosa nasal cosa nasal. Es condición indispensable para su
como en la bronquial22. diagnóstico unas pruebas de alergia positivas a
≥ 2 síntomas nasales
+
A B
Endoscopia nasal TC nasosinusal
FIGURA 4. Esquema diagnóstico de la rinosinusitis crónica (RSC) según el documento EPOS. La rinosinusitis
crónica se define por la presencia de al menos dos síntomas nasosinusales, uno de los cuales debe ser o la
obstrucción/congestión/bloqueo nasal o la rinorrea (anterior/posterior), junto con dolor/presión facial o reducción/
pérdida de olfato con una duración superior a las 12 semanas. Y, además, alguno de los siguientes hallazgos:
signos endoscópicos de pólipos nasales, rinorrea mucopurulenta del meato medio, edema/obstrucción de la
mucosa (meato medio) y/o cambios en el TC de los senos paranasales. En la figura: A) visión endoscópica de
pólipo nasal en meato medio, y B) imagen de TC nasosinusal con afectación del seno maxilar izquierdo y los
senos etmoidales bilaterales en un paciente con RSC26.
alérgenos inhalados del aire ambiente y que sean nida y de características mixtas, inflamatorias y
clínicamente relevantes. Los síntomas indicati- neurogénicas. Recientemente se ha descrito una
vos de rinitis alérgica definido por ARIA1 son nueva entidad, la rinitis alérgica local25, que se
congestión nasal, picor nasal, estornudos, rino- define por síntomas de rinitis, pruebas alérgicas
rrea y, con frecuencia, síntomas conjuntivales. cutáneas y sanguíneas negativas, y provocación
A veces presentan además otros síntomas como nasal positiva al alérgeno clínicamente relevante.
cefalea, astenia o incluso deterioro del olfato.
Según ARIA, se clasifica: a) según la duración Rinosinusitis crónica con y sin pólipos
de los síntomas en intermitente (los síntomas nasales
están presentes hasta 4 días a la semana o hasta La rinosinusitis crónica (más de 12 sema-
4 semanas consecutivas) o persistente (si lo sín- nas de duración de los síntomas sin resolución
tomas están presentes durante más de 4 días a la completa) se ha definido en el documento de
semanas y más de 4 semanas consecutivas); y b) consenso EPOS26 como la inflamación nasal y
según la gravedad mediante la posible afectación sinusal caracterizada por dos o más síntomas,
de cuatro ítems (alteración del sueño, alteración uno de los cuales debe ser o la obstrucción/
de las actividades cotidianas u ocio, afectación congestión/bloqueo nasal o la rinorrea (ante-
de las tareas escolares o laborales y síntomas mo- rior/posterior), junto con dolor/presión facial o
lestos) en leve (ningún ítem afectado), mode- reducción/pérdida de olfato. Y, además, alguno
rada (de uno a tres ítems afectados) y grave (los de los siguientes hallazgos: signos endoscópicos
cuatro ítems afectados)24. La rinitis no alérgica de pólipos nasales, rinorrea mucopurulenta del
(RNA) se diferencia por la ausencia de prue- meato medio, edema/obstrucción de la mucosa
bas de alergia para alérgenos inhalados del aire (meato medio) y/o cambios en el TC de los
ambiente y es una entidad mucho menos defi- senos paranasales (Fig. 4).
La gravedad de la RSC se determina según 100 86%

una escala analógica visual (EVA) de 0 a 10 cm
Frecuencia (%)
80
según la respuesta del paciente a la pregunta 60
“¿Hasta qué punto son molestos sus síntomas 40
de rinosinusitis?”, y se clasifica en leve (EVA: 20 14%
0-3 cm), moderada (EVA: > 3-7 cm) y grave 0

A Sin síntomas Con síntomas
(EVA: > 7 cm). La forma más grave de RSC, la nasales nasales
que muestra mayor inflamación nasosinusal es
la que se acompaña de pólipos nasales y suele 100
Frecuencia (%)
estar asociada al asma grave. 80
60 50%
40 36%
Prevalencia de los fenotipos
20 14%
nasosinusales (rinitis alérgica [RA] y
0
no alérgica [RNA], y rinosinustis con B Sin síntomas Rinitis Rinosinusitis
nasales crónica
(RSCcPN) y sin (RSCsPN) pólipos
nasales en los pacientes asmáticos 100
Como hemos visto, los criterios que definen
Frecuencia (%)
80
tanto la rinitis como la RSC están basados en 60
los síntomas nasales y además en las pruebas de 40 37%
alergia, la endoscopia nasal y el TC nasosinusal. 20 14% 13% 16% 20%
Siguiendo estos criterios definidos en ARIA1 y 0
C Sin síntomas RNA RA RSCsPN RSCcPN
EPOS26 en un estudio muy reciente con una nasales
cohorte de asmáticos, realizado en 23 centros de
España y América Latina27 hemos encontrado FIGURA 5. Frecuencia de los fenotipos nasosinusales
que el 86% de los asmáticos tenían síntomas en los pacientes asmáticos. A) La mayoría de los as-
máticos (86%) tienen síntomas nasales. B) Aplicando
nasales (Fig. 5A). Al aplicar las definiciones de
las guías ARIA y EPOS, el 50% de los pacientes tienen
las guías ARIA y EPOS1,26 encontramos una dis- rinitis y el 36% rinosinusitis crónica. C) El empleo en el
tribución de fenotipos nasosinusales de: un 50% diagnóstico de pruebas alérgicas cutáneas, endosco-
de asmáticos con rinitis (37,5% rinitis alérgica y pia nasal y TC nasosinusal distingue entre 5 fenotipos
12,6% RNA) y un 36,2% de pacientes asmáticos diferentes de asmáticos según afectación nasosinusal:
con RSC (16,7% RSCsPN y 19,5% RSCcPN) sin patología nasal (14%), con rinitis no alérgica o RNA
mientras un 14,2% no tenían enfermedad naso- (13%), con rinitis alérgica o RA (37%), con rinosinusitis
crónica sin pólipos nasales o RSCsPN (16%) y con
sinusal asociada al asma27 (Figs. 5B y 5C).
pólipos nasales o RSCcPN (20%) (Referencia 27).
Discriminación por los síntomas nasales

entre rinitis sola y rinosinusitis crónica
en el paciente con asma (76,4% vs 41,0%, p < 0,001) entre los asmáticos
Para el médico, neumólogo o alergólogo, con RSC frente a los asmáticos con únicamente
desde el punto de vista clínico, las características rinitis y especialmente en los asmáticos con RSC
de los síntomas nasales en un paciente con asma y pólipos nasales donde la pérdida de olfato es
pueden orientarle sobre el tipo de enfermedad un síntoma guía capital28 (Fig. 6).
nasosinusal asociada. Si bien la mayoría de los
síntomas nasales como estornudos, rinorrea u Relación con la gravedad y el control
obstrucción nasal pueden darse tanto en la rini- del asma
tis como en la RSC, la pérdida parcial y sobreto- Entre los diferentes fenotipos de enfer-
do total del olfato discrimina significativamente medad nasosinusal asociada al asma, la rinitis
Asma con síntomas nasales
NORMOSMIA HIPOSMIA* ANOSMIA*

(sin pérdida olfato) (pérdida parcial) (pérdida total)
Intermitente Persistente
(exacerbación y progresiva
de síntomas)
+ + + +
Es muy probable Picor nasal Obstrucción nasal Sospechar
que el paciente Estornudos Rinorrea anterior rinosinusitis
sea alérgico Síntomas oculares Rinorrea posterior ± pólipos nasales
Confirmar el diagnóstico mediante Confirmar el diagnóstico mediante

pruebas cutáneas y/o IgE específica endoscopia nasal y/o TC nasosinusal
Rinitis + – Sospechar
alérgica Rinosinusitis
*Descartar otras causas frecuentes de anosmia: 1) traumatismo craneoencefálico (p.e. accidente); 2) virasis (p.e. resfriado o gripe).
FIGURA 6. La pérdida de olfato como síntoma guía para discriminar entre rinitis aislada y rinosinusitis crónica.
En la figura: algoritmo diagnóstico en el paciente asmático con síntomas nasales para distinguir entre rinitis,
con o sin alergia, y rinosinusitis crónica, con o sin pólipos nasales28. Ante una hiposmia/anosmia siempre debe
descartarse primero (*) otras causas frecuentes tales como un traumatismo craneoencefálico (p.ej., accidente)
o una virasis (p. ej. resfriado o gripe).
alérgica y la RSC con pólipos nasales muestran con una mayor prevalencia de no atopia y del
diferentes predominios según la gravedad del inicio tardío del asma en estos pacientes sugie-
asma: la rinitis alérgica se asocia al asma leve y ren una fisiopatología o mecanismo subyacen-
moderado y suele afectar a asmáticos de menor te distintivo frente a otros tipos de asma29,32.
edad, mientras que la RSC con pólipos nasa- Por otra parte, el asma exacerbado por AINEs
les está asociada más al asma grave y el inicio es una característica asociada al asma grave.
del asma es más tardío29,30. La gravedad de la Aunque esta asociación asma, pólipos e intole-
patología nasosinusal y la del asma están rela- rancia a los AINES ya es conocida desde hace
cionadas y numerosos estudios indican que la décadas19, los estudios actuales corroboran y
falta de tratamiento de la rinitis o RSC tiene destacan esta asociación con el asma más gra-
consecuencias en un peor control31 y mayor ve. En un estudio reciente realizado en Espa-
riesgo de exacerbación8 del asma. ña y América Latina (Estudio IRIS-ASMA),
la intolerancia a los AINEs aparece asociada
significativamente al asma grave (OR: 7,8: p
ASMA GRAVE, PÓLIPOS NASALES < 0,05) pero también asociada a la poliposis
E INTOLERANCIA A AINEs nasal (OR: 9,05; p < 0,001). Estas evidencias
señalan la intolerancia a los AINEs o EREA
como un marcador clínico para el asma grave
El asma grave se presenta asociado con la y para la RSC con pólipos nasales y, por tanto,
forma más grave de patología nasosinusal: la en un marcador clínico de gravedad de la vía
RSC con pólipos nasales. Este hecho junto respiratoria única33.
TRATAMIENTO de consenso EPOS26 proporciona la estrategia

terapéutica más comprensible y ordenada a raíz
de las nuevas definiciones en el diagnóstico y
Tratamiento del asma con rinitis alérgica gravedad de estas enfermedades que ha aporta-
(RA) do este documento. Algunos tratamientos son
La revisión de 2010 del documento ARIA1 comunes con el del asma. Otro documento de
evidencia el uso de los anti-H1 y los corticoi- consenso más reciente38 actualiza las mismas
des intranasales como las piedras angulares del bases de tratamiento adaptadas al conocimiento
tratamiento de la RA. Estos tratamientos no más reciente.
están indicados para los síntomas del asma,
si bien un metaanálisis reciente valida a los Tratamiento médico
corticoides intranasales34 como responsables Corticoides intranasales
de un efecto beneficioso tanto en el control Los corticoides intranasales son útiles en las
como en la prevención de las exacerbaciones RSC estando su eficacia y recomendación ava-
del asma. ladas por el elevado nivel de evidencia y siendo
Existen además una serie de terapias que son considerados como la piedra angular del trata-
comunes tanto para la RA como para el asma miento de primera línea y de mantenimiento,
alérgicos: las medidas de evitación alergénica, tanto pre como postquirúrgico. Tan importante
los antagonistas de los receptores de antileu- como el fármaco parece ser la forma de ad-
cotrienos (montelukast), los anticuerpos mo- ministración. Las gotas nasales de corticoides
noclonales anti-IgE (omalizumab) y la inmu- intranasales con una adecuada posición tras su
noterapia específica subcutánea o sublingual. administración suman en la eficacia del trata-
La necesidad del tratamiento de la rinitis en miento39. Los ciclos cortos con corticoides ora-
el paciente con asma viene dada por la corre- les pueden ayudar a controlar la enfermedad40,
lación entre la gravedad del asma y la rinitis y sobretodo en caso de exacerbaciones.
por numerosos estudios que indican que la falta
de tratamiento de la rinitis o rinosinusitis tiene Antibióticos sistémicos
consecuencias en un peor control31, 35 y mayor Su utilidad es reconocida en las exacerba-
riesgo de exacerbación8 del asma. Recientemen- ciones, como la recomendación de amoxicilina-
te ha aparecido un nuevo tratamiento, MP29- clavulánico como tratamiento antimicrobiano
02 o formulación intranasal de propionato de empírico en la rinosinusitis bacteriana aguda.
fluticasona y azelastina, de la rinitis alérgica y Sin embargo, en ausencia de exacerbación en
no alérgica sobretodo de moderada a grave, la RSC se ha usado antibiótico con resultados
que ha roto el techo de eficacia hasta ahora en no concluyentes (a excepción de la doxiciclina),
manos de los corticoides intranasales36, 37. No principalmente en aquellos pacientes con dre-
obstante todavía no hay estudios que validen naje purulento e infección documentada por
su eficacia en el tratamiento del asma conco- Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa
mitante. y otros patógenos. Respecto a los pacientes con
RScPN, un tratamiento con doxiciclina durante
Tratamiento del asma con rinosinusitis 20 días demostró una mejoría en la reducción
crónica y pólipos nasales (RSCcPN) del tamaño de los pólipos41. El tratamiento pro-
El tratamiento de la RSC adolece de la longado (> 4 semanas) con macrólidos en forma
hetereogeniedad de esta enfermedad, la falta prolongada y a bajas dosis, como en el caso del
de definiciones uniformes durante años, y la asma, se propuso inicialmente para la RSCsPN
todavía incompleta comprensión de las pato- y posteriormente también para la RSCcPN, con
logías subyacentes. Actualmente el documento resultados controvertidos42.
Tratamientos coadyuvantes los síntomas del asma y también de los síntomas

Los lavados con soluciones salinas isotónicas nasales debidos a la RSCcPN, con reducción
o hipertónicas proporcionan una mejoría adi- del tamaño de los pólipos, el número de inter-
cional43. No hay evidencia ni están recomenda- venciones y la necesidad de tratamiento con
dos otros tratamientos como los descongestio- corticoides48. En los pacientes con asma con
nantes nasales ni los mucolíticos. Sin embargo, pólipos nasales, omalizumab podría aportar un
las terapias de factores o comorbilidades asocia- beneficio clínico adicional especialmente tras la
das pueden contribuir al rédito del tratamiento cirugía en estos pacientes, tanto en el bronquio
global. Esto incluye el uso de antihistamínicos, como en la nariz.
las medidas de evitación ambiental, la inmuno-
terapia específica en pacientes con RA conco- • Anticuerpos monoclonales anti IL-5
mitante, y el uso de anti-H2 e inhibidores de la La IL-5 es uno de los más importantes in-
bomba de protones para pacientes con reflujo ductores de la inflamación eosinofílica en la vía
gastroesofágico. En los asmáticos con EREA, la respiratoria. Sus niveles en secreciones nasales y
desensibilización al ácido acetilsalicílico seguida en el tejido del pólipo nasal están elevados. Dos
de la toma diaria del mismo ha comprobado ensayos clínicos aleatorizados con reslizumab49
un cierto beneficio sobre los pólipos nasales y y mepolizumab50 han demostrado su eficacia
el control del asma44, pero el hecho que los en la reducción de la inflamación eosinofíli-
estudios no sean aleatorizados y a menudo con ca y reducción del tamaño de los pólipos, de
pocos pacientes45 hace que solo esté indicada tal manera que EPOS26 los recoge en las reco-
cuando el paciente precisa de tratamiento cró- mendaciones (grado A) para el tratamiento de
nico con AINEs (patología reumática, dolor pacientes con RSCcPN.
crónico o enfermedad cardiovascular)46.
• Anticuerpos monoclonales anti IL-4Ra
Tratamientos opcionales: terapias biológicas Recientemente se está investigando en un
Dos terapias biológicas aplicadas con éxito nuevo anticuerpo monoclonal, dupilumab, di-
al asma se han mostrado igualmente eficaces rigido contra el receptor alfa de la IL-4, común
y seguras en el tratamiento de la RSCcPN: al de la IL-13, para el tratamiento combinado
los anticuerpos monoclonales recombinantes de la poliposis nasal y el asma51.
humanizados anti-IgE y los anticuerpos anti-
interleuquina (IL-5). Tratamiento quirúrgico
Se acepta que la intervención quirúrgica
• Anticuerpos monoclonales anti-IgE debe tenerse en cuenta en la rinosinusitis cróni-
El omalizumab ha sido probado con éxito ca sintomática que no responde al tratamiento
para el asma alérgico que no responde a la te- médico adecuado. Los recientes avances de la
rapia habitual, y con niveles de IgE en suero endoscopia nasal y la tomografía computarizada
entre 30 y 1.500 kU/L. Por otra parte se han (TC) han impulsado el progreso de la cirugía
demostrado unos niveles elevados de IgE en endoscópica intranasal principalmente que han
las secreciones nasales, el tejido del pólipo y en permitido al cirujano rápidas y precisas disec-
el suero de los pacientes con RSC con pólipos ciones con preservación de la mucosa.
nasales47, que parece claro debido a una produc- Se ha reconocido que la obstrucción del
ción local de IgE en el tejido del pólipo nasal complejo ostiomeatal (COM) es un factor
inducido principalmente por los superantígenos crítico en la etiología de la RSC sin pólipos
del estafilococo16 y en todo caso independiente nasales (RSCsPN) pero en la RSC con pólipos
de la atopia. Algunos estudios con omalizumab nasales (RSCcPN) es la inflamación el factor
para el asma coexistente ha mostrado mejoría de etiológico y pronóstico de su evolución y, por
Evaluación
RA RAL diagnóstica
Asma
EPOC
RSC PN
BQ
Estrategia FQ
RSA RNA terapéutica unificada
FIGURA 7. Entidades nosológicas implicadas en la vía respiratoria única. Además del asma, la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC), las bronquiectasias (BQ) y la fibrosis quística (FQ) pueden asociarse a
diferentes enfermedades de la vía respiratoria superior como rinitis alérgica (RA), rinitis alérgica local (RAL), rinitis
no alérgica (RNA), rinosinusitis aguda (RSA) o rinosinusitis crónica (RSC) con o sin pólipos nasales (PN). Para su
manejo conjunto es necesario realizar una evaluación diagnóstica completa junto a una estrategia terapéutica
unificada (Figura adaptada de la referencia 58 con permiso).
tanto, la estrategia médica antiinflamatoria es objetiva y subjetiva del asma sobre todo de su
obligatoria. control, pero la mejoría fue más mantenida y
El tratamiento quirúrgico debe considerarse estable con el tratamiento médico, especialmen-
como adjunto al tratamiento médico de la RSC, te en los asmáticos con pólipos nasales. Algunos
más que como un procedimiento estándar al pacientes asmáticos pueden empeorar tras la
menos en la mayoría de los pacientes si no en cirugía55, lo que se atribuye a un cambio en
todos. Varios estudios muestran que tanto el el perfil y liberación de citoquinas y de leu-
tratamiento médico como quirúrgico mejoran cotrienos56, por este motivo se recomienda la
la RSC. En una revisión de Cochrane52 se indi- administración de corticoides orales y quizás
caba que el tratamiento quirúrgico no aportaba de antileucotrienos en los pacientes que vayan
un beneficio adicional al tratamiento médico a someterse a una cirugía de la vía respiratoria
en la RSCsPN, y en otro estudio más reciente53 superior.
se demostraba que la cirugía endocópica nasal
comportaba una mayor calidad de vida que el
tratamiento médico tanto en la RSC sola con OBJETIVOS PARA LOS PRÓXIMOS
o sin pólipos nasales. AÑOS PARA UN TRATAMIENTO
En cuanto al tratamiento quirúrgico en los INTEGRAL DE LA VÍA RESPIRATORIA
pacientes asmáticos con RSC y su efecto sobre
la evolución del asma, ha sido motivo de in-
vestigación en numerosos estudios en la última El concepto de “vía respiratoria única” no
década; el más notable y reciente54, comparando es exclusivo del asma con la rinitis o la RSC.
el resultado del tratamiento médico y quirúrgi- Otras enfermedades (Fig. 7) han mostrado tam-
co en 90 asmáticos con RSC con y sin pólipos bién una elevada comorbilidad con patología
nasales, mostró que tanto el tratamiento médico nasosinusal, como en el caso de los pacientes
como el quirúrgico comportaba una mejoría con bronquiectasias57, fibrosis quística y EPOC
Neumología
Alergología
Rinitis no alérgica
Rinitis alérgica Rinitis alérgica Rinosinusitis aguda
Asma alérgica/no alérgica Asma alérgica Endoscopia nasal
to
Intolerancia AINEs Intolerancia AINEs Pólipo unilateral
ien
Vía
im
EPOC EPOC Falta de control
gu
Bronquiectasias única Bronquiectasias Complicaciones
Se
Fibrosis quística respiratoria Fibrosis quística Indicación cirugía
Atención Primaria Seguimiento

Pediatría ORL
Rinitis no alérgica, rinosinusitis aguda o crónica,
poliposis nasal, pólipo unilateral, endoscopia nasal,
falta de control, complicaciones, indicación cirugía
FIGURA 8. Manejo multidisciplinario de la vía única. La vía respiratoria es un ámbito común entre varias espe-
cialidades médicas. Idealmente los diferentes especialistas implicados (alergólogos, especialistas ORL, médicos
de atención primaria o de familia, neumólogos o pediatras) deberían colaborar en el diagnóstico, tratamiento
y seguimiento para conseguir un manejo integral de estos pacientes (Figura adaptada de la referencia 58 con
permiso).
que presentan síntomas nasales asociados, ri- han empezado a incluir tímidamente algunas
nitis y RSC en proporción más elevada que la guías de tratamiento del asma37, y facilitar el
población sana (Fig. 7). Y como ocurre con el manejo multidisciplinar que precisan estos pa-
asma, las enfermedades nasosinusales asocia- cientes58 (Fig. 8).
das, la rinitis alérgica y no alérgica y especial-
mente la RSC sin/con pólipos nasales tienen
un enorme impacto sobre la calidad de vida BIBLIOGRAFÍA
y quizás mayor aún que el propio asma, con
una gravosa interferencia sobre el rendimiento
escolar y la producción laboral, es decir con 1. Bousquet J, N Khaltaev, A Cruz, et al. Allergic
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protocolos y las guías de tratamiento deberían 91: 883-93.
incluir simultáneamente las terapias indicadas
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Asma, tabaquismo
y síndrome de solapamiento 5
A. Trisán Alonso, A. López Viña
INTRODUCCIÓN es un factor de riesgo para desarrollar asma4,5.

Es más, adultos no fumadores sin historia previa
de asma expuestos a tabaquismo pasivo tienen
Tanto el asma como el tabaquismo presen- mayor riesgo de desarrollar asma.
tan una prevalencia muy elevada en la pobla- Gilliland y cols.4, en una cohorte prospec-
ción general. tiva de 2.609 niños sin historia previa de asma
Según la Encuesta Nacional de Salud revi- ni sibilancias, identificaron que los fumadores
sada en Junio de 2015, fuman a diario el 24% de ≥ 300 cigarrillos al año presentaban un RR
de la población española mayor de 15 años, el 3,9 (IC 95%; 1,7-8,5) para desarrollar asma en
3% son fumadores ocasionales y un 19% se comparación con los no fumadores, siendo el
declaran como exfumadores. riesgo aún mayor en no alérgicos y en aque-
En el Estudio Europeo de Salud Respirato- llos que habían estado expuestos al humo del
ria1, en nuestro país se objetivaron unas tasas de tabaco durante la gestación (RR 8,8; IC95%;
prevalencia de asma que variaban entre el 1,7% 3,2-24).
en Oviedo y el 4,7% en Albacete.
Aunque la información acerca de la pre- Desarrollo de asma en nacidos de
valencia conjunta es más escasa, se estima que embarazadas fumadoras
alrededor de la mitad de los asmáticos adultos Se sabe que el efecto del tabaquismo ma-
son fumadores o lo han sido2,3. terno durante el embarazo (MSP) aumenta el
Probablemente, la concurrencia de ambos riesgo de desarrollar asma y sibilancias en la
factores favorece el desarrollo de una fisiopato- infancia, aunque los mecanismos subyacentes
logía compleja de la enfermedad inflamatoria de permanecen aún desconocidos.
la vía aérea, cuya expresión patológica y clínica Varios trabajos6-8 han evidenciado un riesgo
parece ser diferente a la de los asmáticos no que varía entre 1,65 y 1,87 a favor del desarrollo
fumadores. de asma en niños expuestos al MSP.
Hollams y cols.9, en un estudio de 1.129
pacientes, demostraron que el MSP y la consi-
TABAQUISMO COMO FACTOR guiente exposición postnatal al humo del tabaco
INDUCTOR DE ASMA aumentaban el riesgo de asma y sibilancias en
la infancia, lo cual persiste en la adolescencia.
El MSP se asoció fuertemente con un descenso
Desarrollo de asma en fumadores de la función pulmonar, así como con un au-
Múltiples estudios han demostrado tanto en mento del riesgo de padecer asma (OR 1,84;
adolescentes como adultos, que el tabaquismo IC95%; 1,16-2,02; p= 0,01), sibilancias (OR
51
52 A. Trisán Alonso, A. López Viña
1,77; IC95%; 1,14-2,75; p= 0,011), pero no la neutrofilia e inversa con el valor del FEV110,
con hiperreactividad bronquial (p= 0,37) ni además de asociarse a corticorresistencia, mien-
mayor riesgo de atopia (p= 0,59). Aunque el tras que el TNFα se asocia con la actividad
-
MSP se asoció con un descenso de la función metaloelastasa del macrófago13.
pulmonar, en el análisis posterior ajustado se Según múltiples estudios, los fumadores
demostró que este descenso en la función pul- presentan valores de FeNO menores que los
monar no fue el responsable de que el MSP se no fumadores, y estos valores aumentan cuan-
asocie a un mayor riesgo de padecer asma en do abandonan el hábito tabáquico, aunque no
la adolescencia. lleguen a alcanzar los valores de referencia14,15.
Es más, para tratar de evaluar si podría ha- Esto es debido, en parte, a que los cigarrillos
ber diferencias entre el MSP con o sin expo- contienen un gran número de radicales libres
sición postnatal al humo del tabaco, Neuman prooxidantes que generan una disminución de
y cols.8 realizaron un estudio prospectivo de la bioactividad del NO, y a que los fumadores
21.600 niños donde demostraron que el MSP presentan un déficit de la síntesis de un cofactor
aumenta el riesgo de desarrollar asma y sibilan- necesario para la producción del NOS endo-
cias en niños que no fueron expuestos al humo telial, la tetrahidrobiopterina, favoreciendo la
del tabaco después del nacimiento. síntesis de moléculas superóxido que contribu-
yen al estado de estrés oxidativo16.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Efectos del tabaquismo sobre el control

DE PACIENTES CON ASMA del asma
Y FUMADORES Diferentes trabajos constatan que los as-
máticos fumadores tienen más síntomas, peor
calidad de vida, mayor uso de medicación de
Efectos inflamatorios del tabaco rescate, mayor número de exacerbaciones17,18
El humo del tabaco provoca una mayor y precisan más hospitalizaciones y visitas a Ur-
infiltración de células inflamatorias en las vías gencias19-22, que los asmáticos no fumadores.
aéreas, con un aumento de linfocitos T, princi- En general, la gravedad del asma es ma-
palmente CD8+ y macrófagos (CD68+). yor en asmáticos fumadores. Se sabe que los
En el esputo de los fumadores se encuen- pacientes asmáticos que fuman tienen mayor
tra un aumento del número de neutrófilos y mortalidad y morbilidad que aquellos que no
una disminución del número de eosinófilos10. fuman23,24.
Aunque también hay asmáticos no fumadores En niños con asma, el tabaquismo pasivo
con aumento de la neutrofilia en esputo, y fu- se asocia a una peor puntuación en el cuestio-
madores con patrón eosinofílico. nario de síntomas, más exacerbaciones, mayor
El humo del tabaco produce una hiperse- necesidad de uso de medicación de rescate y
creción mucosa tanto en asmáticos fumadores más hospitalizaciones25.
como no fumadores11 debido al aumento de los En adultos con asma expuestos al tabaquis-
neutrófilos, responsables de la destrucción almo pasivo se ha demostrado un peor control
veolar y estimulación de la producción de moco de síntomas, peor calidad de vida, peor función
mediante la secreción de diferentes proteinasas. pulmonar y mayor uso de recursos sanitarios26.
Por otro lado, se ha detectado un aumento Por todo lo expuesto con anterioridad, el
de algunos mediadores inflamatorios como la abandono del tabaquismo es un componen-
IL-4, IL8 y el TNFα en las secreciones bron- te fundamental en el manejo de los pacientes
quiales de asmáticos fumadores 2,12. La IL-8 asmáticos fumadores, para facilitar alcanzar el
guarda relación directamente proporcional con control de la enfermedad.
Asma, tabaquismo y síndrome de solapamiento 53
4.000
3.000
FEV1 (ml)
FIGURA 1. Caída del FEV1

en varones relacionada con
2.000
No asmáticos no fumadores la edad, según diferentes

Asmáticos no fumadores modelos lineales (Extraído
No asmáticos fumadores de: James AL, Palmer LJ,
Asmáticos fumadores Kicic E et al. Decline in lung
1.000
function in the Busselton

Health Study: the effects of
20 30 40 50 60 70 80
asthma and cigarette smo-
Edad (años) king. Am J Respir Crit Care
Med 2005; 171:109-114).
Efectos del tabaquismo sobre la función fumadores (varones entre 40-49 años, caída del
pulmonar FEV1 anual de 33 ml vs 58 ml en no fumado-
Aunque el humo del tabaco no actúe como res, p < 0,001) (Fig. 1).
irritante agudo en todos los pacientes, fumar El aumento de neutrófilos también puede
un cigarrillo puede provocar una broncocons- contribuir a la hipersecreción mucosa, lo cual
tricción aguda. es otro factor de riesgo independiente para la
En algunos fumadores asmáticos la expo- pérdida acelerada de la función pulmonar30.
sición al humo del tabaco se relaciona con un La exposición continua al humo del taba-
mayor grado de hiperrespuesta bronquial inme- co conduce a una respuesta inflamatoria y de
diata y con una peor función pulmonar basal, lo remodelado en la vía aérea de los asmáticos,
que sugiere una respuesta inflamatoria diferente que también puede explicar el descenso de la
a la de los pacientes con asma no fumadores27. capacidad pulmonar y la mayor gravedad de
El efecto del tabaquismo sobre la pérdida la LCFA (limitación crónica al flujo aéreo)31.
progresiva de función pulmonar en la EPOC
está bien establecida, mientras que en el asma Insensibilidad a glucocorticoides (GC)
existen menos estudios. Esto es debido a que El tabaquismo provoca cierta resistencia a
la mayor parte de estudios en asma excluyen a los glucocorticoides inhalados (GCI) y a los
pacientes fumadores. glucocorticoides orales, y esto constituye un
Varias publicaciones han sugerido que la factor añadido para un peor control sintomá-
exposición prolongada al humo del tabaco tico, pérdida de función pulmonar y un mayor
conduce a una mayor pérdida de la función número de exacerbaciones, en comparación con
pulmonar en pacientes asmáticos28. los asmáticos no fumadores.
El Estudio Cardiológico de la ciudad de Co- Se han propuesto varios mecanismos para
penhague29 incluía la determinación del FEV1 intentar explicar la resistencia a los GC obser-
de pacientes asmáticos durante un periodo de vada en estos pacientes32:
seguimiento de 15 años, demostrando un caída • El humo del tabaco produce una hiperse-
mayor del FEV1 en fumadores que en los no creción mucosa tanto en asmáticos fuma-
dores como no fumadores. El exceso de p65, la subunidad mayoritaria del factor

moco existente en la vía aérea de asmáticos nuclear-κB (NF-κB), en el epitelio bron-
fumadores podría deteriorar o dificultar la quial en comparación con no fumadores.
unión de los GC a las células diana. NF-κB se asocia con la inducción de múl-
Aunque el aumento de la dosis de GCI tiples citoquinas inflamatorias, incluyendo
puede revertir parcialmente esta insensibi- IL-8 y TNFα. Los receptores de los GC
lidad, la evidencia disponible en los ensayos (GR) pueden bloquear la señal NF-κB.
clínicos demuestra que esta insensibilidad Este disbalance entre la función GRα y
persiste independientemente de la vía de el aumento de la activación NF-κB puede
administración y del tipo de GCI. conducir a la resistencia a los GC34.
• Hay dos isoformas del receptor de GC: la
isoforma predominante α que es la única
capaz de unirse a la hormona, y por tanto ASMA Y ENFERMEDAD PULMONAR
realizar funciones de activación o represión; OBSTRUCTIVA CRÓNICA:
y la isoforma β no funcional que es incapaz SÍNDROME DE SOLAPAMIENTO
de unirse a la hormona. Existen estudios
donde la proporción de las isoformas α/β
del receptor de glucocorticoides está dismi- Concepto
nuida en células mononucleares de sangre En el año 1958, el simposio CIBA35 definió
periférica de pacientes asmáticos fumadores las características diferenciales de las patologías
en comparación con no fumadores; lo cual más comunes incluidas dentro de enfermedades
sugiere que la sobreexpresión de la isoforma pulmonares obstructivas: el asma, la bronquitis
β puede disminuir la respuesta a los GC al crónica y el enfisema.
actuar como un inhibidor de la isoforma Poco después, en el año 1960, Orie y cols.
activa por un mecanismo competitivo, re- establecieron lo que posteriormente se denomi-
duciendo la eficacia de los GC. naría hipótesis holandesa36, que postulaba que
• Los GC reducen la transcripción de los el asma, la bronquitis crónica (BC) y el enfise-
genes inflamatorios en parte debido al re- ma eran variables de una misma enfermedad.
clutamiento de las histonas deacetilasa 2 Desde entonces numerosos estudios han
(HDAC-2). El humo del tabaco disminuye tratado de averiguar si asma y EPOC son dos
la actividad in vitro de las HDAC-2, y tam- enfermedades diferentes o forman parte de una
bién se han encontrado niveles reducidos misma entidad. Pero, existe suficiente evidencia
en los macrófagos alveolares de fumadores, que demuestra que, aunque tuviesen una base
lo cual puede conducir a un aumento de la genética y fisiopatológica común, se trata de
expresión génica inflamatoria y a una dis- dos enfermedades distintas.
minución de la sensibilidad a los GC en El asma y la EPOC son dos enfermedades
asmáticos fumadores33. muy prevalentes que pueden coexistir en un
Los fumadores tienen descenso de la acti- mismo paciente.
vidad de las HDAC-2 en los macrófagos Así, recientemente se ha acuñado el término
alveolares, posiblemente como resultado de de síndrome de solapamiento para referirse a
un “estrés nitrosativo”, que puede conducir los pacientes fumadores que tienen limitación
a un aumento de la expresión génica infla- crónica al flujo aéreo y características comunes
matoria y disminución de la sensibilidad a de ambas enfermedades, aunque no existe un
los GC. consenso o una definición unificada estableci-
• Los fumadores con función pulmonar nor- da para estos pacientes. De hecho, existe gran
mal presentan un aumento de la expresión variabilidad en las definiciones existentes en la
literatura37, siendo los criterios diagnósticos En el estudio PLATINO44, los pacientes con
utilizados muy diferentes. síndrome de solapamiento presentaron el doble
La GEMA38 define el síndrome de solapa- de riesgo para padecer más exacerbaciones y
miento asma-EPOC como “la existencia de una precisar más hospitalizaciones (RR 2,11 con
obstrucción poco reversible del flujo aéreo, en IC95% 1,08-4,12) que los pacientes que tenían
un paciente fumador o exfumador, que cursa asma y EPOC por separado.
con manifestaciones clínicas de asma asociadas Díaz-Guzmán y cols.45, en un estudio de
a broncodilatación positiva o hiperrespuesta 15.203 pacientes, encontraron un 2,7% de
bronquial o eosinofilia sistémica o bronquial”. pacientes con asma-EPOC, los cuales presen-
taban mayor mortalidad que los pacientes con
Prevalencia EPOC o con asma (RR 1,45 vs 1,28 vs 1,04,
La prevalencia exacta es desconocida. Esto respectivamente).
es debido a que no existe una definición con-
sensuada, y a que la mayoría de los ensayos Diagnóstico
clínicos excluyen a pacientes que comparten las Dado que las dos enfermedades pueden
dos enfermedades. Es más, la mayor parte de compartir síntomas, en la práctica clínica a ve-
los estudios de pacientes con asma excluyen a ces no resulta fácil diferenciar asma y EPOC.
aquellos pacientes con una historia de tabaquis- Ningún síntoma es específico, ni tampoco nin-
mo > 10 paq/año, y los estudios de pacientes guna alteración funcional ni patrón inflama-
con EPOC excluyen a aquellos pacientes que torio. Existe asma con LCFA, y existe EPOC
tengan una prueba broncodilatadora positiva. con HRB46,47.
En la cohorte COPDGene se determinó Hay una serie de características que nos
una prevalencia del 12%39. Aunque existen es- pueden orientar al diagnóstico de estas dos
tudios en pacientes con EPOC que determinan entidades (Tabla 1).
una prevalencia de asma entre el 13-55%, y Las diferentes guías de práctica clínica han
estudios de asma con una prevalencia de EPOC establecido múltiples criterios para su diagnós-
del 25%40. tico.
La GesEPOC estableció, en el año 2012 en
Fisiopatología y evolución natural un consenso48, que en pacientes con EPOC,
Existen pacientes con asma con LCFA y para el diagnóstico del fenotipo mixto eran ne-
un patrón neutrofílico, y existen pacientes con cesarios 2 criterios mayores o 1 criterio mayor
EPOC con eosinofilia con mejor respuesta al y 2 menores de los siguientes:
tratamiento con glucocorticoides. Hasta 2/3 • Criterios mayores: prueba broncodilatadora
partes de los pacientes con EPOC presentan muy positiva: FEV1 ≥ 15% y > 400 ml, eo-
hiperreactividad bronquial (HRB)41. sinofilia en esputo e historia previa de asma.
Según el estudio SAPALDIA42, en el que se • Criterios menores: prueba broncodilatado-
demostró que el 17% de la población general ra: FEV1 ≥ 12% y > 200 ml en 2 visitas,
tenía HRB (estando el 50% de ellos asinto- aumento de la IgE total e historia previa de
máticos), la HRB era un factor de riesgo para atopia.
desarrollar asma y EPOC. La GEMA 4.038 establece un algoritmo que
Numerosos trabajos39,43 han demostrado se inicia con la demostración de una obstrucción
que los pacientes que presentan las dos enfer- al flujo aéreo tras broncodilatador en un paciente
medades tienen más síntomas, mayor número fumador o exfumador (con un índice acumulado
de exacerbaciones y más graves, mayor número de más de 10 paq/año). Además de los síntomas
de hospitalizaciones y mayor uso de recursos de asma y de una LCFA demostrada en al me-
sanitarios. nos 2 visitas consecutivas como mínimo y que
TABLA 1. Características clínicas y patológicas de asma y EPOC.
Asma EPOC
• Inicio de síntomas generalmente antes de los 35 • Inicio de síntomas generalmente después de los
años. 40-50 años.
• Historia familiar de atopia (rinitis, eccema). • Historia de tabaquismo (IA > 20 paq./año).
• Variabilidad de síntomas con empeoramiento • Clínica con empeoramiento progresivo.
nocturno. • Disnea de esfuerzo.
• Obstrucción reversible o poco reversible. • LCFA no reversible (FEV1/FVC < 70%).
• DLCO normal o aumentada. • Puede cursar con descenso de DLCO.
• Aumento de eosinófilos en la vía aérea. • Aumento de neutrófilos y macrófagos en la vía
• Respuesta inflamatoria LT CD4. aérea.
• Aumento de IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, TNFα y GM- • Respuesta inflamatoria LT CD8.
CSF. • Aumento de IL-8, MMP-9, TNFα y TGFβ-1.
DLCO: Capacidad de difusión de monóxido de carbono; IA: Indice acumulado; LT: Linfocitos T; LCFA: Limitación crónica
al flujo aéreo.
se mantiene tras una pauta corta de glucocorti- El pilar fundamental del tratamiento del
coides orales, se debe demostrar que existe una asma son los GCI, y el pilar fundamental del
prueba broncodilatadora positiva, hiperrespuesta tratamiento de la EPOC son los broncodilata-
bronquial o inflamación eosinofílica (eosinofilia dores. Por tanto, el tratamiento recomendado
en esputo > 3% o FeNO > 50 ppb). para el síndrome de solapamiento asma-EPOC
No existe ningún biomarcador específico es la combinación de GCI con b-agonistas de
del síndrome de solapamiento asma-EPOC, acción prolongada (LABA).
aunque algunos estudios recientes 49,50 han La dosis de GCI debe ser la dosis mínima
demostrado que la determinación de la pro- clínicamente eficaz para lograr este fin, pero
teína A del surfactante (SP-A), mieloperoxi- evitando el riesgo de neumonía asociada a es-
dasa (MPO), lipocalina asociada a gelatinasa teroides.
de neutrófilos (NGAL) y el receptor soluble El tiotropio ha demostrado en varios me-
para productos finales de glicación avanzada taanálisis que disminuye el número de exacer-
(sRAGE) en esputo y suero pueden ser útiles baciones y mejora la función pulmonar, tanto
para diferenciar estas enfermedades. en pacientes con EPOC como con asma51. Por
Iwamoto y cols.49 encontraron que la NGAL el momento no existe evidencia acerca del uso
está aumentada en pacientes con síndrome de de otros anticolinérgicos disponibles como el
solapamiento, en comparación con pacientes glicopirronio o el aclidinio.
con EPOC o con asma. El Roflumilast ha demostrado mejoría en
los pacientes con LCFA, criterios clínicos de
Tratamiento BC, FEV1 < 50% y exacerbaciones frecuentes,
El objetivo principal del tratamiento debe en pacientes que tienen un mal control a pesar
ser disminuir las exacerbaciones, y en segundo de estar en tratamiento con la triple terapia.
lugar mejorar la sintomatología y la función La GEMA 4.038 recomienda un tratamiento
pulmonar. escalonado, usando una combinación de GCI
En todos los pacientes se debe recomendar más LABA en primer lugar, y según respuesta
el abandono del consumo de tabaco, y se deben ir añadiendo tiotropio y/o roflumilast.
utilizar fármacos como terapia sustitutiva de Se desconoce la utilidad de los fármacos
nicotina si es necesario. biológicos en estos pacientes, puesto que los
estudios disponibles son en pacientes asmáticos 10. Chalmers GW, McLeod KJ, Thomson L, Little
no fumadores52. SA, McSharry C, Thomson NC. Smoking and
En el momento actual, no se conoce si airway inflammation in patients with mild asth-
ma. Chest. 2001; 120: 1917-22.
otros tratamientos pueden estar indicados en
estos pacientes, por lo que son necesarios más 11. Cerveri I, Accordini S, Corsico A, et al. Chronic
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Asma y trastornos del sueño 6
J. Serrano Pariente
INTRODUCCIÓN ASMA NOCTURNA Y SUEÑO
El asma y el sueño presentan una estrecha Interacción entre asma y sueño: posibles
relación bidireccional, en la que ambos se in- mecanismos etiológicos
fluyen mutuamente. Mientras que la calidad Las causas por las que el asma puede empeo-
y cantidad del sueño frecuentemente se ven rar por la noche son numerosas y de naturaleza
reducidas en los pacientes con asma, también muy variada1,2. Abarcan desde los cambios fi-
es habitual que esta enfermedad empeore clí- siológicos producidos en la vía aérea (aumento
nica y funcionalmente durante la noche, cuan- de la resistencia al flujo aéreo, incremento de la
do los pacientes duermen. Las causas por las hiperrespuesta bronquial) y en la mecánica pul-
que se producen estos hechos abarcan desde monar (reducción de los volúmenes pulmona-
los cambios fisiológicos en la función respi- res), tanto por el ritmo circadiano como por el
ratoria asociados al ritmo sueño-vigilia hasta propio sueño, hasta trastornos respiratorios del
los efectos adversos de algunos tratamientos sueño como el síndrome de apneas-hipopneas
farmacológicos para el asma, pasando por del sueño (SAHS) o digestivos como el RGE.
cambios ambientales nocturnos o los propios Los cambios hormonales, como la reducción del
trastornos respiratorios del sueño (TRS). Esa cortisol plasmático, o las variaciones nocturnas
influencia mutua, además, suele verse inducida del sistema nervioso neurovegetativo (aumento
o mediada por la coexistencia de algunas co- del tono parasimpático en la vía aérea, reduc-
morbilidades frecuentemente asociadas tanto ción de la actividad del sistema nervioso no
al asma como a los TRS, como la rinitis, la adrenérgico-no colinérgico y del catecolami-
obesidad, el reflujo gastroesofágico (RGE) o nérgico) también explican parte de los efectos
el tabaquismo. El conocimiento de los meca- del sueño sobre la sintomatología del asma.
nismos y situaciones implicados en la mutua Durante la noche, además, se producen cam-
relación entre asma y sueño es, por tanto, un bios ambientales (descenso de la temperatura
requisito necesario a la hora de diseñar una del aire inhalado, exposición a neumoalergenos
correcta estrategia terapéutica que permita a partir de la ropa de cama) e inflamatorios
controlar el asma, y otras patologías even- (incremento global de los leucocitos y también
tualmente asociadas, a la vez que mejorar la de los neutrófilos y eosinófilos en la vía aérea)
calidad de vida de los pacientes. que podrían condicionar un empeoramiento
61
62 J. Serrano Pariente
del asma. Finalmente, varios estudios genéticos la calidad-cantidad del sueño en el asma es sub-
han relacionado determinados polimorfismos jetiva, mediante cuestionarios administrados a
del gen del receptor b2-adrenérgico (como la los pacientes, también se ha demostrado una
sustitución de glicina por arginina en el codón menor eficiencia del sueño y una mayor latencia
16) con una mayor predisposición para padecer del mismo asociada al asma mediante estudios
asma nocturna3. polisomnográficos10.
Esas alteraciones del sueño, por su parte,
Asma nocturna. Prevalencia e se relacionan con la gravedad y con el grado
implicaciones en la morbi-mortalidad de control del asma11-13. Así, en pacientes con
del asma asma no controlada (Asthma Control Question-
La presencia de síntomas nocturnos de asma naire [ACQ] ≥ 1,5) y empleando el cuestionario
es muy frecuente y puede estar subestimada. En PSQI (Pittsburgh Sleep Quality Index), Mastro-
el estudio de Raherison y cols.4, el 42% de los narde y cols.11 observaron que el 79% de los
13.493 pacientes incluidos con asma persistente pacientes estudiados (n = 487) presentaban
refería tos o disnea nocturnas, al menos una una alteración “patológica” del sueño, que se
vez al mes, y hasta un 80,8% las presentaba en acompañaba de hipersomnia diurna en el 39%
alguna ocasión. Sorprendentemente, el 75% de los casos (Escala de Epworth ≥ 10). El 51%
de ellos no refería espontáneamente nunca o refería >3 despertares nocturnos por semana y
casi nunca esos síntomas a su médico. Tam- el 45% refería insomnio, un valor netamente
poco los mencionaba el 43% de los asmáticos superior al 10-35% habitual en la población
que presentaban clínica nocturna a diario. En general. La presencia de alteraciones del sueño
cambio, cuando los médicos preguntaban es- correlacionaba significativamente con el control
pecíficamente a los pacientes, el 60% de ellos del asma (ACQ) y con la calidad de vida de
refería síntomas nocturnos más de 2 veces al los pacientes (mAQLQ: versión reducida del
mes. Conviene, por tanto, interrogar sistemá- Asthma Quality of Life Questionnaire). Tras 6
ticamente a los pacientes por la presencia de meses de seguimiento (habiendo añadido dosis
asma nocturna, tanto más por cuanto los asmá- bajas de teofilina, montelukast o placebo al tra-
ticos que la padecen presentan un mayor riesgo tamiento basal), las puntuaciones del PSQI y el
de fallecimiento –tanto por el asma como por test de Epworth mejoraron significativamente
otras causas no respiratorias5,6– y porque las en las tres ramas del estudio. Esa mejoría en la
exacerbaciones asmáticas graves (incluyendo los calidad del sueño se correlacionaba con me-
episodios de asma de riesgo vital) también son jorías clínicamente significativas en el control
más frecuentes por la noche7,8. del asma y en la calidad de vida (disminución e
incremento, respectivamente, de ≥ 0,5 puntos
Asma y trastornos de inicio y en los cuestionarios ACQ y mAQLQ): por cada
mantenimiento del sueño. Implicaciones punto de disminución de la puntuación en el
en el control del asma y la calidad PSQI, el odds ratio (OR) para observar una
de vida mejoría clínicamente significativa de la calidad
Las manifestaciones nocturnas del asma de vida prácticamente se doblaba, mientras que
pueden fragmentar el sueño, dificultar su ini- aumentaba en un 50% la probabilidad de una
cio y reducir su duración. En algunas series, mejoría significativa en el control del asma.
la frecuencia con que aparecen trastornos del En pacientes con asma grave procedentes
sueño en pacientes asmáticos dobla, de hecho, del SARP (Severe Asthma Research Program) de
la que se aprecia en la población general9. Y EE.UU., y empleando el mismo cuestionario
aunque hay que tener en cuenta que en la ma- de calidad del sueño, Luyster y cols.12 observa-
yoría de estudios la evaluación que se hace de ron que en el 96% de los casos las puntuacio-
nes del PSQI estaban anormalmente elevadas. Finalmente, al valorar el impacto del asma
También se ha comprobado que la dificultad en el sueño no debe olvidarse que la rinitis (que
en conciliar el sueño, los despertares noctur- acompaña al asma en un elevado porcentaje
nos y el cansancio diurno eran más frecuentes de pacientes) puede, por sí misma, interferir y
en un grupo de pacientes con asma a medida fragmentar el sueño, favoreciendo el desarro-
que la enfermedad pasaba de estar totalmente llo de fatiga, irritabilidad, déficit de memoria,
controlada (Asthma Control Test [ACT] = 25) a hipersomnia diurna y depresión, a la vez que
bien controlada (ACT: 20-24) o mal controlada reduce sensiblemente la calidad de vida de los
(ACT < 20). Mientras que los pacientes del pacientes18.
primer grupo negaban presentar trastornos del
sueño en el 70-90% de los casos, en el segundo
grupo ese porcentaje descendía al 66-78%, y se ASMA Y TRASTORNOS
reducía a un 19-30% en el tercero13. Aunque RESPIRATORIOS DEL SUEÑO
hay que señalar que el diseño de la mayoría
de los estudios no permite determinar si la
existencia de alteraciones del sueño es causa o Asma y roncopatía
consecuencia del control insuficiente del asma, Prácticamente todos los estudios clínicos y
en algunos trabajos, como el de Stores y cols.10, epidemiológicos realizados hasta el momento
se ha observado que tras optimizar el tratamien- (Tabla 1) han mostrado una mayor proporción
to farmacológico del asma mejoraban tanto las de roncopatía entre los pacientes con asma en
alteraciones del sueño como algunas variables relación con el resto de la población. El porcen-
polisomnográficas respecto a la situación basal. taje de asmáticos roncadores oscila entre el 11%
La reducción de la cantidad y/o calidad del (en mujeres asmáticas gestantes) y el 37%, con
sueño, además de asociarse con una mayor ex- valores de OR de 1,5 a 3,7 respecto a los con-
presión de los síntomas del asma12-14, también troles no asmáticos. Esa relación entre el asma y
pueden afectar a la función pulmonar de los los ronquidos suele interpretarse generalmente
pacientes. Se ha comprobado que un aumento como un mayor riesgo de padecer SAHS asocia-
en la duración del sueño en asmáticos reduce do al asma, aunque un estudio retrospectivo en
(sorprendentemente) los valores de flujo espi- población infantil mostró una menor presencia
ratorio máximo (FEM) al día siguiente15. Al de SAHS diagnosticado por polisomnografía
mismo tiempo, una noche con mala calidad en los niños roncadores con diagnóstico previo
de sueño era seguida por síntomas diurnos de de asma19.
asma más intensos15. La asociación entre asma
e insomnio, por otra parte, probablemente sea Asma y SAHS
responsable de la elevada proporción de hiper- Asma y SAHS son dos entidades muy pre-
somnia diurna que se observa entre los sujetos valentes en la población general. Entre el 5%
con asma, hasta un 50% superior a la de la y el 10% de la población adulta en los países
población general14. Como consecuencia de este desarrollados padece asma20. El SAHS, depen-
hecho, algunos estudios han mostrado que los diendo de los criterios diagnósticos que se em-
niños asmáticos realizan siestas diurnas con pleen, puede afectar al 2-4% de los hombres y
mayor frecuencia que el resto de la población al 1-2% de las mujeres en EE.UU., y al 3-6%
infantil16. El insomnio, además, puede verse de la población en España21,22. Siendo tan fre-
favorecido por algunos fármacos empleados en cuentes, es inevitable que un importante por-
el tratamiento del asma, como los glucocorticoi- centaje de pacientes presenten simultáneamente
des orales, la teofilina o los broncodilatadores ambas enfermedades. Sin embargo, la vincu-
β-adrenérgicos17. lación entre el asma y el SAHS es mucho más
TABLA 1. Principales hallazgos de los estudios que han analizado la relación entre el asma y los
trastornos respiratorios del sueño.
Año Autor N Resultados
ESTUDIOS POBLACIONALES TRANSVERSALES
1993 Fitzpatrick 1478 Mayor porcentaje de roncadores en asmáticos (29%) vs. no

asmáticos (9%).
Mayor riesgo de sueño no reparador en asmáticos (OR: 2,03).
1996 Janson 2661 Mayor riesgo de roncopatía, hipersomnia diurna y apneas (OR: 3,7)
en asmáticos vs. controles.
2001 Larsson 4648 Mayor porcentaje de apneas en asmáticos (14%) vs. no asmáticos
(6,8%): OR: 2,36.
2005 Ekici 7469 Mayor riesgo de roncopatía (OR: 1,5) y de apneas (OR: 2,2) en
asmáticos.
2006 Kalra 677 Mayor porcentaje de roncadores en asmáticos (37% vs. 25%).
2007 Karachaliou 1501 No hallaron diferencias significativas
ESTUDIOS POBLACIONALES LONGITUDINALES
2006 Knuiman 967 Al final del seguimiento (1981-1994), el 13% de los sujetos
presentaban roncopatía habitual. Ésta se asociaba con:
• Mayor riesgo de desarrollar asma (OR: 2,8)
• Mayor ganancia ponderal (OR: 1,55)
• inicio de hábito tabáquico (OR: 2,2)
2015 Teodorescu 81+466 Tras seguimiento en intervalos de 4 años:

• Desarrollaban SAHS el 27% de los asmáticos y el 17% de los
controles (RR: 1,39; controlado por IMC).
• RR de desarrollar SAHS + HSD en asmáticos: 2,72 (un 18% más
por cada 5 años de duración del asma
ESTUDIOS CLÍNICOS TRANSVERSALES EN ASMÁTICOS
2003 Yigla 22 El 95% de los pacientes con ACD presentaban SAHS (en el 50% de
los casos con un RDI >15/h).
2008 Auckley 177+328 Entre los asmáticos, el porcentaje de alto riesgo de SAHS (BQ) era
mayor (39,5%) que entre los controles (27,2%)
2009 Teodorescu 244 El 40% de los asmáticos presentaba un elevado riesgo de SAHS
(SA-SDQ). Éste riesgo era mayor en los pacientes que recibían dosis
elevadas de CI (OR: 5,4).
2009 Julien 26+26+26 La presencia de SAHS era más frecuente en los pacientes con asma
grave (88%) que en los que padecían asma leve (58%) y en los
controles (31%). En cambio, no se halló relación entre la gravedad
del SAHS y la gravedad del asma.
2010 Teodorescu 472 La presencia de alto riesgo de SAHS (SA-SDQ) se asociaba a mal
control (ACQ ≥ 1,5) del asma (OR: 2,9). .../...
TABLA 1. (Continuación) Principales hallazgos de los estudios que han analizado la relación entre el
asma y los trastornos respiratorios del sueño.
Año Autor N Resultados
ESTUDIOS CLÍNICOS TRANSVERSALES EN ASMÁTICOS
2011 Williams 200 Estudio en mujeres embarazadas. Presentaban roncopatía:

• Pre-gestación: 7% en asmáticas vs. 3,3% en no asmáticas
• Gestación inicial: 11% en asmáticas vs. 6,4% en no asmáticas
• OR de roncopatía en asmáticas embarazadas con sobrepeso (IMC
≥ 25): 5,39.
2011 Kheirandish- 92 De 92 niños con asma mal controlada, el 63% presentaba SAHS (OR:
Gozal 40,9).
En un seguimiento a 1 año (35 casos) tras adenoidectomía +
amigdalectomía, se observaron menos exacerbaciones, menor
empleo de medicación de rescate y menos síntomas de asma.
2012 Teodorescu 752 Un riesgo elevado de SAHS (SA-SDQ) se asociaba a mayor presencia
de síntomas diurnos y nocturnos del asma.
En pacientes diagnosticados de SAHS y tratados con CPAP, el riesgo
relativo de síntomas diurnos era menor (OR: 0,46).
2013 Kim 217 El 41% de los asmáticos presentaban un elevado riesgo de SAHS
(BQ). Estos pacientes presentaban peor calidad de vida (QLQAKA).
Sin diferencias significativas en control del asma (ACT) o FeNO.
2013 Kumar 328 El 18% de los asmáticos presentaban un elevado riesgo de SAHS (BQ).
2014 Guven 47 Pacientes con ACD. El 74,5% presentaba SAHS (23% leve, 51%
moderado-grave). El 47% presentaba hipersomnia diurna (Epworth ≥
10).
ESTUDIOS CLÍNICOS EN SAHS
2008 Ramagopal 236 Estudio retrospectivo en niños roncadores. El 31% referían

diagnóstico previo de asma. El OR de SAHS era un 34% inferior en
los asmáticos (diagnóstico referido por los padres).
2009 Alharbi 606 El 35% de los SAHS presentaban asma (diagnosticada por cuestionario).
Un IMC > 35 Kg/m2 se asociaba a la presencia de asma (OR: 2,1).
ACD: Asma de control difícil; ACQ: Asthma Control Questionnaire; ACT: Asthma Control Test; BQ: Berlin Questionnaire;
CPAP: Continuous Positive Airways Pressure; FeNO: Fracción espirada de óxido nítrico; HSD: Hipersomnia diurna; IMC:
Índice de masa corporal; OR: Odds ratio; QLQAKA: Quality-of-Life Questionnaire for Adult Korean Patients with Asthma;
SA-SDQ: Sleep Apnea Scale of Sleep Disorders Questionnaire; RDI: Respiratory Disturbance Index; RR: Riesgo relativo;
SAHS: Sindrome de apneas-hipopneas del sueño; TRS: Trastornos respiratorios del sueño.
compleja que una simple asociación estadística. tratamientos –incluyendo sus efectos secunda-
Ambas comparten factores de riesgo y presentan rios– también pueden afectar simultáneamente
ciertos mecanismos fisiopatológicos comunes, a las dos enfermedades24. En el caso del asma,
de forma que cada una de ellas puede influir además, padecer una enfermedad de mayor gra-
tanto en la prevalencia como en la evolución vedad incrementa la probabilidad de que coe-
clínica y funcional de la otra23. Sus respectivos xistan ambas entidades, a la vez que la presencia
inicial de asma aumenta el riesgo de desarrollar a) distintos TRS (apneas, roncopatía), b) sínto-
un SAHS en el futuro25. Por todo ello, guías de mas sugestivos de SAHS o c) otras alteraciones
práctica clínica sobre el asma como GINA y del sueño (fragmentación, hipersomnia diur-
GEMA recomiendan que en los pacientes con na). Junto con este tipo de trabajos, también se
asma grave, o cuando la enfermedad no esté han desarrollado estudios de carácter clínico en
bien controlada, se considere al SAHS como los que se ha investigado tanto la presencia de
una posible comorbilidad cuya presencia debe SAHS en pacientes previamente diagnosticados
ser investigada y, eventualmente, tratada26,27. de asma como, por el contrario, la existencia de
A pesar de todas las evidencias que vinculan asma en pacientes con SAHS. En su gran mayo-
al asma y el SAHS (Tabla 1), la naturaleza exacta ría, dichos estudios siguen un diseño transver-
de su relación no está totalmente aclarada. En sal. No obstante, también hay algunos trabajos
primer lugar, algunas comorbilidades frecuen- poblacionales longitudinales, con seguimientos
temente asociadas al SAHS y al asma (como la de hasta 13 años31. Valorados en su conjunto,
rinitis, la enfermedad por reflujo gastroesofágico las conclusiones generales que pueden extraerse
y la obesidad) pueden comportarse como pro- de todos ellos son las siguientes:
bables factores de confusión en la asociación • Los TRS (ronquidos, apneas) y la hipersom-
entre ambas enfermedades. Por otra parte, mu- nia diurna son, generalmente, entre 2 y 3
chos autores han investigado la relación entre veces más frecuentes en asmáticos que en el
SAHS y asma empleando definiciones o criterios resto de la población.
diagnósticos muy variables. En los estudios epi- • El SAHS es más frecuente en asmáticos: un
demiológicos (y en algunos clínicos) el SAHS 40%, aproximadamente, de los pacientes
no se suele diagnosticar mediante exploraciones con asma padece SAHS (diagnosticado por
complementarias objetivas, como la polisom- cuestionario).
nografía o la poligrafía cardiorrespiratoria, sino • El asma podría ser más frecuente en pacien-
que se emplean cuestionarios de síntomas que tes con SAHS: en torno al 35% de los ca-
indican un mayor o menor riesgo de padecer la sos de SAHS en adultos presentan también
enfermedad. Con respecto al asma, también es asma (diagnosticada por cuestionario).
frecuente que su diagnóstico se realice en base a • Existe un mayor riesgo de padecer SAHS
definiciones operativas, combinando la presen- a mayor gravedad del asma. En asma grave
cia de síntomas sugestivos de asma junto con o asma de control difícil, la prevalencia del
alguna evidencia espirométrica de hiperrespuesta SAHS (diagnosticado por polisomnografía)
bronquial. Esa falta de homogeneidad dificulta, oscila entre el 63% y el 95% de los casos.
por tanto, la valoración cuantitativa de la aso-
ciación entre el asma y los TRS descrita en la Fisiopatología
literatura médica, aunque cualitativamente la Los mecanismos fisiopatológicos por los que
evidencia es mucho más sólida. el asma y el SAHS pueden influirse mutuamen-
te han sido revisados, de forma exhaustiva, por
Epidemiología varios autores32-34. De forma resumida, éstos son
Los primeros estudios que vincularon el sus principales hallazgos.
asma y el SAHS se realizaron en los años 70
y 80 del siglo pasado. A esas primeras obser- Mecanismos por los que el SAHS puede
vaciones clínicas que investigaban la coexis- empeorar el asma
tencia de ambas entidades en pequeñas series 1. Receptores nerviosos y efectos mecánicos sobre
de pacientes28-30 les siguieron varios estudios la vía aérea: durante las apneas obstructi-
poblacionales (Tabla 1) que analizaban la vas se produce una inspiración forzada con
posible relación entre el asma (y la rinitis) y: la glotis cerrada, lo que provoca un incre-
mento del tono vagal de forma refleja. Esa cambios podrían alterar la actividad de
activación del sistema nervioso parasimpá- los músculos dilatadores de la faringe, de
tico, a su vez, puede estimular los receptores forma que también se agravaría el propio
muscarínicos de la vía aérea y causar bron- SAHS.
coconstricción. Las apneas y los ronquidos • Cambios vasculares pulmonares: la desa-
también pueden producir broncoconstric- turación nocturna causada por el SAHS
ción directamente, por estimulación de re- aumenta, de forma proporcional a su
ceptores nerviosos en la glotis. Finalmente, intensidad, los niveles de factor de cre-
la hipoxia que acompaña habitualmente a cimiento endotelial vascular (VEGF).
las apneas puede incrementar la hiperres- Esta sustancia se ha relacionado con la
puesta bronquial (HRB) y contribuir al patogénesis del asma y con la HRB. Por
empeoramiento del asma. otra parte, el desarrollo de presiones intra-
2. Inflamación: torácicas negativas causado por las apneas
• A nivel sistémico: en los pacientes con podría aumentar el volumen capilar pul-
SAHS se ha observado un aumento en las monar, lo que contribuiría a la reducción
concentraciones plasmáticas de distintas de los volúmenes pulmonares que se pro-
sustancias relacionadas con la inflama- duce durante el sueño. Ese cambio en la
ción. Entre ellas se encuentran algunas mecánica pulmonar puede favorecer los
citoquinas (IL-8), la proteína C reactiva episodios de broncoconstricción en los
(PCR), el TNFa y varias especies reac- pacientes con asma.
tivas de oxígeno. Además de tener un • Disfunción cardíaca: al asociarse con la
efecto pro-inflamatorio, algunas de estas cardiopatía isquémica y la hipertensión
sustancias, como el TNFa, provocan arterial, el SAHS incrementa el riesgo
directamente un aumento en la contrac- de insuficiencia cardíaca congestiva y de
tilidad de la musculatura bronquial. El disfunción ventricular izquierda. Ambas
tratamiento del SAHS con CPAP, por su entidades, a su vez, pueden provocar una
parte, tiende a normalizar los niveles de limitación al flujo aéreo y un incremento
algunas de ellas, como la PCR. de la HRB, provocando un agravamiento
• A nivel local en la vía aérea: los pacientes del asma.
con SAHS presentan signos inflamato- • Reflujo gastroesofágico: el RGE está pre-
rios locales tanto en la vía aérea supe- sente en pacientes con SAHS en porcen-
rior (VAS) como en el tracto respiratorio tajes que oscilan entre el 58% y el 62%.
inferior. Esos hallazgos se atribuyen al Aunque se ha sugerido que la obesidad
estrés mecánico que sufre la mucosa de podría ser el elemento común que ex-
la vía aérea tras exponerse repetidamen- plicara la conexión entre SAHS, RGE y
te a la presión negativa causada por las asma, la relación entre RGE y SAHS se
apneas. En estos pacientes se han detec- mantiene incluso cuando ésta se controla
tado marcadores inflamatorios exhalados por el índice de masa corporal (IMC). El
como el pentano, el óxido nítrico (NO), RGE nocturno es un conocido desen-
la IL-6 y el 8-isoprostano. También se cadenante de asma nocturna, pudiendo
han descrito cambios histológicos a nivel actuar tanto por vía refleja vagal como
de la mucosa nasal y bronquial. Junto provocando directamente broncocons-
con un grado variable de inflamación tricción por microaspiración del conteni-
neutrofílica35, se han observado cambios do gástrico. El RGE guarda, además, una
inflamatorios en la capa muscular de la estrecha relación con otras entidades clí-
VAS y denervación de la misma. Estos nicas, como la rinosinusitis o la obesidad,
hasta el punto de que la combinación de • Inflamación de la mucosa de la VAS: causa-

todas estas entidades ha sido denominada da tanto por el asma como por la rinosi-
como “síndrome CORE” (Cough/Asthma, nusitis o el RGE. Y también por el propio
Obesity/OSA, Rhinosinusitis, Esophageal SAHS, debido al estrés mecánico repeti-
reflux)36. tivo secundario a las apneas. La patología
• Obesidad-Leptina-Adiponectina: la obesi- nasosinusal, a su vez, se ha relacionado
dad interfiere y empeora la evolución del con la presencia de hiperrespuesta de la
asma a distintos niveles: a) los pacientes vía aérea extratorácica, mientras que el
obesos presentan mayor riesgo de desa- RGE puede verse agravado en ocasiones
rrollar asma, b) refieren más síntomas, c) por el propio asma o algunos de sus tra-
tienen un consumo mayor de fármacos tamientos.
antiasmáticos y recursos sanitarios, d) su • Depósitos grasos en el espesor de la pared
función pulmonar es peor y e) pueden faríngea: secundarios al incremento pon-
requerir hospitalización tras una exacerba- deral que puede acompañar al asma al li-
ción con mayor frecuencia. Con respecto mitar la actividad física o, indirectamente,
al SAHS, la obesidad también influye tan- como consecuencia de los efectos secun-
to en su patogenia como en su evolución darios de los glucocorticoides sistémicos
clínica. Un mecanismo implicado en la empleados en pacientes corticodepen-
asociación asma-SAHS-obesidad podría dientes.
estar mediado por sustancias producidas • Broncoconstricción: se ha descrito una re-
por el tejido adiposo, como la leptina y la ducción de la luz de faringe y glotis tras
adiponectina. La concentración en sangre la inhalación de metacolina o histamina,
de leptina se encuentra aumentada tanto posiblemente a través de un mecanismo
en los pacientes con SAHS como en los reflejo.
asmáticos. Esta hormona, responsable 2. Obstrucción nasal-Rinitis: la rinosinusitis
de inducir la sensación de saciedad, tie- y la poliposis nasal, muy frecuentes en los
ne efectos pro-inflamatorios. En modelos pacientes con asma, pueden limitar el paso
animales, su administración produce un del aire a través de las fosas nasales. Esa obs-
incremento tanto de la HRB como de trucción nasal genera a su vez una presión
los niveles de IgE. Por otra parte, cuando negativa en la VAS, que puede colapsarse,
los niveles de leptina están disminuídos causando o agravando las apneas obstruc-
se reduce notablemente la respuesta ven- tivas. Por otra parte, la insuficiencia nasal
tilatoria a la hipercapnia, especialmente también puede dificultar el tratamiento con
durante el sueño, lo que podría agravar el CPAP nasal. Cerrando el círculo, el propio
SAHS. La adiponectina, por el contrario, tratamiento con CPAP puede, por sí mis-
está disminuída en los sujetos obesos. Sus mo, agravar la obstrucción nasal.
efectos son antiinflamatorios y también 3. Fragmentación y deprivación del sueño: como
reduce la HRB. En algunos estudios, al se ha descrito anteriormente, ambas circuns-
iniciar un tratamiento con CPAP se ob- tancias se asocian con frecuencia al asma y/o
serva una progresiva normalización de sus la rinitis. Esas dos alteraciones del sueño,
niveles plasmáticos. especialmente la fragmentación, favorecen
la colapsabilidad de la VAS en sujetos sanos,
Mecanismos por los que el asma puede por lo que podrían aumentar el riesgo de
empeorar el SAHS presentar apneas obstructivas.
1. Disminución del calibre de la vía aérea supe- 4. Efectos secundarios de los glucocorticoides
rior. Mediante tres posibles mecanismos: sistémicos: tanto si su origen es endógeno
como si se administran como tratamiento SAHS, como la adenoidectomía + amigdalec-

del asma, pueden generar un acúmulo de tomía, han mostrado una mejoría significati-
depósitos de grasa en el espesor de la pared va en el control del asma41. Con respecto al
faríngea, junto con una eventual miopatía tratamiento con CPAP, no hay acuerdo sobre
de los músculos dilatadores de la misma. los efectos que su uso puede tener sobre la
En ambos casos, la VAS sería más fácil- inflamación bronquial ni en la hiperrespues-
mente colapsable y aumentaría el riesgo ta bronquial. Como puede apreciarse en la
de SAHS. Algunos estudios, de hecho, tabla 2, los resultados de los estudios reali-
han evidenciado una elevada prevalencia zados al respecto son francamente contradic-
de SAHS en asmáticos tratados con este- torios. A pesar de ello, los trabajos que han
roides sistémicos37. investigado la evolución clínica y funcional
del asma en pacientes con SAHS, tras iniciar
Implicaciones clínicas y terapéuticas un tratamiento con CPAP, muestran siem-
de la relación asma – SAHS pre algún tipo de mejoría de la enfermedad
Desde un punto de vista eminentemente (Tabla 2). Lamentablemente, el número de
clínico, hay dos consecuencias de la asocia- estudios es escaso, incluyen pocos pacientes,
ción entre el asma y el SAHS que destacan no disponen de un grupo control, suelen rea-
especialmente. En primer lugar, el papel que lizar seguimientos a corto plazo y no emplean
juega el SAHS en el asma grave, favoreciendo criterios homogéneos en la valoración de sus
las exacerbaciones y dificultando el control de resultados, lo que limita la consistencia de sus
la enfermedad37-42. En segundo lugar, debe se- conclusiones28,29,44-46. Sin embargo, algunas de
ñalarse la repercusión que el tratamiento del esas limitaciones se verán superadas próxima-
asma/rinitis tiene en el SAHS. Y viceversa, ya mente por varios proyectos de investigación
que tanto el empleo de CPAP como el trata- actualmente en marcha47-49. Uno de esos es-
miento higiénico-dietético del SAHS (pérdi- tudios se ha desarrollado en nuestro medio,
da de peso, abandono del hábito tabáquico) auspiciado por el PII de Asma de la Sociedad
pueden influir directamente en la evolución Española de Neumología y Cirugía Torácica.
del asma. Sus resultados hasta el momento50, empleando
El tratamiento del asma/rinitis puede reper- los cuestionarios ACQ y mAQLQ, muestran
cutir tanto positiva como negativamente en el una significativa mejoría tanto en el control
comportamiento del SAHS. Como se ha seña- del asma como en la calidad de vida de los
lado previamente, la utilización de glucocorti- pacientes tras iniciar el tratamiento con CPAP
coides sistémicos puede favorecer el desarrollo de un SAHS moderado-grave (Fig. 1).
de apneas obstructivas al reducir el calibre de En conclusión, la información procedente
la VAS y hacerla más fácilmente colapsable. Por de estudios clínicos y epidemiológicos coincide
el contrario, cuando los esteroides se emplean en señalar que el asma y el SAHS se asocian con
de forma tópica nasal, para el tratamiento de la frecuencia, se influyen mutuamente y compar-
rinitis, la mejoría en la obstrucción nasal con- ten factores de riesgo y mecanismos fisiopa-
diciona una favorable evolución del SAHS. tológicos comunes, que podrían ser responsa-
Este hecho también se produce con el uso de bles de la compleja relación que les une. Esa
otros fármacos, como los antagonistas de los asociación también parece tener implicaciones
leucotrienos43. terapéuticas relevantes, en ambos sentidos, lo
En sentido opuesto, los tratamientos para que debería permitirnos adecuar e incrementar
el SAHS también influyen en la evolución del nuestro arsenal terapéutico a la hora de abor-
asma. Así, determinados procedimientos qui- dar el tratamiento del asma y sus trastornos de
rúrgicos empleados en niños asmáticos con sueño asociados.
TABLA 2. Efectos clínicos y en la función respiratoria del tratamiento con CPAP en sujetos asmáticos
sin SAHS, no asmáticos con SAHS y asmáticos con SAHS.
Año Autor Efectos favorables Efectos desfavorables
ASMA SIN SAHS
1991 Martin Sin cambios espirométricos.

Peor calidad del sueño.
1995 Lin HC Mejoría en HRB (aumento de PD20FEV1)
2013 Busk Mejoría en HRB (aumento de PC20FEV1)
SAHS SIN ASMA
1995 Lin CC Mejoría en HRB (aumento de PD20)
1997 Thalhofer Empeoramiento de la HRB (reducción

de la PD20)
2007 Devouassoux Empeoramiento de la HRB (positiva

en mayor porcentaje de paciente).
Sin cambios en inflamación bronquial
(FeNO, neutrofilia en esputo).
2009 Korczynski Empeoramiento de la HRB (reducción

del log PC20M)
Duración Mejoría Mejoría

Año Autor Nº CPAP IMC IAH clinica funcional
ASMA Y SAHS
Sí (diurna y
1988 Chan 9 2 semanas 29,4 (3,5) 24,4 (18,7) Sí (FEM)
nocturna)
Sí (nocturna,
1988 Guilleminault 10 6-9 meses 31,1 (4,6) 51 (13)
RGE)
2003 Bonay 15 17 (8) meses 39 (7) 47 (27) PaO2 y PaCO2
2005 Ciftci 16 2 meses 34,4 (6,1) 44,3 (50,8) Sí (nocturna) No
Sí (AQLQ y
2007 Lafond 20 6 semanas 37 (9) 48 (24) No
QSQ)
Valores expresados como media (desviación estándar).

AQLQ: Asthma Quality of Life Questionnaire; CPAP: continuous positive airways pressure; FEM: flujo espiratorio máximo;
FeNO: fracción espirada de óxido nítrico; HRB: hiperrespuesta bronquial; IMC: índice de masa corporal; IAH: índice de
apneas-hipopneas; logPC20M: logaritmo de la concentración de metacolina que produjo un descenso del 20% en el
volumen espiratorio forzado en el primer segundo; PD20FEV1: dosis de metacolina que produjo un descenso del 20% en
el volumen espiratorio forzado en el primer segundo; QSQ: Quebec Sleep Questionnaire; RGE: reflujo gastroesofágico;
SAHS: síndrome de apneas-hipopneas del sueño.
Control del asma (ACQ) (n = 80)

100%
28,8%
80% 42,5% 45,0%
60% 26,2% Asma no controlada (ACQ ≥ 1,5)

ACQ: 0,76-1,49
23,8%
40% 30,0% Asma controlada (ACQ ≤ 0,75)
45,0%
20% 33,7% 25,0%
0%
1ª visita 3 meses con CPAP 6 meses con CPAP p = 0,027
ACQ: Asthma Control Questionnaire; CPAP: continuous positive airways pressure
FIGURA 1. Evolución en el control del asma tras iniciar tratamiento del SAHS con CPAP. Resultados preliminares
del estudio CPASMA50.
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Asma, osteopenia y fracturas 7
A. Padilla Galo, C. Olveira Fuster, J.J. Cebrián Gallardo
INTRODUCCIÓN un factor independiente para el desarrollo de

osteoporosis4 y que la presencia de asma podría
ser un factor de riesgo para la identificación
La osteoporosis, según la definición consen- de pacientes con osteoporosis5. Sin embargo, sí
suada en 20011, es un trastorno del esqueleto parece más clara la presencia de osteoporosis y
caracterizado por una pérdida de masa ósea y otras enfermedades pulmonares como la EPOC
alteración de la resistencia, que predispone a en fases terminales o la fibrosis quística6,7.
un mayor riesgo de fracturas. La resistencia del Que los corticoides producen osteoporosis
hueso refleja principalmente la integración de se conoce desde 1932, cuando Cushing8 des-
la densidad y la calidad ósea. La desminerali- cribió un caso de pérdida ósea y fracturas en
zación incluye la osteopenia y la osteoporosis. un paciente con hiperplasia suprarrenal debida
La osteopenia es mucho más frecuente que la a adenoma hipofisario productor de hormona
osteoporosis y constituye para muchos autores adrenocorticotropa. Aproximadamente entre
un marcador para el riesgo de fracturas2. La el 30-50% de los sujetos que toman de forma
herramienta validada y aceptada internacional- mantenida corticoides sistémicos tienen osteo-
mente para la valoración de la densidad mineral porosis9. El mayor riesgo de fractura en estos
ósea (DMO) es la densitometría ósea por ab- sujetos se produce en los primeros 3 meses del
sorciometría de doble haz de rayos X (DXA). inicio del tratamiento10.
El diagnóstico de osteoporosis se realiza, se- Diferentes estudios poblacionales han regis-
gún el criterio de la OMS3, cuando mediante trado una prevalencia del consumo de corticoi-
la densitometría ósea se detecta una DMO > des entre el 0,511 y el 0,9%12. Este porcentaje
2,5 desviaciones estándar de la población joven aumenta con la edad: así, el 1,4% de la pobla-
sana (T-score < -2,5), considerándose osteope- ción mayor de 55 años ha tomado corticoides
nia entre 1 y 2,5 desviaciones estándar (T-score durante al menos 3 meses en su vida. Un recien-
entre -1 y -2,5). te estudio en Reino Unido13, que abarcaba una
La relación entre la enfermedad pulmonar población de 4,5 millones de adultos, demostró
obstructiva y la osteoporosis es complicada, un aumento del 30% del consumo de corti-
ya que comparten factores de riesgo comunes, coides orales (CO) en los últimos 20 años. Sin
como pueden ser el uso de corticoides, taba- embargo, se encontró un descenso del uso de
quismo, sedentarismo o desnutrición. Hay este tratamiento en pacientes con asma, EPOC
estudios que, al no encontrar diferencias en o enfermedad de Crohn, y un aumento en artri-
la DMO entre asmáticos con diferentes tra- tis reumatoide y polimialgia reumática. Debido
tamientos (corticoides inhalados [CI] vs bron- al amplio uso de estos fármacos, la osteoporosis
codilatadores), insinúan que el asma podría ser producida por los corticoides es la causa iatro-
75
76 A. Padilla Galo, C. Olveira Fuster, J.J. Cebrián Gallardo
génica más frecuente de osteoporosis y también por el descenso de la absorción intestinal de

es la forma más habitual de osteoporosis secun- calcio y la mayor eliminación urinaria o bien
daria14. Además, es importante resaltar que las por efecto directo de los corticoides sobre la
fracturas secundarias a osteoporosis empeoran secreción de hormona paratiroidea (PTH) a
la calidad de vida y aumentan la morbilidad, nivel glandular. Los esteroides sexuales, que
la mortalidad y el gasto sanitario15, constitu- intervienen en el remodelado óseo, pueden
yendo, por lo tanto, un problema sanitario de verse alterados por el tratamiento con corti-
gran magnitud. coides, con descenso dosis-dependiente de la
Por otro lado, los CI son el tratamiento de testosterona sérica, por alteración en la secre-
primera línea del asma bronquial persistente. ción de la hormona hipotalámica liberadora
En las últimas décadas se ha producido un claro de gonadotropina, por efecto directo sobre la
aumento de la prescripción de CI en estos pa- producción de testosterona por los testículos o
cientes, debido a las recomendaciones y segui- por supresión suprarrenal.
miento de las principales guías sobre el manejo
del asma16,17. Sin embargo, el uso de CO en
los pacientes con asma ha quedado relegado FACTORES QUE INFLUYEN
en forma de ciclos intermitentes en las agudi- EN LA SUSCEPTIBILIDAD A OIC18
zaciones y de mantenimiento en los escalones
terapéuticos más altos (escalones 516 y 617).
Hay una serie de factores que determinan la
gran variabilidad individual tanto en los efectos
FISIOPATOLOGÍA DE LA terapéuticos como en los efectos adversos de
OSTEOPOROSIS INDUCIDA los corticoides. Como veremos más adelante,
POR CORTICOIDES (OIC)18 la dosis de corticoides constituye el factor de
riesgo más importante para las fracturas en la
OIC. Sin embargo, aunque existe esta relación
El mecanismo de producción de la OIC entre la dosis acumulada y la pérdida ósea, no
es desconocido, aunque parece ser diferente al es posible predecir actualmente la intensidad
de la osteoporosis posmenopáusica. La pérdi- de ésta en un individuo concreto, debido a la
da de masa ósea se produce, sobre todo, en el susceptibilidad individual, que puede depen-
hueso trabecular, donde alcanza hasta un 30% der de factores genéticos, sensibilidad tisular,
en algunos estudios, y en los primeros meses alteraciones del sistema inmune y variaciones
después del inicio del tratamiento. Los cambios en el receptor de glucocorticoides.
más importantes observados en la OIC son una
disminución de la actividad osteoblástica, que
se traduce en una disminución de la síntesis de ESTUDIOS EN ASMA
la matriz ósea, y una disminución de la vida me- SOBRE OSTEOPOROSIS
dia de los osteoblastos. Parece también existir INDUCIDA POR CORTICOIDES
un incremento en la resorción ósea, aunque se
desconoce hasta qué punto estos cambios refle-
jan la acción de los corticoides sobre el hueso Estudios con corticoides orales a largo
o se deben a la enfermedad de base, ya que en plazo
otros estudios los resultados son contradicto- Adinoff y Hollister9 demostraron en sendos
rios. Otros factores relacionados son de tipo estudios (uno prospectivo y otro retrospectivo)
hormonal; los corticoides pueden producir un con pacientes asmáticos que tomaban CO de
hiperparatiroidismo, bien secundario, inducido forma mantenida (≥1 año con una dosis mí-
nima de prednisona de 15 mg/día) que existe 20 mg/día de prednisona o equivalente21,25. El

una correlación positiva entre el consumo de riesgo de fractura comienza a aumentar en los
corticoides orales y la presencia de fracturas. 3 primeros meses de iniciarse el tratamiento
Así, en la cohorte retrospectiva, el 11% de los con corticoides, llega a su nivel máximo a los
pacientes asmáticos que tomaban CO presen- 6 meses y, aunque disminuye tras la suspen-
taron fracturas vertebrales o costales durante el sión del mismo, no vuelve al nivel basal, in-
curso del tratamiento, mientras que el grupo de dependientemente de la dosis acumulada10. El
asmáticos sin tratamiento no desarrolló frac- consumo en gramos/año es más predictivo de
turas. Sin embargo, en la cohorte prospectiva, efectos adversos que la dosis diaria, y las dosis
en el 42% de los pacientes asmáticos con uso acumuladas mayores de 30 g/año de prednisona
de CO crónicos se objetivaron fracturas óseas se asocian en un 78% de los casos a OIC y, en
frente a otro grupo de asmáticos no tratados y más de la mitad de los casos, a fracturas18.
ajustados por edad, sexo y severidad del asma,
que no presentaron fracturas. Por otro lado, un Estudios con corticoides inhalados a
estudio retrospectivo19 valoró la incidencia de largo plazo
pérdida ósea en pacientes asmáticos varones, Los CI tienen una menor biodisponibilidad
con dosis acumuladas de 4-41 g de prednisona que los CO, por lo que los efectos adversos son
o equivalente, durante 1-15 años y se observó menos graves que los de los CO. El riesgo del
que el 50% presentaban osteopenia. Posterior- paciente a que sufra reacciones adversas depen-
mente, han aparecido múltiples estudios en de de la dosis y tipo de CI, del sistema de in-
la literatura, con similares resultados. Así, en halación, de diferencias interindividuales en la
2003 se publicó un trabajo de casos y contro- respuesta a los corticoides y de comorbilidades
les20 en población danesa, donde se encontró como tabaquismo, edad, sexo, dieta y nivel de
un riesgo aumentado de fractura de cadera en actividad. Sin embargo, parece que altas dosis
los sujetos que consumían corticoides y con un de CI durante periodos prolongados pueden
riesgo incremental dosis-dependiente. Además, aumentar la incidencia de osteopenia26.
en 2002 se publicó un metaanálisis21 sobre la Existen múltiples estudios sobre el efecto de
osteoporosis y el uso de corticoides orales, que los CI en la DMO, con resultados muy dispa-
concluía que dosis de 5 mg de prednisolona oral res. Wong y cols.27, en un estudio retrospectivo
(o equivalente) al día estaban relacionadas con valoraron si los CI afectaban la DMO, teniendo
un aumento del riesgo de fracturas. Sin embar- en cuenta factores de confusión como la activi-
go, otros estudios registran aumento del riesgo dad física y el uso de corticoides sistémicos. Se
con dosis de tan solo 2,5 mg de prednisolona incluyeron 196 sujetos que tomaban a diario
al día22. Otros estudios sugieren que los ciclos dipropionato de beclometasona, budesonida o
frecuentes de corticoides sistémicos disminuyen propionato de fluticasona, y se encontró una
la DMO23,24 y aumentan el riesgo de fracturas5. asociación negativa entre las dosis acumuladas
Tras los estudios de los últimos años, se puede CI y todas las medidas de DMO (columna
de concluir que se han descrito incrementos de lumbar, cuello del fémur, trocánter y triángulo
riesgo de fracturas vertebrales a partir de 2,5 de Ward). En un estudio prospectivo de 2 años
mg de prednisona al día o dosis equivalentes de duración28, se aleatorizaban a los pacientes
de otros glucocorticoides. Hay un gradiente de con asma leve en tres brazos de tratamiento:
riesgo-dosis con valores en torno a 2-3, para dipropionato de beclometasona, budesonida y
dosis de entre 2,5 y 7,5 mg/día, y superiores a tratamiento sin corticoides. Se objetivó que la
3 para dosis mayores21,25. El riesgo de fractu- dosis media de CI se correlacionaba con un
ras no vertebrales aumenta a partir de 7,5 mg/ descenso de DMO en la columna lumbar a los
día, y lo hace exponencialmente con dosis de 24 meses; sin embargo, los sujetos que toma-
ban dosis bajas de CI (< 500 µg/día) tuvieron tabolismo óseo. Pasaoglu y cols.34 investigaron
cambios en la DMO sin relevancia clínica. Ade- el riesgo de osteoporosis en pacientes con asma
más, un metaanálisis29 que incluía 5 estudios que tomaban combinación de LABA+CI y lo
de casos-controles, con 43.783 pacientes que compararon con sujetos que tomaban CI en
recibían CI y 259.936 controles, se encontró monoterapia durante un año. En este estudio
un 12% más de fracturas por cada 1.000 µg/ no se encontraron diferencias en la DMO, me-
día de aumento de dosis de dipropionato de dida mediante DXA, entre los dos grupos.
beclometasona o equivalente.
Sin embargo, una revisión sistemática Co- Resultados en niños
chrane30 sobre el efecto de los CI en la DMO en Los datos sobre la prevalencia de osteopo-
pacientes con asma y con enfermedad pulmonar rosis producida por corticoides en niños son
obstructiva leve, que incluía 7 estudios, no en- limitados. La incidencia de fracturas vertebrales
contró evidencia de aumento de riesgo de frac- en niños con enfermedades autoinmunes trata-
turas o disminución de la DMO, tras 2-3 años dos con corticoides sistémicos es del 6% tras un
de tratamiento. Por otro lado, un gran estudio año de tratamiento35. En la edad pediátrica, la
retrospectivo de cohortes4 evalúa el efecto de los experiencia sobre el efecto de los esteroides en
CI sobre el riesgo de fracturas. Este trabajo in- el metabolismo óseo es más limitada y no con-
cluía 170.818 sujetos que tomaban CI, 170.818 cluyente. Así, encontramos estudios donde no
controles y 108.786 pacientes que solo tomaban se objetiva disminución de la DMO en niños
broncodilatador de larga duración (LABA). La asmáticos tratados con CI36,37, incluso durante
OR para fractura no-vertebral, cadera y vertebral varios años, mientras que en otros estudios sí se
entre el grupo que tomaba CI y los controles ha apreciado un descenso38,39. La relación entre
fue 1,15, 1,22 y 1,51, respectivamente. Sin los CO y la disminución de la DMO tampoco
embargo, no se encontraron diferencias entre es tan clara en los niños como en los adultos.
los que tomaban CI y los que tomaban LABA. Así, en un estudio con niños con asma grave40,
Los autores sugieren que el riesgo aumentado se objetivó que el riesgo de osteopenia era más
de fracturas podría deberse a la enfermedad res- alto en los que toman >10 mg de prednisona/
piratoria de base más que al uso de CI. día. Mientras que otros estudios transversales
Encontramos otros estudios en pacientes no encuentran diferencias en el uso de ciclos
que toman CI a altas dosis durante un año de corticoides41.
con resultados dispares: no diferencias en la
DMO31 frente a una disminución significativa
de la DMO en el grupo que toma CI32. Ade- DIAGNÓSTICO
más, hay otros estudios que sugieren que los CI
pueden afectar más a determinadas poblaciones,
como mujeres asmáticas postmenopáusicas33, Se debe realizar una valoración del riesgo
por lo que se debería prestar especial atención de fractura en todos los pacientes que inician
a este grupo para el diagnóstico y prevención. tratamiento con corticoides orales que se espera
Como vemos, existen resultados contradic- que se prolongue al menos 3 meses, indepen-
torios sobre los efectos de los CI en la DMO, dientemente de la dosis42.
aunque parece que existe una tendencia a la
disminución de la DMO y aumento del riesgo Evaluación clínica18
de fractura en pacientes en tratamiento con CI La historia clínica y la exploración física
a dosis altas a largo plazo10. pueden mostrarnos hallazgos relacionados con
Hay pocos estudios que examinen el efecto la presencia de fracturas vertebrales (cifosis,
de la combinación de LABA y CI sobre el me- disminución del cociente talla/envergadura,
TABLA 1. Factores de riesgo para osteoporosis de fractura era mayor en los pacientes que to-
inducida por corticoides10. maban corticoides con cualquier valor dado de
DMO. Por ello, se ha sugerido utilizar valores
Edad (> 60 años)
más elevados de puntuación T para comenzar
Índice de masa corporal < 24 kg/m2 el tratamiento preventivo en pacientes que van
a tomar corticoides a largo plazo. Aunque no
Enfermedad de base (artritis reumatoide, polimialgia
reumática, enfermedad pumonar crónica y trasplante) hay un consenso al respecto, varios autores su-
gieren elevar el umbral para comenzar a apli-
Fracturas previas, tabaquismo, alcoholismo, caídas car medidas farmacológicas preventivas a una
frecuentes, historia familiar de fractura de cadera
puntuación T entre -1 y -1,5. Aunque en los
Genotipo receptor de glucocorticoides estudios la mayor parte de pacientes han sido
mujeres posmenopáusicas, en algunos se han
Expresión aumentada 11β-HSD1
incluido varones y mujeres premenopáusicas45,
Uso de corticoides a altas dosis (dosis actuales o objetivando que en varones con corticoides el
acumuladas; larga duración del tratamiento) riesgo de fractura está incrementado y no así
Baja densidad mineral ósea en las mujeres premenopáusicas, pero con los
datos publicados no se puede establecer en
qué tramos de edad en los varones existe más
etc.) o factores de riesgo de sufrir osteoporosis riesgo de fractura, ni si dicho riesgo se modi-
(Tabla 1), por lo que siempre se debe interrogar fica con la dosis acumulada o por la duración
al paciente sobre los estilos de vida relaciona- del tratamiento. La DXA es también útil en
dos con la enfermedad: ingestión habitual de el seguimiento del impacto sobre el esqueleto
calcio, actividad física, toma de fármacos con de un tratamiento oral con corticoides tras un
capacidad para afectar al hueso (tratamiento período superior a tres meses. El intervalo entre
con corticoides: dosis diaria, dosis acumulada, las mediciones de seguimiento queda supedita-
tiempo estimado de tratamiento acumulado y/o do al error de reproducibilidad de los sistemas
futuro, y tipo de esteroide), historia ginecológi- de medición y a la magnitud de las pérdidas18
ca (menopausia precoz, periodos amenorreicos), pero algunas guías recomiendan su realización
hábitos tóxicos como el tabaco y el abuso de de forma anual durante los 2 primeros años,
alcohol, historia de fracturas familiares y perso- aunque advierten que este intervalo debe ajus-
nales previas y, finalmente, historia sobre caídas tarse en función de los resultados previos de la
recientes. DMO y la dosis de esteroides42.
Se recomienda la valoración de la DMO
Densitometría ósea en todos los pacientes que inicien tratamiento
La DXA constituye el patrón oro para con corticoides orales y en aquellos que lleven
evaluar la DMO. Sin embargo, los criterios al menos 3 meses y que no realizaron el estudio
diagnósticos densitométricos establecidos por en su situación basal42.
la OMS3 para la osteoporosis postmenopáu-
sica no pueden ser aplicados a los pacientes Ultrasonidos18
tratados con esteroides, ya que éstos parecen Existen algunos estudios efectuados con
sufrir fracturas con valores de DMO más al- ultrasonidos (QUS) en OIC y todos ellos en-
tos que en la osteoporosis postmenopáusica43. cuentran un descenso de los parámetros QUS
El primer estudio longitudinal para estimar la en pacientes tratados con corticoides. No exis-
incidencia de fracturas vertebrales en pacientes te, sin embargo, un criterio unánime a la hora
que recibían CO fue el efectuado por Van Staa de establecer un punto de corte para iniciar la
y cols.44. En él se comprobó que la incidencia intervención terapéutica.
Determinación del índice FRAX el inicio de la terapia esteroidea e, idealmen-

El índice FRAX (http://www.shef. te, debería evitar la aparición de fracturas. La
ac.uk?FRAX) es una herramienta desarrolla- prevención secundaria se realiza en pacientes
da por la OMS para estimar el riesgo absoluto que llevan tiempo con corticoides y que ya han
de fractura a los 10 años, usando la DMO del tenido pérdida de masa ósea y quizás incluso
cuello del fémur y factores de riesgo como taba- fracturas. En la tabla 2 se resumen las reco-
quismo, alcoholismo, consumo de corticoides mendaciones en prevención y tratamiento de
orales… Su estimación no es útil cuando la indi- las principales guías.
cación de la intervención terapéutica está clara42
(en pacientes de alto riesgo). Por otro lado, el Medidas generales de prevención
índice FRAX no está validado en menores de 40 • Ejercicio físico de acuerdo con la capacidad
años y no se recomienda su uso en mujeres pre- funcional del paciente (caminar 30-60 mi-
menopáusicas y en varones menores de 50 años. nutos/día), para prevenir la pérdida ósea y
la atrofia muscular.
Pruebas complementarias • Abandono de tabaquismo y consumo mo-
Cuando exista la sospecha de osteoporo- derado de alcohol.
sis las siguientes pruebas pueden ayudar en el • Medidas para prevenir caídas.
diagnóstico: • Medidas para minimizar los efectos adversos
• Analítica general y pruebas analíticas op- sistémicos de los corticoides:
cionales relacionadas con el metabolismo – Disminuir lo antes posible a la mínima
óseo: calciuria de 24 horas, PTH intacta, dosis que mantenga el control.
25(OH) vitamina D, TSH. – Optimizar la adherencia terapéutica.
• Radiología lateral de columna dorsal centrada – Usar sistemas de cartucho presurizado con
en D8 y columna lumbar centrada en L218, cámaras de inhalación.
que nos puede dar información sobre fractu- – Realización de enjuagues bucales tras el
ras nuevas o previas. La detección de fracturas uso de CI.
previas por fragilidad es crucial en la valora- – Interacciones medicamentosas: fármacos
ción del riesgo de fractura. La radiografía de con potente acción inhibidora sobre el ci-
columna no se debe realizar de rutina pero sí tocromo p450 3A4, como claritromicina,
está indicada en pacientes con una pérdida de itraconazol o ritonavir, pueden aumentar
altura ≥ 4 cm con respecto a la altura registra- los efectos sistémicos de los CI, por lo que
da a los 20 años de edad, o ≥ 2 cm durante el deberían usarse con precaución en sujetos
seguimiento o dolor de espalda42. que tomen dosis altas de CI.
• Marcadores séricos de remodelado óseo: no
existen evidencias convincentes de que estos Candidatos al tratamiento farmacológico
marcadores sean útiles en la OIC, por lo en la prevención de la OIC
que no se recomienda el uso de estos bio- Los pacientes con alto riesgo de fractura son
marcadores para la predicción del riesgo de los más beneficiados. Se debe seleccionar a los
fractura42. candidatos mediante la medición de la DMO y
la presencia de factores de riesgo. Cuando está
indicado el tratamiento farmacológico, la inter-
PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO vención terapéutica debe iniciarse tan pronto
como sea posible, idealmente desde el inicio
de la terapia esteroidea si se sospecha que el
La prevención primaria está dirigida a evitar tratamiento con corticoides va a durar más de 3
la pérdida de masa ósea que se produce tras meses. Los principales fármacos recomendados
TABLA 2. Guías para el manejo de la osteoporosis inducida por corticoides14.
National Royal College

American College Osteoporosis of Physicians Belgian
Variable of Rheumatology Foundation of London Bone Club
Dosis y duración ≥ 7,5 mg/día al ≥ 5 mg/día Cualquier dosis de ≥ 9,3 mg/día

del tratamiento menos 3 meses, pero durante al menos corticoides orales durante al
corticoideo los pacientes con alto 3 meses durante al menos 3 menos
que requiere riesgo de fractura meses en pacientes 3 meses
intervención requieren tratamiento ≥ 65 años y aquellos
farmacológica farmacológico con con una fractura
cualquier dosis o previa por fragilidad
duración
Valores de DMO Límite basado en T-score, -2,5, T-score -1,5 T-score -1 a

para la intervención el FRAX junto con menos en los -1,5
terapéutica si la ‘dosis más alta pacientes con alto
dosis y la duración diaria o acumulada, riesgo según un
están en el límite uso intravenoso y modelo de FRAX
descenso de la DMO’ modificado
Recomendación de Sí Sí Sí Sí
medir anualmente
la DMO
Recomendación Sí Sí Sí Sí
de tratamiento
farmacológico por
fracturas previas
Calcio y vitamina D 1.200-1.500 mg/día 1.200 mg/día Solo en pacientes Para todos
de calcio y 800-1.000 de calcio y 2.000 con baja ingesta de los pacientes
UI/día en todos los UI/día de vitamina calcio (menos de 1
pacientes** D en todos los g/día) o deficiencia
pacientes** de vitamina D**
Intervención Bifosfonatos; PTH Bifosfonatos; Bifosfonatos como Bifosfonatos

terapéutica solo para pacientes PTH solo para primera línea,
de alto riesgo pacientes de alto seguidos de PTH
riesgo
*Las dosis de corticoides se dan en prednisona o equivalente. **La ingesta recomendada de calcio se refiere a dieta y
suplementos.
para la intervención terapéutica se detallan en Calcio y vitamina D

la tabla 3. Los corticoides producen un balance ne-
La decisión de iniciar tratamiento farmaco- gativo de calcio al disminuir su absorción in-
lógico debería basarse en tres factores: testinal y aumentar su excreción urinaria. Por
• Mujeres postmenopáusicas o varones ma- ello, administrar aportes de calcio puede ate-
yores de 50 años. nuar la pérdida ósea en pacientes que toman
• Dosis de corticoides que se van a utilizar. corticoides. De acuerdo con las recomendacio-
• Riesgo de fractura calculado por el índice nes sobre osteoporosis de la ACR (American
FRAX. College of Rheumatology)46, los pacientes que
TABLA 3. Fármacos recomendados en la OIC10.
Fármaco Dosis/Vía Efectos adversos
Alendronato 70 mg vía oral (vo) Dispepsia, dolor abdominal, dolores

semanalmente musculoesqueléticos
Risedronato 35 mg vo semanalmente, Rash, dolor abdominal, dispepsia, diarrea, artralgias

150 mg vo mensualmente
Ácido zoledrónico 5 mg/año intravenoso Síndrome catarral en los 3 días tras la administración,
hipotensión, náuseas, vómitos, dolor abdominal
Teriparatide 20 µg/día subcutáneo Hipercalcemia, náuseas, rinitis, artralgias
toman corticoides (cualquier dosis) al menos • Osteoporosis (T-score < -2,5) y con intole-
durante 3 meses, deben tomar 1.200 mg/día de rancia a los bifosfonatos orales e intraveno-
calcio y 800 unidades internacionales (UI)/día sos o con contraindicaciones relativas a ellos
de vitamina D aportados en la dieta o mediante (acalasia, esclerodermia esofágica, etc.).
suplementos. • Fallo de otros tratamientos previos.
Bifosfonatos Tratamiento para mujeres

Para los varones y las mujeres postmeno- postmenopáusicas y varones ≥ 50 años
páusicas, los bifosfonatos (fundamentalmente Los distintos grupos de trabajo en OIC
alendronato o risedronato) son la primera línea presentan diferentes criterios para valorar el
de tratamiento y prevención de la OIC. El alen- riesgo y cuándo iniciar el tratamiento (ve tabla
dronato es el que cuenta con mayor evidencia. 2). Así, en este grupo de pacientes, la ACR46
Antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos, clasifica el bajo riesgo en FRAX < 10%, mo-
se debe estimar el aclaramiento de creatinina derado 10-20% y alto > 20% o T-score < 2,5;
con la fórmula de Kokroft-Gault; cuando esté y sus recomendaciones de tratamiento pueden
por debajo de 30 ml/mn, debe reducirse la dosis verse en la tabla 4. Por otro lado, el grupo de
al 50% o duplicarse el intervalo entre dosis. El trabajo francés, que tiene el documento más
ácido zoledrónico (intravenoso) es una alterna- actual hasta la fecha42, incluye dentro del grupo
tiva cuando los anteriores no son bien tolerados. de alto riesgo a las mujeres postmenopáusicas y
varones ≥ 50 años, y por tanto con indicación
Hormona paratiroidea (PTH) de intervención terapéutica:
La teriparatida generalmente no se utiliza • Fractura por fragilidad después de los 50
como primera línea de tratamiento o preven- años.
ción de la OIC, debido a su coste, administra- • T-score ≤ -2,5 en columna lumbar y/o fé-
ción intravenosa y a la disponibilidad de otros mur.
tratamientos. Sin embargo, se aconseja su uso • Edad ≥ 70 años, ya que en este grupo el
para el tratamiento de la OIC en los varones y índice FRAX es similar en los que inician
mujeres postmenopáusicas con: tratamiento con corticoides y los que tienen
• Osteoporosis grave (T-score ≤ -3,5 en au- fracturas previas.
sencia de fracturas; T-score ≤ -2,5 con frac- • Tratamiento prolongado con dosis altas de
turas por fragilidad) previo al inicio de los corticoides (≥ 7,5 mg/día de prednisona o
corticoides. dosis equivalente durante al menos 3 meses).
TABLA 4. Recomendaciones farmacológicas en mujeres postmenopáusicas y varones ≥ 50 años que

inician tratamiento esteroideo con una previsión de duración ≥ 3 meses o tratamiento instaurado al
menos hace 3 meses46.
Recomendaciones Grado de recomendación
PACIENTES DE BAJO RIESGO
– Alendronato si toma prednisona ≥ 7,5 mg/día o A

– Risedronato si toma prednisona ≥ 7,5 mg/día o A
– Ácido zoledrónico si toma prednisona ≥ 7,5 mg/día B
PACIENTES DE MODERADO RIESGO
– Alendronato para cualquier dosis de corticoides o A

– Risedronato para cualquier dosis de corticoides o A
PACIENTES DE ALTO RIESGO*
– Alendronato o A
– Risedronato o A
– Ácido zoledrónico o B
– PTH si toma prednisona ≥ 7,5 mg/día** B
*Cualquier dosis o duración de los corticoides que justifique el inicio de la intervención terapéutica en pacientes de alto
riesgo. **Dosis ≥ 5 mg/día de prednisona con una duración ≤ 1 mes o para cualquier dosis durante > 1 mes.
Según este grupo de trabajo42, en todas las en los pacientes que tienen una fractura por
otras situaciones que no se incluyen en los cri- fragilidad previa, ya que esto los clasifica en alto
terios anteriores, se deben tomar las decisiones riesgo para nuevas fracturas (Tabla 5).
terapéuticas en función del índice FRAX y la
dosis de corticoides. Además, si a lo largo del Duración del tratamiento
seguimiento del paciente se produce una pérdi- La experiencia clínica sobre la duración
da ósea (cambios ≥ 0,03 g/cm2) se podría iniciar del tratamiento farmacológico en la OIC es de
la intervención terapéutica42. 2 años para los bifosfonatos y 36 meses para
PTH. Pero las principales guías recomiendan18
Tratamiento para mujeres que el tratamiento debe realizarse mientras se
premenopáusicas y varones menores mantengan los corticoides, aunque debería rea-
de 50 años lizarse una reevaluación caso por caso cada 2
En estos sujetos el riesgo de fractura es me- años42.
nor y las decisiones terapéuticas son más com-
plicadas debido a los escasos datos disponibles
y al riesgo de los bifosfonatos sobre el feto. De CONCLUSIONES
hecho, se debe advertir a las pacientes de que
deben evitar el embarazo durante el tratamien-
to y 6 meses después de su interrupción42. Sin Por ello, en los pacientes con asma debe-
embargo, la ACR46 recomienda el tratamiento mos tener presente el diagnóstico, prevención
TABLA 5. Recomendaciones farmacológicas en mujeres premenopáusicas y varones menores de 50

años, con fractura previa por fragilidad46.
Recomendaciones Grado de recomendación
1-3 MESES CON CORTICOIDES ORALES
Sin posibilidades de embarazo

– Alendronato si toma prednisona ≥ 5 mg/día o A
– Risedronato si toma prednisona ≥ 5 mg/día o A
Con posibilidades de embarazo: No existen suficientes datos disponibles

para hacer una recomendación
≥ 3 MESES CON CORTICOIDES ORALES
Sin posibilidades de embarazo

– Alendronato para cualquier dosis de corticoides o A
– Risedronato para cualquier dosis de corticoides o A
– Ácido zoledrónico para cualquier dosis de corticoides o B
– PTH para cualquier dosis de corticoides B
Con posibilidades de embarazo

– Alendronato si toma prednisona ≥ 7,5 mg/día o A
– Risedronato si toma prednisona ≥ 7,5 mg/día o C
– PTH si toma prednisona ≥ 7,5 mg/día C
y tratamiento de la OIC. El reconocimiento de 4. van Staa TP, Leufkens HGM, Cooper C. Use
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Asma y comorbilidades digestivas 8
A. de Diego Damia, S. Fabregat Nebot
INTRODUCCIÓN ENFERMEDADES POR

REFLUJO GASTROESOFÁGICO
La asociación de enfermedades del tracto

digestivo con el asma bronquial es relativa- Las manifestaciones extraesofágicas más fre-
mente frecuente. La razón es fácil de entender cuentes del reflujo gastroesofágico patológico
si tenemos en cuenta el origen embriológico tienen lugar en la vía aérea. La tos crónica, el
común que comparten las vías aéreas y el tubo asma y la laringitis son, sin duda, las más im-
digestivo. Es conocido que a partir de la tercera portantes. La prevalencia de enfermedad por
semana embrionaria tiene lugar la formación reflujo gastroesofágico (ERGE) en la población
del divertículo respiratorio, a partir de una eva- general es muy alta y varía en función de los
ginación endodérmica del intestino anterior. criterios y técnicas utilizadas para su diagnós-
Este origen común del esófago y el árbol bron- tico. En pacientes con asma los índices son
quial, que comparten inervación autónoma y también amplios, oscilando entre un 30-90%
localización dentro de la caja torácica, justifica según las series ya clásicas, tanto si se utiliza
la mayoría de estas asociaciones. como procedimiento diagnóstico la pHmetría
Además, su localización abierta al exterior y o los cuestionarios de síntomas1-5. De forma
su relación con el medio ambiente externo, hace similar, la prevalencia del asma en pacientes
que existan múltiples mecanismos de defensa con ERGE ya diagnosticada es superior a lo que
inmunológicos comunes en ambos sistemas, cabría esperar en la población general, un 4,6%
digestivo y respiratorio. frente a un 3,9%6. En una revisión sistemática
En el presente capítulo analizamos las enfer- de los estudios publicados, Havemann y cols.6
medades digestivas que con mayor frecuencia se describen que la prevalencia media de síntomas
han descrito en pacientes asmáticos. de reflujo en el grupo de pacientes con asma
1. Enfermedades asociadas al reflujo gastroeso- fue del 59,2% frente al 38% en la población
fágico. general, es más, en el grupo de sujetos asmáti-
2. Esofagitis y gastritis eosinofílica. cos, a los cuales se les hizo pHmetría o endos-
3. Úlcera gastroduodenal asociada a infección copia, la prevalencia de reflujo patológico fue
por Helicobacter pylori. del 50,9%. En esta revisión, se observó que en
4. Enfermedad inflamatoria intestinal. los individuos que se hizo endoscopia, un 37%
87
88 A. de Diego Damia, S. Fabregat Nebot
tenían signos de esofagitis y un 51,2% tenían • Directo: en la segunda hipótesis, la microas-

hernia de hiato. La probabilidad pues de tener piración de contenido gástrico, tanto ácido
síntomas de ERGE en pacientes con asma es como no ácido, en el interior de las vías
de un 5,5% y de un 2,3% para la prevalencia aéreas, produce directamente inflamación
de asma en pacientes con ERGE7. de la mucosa. Este mecanismo se ha de-
El hecho de que ambas enfermedades co- mostrado en algunos individuos mediante
existan en una misma población, no implica el hallazgo de contenido gástrico en las se-
necesariamente una relación causal entre ellas creciones de las vías aéreas o por videofluo-
dada la alta incidencia de ambas. Desgracia- roscopia.
damente, la mayoría de estudios publicados Además de una relación causal, la coexis-
son transversales o caso-control y no permiten tencia de ambas enfermedades en un mismo
establecer una relación causal; de hecho, los individuo lleva consigo diferencias en su evo-
pocos estudios que han tratado de demostrar lución. En el estudio clásico de Cheung, los
una asociación temporal o de gravedad, bien pacientes con ERGE presentaban un peor con-
sea en los síntomas o tras la provocación ácida, trol del asma y de la calidad de vida1. En otro
no han mostrado resultados concluyentes que sentido, la hiperinsuflación y el aumento de
permitan relacionar un mecanismo patogénico presión intratorácico que tiene lugar de forma
común. Por otro lado, también sabemos que intermitente durante las crisis asmáticas aumen-
hasta un 40% de los pacientes asmáticos con ta el gradiente de presión abdomino-torácico,
ERGE conocido no presentan síntomas típi- favoreciendo tanto el reflujo como el paso del
cos y se requieren otras técnicas diagnósticas estómago a través del hiato esofágico. En un
objetivas7. estudio reciente analizando el papel de las vías
Hasta el momento, los mecanismos impli- aéreas más pequeñas, mediante oscilometría
cados en la asociación asma y RGE son funda- de impulsos10 y determinaciones de volúme-
mentalmente dos8,9: nes pulmonares, se ha observado un aumento
• Reflejo vagal indirecto: según esta hipótesis, en las resistencias de las vías aéreas totales y
el paso de reflujo ácido a través del esófago periféricas en pacientes con asma y síntomas
produce un reflejo vagal capaz de originar de ERGE, frente a pacientes asmáticos sin sín-
broncoespasmo e hiperreactividad bron- tomas de ERGE; sin embargo, en este trabajo
quial. En estudios de provocación ácida en los autores no encontraron ninguna asociación
esófago distal, este mecanismo no ha podido con los parámetros de volúmenes pulmonares.
ser demostrado de forma inequívoca, mien- También la medicación utilizada en el tra-
tras que, por el contrario, los estudios más tamiento del asma tiene influencia, fármacos
recientes utilizando impedanciometría han como los β2-adrenérgicos o las teofilinas actúan
demostrado que el reflujo de ácido a nivel sobre el músculo liso esofágico y disminuyen el
del esófago proximal se correlaciona más tono del esfínter esofágico inferior favoreciendo
con la presencia de otros síntomas como el RGE.
la tos. La asociación de reflujo con la tos Si como antes se dijo, la asociación asma-
constituye un capítulo importante dentro ERGE es frecuente y conlleva un peor control,
de las alteraciones laríngeo-esofágicas y pue- cabría esperar que el manejo y tratamiento
de empeorar los síntomas asmáticos. En este adecuado del reflujo produciría un efecto be-
último mecanismo, el efecto principal se neficioso en el asma; sin embargo, los estudios
produce sobre la irritación de receptores realizados hasta el momento de tratamiento con
nerviosos en laringe o faringe. En el reflujo antiácidos/inhibidores de la bomba de protones
distal el mecanismo es puramente reflejo a (IBP)11,12 o cirugía del reflujo13 en pacientes con
través de vías nerviosas comunes. asma de difícil control, han mostrado efectos
diferentes e inconsistentes independientemente algunos casos se extiende a estómago y, desde

de la presencia o no de síntomas de reflujo. En el punto de vista clínico, por la presencia de
una revisión del año 2000 de la Colaboración síntomas de disfunción esofágica que no me-
Cochrane, analizando el papel de los IBP en joran con la terapia (inhibidores de la bomba
el tratamiento del asma de difícil control, se de protones). En el año 2011, diversos autores
concluía que no existía en ese momento sufi- propusieron17,18 una definición conceptual en la
ciente evidencia para aconsejar el tratamiento que se categoriza a la EE como una enfermedad
con el fin de conseguir el control del asma. En inmunológica crónica mediada por antígenos
estudios posteriores llevados a cabo en pacientes y cuyo diagnóstico requiere de tres criterios:
con ERGE sintomático y asma mal controlada, • Infiltración histológica superior a 15 eosi-
tampoco se han demostrado mejorías significa- nófilos por campo microscópico.
tivas en los parámetros de control del asma, a • Síntomas de disfunción esofágica.
excepción de una reducción en el número de • Limitación anatómica al esófago y exclusión
exacerbaciones, tras el tratamiento con IBP14,15. de otras causas de eosinofilia esofágica.
Tampoco en pacientes con ERGE asinto- La EE es una entidad descrita de forma re-
máticos desde el punto de vista digestivo el tra- lativamente reciente cuya incidencia es cada vez
tamiento con IBP mejora el asma. En la serie mayor en los países desarrollados. La prevalen-
de Mastronarde7 de 412 pacientes con ERGE cia de EE sigue un curso ascendente paralelo
asintomáticos y asma mal controlada a pesar a otras enfermedades alérgicas como la rinitis,
del tratamiento con esteroides inhalados, el asma o la alergia alimentaria. En la actualidad
tratamiento con esomeprazol 40 mg dos veces se estima que su prevalencia es del 5-10% en
al día durante 6 meses no demostró beneficios población pediátrica y del 6% en adultos. Los
sobre ninguno de los parámetros de control del síntomas más frecuentes son: disfagia intermi-
asma. En el estudio SARA16 en pacientes ERGE tente, impactación de comida, vómitos y otros
asintomáticos, el tratamiento con IBP tampoco síntomas de ERGE, que no mejoran con el
mejoró el control del asma. tratamiento.
En resumen, aunque existen datos de una La asociación con enfermedades alérgicas
mayor prevalencia conjunta de ambas enfer- es más llamativa en los niños, y se estima que
medades y un peor control de la enfermedad aproximadamente el 30-50% de niños con EE
asmática producida por el reflujo, los mecanis- tienen asma en comparación con el 10% de la
mos que conducen a ello y sobre todo el efecto población general. Aún más frecuente, en un
que el tratamiento de la ERGE tiene sobre el 50-75%, se asocian con rinitis atópica y entre
control del asma no son aun suficientemente un 10-20% tienen alergia alimenticia19.
claros para justificar esta relación. Entre los mecanismos propuestos para el
desarrollo de EE, destaca la hipersensibilidad
inmediata local mediada por IgE frente a al-
ESOFAGITIS Y gunos alimentos si bien también participan
GASTRITIS EOSINOFÍLICA otros mecanismos de hipersensibilidad tardía
mediada por linfocitos Th220.
En pacientes con EE los hallazgos de sensi-
La esofagitis eosinofílica (EE) es una enti- bilización atópica son claros: existe un aumento
dad clínico-patológica caracterizada, desde el en la mucosa esofágica de linfocitos B y un
punto de vista patológico, por la infiltración incremento en la expresión de receptores para
idiopática del esófago por eosinófilos (inclu- IgE en células de la mucosa esofágica.
yéndose como criterio diagnóstico la presencia Desde el principio, uno de los aspectos
de 15 o más eosinófilos por campo) que en que más llamaba la atención y que justifica-
ría su relación con el asma es la existencia en intranasal, a diferencia de la vía oral, de Asper-
un porcentaje muy alto de pacientes con EE gillus fumigatus o ácaros del polvo en ratones
de una polisensibilización a aeroalérgenos, así produjo una infiltración eosinofílica localizada
como una incidencia estacional de los sínto- en esófago. La traslación a humanos se produce
mas de esofagitis, que empeoraban aún más a partir de un caso recogido por Fogg24 de un
en los períodos de polinización. No se sabe si paciente con rinitis alérgica y sensibilización a
esta relación es a través de los aeroalérgenos aeroalérgenos sin alergia alimentaria, que desa-
depositados en la mucosa o a la existencia, rrollaba síntomas de EE durante los periodos
ampliamente conocida, de reacciones cruzadas de sensibilización al polen.
entre proteínas de pólenes y de alimentos. La La asociación entre atopia y EE ha sido re-
demostración de que las profilinas, proteínas visada recientemente en las publicaciones de
de transferencia de lípidos, y las PR-10 están Simon25,26 y tanto desde el punto de vista epi-
presentes en ambos (pólenes y alimentos) sirve demiológico como patogénico existen datos que
de justificación patogénica en la asociación de orientan a una asociación. Recientemente, en
síntomas de alergia alimentaria y rinitis/asma un estudio del análisis genómico en pacientes
y, en el caso de la EE, explicaría la relación con con EE se observa que hay una sobreexpresión
la infiltración eosinofílica. del gen de la eotaxina 3, debido a un aumento
La relación entre asma y EE se fundamenta en el polimorfismo simple de un nucleótido
pues en la similitud patogénica de ambas enti- (SNP) del gen eoxatina 3, similar a lo que ocu-
dades, que ha hecho que algunos autores la de- rre en el asma. La producción de eotaxina 3 es
nominen como el asma del esófago21. En estos mediada por la IL-13, una citoquina que juega
trabajos, se ha propuesto que tanto el asma eo- un papel importante en la patogenia del asma
sinofílico como la EE pueden ser considerados eosinofílico. Estos hallazgos no hacen más que
como expresiones clínicas diferentes en cuanto corroborar que al igual que ocurre en el asma
a su localización de una misma enfermedad, eosinofílico, la infiltración esofágica se debería
especialmente si tenemos en cuenta que ambas a una reacción inflamatoria mediada por Th2
se asocian a un mismo origen embriológico. A e IL-13 y producida por reacción a moléculas
pesar de todo, la coexistencia de ambas enfer- comunes de alimentos y aeroalérgenos. Existen,
medades no ha sido suficientemente explicada. sin embargo, datos en la literatura que son dis-
En un estudio22 llevado a cabo en 23 pa- cordantes, por ejemplo la exclusión alimentaria
cientes con EE demostrada por biopsia y re- en pacientes con alergia alimentaria y EE no
mitidos para estudio alergológico, se observó siempre conlleva una mejoría en la EE. Algunos
que un 78% eran atópicos, la mayoría poli- estudios han tratado de analizar el efecto de
sensibilizados a aeroalérgenos y un 82% tenían los esteroides tópicos sobre la EE al igual que
niveles elevados de IGE específica a alimentos ocurre en el asma sin resultados satisfactorios.
(fundamentalmente harinas, tomates, cebolla
y zanahoria), siendo la rinitis el síntoma más
frecuente. En la mayoría de los estudios, la hi- HELICOBACTER PYLORI Y ASMA
persensibilidad mediada por IgE a alimentos se
estima entre un 15-43%. Además, la asociación
con rinitis se observa en un 15-43%, mientras Desde que Strachan27 postulase en 1989 la
que en el asma es del 14-70%. llamada “hipótesis de la higiene”, en la que se
El primer estudio experimental que demos- plantea que la exposición a gérmenes ambien-
traba una asociación entre EE y exposición am- tales y a infecciones desde una edad tempra-
biental a aeroalérgenos fue llevado a cabo por na puede ‘educar’ al sistema inmunológico y
Mishra y cols.23. En este trabajo, la exposición protegerlos de enfermedades alérgicas como
el eczema, la rinitis o el asma en un futuro, hacia Th1. La activación de Th2 es la vía predo-
son muchos los estudios que han tratado de minante en la patogénesis de las enfermedades
relacionar los cambios en la microbiota con alérgicas como el eccema, rinitis o asma. En este
las enfermedades respiratorias. No obstante, sentido, son varios los estudios que relacionan
los mecanismos concretos por los que esto se la infección persistente por Helicobacter pylori
lleva a cabo no están todavía bien aclarados. con una mejoría en el control del asma o in-
Helicobacter pylori es una bacteria gram cluso en su riesgo de aparición28-31, si bien no
negativa, en forma de espiral con flagelos uni- existe unanimidad en todos los autores sobre
polares que se cultivó por primera vez en 1983 este efecto protector32.
a partir de biopsias de pacientes con gastritis Los mecanismos que se proponen en los
crónica por Robin Warren y Barry Marshall. diferentes estudios para explicar una relación
Se trata de la causa más frecuente de patología inversa entre la erradicación de Helicobacter
gastroduodenal, entre ellas el causante de úlce- pylori con un aumento en el riesgo de asma
ras gástricas, linfoma MALT o adenocarcinoma bronquial son varios; por un lado, cambios en la
gástrico, así como en la contribución de diver- inmunidad adquirida, según la cual la presencia
sas deficiencias nutricionales como la vitami- de infección de Helicobacter pylori con una res-
na B12 o el hierro. Actualmente es uno de los puesta mayoritariamente guiada por Th1, por lo
patógenos más prevalentes, afectando hasta el que se polariza la respuesta inmune reduciendo
60% de la población mundial, siendo mayor en la respuesta Th2, y por tanto disminuyendo el
países en vías de desarrollo (se estima > 80%) riesgo de padecer enfermedades alérgicas; por
y menor en países industrializados (20-40%). otro lado, una disminución en la función de
La infección ocurre habitualmente durante la los linfocitos T reguladores y su consecuente
infancia, siendo la infección aguda muy infre- ausencia de inhibición de ambos subtipos de
cuente, como lo es la curación espontánea, por T cooperadores, aumentando el riesgo tanto
lo que la colonización crónica es lo habitual. de enfermedades de índole alérgica como de
La introducción temprana de la antibioterapia enfermedades autoinmunes33,34.
ha llevado consigo una erradicación más tem- Otro factor humoral que se ha descrito es
prana de su presencia que se ha relacionado de la Helicobacter pylori-neutrophil activating pro-
forma inversa, de acuerdo con la hipótesis de tein (HP-NAP), liberada por la bacteria gás-
la higiene, con un aumento de enfermedades trica, que evita la agregación de eosinófilos a
entre las que se sitúa el asma28. nivel pulmonar y secundariamente disminuye
El Helicobacter pylori posee una serie de los valores de IgE en sangre33. Se ha conclui-
mecanismos adaptativos como lo son su for- do en diferentes estudios que la presencia en
ma espiral y los flagelos en uno de sus polos, el germen de factores de virulencia como el
así como varios mecanismos de defensa para factor citotóxico CagA se relaciona una mayor
evadir el sistema inmunitario como la catala- asociación inversa con la aparición de asma34.
sa, el superóxido dismutasa o la liberación de Esta relación es más significativa en el asma
factores citotóxicos que le confieren una mayor de aparición temprana frente a la aparición en
virulencia: proteína VacA (proteína vacuolizan- edad adulta, datos que probablemente se vean
te) o proteína CagA. La reacción inflamatoria alterados por el mayor número de factores de
crónica a nivel de la mucosa gástrica desencade- riesgo asociados a la edad adulta, como el ta-
na una infiltración con neutrófilos, macrófagos baquismo, que actúan como factores de confu-
y linfocitos Th1, con liberación de interferón sión o a su patogenia más compleja. De forma
(IFN)-γ, IL-12, IL-18, IL-23 y factor de necro- contraria, no se ha demostrado que los valores
sis tumoral (TNF)-α que reducen la respuesta de IgG frente a Helicobacter pylori estén aumen-
Th2 al redireccionar la respuesta inmunitaria tados en pacientes asmáticos, como tampoco ha
habido una relación significativa de su valor con pótesis a tener en cuenta si la erradicación cada
los resultados de las pruebas de función respi- vez más generalizada del Helicobacter pylori con
ratoria35,36. En el estudio caso-control de Reib- el fin de evitar la enfermedad péptica gástrica
man36, la seropositividad a Helicobacter pylori o implica un mayor riesgo de empeorar el asma.
al antígeno CagA estaba presente en el 47% de
la población general y el riesgo de padecer asma
era inferior a uno, es decir que había una efecto ASMA Y ENFERMEDAD
protector sobre la población de padecer asma INFLAMATORIA INTESTINAL (EII)
(OR 0,57 [CI 0,36-0,89]). De todos ellos, el
estudio más amplio31 está obtenido a partir de
los datos de la serie NHANES III (1988-1994) Las enfermedades inflamatorias intestinales
sobre más de 10.000 sujetos, donde se demostró (EII), entre las que incluimos preferentemente
una asociación inversa entre la presencia de an- la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Cro-
tígeno frente a Helicobacter pylori y el asma (OR hn (EC), son patologías secundarias a una dis-
0,79 [IC 0,63-0,99]) especialmente en aquellos regulación inmunológica, que, bajo una predis-
individuos menores de 43 años. posición genética y la importante contribución
El cambio de microbiota en los seres hu- de factores ambientales, producen una serie de
manos en las últimas décadas debido a cambios respuestas inflamatorias que pueden repercutir
ambientales, del entorno y del estilo de vida, a nivel sistémico con afectación de múltiples
junto con el extenso uso de antibioterapia de órganos por continuidad o a distancia, como el
amplio espectro, ha producido cambios im- sistema musculoesquelético, sistema nervioso,
portantes a nivel gastrointestinal, cuya reper- cardiovascular o respiratorio.
cusión en las enfermedades inflamatorias tan- El carácter sistémico de estas EII propicia
to digestivas como sistémicas está por evaluar. la aparición de manifestaciones extraintestina-
Actualmente, valorado el beneficio/riesgo en les que por su frecuencia, hasta un 25% según
la erradicación de bacterias como Helicobacter las series, y por su gravedad, limitan de forma
pylori a nivel gastrointestinal, ha tomado im- importante la calidad de vida de los pacientes;
portancia el estudio de su repercusión a nivel por todo ello es muy importante conocer su
extragastrointestinal, incluyendo el sistema riesgo de aparición, hacer una identificación
respiratorio. La evidencia entre una asociación temprana e iniciar las medidas terapéuticas per-
inversa entre Helicobacter pylori y el riesgo de tinentes. En lo que respecta a la afectación del
padecer enfermedades alérgicas, algo que co- sistema respiratorio, pueden aparecer cambios
rrobora la “hipótesis de la higiene” parece que inflamatorios a cualquier nivel anatómico, no
adquiere cada vez más importancia37, aunque obstante, los primeros cambios y más inten-
existen algunos científicos que piensan que es- sos se suelen detectar en la vía aérea en forma
tos cambios sólo son un epifenómeno dentro de bronquitis, tos crónica o bronquiectasias.
del cambio sistémico de la microecología38. Los Aunque la forma más frecuente es subclínica,
avances en microbiología molecular nos van a los cambios funcionales e histológicos son evi-
permitir, si cabe, conocer mejor las característi- dentes de forma temprana. En algunos estudios
cas individuales de las cepas bacteriológicas y de descriptivos se ha identificado el asma como
los reservorios, pues la interacción es compleja, la primera comorbilidad dentro del grupo de
y con todo ello individualizar el momento del enfermedades inflamatorias crónicas asociadas
tratamiento, su indicación y su intensificación a la CU y la segunda en lo que respecta a la
en caso de ser necesario, así como definir con EC39. En este estudio, la prevalencia de asma
claridad la repercusión a nivel regional como a en pacientes con CU era del 21,2% con un OR
distancia. Mientras tanto, no deja de ser una hi- de 1,5 (IC 1,4-1,6) frente a la población con-
trol. La serie está basada en datos obtenidos de En ambas patologías es importante la con-
códigos diagnósticos y por tanto puede presen- tribución ambiental, y en este caso se ha demos-
tar algunas desviaciones en su interpretación. trado una influencia en la actividad inflamatoria
Dentro de los dos subtipos de EII, a pesar de intestinal con la polución, o un aumento en
que la CU presenta una mayor incidencia de el número de exacerbaciones asmáticas con
afectación pulmonar, es la EC la que presenta diferentes componentes alimentarios, un dato
con mayor frecuencia una asociación con el a tener en cuenta que nos sugiere una interco-
asma bronquial40; de forma contraria, no se ha nexión entre ambos órganos.
demostrado que en pacientes con asma exista Otros mecanismos que tratan de relacio-
un aumento significativo de las EII, al contrario nar las EII y el asma están en estudio, como
de lo que puede ocurrir en el resto de patologías es el factor de crecimiento endotelial vascular
de la vía aérea. En una revisión realizada para (VEGF), que se relaciona con un aumento de
determinar la prevalencia de EII (confirmada la permeabilidad microvascular, detectada con
histológicamente) en 2.192 pacientes con pa- una actividad más intensa tanto en vía aérea
tología de la vía aérea, se observó que el riesgo en el asma bronquial como en pacientes con
de EII era superior a lo esperado en población CU. Las concentraciones de VEGF se han visto
general (OR 4,9 [IC 1,4-11]). Este riesgo, sin aumentadas de manera significativa en esputo
embargo, aunque significativo de forma global de pacientes asmáticos y sus niveles variar según
y para otras patologías de las vías aéreas como el grado de actividad inflamatoria de la CU44.
bronquiectasias o tos, no lo era para la presencia Otros factores como la IgE o la eosinofilia se
de asma41. han detectado en mayores concentraciones en
En un estudio caso-control de 231 pacientes esputo de pacientes con EC, sin demostrar esto
con EII, 55% con CU y 45% con enfermedad una significación clínica ni funcional en cuanto
de Chron42, se observó un riesgo aumentado de a la presencia de HRB o broncoconstricción45.
tener asma previamente al diagnóstico de la EII A pesar de esto, se ha evidenciado la presencia
(OR 3 [IC 0,3-28]). Durante el seguimiento, de atopia, positividad de pruebas epicutáneas
16 pacientes (6,9%) fueron diagnosticados de frente a diferentes alérgenos y una tendente
asma frente al 5,2% en la población general hiperreactividad bronquial inespecífica como
(OR 1,4 [IC 0,6-3,3]). La hipótesis del estudio muy comunes entre los pacientes con EII. La
de que la presencia de EII, al favorecer los meca- frecuencia de HRB en niños y adolescentes fue
nismos inmunológicos Th1 dependientes, ejer- del 45% en pacientes con EII frente al 21% en
cería un factor protector no pudo demostrarse. controles. Aunque la presencia de atopia estaba
A lo largo de las últimas décadas, se ha ob- elevada en el grupo de EII, la HRB no se en-
servado un aumento en la incidencia de EII y contraba aumentada incluso después de ajustar
de asma, lo que obliga a tratar de buscar correla- para pacientes no atópicos46,47.
ciones entre los diferentes mecanismos patogé- En cuanto al curso de la enfermedad as-
nicos, cuyo origen es en ambos casos multifac- mática asociada a EII, puede evolucionar con
torial. Por un lado, se postula una importante una mayor gravedad sintomática respecto a la
predisposición genética con estratos comunes; población general, observándose incluso una
por otro, ambas enfermedades comparten una oscilación en la afectación respiratoria con el
etiología inmune, con una reacción inflamatoria grado de actividad de la EII. La colectomía,
eminentemente crónica y cambios a nivel local al contrario de lo que se puede pensar, puede
y sistémico. Se ha observado una predisposición desencadenar una rápida progresión en los sín-
al padecimiento de otras enfermedades auto- tomas respiratorios.
inmunes entre familiares de pacientes con EII La incidencia de EII y asma es cada vez ma-
como lo es el asma43. yor, bien sea por motivos genéticos o ambienta-
les; pero aún quedan muchas líneas abiertas a la associated with poor asthma control, quality of
investigación y lo fundamental es que se desco- life, and psychological status in Chinese asthma
noce el mecanismo exacto por el que existe una patients. Chest. 2009; 135: 1181-5.
relación entre ambas patologías. Es importante, 2. Sontag SJ, O’Connell S, Khandelwal S, Miller T,
Nemchausky B, Schnell TG, et al. Most asthma-
además, esclarecer si el tratamiento de una de tics have gastroesophageal reflux with or without
ellas puede repercutir sobre la otra48,49. bronchodilator therapy. Gastroenterology. 1990;
99: 613-20.
3. Harding SM, Sontag SJ. Asthma and gastroe-
CONCLUSIONES sophageal reflux. Am J Gastroenterol. 2000; 95
(Suppl): S23-S32.
4. Compte L, Garrigues V, Perpina M, Ponce J.
A modo de conclusión, hay que destacar Prevalence of gastroesophageal reflux in asthma.
que las enfermedades digestivas y el asma bron- J Asthma. 2000; 37: 175-82.
quial son dos entidades cada vez más frecuen- 5. Harding SM, Guzzo MR, Richter JE. The pre-
valence of gastroesophageal reflux in asthma pa-
tes en las poblaciones desarrolladas. Los datos tients without reflux symptoms. Am J Respir
epidemiológicos sugieren para muchas de ellas Crit Care Med. 2000; 162: 34-9.
una asociación plausible desde el punto de vista 6. Havemann BD, Henderson CA, El-Serag HB.
patogénico ya que comparten mecanismos in- The association between gastro-oesophageal ref-
flamatorios comunes. La reacción inmunológica lux disease and asthma: a systematic review. Gut.
adquirida frente a sustancias procedentes del 2007; 56: 1654-64.
medio exterior común o de la propia micro- 7. Mastronarde JG, Anthonisen NR, Castro M,
biota es similar para ambos sistemas de origen Holbrook JT, Leone FT, Teague WG, et al. Effi-
embriológico común. Aún es pronto para co- cacy of esomeprazole for treatment of poorly
controlled asthma. N Engl J Med. 2009; 360:
nocer con exactitud cuál es el papel que juega 1487-99.
el manejo y tratamiento adecuado de las en- 8. Harding SM. Gastroesophageal reflux, asthma,
fermedades digestivas antes reseñadas, si bien and mechanisms of interaction. Am J Med.
resulta obvio que un control adecuado de ellas 2001; 111(Suppl 8A): 8S-12S.
podría derivar en un mejor control del asma. 9. Harding SM. Gastroesophageal reflux and asth-
Aunque en este capítulo nos hemos ceñido ma: insight into the association. J Allergy Clin
a las cuatro entidades digestivas más frecuen- Immunol. 1999; 104: 251-9.
tes, es posible que en un futuro otras entidades 10. Sharifi A, Ansarin K. Effect of gastroesophageal
puedan verse relacionadas con el asma, sobre reflux disease on disease severity and characte-
ristics of lung functional changes in patients
todo aquellas que guarden un origen inmuno- with asthma. J Cardiovasc Thorac Res. 2014;
lógico: enfermedades autoinmunes, alergias ali- 6: 223-8.
mentarias, etc. Por otro lado, el desarrollo de 11. Kiljander TO, Harding SM, Field SK, Stein
anticuerpos monoclonales frente a citoquinas MR, Nelson HS, Ekelund J, et al. Effects of
inflamatorias, que se utilizan cada vez más en esomeprazole 40 mg twice daily on asthma: a
las enfermedades intestinales, pueden variar el randomized placebo-controlled trial. Am J Res-
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Asma, hiperventilación
y trastornos de ánimo 9
C. Martínez Rivera
INTRODUCCIÓN la disfunción que se produce en tres dominios:

en los afectos/emociones, en la conducta y en
la cognición. Las alteraciones emocionales de
La reacción que se produce en la vía aérea nuestros pacientes pueden llevar a desarrollar
como respuesta a procesos psicológicos ya fue ansiedad o depresión y al mal control del asma.
estudiada en 1943 por Faulkner y cols., quienes Una disfunción en la conducta puede llevar a
pudieron constatar alteración en el diámetro de hiperventilación crónica o disnea funcional. En
las vías aéreas cuando se iniciaban conversacio- el terreno de la cognición, una mala percepción
nes sobre aspectos emocionales1. de la disnea se asociará también a mal control del
Como ocurre en otras enfermedades cró- asma. Los tres dominios, además, se interrelacio-
nicas el asma bronquial se asocia con aumento nan entre ellos. Así, en el dominio de los afectos
en la asociación con enfermedades psiquiátri- o alteraciones emocionales la ansiedad se puede
cas prevalentes como son ansiedad, depresión asociar con alteraciones en la esfera conductual
o estrés postraumático2. Así, en un estudio po- como el síndrome de hiperventilación. En el
blacional llevado a cabo en 17 países mediante tercer dominio, el de la cognición, podríamos
una encuesta a 85.088 sujetos, se pudo ver que incluir como causa de baja percepción de la dis-
la OR para presentar ansiedad y depresión en nea una entidad como la alexitimia, que se puede
asma es de 1,7 y 1,6 respectivamente3. relacionar también con alteraciones emocionales.
Además, estas alteraciones psicológicas pue- A partir de ahora desarrollaremos los distin-
den tener repercusión en la evolución del asma. tos dominios y veremos cómo se interrelacionan
A modo de ejemplo, ten Brinke y cols.4 demos- entre ellos.
traron que en un subgrupo de pacientes con
asma severa los pacientes que tenían alteraciones
psicológicas presentaron un mayor riesgo de vi- AFECTOS/EMOCIONES
sitas a Urgencias (OR 5,3), exacerbaciones en
general (OR 12,4) y hospitalizaciones (OR 4,8).
Sin embargo, a pesar de la importancia de Depresión
dichas patologías, en nuestros asmáticos estas
entidades están infradiagnosticadas5. Así, Heany Aspectos epidemiológicos y modo de
y cols. pudieron demostrar que solo un 9% de diagnóstico
los pacientes con asma severa que tenían una El trastorno depresivo mayor se caracteriza
alteración psiquiátrica habían sido previamente por depresión, baja autoestima, anhedonia, in-
diagnosticados. terrupción del sueño o trastorno en la alimen-
Podríamos clasificar el impacto de los fac- tación. Cada vez cobra más presencia y tiene
tores psicológicos sobre el asma de acuerdo a un gran impacto en el gasto sanitario.
97
98 C. Martínez Rivera
La prevalencia de la depresión es de un conductas que pueden exacerbar su asma, como

5-11% y representa un 20-27% de las visitas desarrollar menor actividad física o fumar11. Se
a Medicina Primaria6,7. Además, afecta la ca- ha encontrado relación con más exacerbacio-
lidad de vida y el bienestar de la persona de nes; así, Ahmedani y cols. demostraron que los
una manera más importante que otras enfer- asmáticos que tenían depresión tenían un RR
medades psiquiátricas. De hecho sabemos que de 1,96 de necesitar asistencia en Urgencias12.
el síndrome depresivo representa un factor de Los asmáticos con depresión están más sinto-
riesgo para cometer suicidio. El diagnóstico de máticos. Richardson y cols., en una muestra,
depresión se puede hacer con entrevista estruc- pudieron demostrar que los pacientes con ansie-
turada utilizando el DSM-V y los criterios de dad y/o depresión tenían un mayor número de
depresión mayor, pero en la mayoría de estudios días síntomas de asma13. En relación al control
que cuantifican el alcance en el asma se utilizan del asma, Trzcinska y cols.14 vieron que los que
escalas compuestas de diversos ítems que deter- presentaban depresión tenían peor control y
minan el diagnóstico de presunción de depre- que el ACT y el cuestionario de depresión BDI
sión y su gravedad, como son el cuestionario se correlacionaban de forma significativa (R =
Beck Depression Inventory (BDI), el cuestiona- -0,367). También se ha visto que los asmáticos
rio Hospital Anxiety and Depression (HAS) o el que presentan depresión tienen peor calidad de
cuestionario Minnesota Multphasic Personality vida; Coban y cols. pudieron demostrar que las
Inventory (MMPI), entre otros. puntuaciones de calidad de vida y control del
asma eran peores en dichos pacientes15.
Prevalencia en el asma
La prevalencia de depresión en el asma es Ansiedad
mayor que en la población general8,9, como pasa
con otras patologías como diabetes, cáncer o Aspectos epidemiológicos y modo de
enfermedad cardiovascular, donde la preva- diagnóstico
lencia es de entre un 17-29%10. Ya en 1976, En la población general se ha establecido
Jones y cols. observaron en una muestra de 155 que en torno a un 4,4-10% tienen algún tras-
pacientes hospitalizados por asma, a los que se torno de ansiedad16. El impacto en Salud Pú-
pasó el cuestionario MMPI, que un 49% tenían blica es trascendente, de hecho el 21% de los
puntuaciones elevadas en la tríada neurótica: usuarios de Atención Primaria toman ansiolí-
hipocondría, depresión e histeria8. En un artí- ticos y/o antidepresivos. La ansiedad está en el
culo de revisión reciente se han analizado di- origen de conductas como, por ejemplo, hábito
versos trabajos que estudiaban la relación entre tabáquico y puede asociarse con determinadas
psicomorbilidades y asma; se pudo ver que la patologías como cáncer, SIDA, enfermedades
prevalencia de depresión según alguno de los renales, cardiovasculares o EPOC17.
estudios era del 40,5%9. Cuando hablamos de ansiedad hablamos en
realidad de trastornos de ansiedad, que consti-
Repercusión en el asma tuyen un amplio grupo de psicopatologías que
La depresión puede influir sobre el compor- vienen recogidas en el DSM-V (Tabla 1). Los
tamiento del asma bien directamente o bien por elementos comunes a todas estas entidades son
efectos en la conducta del paciente al enfren- miedo intenso desproporcionado a la situación
tarse a su enfermedad. En este sentido sabemos o estímulo que lo provoca y tendencia a iden-
que la depresión en pacientes con asma se asocia tificar de manera prioritaria la información
a pobre adherencia a la medicación debido a amenazante; en definitiva, miedo patológico e
la pérdida de motivación de estos pacientes. hipervigilancia atencional. Como ocurre con
Además, son pacientes que pueden adoptar el síndrome depresivo también existen cuestio-
Asma, hiperventilación y trastornos de ánimo 99
TABLA 1. Trastornos de ansiedad según el Repercusión en el asma

DSM-V. Se han relacionado los trastornos de ansie-
dad con peor control del asma, utilización de
309.21 Trastorno de ansiedad por separación
medicación de rescate o peor calidad de vida.
313.21 Mutismo selectivo En este sentido, Lavoie y cols. observaron que
los pacientes con trastorno de ansiedad genera-
300.29 Fobia específica
lizada tenían una puntuación en el ACQ 0,61
300.23 Trastorno de ansiedad social (fobia puntos más alto, o en el cuestionario de cali-
social) dad de vida AQLQ 0,91 puntos más bajo. Es
300.01 Trastorno de pánico decir, peor control del asma y calidad de vida.
También pudieron objetivar un OR de 2 para
300.22 Agorafobia visitas a Urgencias o utilización hasta 10 veces
300.02 Trastorno de ansiedad generalizada más de medicación de rescate21. La ansiedad se
ha relacionado con mayor severidad del asma,
293.84 Trastorno de ansiedad debido a otra
afección
como hemos visto20. La relación entre estrés
emocional y exacerbaciones es bidireccional;
300.09 Otro trastorno de ansiedad el primero puede desencadenar exacerbacio-
especificado nes de asma. Y al revés, se ha demostrado que
300.00 Trastorno de ansiedad no especificado en asmáticos, cuando tienen una exacerbación,
esta puede acabar precipitando un ataque de
pánico22. Otro aspecto a tener en cuenta es
que ansiedad y asma se asocian a complicacio-
narios de síntomas, algunos compartidos con nes comunes y a errores en el diagnóstico y
depresión como el HAD, que nos permiten dificultad, por tanto, en el manejo de ambas
identificar vulnerabilidad para padecer ansiedad enfermedades22.
o descartarla, pero no sirven para confirmarla
definitivamente. Otros cuestionarios utilizados Mecanismos fisiopatológicos de la
son el STAI-R o las escalas de Hamilton. asociación depresión/ansiedad con asma
Se ha evidenciado mediante estudios ob-
Prevalencia en el asma servacionales y longitudinales asociación entre
La prevalencia de ansiedad en asmáticos estados emocionales y cambios en la función
es entre un 15 y un 57% según estudios18,19. pulmonar23. Se ha podido ver, también, cómo
Depende del tipo de población seleccionada; la respuesta a estímulos alergénicos, físicos o
por ejemplo, Feldman y cols. establecieron farmacológicos puede cambiar en presencia de
una prevalencia del 45% en población urba- factores psicológicos determinados24. Con la
na. El mismo autor observó que la ansiedad intención de reproducir dichos hallazgos en el
en pacientes con asma era mayor en mujeres y laboratorio se han utilizado diferentes técnicas:
aumentaba con la edad. También la prevalencia desde la espirometría simple, el neumotacógrafo
varía en función de cada uno de los trastornos o bien la técnica de oscilación forzada. Y se ha
de ansiedad; unos autores establecen una mayor visto que la ansiedad induce constricción de la
prevalencia de trastornos de pánico en asmá- vía aérea, que parece que es mayor en pacientes
ticos y otros asocian la ansiedad en el asma al con asma24. También en el caso de la depre-
trastorno de ansiedad generalizada más que a sión, y parece que puede venir mediada por
una situación de pánico puntual18. La preva- aumento en la actividad vagal. En este sentido,
lencia de ansiedad es especialmente elevada en Ritz y cols. examinaron respuesta de la vía aé-
el asma severa20. rea a fotos y films que implicaban componente
Córtex cingulado Córtex
Ventrículo
Tálamo
Hipotálamo
Sustancia gris Núcleo parabraquial

periacueductal Formación reticular
Sustancia gelatinosa
Médula espinal FIGURA 1. Localización
anatómica de la sustancia
gris periacueductal.
emocional en asmáticos y en controles some- En cuanto al papel del sistema nervioso

tidos a placebo y tratamiento con ipratropio. central, sabemos que la sustancia gris periacue-
Pudieron observar atenuación en la respuesta ductal (SGP) tiene un papel fundamental en
broncoconstrictora que producía la visión de la respuesta de las vías aéreas a estímulos emo-
dichas fotos y films en el grupo de pacientes que cionales: por un lado, es una zona importante
tomaron ipratropio (bloqueo vía vagal) respecto para la coordinación en las respuestas a desafíos
al grupo control24. conductuales y, por otra parte, la activación de
Otros estudios demuestran que esta relación la porción ventrolateral conduce a relajación de
puede venir mediada por aspectos endocrinos, la musculatura lisa de la vía aérea al inhibir la
inmunes, o por señales celulares. Así, se ha de- vía GABAérgica a nivel de las neuronas pregan-
mostrado, que bajos niveles de cortisol o bien glionares o del núcleo parabraquial28 (Fig. 1).
unos niveles de cortisol reducidos en respuesta Otra vía importante es la que incluye proyec-
a eventos estresantes en niños y adolescentes ciones de la amígdala al núcleo paraventricular
están relacionados con inflamación de la vía hipotalámico, pues podría inducir broncocons-
aérea25. Se ha observado una mayor propensión tricción en respuesta a emociones negativas.
de células TH2 a producir citoquinas como IL- Esto lo haría mediante neuronas del núcleo
4, IL-13, IL-5 en respuesta a estrés crónico o paraventricular del hipotálamo que se proyec-
eventos estresantes26. También se ha sugerido tan directamente a neuronas pregangliónicas
que al activarse por eventos estresantes psico- vagales relacionadas con la vía aérea29 (Fig. 2).
lógicos el inflamasoma Nod-like receptor (NLR) Por otra parte, se postulan teorías sobre
family pyrin domain-containing 3 (NLRP3) se la asociación de factores psicosociales y el co-
produce aumento en IL-1B que contribuirá a mienzo de la enfermedad asmática. De hecho,
la fisiopatología de enfermedades sistémicas, se ha demostrado asociación entre ambiente
entre ellas el asma. Y al revés, al estimularse psicosocial y el subsiguiente proceso inflamato-
por alérgenos el inflamasoma NLRP3 y ele- rio30. Aspectos psicosociales del ambiente pre y
varse la IL-1B se contribuirá a más síntomas perinatal, como ansiedad en la madre, se piensa
de depresión27. que pueden jugar un papel clave en primar el
Núcleo
paraventricular
Hipotálamo
lateral
Núcleo
arqueado
FIGURA 2. Localización
anatómica de hipotálamo
y núcleo paraventricular.
sistema inmune hacia atopia31. Todo lo dicho cha diversidad en la medida de los resultados32.
lleva a pensar a algunos autores en un origen Hay un estudio posterior33 que muestra mejoría
con puntos en común. en los días libres de síntomas, calidad de vida
así como en el grado de ansiedad y depresión,
Tratamiento de trastornos de ansiedad con un programa de entrenamiento aeróbico.
y/o depresión Otra revisión Cochrane34 utiliza intervenciones
El tratamiento de la ansiedad y la depresión psicológicas como técnicas de relajación, terapia
en patologías como artritis, cáncer o enferme- cognitiva-conductual; y tampoco, por la calidad
dad cerebrovascular se ha demostrado efectiva. de los diversos trabajos, traza conclusiones fir-
Hemos de esperar resultados parecidos en asma, mes. En tres de ellos se utiliza terapia cognitivo-
es decir, que tratando la comorbilidad psiquiátri- conductual. En uno de ellos se encuentra mejoría
ca se produzca mejoría en el asma. Y no parece en calidad de vida relacionada con la salud. En
haber evidencia contundente. En una revisión los otros dos se objetiva mejoría en síntomas de
Cochrane donde se evalúan diferentes técnicas asma y de ansiedad. Hay algún trabajo posterior
de entrenamiento respiratorio, se objetivan mejo- no incluido que obtiene mejoría del asma bajo
rías en variables como exacerbaciones, calidad de tratamiento antidepresivo35.
vida, uso de broncodilatadores de rescate o cor- Se deduce de todo lo apuntado que se ne-
ticoides inhalados. Sin embargo, el número de cesitan trabajos más sólidos que enfoquen el
pacientes a estudio es muy bajo, las técnicas son tratamiento de la comorbilidad psiquiátrica en
heterogéneas el seguimiento es corto y hay mulos pacientes con asma.
CONDUCTA Para el diagnóstico no se dispone de una

prueba totalmente fiable y validada. Tradicio-
nalmente se ha realizado el diagnóstico repro-
En el terreno de la conducta incidiremos en duciendo voluntariamente la hiperventilación,
el patrón respiratorio que adopta el paciente que ha provocado síntomas comunes en dicho
asmático en forma de hiperventilación y las síndrome, como dolor torácico, sensación de
implicaciones que tiene. Sin embargo, hay mareo o inestabilidad cefálica, y otros relaciona-
otros importantes aspectos relacionados con dos con el sistema simpático como taquicardia,
comportamiento o conducta que incorpora el sequedad de boca, temblores o sudoración. En
asmático. Así, sabemos que los síntomas pue- algunas pruebas diagnósticas se ha medido la
den venir condicionados por aspectos como la hipocapnia, aunque hay autores que demues-
mala adherencia al tratamiento, la utilización tran que los síntomas se desarrollan también en
correcta de los inhaladores, el incorporar ac- condiciones de isocapnia, y por tanto concluyen
tividad física, la evitación de desencadenantes que no detectar hipocapnia no descarta la po-
como tabaco o alérgenos, que pueden ser im- sibilidad de presentar un SH39. Precisamente
portantes para conseguir un buen control de esta falta de correlación que se ha objetivado en
la enfermedad. Es decir, más allá del patrón ocasiones ha hecho poner en cuestión a algún
respiratorio hay comportamientos de salud que autor el concepto de SH. La prueba diagnós-
influirán en el asma. tica más referida en los diferentes trabajos que
evalúan el SH es el test de Nijmegen, que fue
Síndrome de hiperventilación (SH)/ validado por Dixhoorn en 198540. Se desarrolló
disnea funcional (DF) comparando un grupo de pacientes diagnosti-
El término “disnea funcional” se refiere a cados previamente de SH con sujetos sanos. Es
una entidad poco precisa con un patrón res- un cuestionario con 16 ítems que preguntan
piratorio anormal que se manifiesta en forma sobre síntomas habituales en estos pacientes
de falta de aire, que se alivia con los suspiros, (Fig. 3). El análisis de las diferentes cuestiones
rigidez torácica, inquietud y malestar general36. mostró que la estructura del cuestionario tiene
En algunas ocasiones, la DF se caracteriza por tres componentes, uno que pregunta sobre difi-
presentarse en forma de una ventilación exage- cultad respiratoria, otro sobre tetania periférica
rada (hiperventilación) que en casos extremos y otro sobre tetania central. Cada una de las
provoca síntomas típicos de alcalosis hipocáp- preguntas puntúan de 0 a 4 en función de la
nica con parestesias, tetania y sensación de ines- menor o mayor frecuencia. La puntuación total
tabilidad. El tipo de respiración en cuestión mínima es de 0 y la máxima de 64. Se considera
no puede ser atribuida a ninguna otra causa que un paciente tiene SH cuando puntúa 23 o
como fiebre, cefalea, sobredosificación de ácido más. Van Dixhoorn hizo una validación cruzada
acetilsalicílico, acidosis metabólica, entre otros. doble y obtuvo clasificación correcta en el 90
Algunos de los síntomas son compartidos con y el 94% de las ocasiones. Confirmó una sen-
el asma bronquial. La prevalencia estimada de sibilidad del 91% y una especificidad del 95%
DF en la población general es del 5-10%. La para el diagnóstico clínico de SH.
patogenia de la entidad es desconocida, sus ca-
racterística son comunes a otras enfermedades y Síndrome de hiperventilación y asma
tampoco hay elementos de diagnóstico certero, bronquial
y de hecho hay autores que dudan de la misma La bibliografía da cuenta, en diferentes
existencia como entidad patológica37. Todo esto estudios, de la asociación del síndrome de hi-
lleva a que el SH sea poco diagnosticado, o que perventilación a desórdenes respiratorios38,41, y
se atribuya a otras enfermedades38. especialmente en el caso del asma. En 1996 se
A continuación encontrará unas frases que describen una serie de sensaciones que podemos notar las personas. Lea
cada frase atentamente y señale con un círculo la puntuación de 0 a 4 que mejor describa la frecuencia con que usted
experimenta dichas sensaciones.
Rara Algunas Casi

Nunca vez veces siempre Siempre
1. Dolor en el pecho 0 1 2 3 4
2. Sentirse tenso, en tensión 0 1 2 3 4
3. Visión borrosa 0 1 2 3 4
4. Vértigo 0 1 2 3 4
5. Confusión o sentir que las cosas que le rodean son irreales 0 1 2 3 4
6. Respiraciones profundas pero muy rápidas 0 1 2 3 4
7. Respiración entrecortada 0 1 2 3 4
8. Opresión en el pecho 0 1 2 3 4
9. Hinchazón o malestar en el estómago 0 1 2 3 4
10. Hormigueo en dedos y manos 0 1 2 3 4
11. Dificultad para respirar profundamente 0 1 2 3 4
12. Rigidez o calambres en dedos y manos 0 1 2 3 4
13. Tensión o tirantez alrededor de la boca 0 1 2 3 4
14. Manos o pies fríos 0 1 2 3 4
15. Palpitaciones 0 1 2 3 4
16. Ansiedad 0 1 2 3 4
FIGURA 3. Versión española del test de Nijmegen.
describía la hiperventilación relacionada con ción isocápnica puede producir constricción de

mayor ansiedad y depresión en asmáticos42. la vía aérea por efecto de inhalar un aire más
En 1999, Mc Clean y cols.43 referían que el frío y seco48.
42% de los asmáticos asistidos en una consulta En diversos estudios se encontró una mayor
especializada, tenían hiperventilación medida sensibilidad para la ansiedad en pacientes con
por respuestas capnográficas y cuestionario de asma bronquial y SH45,46. Así, se ha encontra-
Nijmegen. En el año 2001, Thomas y cols.44 do prevalencia de ansiedad del 70% en los as-
estudiaron la prevalencia en 227 asmáticos máticos con disnea funcional valorado con el
adultos tratados, utilizando el test de Nijme- cuestionario STAI46. Además, el binomio asma/
gen. Se observó DF en un tercio de las muje- SH tiene repercusión en el asma. Así, son pa-
res y una quinta parte de los hombres, siendo cientes de mayor edad, con asma grave, con
más jóvenes los que tenían disnea funcional. peor control del asma, más exacerbaciones, peor
Un trabajo realizado por Martínez-Moragon y calidad de vida y una formación escolar inferior.
cols. encontró una prevalencia del 36% al estu- Todo ello confirma la importancia de tener en
diar el SH entre 157 asmáticos de una consulta mente la DF como comorbilidad en pacientes
de asma bronquial45. Nuestro grupo también con asma bronquial y su clara asociación a an-
encontró prevalencias similares en un trabajo siedad (Tabla 2).
multicéntrico con 200 asmáticos46. La explica-
ción fisiopatológica no está bien definida. Se Tratamiento
puede producir hiperventilación mediada por la Se ha abordado de dos maneras fundamen-
hipocapnia que involucra la vía vagal o produce talmente. Una mediante técnicas “alternativas y
efectos locales en la vía aérea, que finalmente fisioterapia” y la otra mediante técnicas psico-
acabaran en broncoconstricción, lo que es más lógicas. A modo de resumen, en el primer caso
pronunciado en asmáticos47. La hiperventila- disponemos de una revisión Cochrane donde se
TABLA 2. Repercusión de la DF en el asma; Pero el campo en el que nos centraremos

en control del asma, escalas de ansiedad y en este apartado será el de la percepción de la
calidad de vida46. disnea. Así, es fácilmente comprensible que
Disnea No disnea dada la variabilidad característica del asma, una
funcional funcional p percepción adecuada de la obstrucción al flujo
(n=99) (n=165)
aéreo sea una habilidad que el paciente necesita
ACT 14,5 20,6 0,000 para iniciar adecuados cambios en el manejo
del asma y para evitar exacerbaciones. La per-
STAI estado 30 16,7 0,000
cepción también es un factor clave a la hora de
STAI rasgo 32,7 18,8 0,000 comunicar los síntomas a los profesionales de
la salud y, por tanto, en el éxito del tratamien-
AQLQ-general 5,32 1,94 0,000
to. Así, una sobrepercepción puede llevar a un
STAI: Inventario de ansiedad estado rasgo. uso exagerado de la medicación y de recursos
AQLQ: Cuestionario calidad de vida.
sanitarios resultando en efectos secundarios, por
ejemplo. Al revés, la hipopercepción puede llevar
a mala adherencia al tratamiento, a demorar en
evalúa la efectividad de técnicas como homeo- la atención sanitaria más de lo adecuado50. En
patía, fisioterapia, acupuntura, ionización del este terreno, un estudio estableció tres grupos
aire, espeleoterapia, técnica de Alexander (símil de alteraciones en la percepción; un 15% de
yoga), ejercicios respiratorios y terapia familiar, disperceptores, un 24% de hiperperceptores y
y en ninguno de los casos se demuestra efectivi- un 13% de hipoperceptores. Se pudo ver que los
dad32. Posteriormente, Thomas y cols. evalúan hipo y disperceptores tenían un mayor riesgo de
la efectividad del entrenamiento respiratorio y agudizaciones graves, y que los hiperperceptores
pueden constatar mejoría en calidad de vida y generaban mayor número de consultas médicas
puntuación de Nijmegen, pero eran solo 17 innecesarias. Además, los disperceptores y los
pacientes y no mejoraron variables de función hiperperceptores tenían peor calidad de vida51.
respiratoria49. En cuanto al tratamiento psicoló- Se ha visto que en la percepción puede incidir
gico, hay una revisión Cochrane pero que eva- aspectos psicosociales, entre los que estarían los
lúa el tratamiento en pacientes con asma, que estados afectivos. Como con el dolor, la disnea
no necesariamente tienen SH. Sin embargo, lo tiene un componente puramente sensorial y
incluimos aquí por el importante componente otro afectivo. Estos pueden ser influidos decisi-
de la ansiedad en el SH. Dicha revisión, por vamente por factores psicosociales y contribuir
problemas metodológicos, no ofrece resultados también a la conducta de manejo del asma.
concluyentes34. Así, como hemos visto antes, se ha progresado
mucho en el conocimiento de los circuitos neu-
rales involucrados en la disnea, y sabemos que
COGNICIÓN estímulos emocionales o el estado de ansiedad
pueden alterar la actividad de estas vías52. Áreas
cerebrales con relevancia en el procesamiento de
En el terreno de la cognición, las ideas o emociones como el córtex insular, córtex cin-
creencias previas juegan un papel determinan- gulado anterior y la amígdala están jugando un
te. Pensar que factores externos como la suerte papel importante en la percepción de la disnea
determina el curso de la enfermedad se asocia a desde un punto de vista de aspectos afectivos,
asma severa. O la creencia de que el asma no es demostrado por estudios de neuroimagen53.
una enfermedad puede llevar a mala adherencia Dentro del campo de la percepción de la
al tratamiento. disnea nos centraremos en una alteración del
Nombre: Fecha:
Instrucciones: los siguientes enunciados se refieren a formas de ser de la gente. Lea cada uno de ellos y
conteste marcando el número que mejor indique el grado con que está de acuerdo al aplicarlo a su forma de
ser general. Utilice el siguiente criterio: 1= Nada de acuerdo; 2= Algo de acuerdo; 3= Bastante de acuerdo;
4= Muy de acuerdo; 5= Totalmente de acuerdo.
1 A menudo me siento confundido en cuanto a la emoción que experimento 1 2 3 4 5
2 Me es difícil encontrar las palabras adecuadas para expresar mis sentimientos 1 2 3 4 5
3 Tengo sensaciones físicas que ni siquiera los médicos comprenden 1 2 3 4 5
4 Soy capaz de describir mis sentimientos con facilidad 1 2 3 4 5
5 Prefiero analizar los problemas antes de describirlos 1 2 3 4 5
6 Cuando tengo un disgusto no sé si estoy triste, asustado/a, enfadado/a 1 2 3 4 5
7 A menudo me siento confundido/a por las sensaciones corporales 1 2 3 4 5
8 Prefiero dejar que las cosas ocurran mejor que tratar de comprender por qué sucedieron así 1 2 3 4 5
9 Tengo sentimientos que no puedo identificar 1 2 3 4 5
10 Creo que sentir las emociones es fundamental 1 2 3 4 5
11 Me resulta difícil descubrir cómo me siento con la gente 1 2 3 4 5
12 La gente me pide que describa mejor mis sentimientos 1 2 3 4 5
13 No sé qué está pasando dentro de mí 1 2 3 4 5
14 A menudo no sé por qué estoy enfadado/a 1 2 3 4 5
15 Prefiero hablarle a los demás de sus actividades cotidianas antes que de sus sentimientos 1 2 3 4 5
16 Prefiero ver programas divertidos antes que dramas psicológicos 1 2 3 4 5
17 Me resulta difícil hablar de mis sentimientos más íntimos, aunque sea a amigos cercanos 1 2 3 4 5
18 Puedo sentirme muy cerca de alguien, aunque sea en momentos de silencio 1 2 3 4 5
19 Me resulta útil revisar mis sentimientos para resolver problemas personales 1 2 3 4 5
20 Buscar significados ocultos en películas (cine o TV) reduce el placer de verlas 1 2 3 4 5
FIGURA 4. Versión española del Cuestionario de alexitimia TAS-20.
carácter relacionada con la hipopercepción en 20 ítems de alexitimia (TAS-20)55 (Fig. 4). Esta
el asma: la alexitimia. escala está compuesta de tres subescalas que
miden diferentes dimensiones de alexitimia:
Alexitimia dificultad identificando sentimientos (DIF),
El concepto de alexitimia se refiere a un dificultad describiendo sentimientos (DDF) y
constructo de personalidad que representa di- pensamiento orientado al exterior (POE). Da-
ficultades para identificar y expresar sus senti- tos de los pocos estudios de gemelos que se han
mientos, sensaciones físicas, escasa imaginación, realizado sugieren que la alexitimia es, en cierta
y una forma orientada al exterior del pensa- medida, heredada; ciertas aberraciones genéticas
miento. En estudios realizados en la población han sido estudiadas. Modernas tecnologías de
general, la prevalencia de alexitimia clínicamen- imagen cerebral han dado lugar a una creciente
te significativa en los adultos ha sido aproxi- cantidad de datos sobre los correlatos neurobio-
madamente del 10%, y es algo más común en lógicos de alexitimia. Durante los últimos años,
varones54. El actual estándar de oro en la me- por ejemplo, se ha identificado en la alexitima
dición de la alexitimia es la Escala Toronto de alteraciones en la función de la corteza cingula-
da anterior54. En cuanto a cuáles de las variables mucha investigación en torno a la alexitimia,

explican el desarrollo de la alexitimia, se han hay escasa literatura sobre el tratamiento. Por
sugerido varias posibilidades. Se ha visto, en lo tanto, muchos de los supuestos sobre el tra-
algunos estudios retrospectivos y transversales, tamiento psicoterapéutico de estos pacientes
que factores como estatus socioeconómico bajo permanecen sin probar. Así y todo, en un ar-
y psicopatología en general durante la infancia tículo de revisión se estableció que parece que
podrían jugar un papel importante. Aspectos la terapia de grupo podría ser la preferida por
como el desarrollo del habla tardío y malforma- algunos pacientes con alexitimia. Sin embargo,
ciones congénitas cardiacas en la infancia se han la falta de emoción positiva expresada por estos
relacionado con posterior alexitimia, aunque se suscitó reacciones negativas de los terapeutas en
necesita más investigación al respecto54. algún caso, que en parte contribuyó a la mala
La alexitimia en repetidas ocasiones se ha evolución experimentada por estos pacientes59.
demostrado que está relacionada con trastor- En cuanto a la implicación que puede tener
nos mentales, como la depresión, trastornos el tratamiento de la alexitimia en la evolución
de ansiedad, trastornos de la alimentación y de la comorbilidad a la que se asocia, hay un
adicciones54. También se ha relacionado con trabajo en pacientes que habían sufrido un in-
enfermedades como hipertensión, diabetes me- farto agudo de miocardio. Se pudo ver que estos
llitus y psoriasis54. En relación al asma bron- pacientes disminuían la puntuación del TAS-20
quial, la alexitmia estaría relacionada con una y mejoraba la patología cardiovascular en los si-
baja percepción de los síntomas y provoca que guientes dos años60. En asma bronquial, no hay
los asmáticos infraestimen su importancia y evidencia científica contundente al respecto.
acudan tarde en busca de asistencia médica.
Hay diversos estudios que acaban estimando
una prevalencia en asma bronquial entre el 12 CONCLUSIONES
y el 19%56,57. Serrano y cols. pudieron observar
que esta prevalencia era mayor en asmáticos
más severos: del 36% en los pacientes con asma Los trastornos del ánimo y su relación con
casi fatal. Se ha podido correlacionar la pre- el asma vienen siendo estudiados desde hace
sencia de alexitimia con peor calidad de vida, tiempo. Sabemos la repercusión que pueden
más síntomas y exacerbaciones severas. En este tener y, sin embargo, están infradiagnosticados
sentido, las dimensiones del TAS-20 DDF y en la práctica clínica. El impacto de factores
DIF se correlacionaron con diversas dimensio- psicológicos en el asma podríamos clasificarlo
nes del cuestionario de calidad de vida SF 36 de acuerdo a la disfunción en las emociones, la
en el trabajo de Vázquez I y cols.58. Baiardini y conducta y la cognición. Sabemos que altera-
cols. objetivaronque el ACT en pacientes con ciones emocionales finalmente pueden llevar
alexitimia era de 15,8 frente a 19 en el grupo a depresión y/o ansiedad, que son entidades
que no tenía alexitimia (p= 0,02)56. En cuanto prevalentes, con gran impacto en salud pública,
a las exacerbaciones, Serrano y cols. pudieron factor de riesgo para suicidio en el caso de la
confirmar que presentar alexitimia significaba depresión y que se asocian con asma de ma-
un OR de 2,17 para hospitalizaciones57. nera frecuente. Esta asociación no es inocua
y produce en el asmático un mayor riesgo de
Tratamiento exacerbaciones, mal control de la enfermedad o
La mayoría de los enfoques psicoterapéuti- peor calidad de vida. Los mecanismos patogé-
cos asumen que las personas tienen algún tipo nicos que explican esta asociación no son bien
de acceso a sus emociones, cosa que no ocurre conocidos, aunque está demostrado claramen-
en pacientes con alexitimia. A pesar de que hay te cambios en función pulmonar en relación
a estados emocionales. Hay varios campos de from the world mental health survey. Gen Hosp
estudio a este respecto. Se habla de aumento en Psychiatry. 2007; 29: 123-33.
la actividad vagal, de baja liberación de cortisol 3. Scot KM. Mental disorders among adults with
en respuesta a eventos estresantes, de respuesta asthma, Gen Hosp Psychiatry. 2007; 29: 123-
inmunológica TH2 potenciada en unos casos, 33.
o de aumento en IL-1B en otros estudios, o del 4. ten Brinke A, Ouwerkerk ME, Zwinderman
AH, Spinhoven P, Bel EH. Psychopathology in
papel de determinadas áreas del SNC. También patients with severe asthma is associated with
hay teorías respecto al papel de factores psicoso- increased health care utilization. Am J Respir
ciales en el ambiente perinatal y el desarrollo de Crit Care Med. 2001; 163: 1093-6.
asma, en concreto el papel de la ansiedad en la 5. Heaney LG, Conway E, Kelly C, Gamble J.
madre. El tratamiento de estas entidades en el Prevalence of psychiatric morbidity in a diffi-
asmático ha sido ampliamente estudiado, pero cult asthma population: relationship to asthma
los resultados abren la necesidad de más inves- outcome. Respir Med. 2005; 99; 1152-9.
tigación a este respecto. El SH es un patrón 6. Mc Intyre RS, O’Donovan C. The human cost
respiratorio anómalo en forma de ventilación of not achieving full remission in depression.
Can J Psychiatry. 2004; 49(Suppl 1): 10S-16S.
exagerada muy relacionado con la ansiedad,
que no tiene un test diagnóstico definitivo pero 7. Haro JM, Palacín C, Vilagut G, et al. Prevalencia
de los trastornos mentales y factores asociados:
en el que una puntuación > 23 en el test de resultados del studio ESEMeD-España. Med
Nijmegen se ha convertido en la herramienta Clin (Barc). 2006; 126: 445-51.
diagnóstica de referencia en diferentes estudios. 8. Jones NF, Kinsman RA, Schum R, Resnikoff P.
Tiene una prevalencia alta en pacientes asmáti- Personality profiles in asthma. J Clin Psychol.
cos y empeora la calidad de vida y el control del 1976; 32: 285-91.
asma así como es un factor de riesgo para exa- 9. Prins LC, van Son MJ, Keimpema AR, et al.
cerbaciones. No disponemos de una estrategia Psychopathology in difficult asthma. J Asthma.
terapéutica definitiva al respecto. Finalmente, 2015; 52: 587-92.
en cuanto a aspectos relacionados con la per- 10. Evans DL, Charney DS, Lewis L. Mood disor-
cepción en el asma sabemos que cuando está ders in the medically ill: scientific review and
recommendations. Biol Psychiatry. 2005; 58:
alterada, tanto sea por hiperpercepción como 175-89.
por hipopercepción, el paciente tendrá un peor
11. Strine TW, Ford ES, Balluz L, Chapman DP,
comportamiento del asma. La alexitimia, que Mokdah AH. Risk behaviors and health-related
es una entidad que representa dificultad para quality of life among adults with asthma: the
identificar y expresar sentimientos, en el asmá- role of mental health status. Chest. 2004; 126:
tico está relacionada con baja percepción de la 1849-54.
sintomatología y se ha visto cómo claramente 12. Ahemdani BK, Peterson EL, Wells KE, Williams
incide en más exacerbaciones severas, mayor LK. Examining the relationship between depres-
gravedad del asma o peor calidad de vida. sion and asthma exacerbations in a prospective
follow-up study. Psychosom Med. 2013; 75:
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Asma, inmunodeficiencias
y trastornos hereditarios 10
A. Crespo Lessmann, M. Culebras Amigo
INTRODUCCIÓN morbilidad y de consultas médicas3,4. Durante

los primeros años de vida, el sistema inmunoló-
gico se mantiene inmaduro y algunas respuestas
El asma es una enfermedad inflamatoria de la inmunidad innata y adaptativa pueden ser
crónica con un fenotipo heterogéneo atribuido deficientes. Las infecciones recurrentes o persis-
al sinergismo entre genes y factores medioam- tentes, así como infecciones debido a patógenos
bientales. Se ha demostrado que los individuos inusuales u oportunistas, son a veces un sínto-
con uno o dos padres asmáticos tienen, respec- ma de inmunodeficiencia primaria5. En base
tivamente, un riesgo 3 y 7 veces mayor de pade- a este planteamiento, se estudió un grupo de
cer asma1 que las personas sin historia familiar2. niños con infecciones respiratorias recurrentes
En los últimos años diversos estudios han con respuesta inmune normal y se encontró que
relacionado numerosos loci y genes con asma, 1 de cada 20 pacientes tenía un déficit clásico
atopia, hiperreactividad bronquial y, más re- moderado, mientras que 7 de cada 20 mostra-
cientemente, con interacciones entre estos genes ron una rápida disminución de anticuerpos,
y el ambiente (contaminación atmosférica, ta- concordante con un diferente fenotipo de de-
baco, madera, animales de laboratorio, fárma- ficiencia de anticuerpos específicos (SAD). En
cos)2. Otros trabajos, a su vez, han encontrado estos pacientes hubo una asociación frecuente
una mayor incidencia de asma en pacientes con la rinitis alérgica y el asma6. Por ello, este
con enfermedades hereditarias e inmunodefi- estudio propone, en aquellos niños que cursen
ciencias, tales como déficit de IgA, déficit de con infecciones respiratorias recurrentes, un
alfa-1-antitripsina, infección por virus de inmu- protocolo que consiste en: primero, descartar
nodeficiencia humana, fibrosis quística, entre causas locales o sistémicas, a continuación reali-
otras. El presente capítulo describe, a través de zar inmunoglobulinas séricas (niveles y subcla-
la evidencia científica actual y de una forma ses de IgM, IgG, IgA, IgE e IgG) y, finalmente,
resumida, estas enfermedades y su posible o no evaluar la respuesta a antígenos polisacáridos del
asociación con el desarrollo de asma. neumococo para la detección de SAD.
Los trastornos alérgicos han sido registrados
en pacientes con inmunodeficiencia humoral.
INMUNODEFICIENCIAS Un estudio evaluó la frecuencia de inmunode-
ficiencia humoral y atopia en 20 familias con
un paciente con inmunodeficiencia común va-
Inmunodeficiencias primarias riable (ICV) y observó que casi la mitad de ellas
Las infecciones infantiles recurrentes del tenían al menos otro individuo adicional con
tracto respiratorio son una causa frecuente de hipogammaglobulinemia. Asimismo, reveló que
111
112 A. Crespo Lessmann, M. Culebras Amigo
3/18 de las madres presentaban rinitis alérgica la alteración más comúnmente identificada a
y 2/18 de los padres y 1/26 de los hermanos través de la espirometría fue la enfermedad
presentaban asma. Finalmente, en las pruebas pulmonar obstructiva (47,5%), seguida de
n
de Prick test se objetivó sensibilización a ae- una historia clínica sugerente de asma alérgica
roalérgenos en el 31,6% de los casos, sin que se (29%). Al final del estudio, el asma había sido
observara en ninguno de sus padres, hermanos diagnosticado solo en un 14,5% de los pacien-
o descendientes7. tes y la atopia en un 9,7%9.
Siguiendo con la asociación entre las en-
fermedades alérgicas y las inmunodeficiencias, Déficit de IgA
un estudio de 318 pacientes con edades com- La IgA se segrega en las mucosas y es cono-
prendidas entre los 6 meses y 18 años, evaluó y cida por su amplia función protectora (antiviral,
comparó la frecuencia de atopia y de enferme- antibacteriana, antiparasitaria). La insuficiente
dad alérgica en todos los grupos de inmunodefi- producción de esta Ig hacia la mucosa respirato-
ciencia primaria (PID) y mostró que la historia ria en niños produce una deficiencia selectiva de
familiar de asma y/o rinitis alérgica fue mayor IgA (DIgA). Es conocido que este hecho puede
en los pacientes con deficiencia de anticuerpos facilitar el desarrollo de hiperreactividad de las
que en los pacientes con inmunodeficiencia vías respiratorias (HVR) y, en consecuencia,
combinada. Contrariamente a esto, la frecuen- síntomas del asma.
cia de alergia a los alimentos y los niveles totales Las enfermedades de las vías aéreas supe-
de IgE fueron significativamente mayores en riores son un problema común en los niños de
pacientes con inmunodeficiencia combinada edad preescolar, puesto que con frecuencia ne-
que en pacientes con deficiencia de anticuerpos. cesitan atención médica. Síntomas recurrentes
Este estudio concluye que por mucho que las nasales, de obstrucción, rinorrea, estornudos,
infecciones recurrentes del tracto respiratorio se pueden ser debidos a defectos estructurales,
confundan con la rinitis alérgica y los síntomas infecciones, rinitis, o enfermedades que cur-
del asma, la frecuencia de asma y la historia de san con inmunodeficiencia. Por este motivo,
enfermedad alérgica en los pacientes con PID diversos estudios han intentado relacionar si
es aparentemente más alta que en la población existe una mayor incidencia de enfermedades
general, especialmente en aquellos que presen- alérgicas, específicamente asma, en pacientes
tan deficiencia de IgA8. que cursan con déficit de inmunoglobulinas.
Muchos pacientes con ICV tienen una his- Un estudio que valoró la prevalencia de
toria clínica sugestiva de enfermedad respirato- HVR en pacientes con DIgA y la relación con
ria alérgica. Sin embargo, en tales individuos el estado atópico, concluyó que el DIgA cons-
la prevalencia de asma y el papel de la atopia tituye un factor de riesgo para el desarrollo
no han sido bien establecidos9. Un estudio de de HVR, pero parece estar relacionada con
casos y controles valoró el riesgo de deficiencia la presencia de sensibilización a los ácaros10.
selectiva de IgA (DIgA) o de ICV en una pobla- Otro estudio que se llevó a cabo para valorar
ción asmática y no asmática, y concluyó que los la prevalencia de rinitis alérgica y de déficit de
asmáticos tenían más probabilidades de tener subclases de Ig en niños preescolares con in-
un diagnóstico de DIgA/ICV en comparación fecciones respiratorias frecuentes de vías altas,
con los no asmáticos y que esta asociación podía obtuvo una prevalencia de rinitis del 42,55%,
potencialmente representar un mayor riesgo de y objetivó que la lactancia materna exclusiva
infecciones bacterianas entre algunas personas durante al menos 6 meses tenía un efecto pro-
con asma9. En este mismo punto, otro estudio tector, mientras que la historia familiar paterna
que valoró la función pulmonar e identificó el de rinitis era un factor de riesgo11. Existen con-
asma en los pacientes con ICV, encontró que troversias sobre si los pacientes con DIgA tie-
Asma, inmunodeficiencias y trastornos hereditarios 113
nen una prevalencia aumentada de asma. Más prevalencia en la población general es de apro-
evidencia científica debería ser desarrollada en ximadamente del 9%12,13, dos estudios recientes
este aspecto. encontraron que el 11% y el 21% de las personas
infectadas por el VIH tenían un diagnóstico de
Asma y VIH asma15,16, con un 4% y 9% de prueba bronco-
La terapia antirretroviral ha mejorado la dilatadora positiva, respectivamente. Asimismo,
longevidad de las personas infectadas por el vi- aproximadamente un 10% de la cohorte cursó
rus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Sin con un recuento alto de eosinófilos en el esputo.
embargo, a largo plazo, la infección por VIH se Este hecho sugiere un aumento de la respuesta
está complicando por el aumento de las tasas inflamatoria Th2 en las vías respiratorias de las
de enfermedades crónicas, incluyendo las enfer- personas infectadas por VIH. Estos estudios des-
medades pulmonares. Estudios epidemiológicos criben que, en aproximadamente el 55% de las
han encontrado que las personas infectadas por personas infectadas por el VIH, el asma debutó
VIH tienen una mayor prevalencia e incidencia en la edad adulta, después del diagnóstico de
de enfermedades pulmonares obstructivas cró- VIH, y plantean un nuevo fenotipo de asma re-
nicas que personas no infectadas por el VIH. lacionado con el VIH y que se caracteriza además
Cada vez más, la enfermedad pulmonar obs- por cuadros atópicos, enfermedad metabólica y
tructiva crónica, el cáncer de pulmón, el asma y una inflamación crónica posiblemente estimu-
la hipertensión pulmonar se están convirtiendo lada por las infecciones subyacentes en las vías
en comorbilidades comunes de la infección por respiratorias de estos pacientes. Otros estudios
VIH, y estas enfermedades se plantean que pue- apoyan el hecho que las personas infectadas por
den desarrollarse como resultado de factores de VIH tienen una mayor hiperreactividad de la
riesgo relacionados con el VIH, tales como la vía aérea17,18.
toxicidad de los medicamentos antirretrovirales, La asociación entre el asma y la IgE hace
la colonización por organismos infecciosos, la mucho tiempo que está reconocida19. Durante
viremia por VIH, la activación inmune o la la epidemia de síndrome de inmunodeficiencia
disfunción inmune. Recientemente, los estudios adquirida (SIDA), se objetivó una elevación de
de función pulmonar en personas infectadas los niveles de IgE en suero en individuos con
por el VIH muestran una alta prevalencia de VIH20. Sin embargo, todavía no se sabe si exis-
obstrucción de la vía aérea, de la reversibilidad te una asociación entre los niveles de IgE y la
a la prueba broncodilatadora y un deterioro de presencia de síntomas o el diagnóstico formal
la difusión12. En comparación con personas no de asma en estos pacientes. Tampoco está claro
infectadas por el VIH y con personas con enfer- el impacto de los nuevos tratamientos antirre-
medad por VIH bien controlada, las personas trovirales en los niveles de IgE. Las células T
infectadas por VIH con un mal control viral auxiliares son críticas para la producción de IgE,
o menor recuento de células CD4 tienen más por lo que las alteraciones secundarias al VIH
obstrucción al flujo aéreo, un mayor deterioro en las células T-helper se cree que contribuyen
de la función pulmonar y posiblemente un más a los niveles anormales de IgE. La investigación
grave deterioro de la difusión13. ha demostrado un cambio en los perfiles de
La prevalencia de asma y VIH es incierta. citoquinas en suero en los individuos infecta-
En un estudio de cohorte VAS (Veterans Aging dos con VIH, produciendo un aumento en la
Cohort Study), realizado antes de la era de la te- IL-4 y la IL-10 y una disminución en el IFN-g
rapia antirretroviral en hombres fumadores ma- y la IL-2 en comparación con los VIH serone-
yores de edad, el diagnóstico de asma no fue más gativos21. Este aumento de citoquinas Th2 y
común que en los individuos infectados por el disminución de citoquinas Th1 conduce a un
VIH14. Sin embargo, teniendo en cuenta que la aumento de la síntesis de IgE por las células B
y describe una asociación con el fenotipo de de tener un asma asociada al declive de la fun-
asma alérgica en estos pacientes. ción pulmonar (FEV1). Los resultados de este
estudio demostraron que el asma estaba presente
en el 21% de la cohorte y que el 12,5% de estos
TRASTORNOS HEREDITARIOS tenían un FEV1 normal, concluyendo que el he-
cho de presentar asma (ajustado a otros factores
de riesgo) no producía una mayor disminución
Déficit de alfa-1-antitripsina del FEV1 en los pacientes con déficit de AAT.
La alfa-1-antitripsina (AAT/A1AT) es una Otro estudio de interés, que investigó la
proteína plasmática con actividad antiproteasa prevalencia de HVR (con prueba de provoca-
que protege al tejido pulmonar de la acción de ción bronquial con metacolina positiva) en un
la elastasa. El déficit AAT es una enfermedad grupo de sujetos con déficit de AAT en Italia,
hereditaria (autosómica codominante) que se demostró que estos sujetos no tenían mayor
asocia a una enfermedad pulmonar obstructiva prevalencia de HVR que los sujetos control.
de inicio temprano y a enfermedades hepáticas. Sin embargo, en el subgrupo de sujetos con
La posible relación entre deficiencias parciales niveles más bajos de AAT se observó una mayor
de esta enzima y el asma bronquial sigue siendo gravedad de la HVR25. Apoyando los resultados
aún controvertida. Diferenciar los síntomas de anteriores, un estudio realizado en una muestra
pacientes que tienen asma versus EPOC con aleatoria de niños (de 9 a 11 años, n = 5.629)
déficit de AAT es difícil, y algunos autores han el déficit de AAT no se asoció a un aumento
descrito que estas características clínicas pudie- del riesgo de desarrollar asma. En cambio, los
sen estar más relacionadas con la anatomía de asmáticos con bajos niveles de AAT se mos-
las vías respiratorias pequeñas y la pérdida del traron particularmente propensos a desarrollar
retroceso elástico que a un proceso inmune e HVR, con un descenso mayor de la función
inflamatorio en ambas enfermedades22. pulmonar26.
Un estudio transversal que se llevó a cabo Por otro lado, otro estudio valoró la rela-
en 119 asmáticos en un hospital de tercer ni- ción entre pacientes con déficit de alfa-1-AAT
vel de Puerto Rico, no apoya el papel de la y asmáticos, concluyendo que el asma y el
alfa-1-antitripsina como factor de riesgo para el déficit de AAT son dos condiciones distintas
desarrollo de asma23. Otro estudio, realizado en pero que pueden coexistir. Aunque el déficit
España, determinó la distribución de fenotipos de AAT tiene una sintomatología variable e
AAT en una población de pacientes asmáticos y incluso algunos pacientes pueden estar asin-
demostró que la distribución de fenotipos AAT tomáticos, muchos pueden presentarse con
en los pacientes asmáticos no era diferente de la síntomas similares a los del asma, tales como
encontrada en la población general, concluyen- disnea, sibilancia, tos y producción de moco,
do que la presencia de fenotipos heterocigotos que pueden causar confusión en el momento
para el déficit de AAT no parecía conferir una del diagnóstico. La American Thoracic Society y
mayor gravedad o una diferente expresión clí- la European Respiratory Society recomiendan el
nica del asma en adultos24. cribado de AAT en los pacientes con asma que
Lejos de predisponer el déficit de AAT a de- presentan obstrucción crónica al flujo aéreo27.
sarrollar un asma, está el hecho de que ambas
enfermedades puedan coexistir. Así, un estudio Fibrosis quística y asma
realizado con una cohorte de 1.052 pacientes La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad
con déficit de AAT, que describió la prevalencia hereditaria autosómica recesiva grave más fre-
de asma en estos pacientes y sus características cuente en la raza blanca, con una incidencia
clínicas, definió el impacto que tenía el hecho estimada de 1/5.352 niños nacidos a término
en España. Es una patología causada por muta- Discinesia ciliar primaria y asma
ciones en el gen para la proteína reguladora de La discinesia ciliar primaria (DCP) es una
la conductancia de la fibrosis quística (CFTR), enfermedad rara y difícil de diagnosticar por la
siendo necesario tener mutación en los dos ale- morbilidad relacionada con las infecciones del
los del gen para padecer la enfermedad. Los tracto respiratorio superior e inferior. La enfer-
portadores tienen solo un alelo afectado y se medad es causada por mutaciones en genes que
estima que representan el 4-5% de la población se requieren para mantener una función ciliar
general. En los años noventa, una serie de estu- adecuada. El defecto ciliar disminuye o no per-
dios correlacionaron el hecho de ser portador de mite el aclaramiento mucociliar, predisponiendo
una mutación para la FQ con un aumento del así a la persona afectada a infecciones bacterianas
riesgo de presentar asma y un mayor deterioro repetidas. Los recientes avances en la compren-
de la función pulmonar, en comparación con sión de la biología básica y de la función del cilio
pacientes asmáticos no portadores de alguna han conducido a la identificación de algunos
mutación para la FQ28,29. Posteriormente, otros de los genes que están mutados en los casos de
trabajos realizados entre 1998 y 2008 obtu- DCP, pero en ningún caso estos genes han sido
vieron resultados contradictorios30,31. Se des- relacionados con el desarrollo de asma33.
cribieron varias limitaciones que intentaron Recientemente, se estudió la función ciliar
justificar las discrepancias entre los resultados y la ultraestructura del epitelio de los pacientes
de los diversos estudios, destacando: el hecho de con asma y se comparó con controles sanos.
no realizar un diagnóstico correcto de asma en Encontraron que la frecuencia del batido ci-
algunos de los estudios, el utilizar bases de datos liar era significativamente más baja en aquellos
de registros en Urgencias, el realizar la detección pacientes que tenían un asma grave que en los
de una única mutación en el gen CFTR, y el controles. Asimismo, los índices de discinesia y
analizar poblaciones diferentes con una com- de inmovilidad también fueron más altos en los
paración no equitativa en cuanto al sexo y edad pacientes con asma grave que en los controles.
de los pacientes31,32. Estas anomalías se relacionaron con la gravedad
Recientemente, Goodwin J y cols.28 presen- de la enfermedad. Por otro lado, la ultraestruc-
taron 4 casos clínicos con un perfil de paciente tura del epitelio fue anormal en el asma grave,
asmático mejor definido (con bronquitis neu- con una reducción en las células ciliadas, un
trofílicas de repetición, bronquiectasias, pan- aumento de células muertas y desorientación
sinusitis e infecciones respiratorias). Estos 4 ciliar, así como un mayor agotamiento ciliar,
casos, a pesar de corresponder a una muestra defectos microtubulares, daño mitocondrial y
pequeña, presentaron una mutación y/o po- blebbing citoplasmático, en comparación con
limorfismos para la proteína reguladora de la los demás grupos34. El hecho de que exista una
conductancia de la fibrosis quística. Esta rela- predisposición genética en los pacientes con
ción “asma-portador de fibrosis quística” en un asma grave para desarrollar estas alteraciones,
tipo de paciente mejor definido, constituye la es un tema que aún queda por dilucidar.
base para el planteamiento de un proyecto que
actualmente se está realizando por el Grupo
Emergente de Asma de la Sociedad Española BRONQUIECTASIAS Y ASMA
de Neumología y que incluye el análisis del gen
CFTR para la detección de variantes genéticas
mediante secuenciación masiva o Next Gene- La diferenciación entre el asma, la enferme-
ration Sequencing en pacientes asmáticos que dad pulmonar obstructiva crónica y las bron-
cursan con hipersecreción de moco e infeccio- quiectasias en la etapa temprana de la enfer-
nes respiratorias de repetición. medad es extremadamente importante para la
adopción de medidas terapéuticas adecuadas. sal en la patogénesis de las bronquiectasias, o si

Sin embargo, debido a la alta prevalencia de se produce como resultado de la enfermedad39.
estas enfermedades y a las vías fisiopatológicas
comunes, algunos pacientes, a pesar de tener
diferentes enfermedades, pueden presentarse OTROS FACTORES GENÉTICOS
con síntomas similares.
Enfermedades tales como la fibrosis quís-
tica, la discinesia ciliar primaria y anomalías Diversos estudios se han focalizado en
genéticas que están asociados con una respuesta buscar genes candidatos y vías asociadas con la
humoral o celular inmunodeficiente, son causas susceptibilidad de padecer asma. Sin embargo,
comunes de las bronquiectasias. Debido a la no siempre estas asociaciones son reproducidas.
presentación multifactorial de esta enfermedad, Recientemente, estudios de todo el genoma han
la existencia de un solo sitio genético que asocie identificado cinco regiones genómicas asocia-
las bronquiectasias con el desarrollo de asma es das con el asma: ORMDL3-GSDMB, IL-33,
cuestionable. Sin embargo, la evidencia sugie- IL-1RL1, RAD50-IL-13 y HLA-DR/DQ. Y
re que algunas regiones cromosómicas pueden al parecer la que está más relacionada con la
modular la gravedad del asma, tales como la gravedad de la enfermedad es la región RAD50/
relación entre el cromosoma 2q y los niveles de IL-13, ubicada en el cromosoma 540,41. Los fu-
IgE e hiperreactividad bronquial35. turos estudios de fenotipos de asma deberían de
Otros factores, como la presencia de reflu- integrar una valoración genética para mejorar e
jo gastroesofágico, están correlacionados con el individualizar las estrategias terapéuticas.
aumento de la inflamación en las vías respira-
torias en pacientes con bronquiectasias y a su
vez con un aumento de la gravedad del asma36. CONCLUSIONES
Asimismo, antecedentes de infecciones virales o
bacterianas en la infancia se correlacionan con el
desarrollo del asma, y estas infecciones son causas El asma es una enfermedad multifactorial
bien establecidas de bronquiectasias en la edad causada por la interacción de genes con el me-
adulta. Estas bronquiectasias se desarrollan debi- dio ambiente. Cada vez más, los factores genéti-
do a un daño recurrente en las vías respiratorias, cos, las infecciones y la respuesta inmune innata
que generalmente se presenta en individuos con se asocian al desarrollo de un determinado feno-
aclaramiento mucociliar alterado, lo que conduce tipo de asma. Para un mejor abordaje terapéuti-
a la inflamación y destrucción de los componen- co, es indispensable que el clínico reconozca o
tes musculares y elásticos de las paredes bron- diferencie los síntomas de otras enfermedades
quiales37. Otras causas proinflamatorias pueden que pudiesen presentarse como un asma. Serán
desencadenar o acelerar el proceso, tales como la necesarios más estudios para determinar si fi-
inhalación de toxinas, la exposición ambiental, nalmente estas enfermedades forman parte, son
el tabaquismo, la aspiración gástrica o cambios consecuencia o se asocian al asma.
en las respuestas inmunitarias38.
Algunos estudios han encontrado que pa-
cientes con bronquiectasias tienen hiperreacti- BIBLIOGRAFÍA
vidad bronquial a la histamina o metacolina.
Muchos lo han atribuido al reducido calibre de 1. Janson C, Anto J, Burney P, Chinn S, de Marco
la vía aérea de estos pacientes. Lo cierto es que se R, Heinrich J, et al. The European Community
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Con la colaboración de
ES/RESP/15/0064
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C L Í N I C A S R E S P I R AT O R I A S S E PA R La comorbilidad en el Asma

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1 C L Í N I C A S R E S P I R AT O R I A S S E PA R

Eva Martínez Moragón

© Copyright 2015. SEPAR

Editado y coordinado por RESPIRA. FUNDACION ESPAÑOLA DEL PULMON. SEPAR.

Diseño gráfico e impresión: Ergon Creación, S.A.

Carlos Almonacid Sánchez Carlos Martínez Rivera

José Antonio Castillo Vizuete Joaquim Mullol i Miret

José Joaquín Cebrián Gallardo Casilda Olveira Fuster

Sandra Fabregat Nebot J. Gregorio Soto Campos

Antolín López Viña Andrea Trisán Alonso

1. La comorbilidad en el momento del diagnóstico del asma y

2. Asma, hipertensión y riesgo cardiovascular ........................................................ 11

3. Asma y síndrome metabólico ................................................................................. 25

4. Asma y vía respiratoria superior: rinitis, rinosinusitis y pólipos nasales ....... 35

5. Asma, tabaquismo y síndrome de solapamiento................................................ 51

6. Asma y trastornos del sueño................................................................................... 61

7. Asma, osteopenia y fracturas ................................................................................. 75

8. Asma y comorbilidades digestivas ........................................................................ 87

9. Asma, hiperventilación y trastornos de ánimo..................................................... 97

10. Asma, inmunodeficiencias y trastornos hereditarios ...................................... 111

El asma es una enfermedad frecuente, que incrementa exponencialmente, aunque existen

TABLA 1. Causas de muerte en asma.

Asma EPOC Sin asma/EPOC

Tumores sólidos, n (%) 17 (20,7) 75 (26,6) 654 (26,6) < 0,001*

Enfermedades cardiovasculares, n (%) 24 (29,3) 61 (21,6) 641 (26,1)

Infecciones, n (%) 12 (14,6) 46 (16,3) 539 (21,9) 0,154*

Enfermedades digestivas, n (%) < 0,001*

Insuficiencia respiratoria, n (%) < 0,001*

Otras#, n (%) < 0,001*

LAS COMORBILIDADES que esta definición se ha modificado o igno-

TABLA 2. Índice de Charlson.

Condición Texto Puntuación

Insuficiencia cardiaca Debe existir historia de disnea de esfuerzos y/o signos de 1

Enfermedad arterial Incluye claudicación intermitente, intervenidos de by-pass arterial 1

Enfermedad Pacientes con AVC con mínimas secuelas o AVC transitorio 1

Demencia Pacientes con evidencia en la historia clínica de deterioro cognitivo 1

Enfermedad Debe existir evidencia en la historia clínica, en la exploración 1

Úlcera Incluye a aquellos que han recibido tratamiento por un ulcus y 1

TABLA 2. (Continuación) Índice de Charlson.

Condición Texto Puntuación

Diabetes Incluye los tratados con insulina o hipoglicemiantes, pero 1

Hemiplejia Evidencia de hemiplejia o paraplejia como consecuencia de un 2

Diabetes con lesión en Evidencia de retinopatía, neuropatía o nefropatía, se incluyen 2

Leucemia Incluye leucemia mieloide crónica, leucemia linfática crónica, 2

Linfoma Incluye todos los linfomas, Waldestrom y mieloma 2

Hepatopatía crónica Con evidencia de hipertensión portal (ascitis, varices 3

Tumor o neoplasia sólida 6

Sida definido No incluye portadores asintomáticos

Índice de comorbilidad (suma puntuación total ) =

diciones (enfermedad del hígado, SIDA, etc.), TABLA 3. Comorbilidades comúnmente

TABLA 4. Pruebas diagnósticas a considerarse para la investigación de comorbilidades relacionadas

Comorbilidad Pruebas diagnósticas Tratamiento

Enfermedad rinosinusal Rinoendoscopia Antileucotrienos

Reflujo gastroesofágico pH-metría/manometría esofágica Consejos higiénico-dietéticos

Obesidad IMC Pérdida de peso

SAHS Polisomnografía CPAP

Psicopatología Evaluación por psicólogo/psiquiatra Psicoterapia/Tratamiento específico

Disnea funcional Cuestionarios específicos Psicoterapia

Disfunción de cuerdas Laringoscopia en la crisis o Rehabilitación logofoniátrica