Farmacología clínica de los antihistamínicos H1

Más de 45 antihistamínicos H1 están disponibles en todo el mundo, lo que

representa la clase más grande de medicamentos utilizados en el tratamiento de
enfermedades alérgicas. Nuevos antihistamínicos H1 incluyen bilastina y
rupatadina para administración oral y bepotastina y alcaftadina para aplicación
oftálmica.

Los receptores de histamina son moléculas transmembrana heptahélicas que

transducen señales extracelulares por medio de proteínas G a sistemas de
segundo mensajero intracelulares. Estos receptores tienen actividad constitutiva,
definida como la capacidad de desencadenar eventos posteriores, incluso en
ausencia de unión a ligando. Sus estados activos e inactivos existen en equilibrio.
En reposo, el estado inactivo se isomeriza con el estado activo, y viceversa.

La baja selectividad del receptor H1 de los antihistamínicos H1 de la primera

generación (antigua) se ha atribuido a la interacción directa con triptófano, un
residuo clave muy conservado en la activación de GPCR. En contraste, la
segunda generación (nueva) de antihistamínicos H1 interactúa con la lisina 191 y
/ o la lisina 179, un residuo en la activación de GPCR que confiere una alta
selectividad.
 figura 94-6

Bases moleculares de la acción de la histamina y antihistamínicos. A, el

estado inactivo del receptor H1 de histamina está en equilibrio con el
estado activo. B, el agonista, la histamina, tiene afinidad preferencial por
el estado activo, estabiliza el receptor en esta conformación y desplaza
el equilibrio hacia el estado activo. C, un antihistamínico H1 (agonista
inverso) tiene afinidad preferencial por el estado inactivo, estabiliza el
receptor en esta conformación y desplaza el equilibrio hacia el estado
inactivo. PIB, difosfato de guanosina; GTP, trifosfato de guanosina. (De
Simons FER, Simons KJ. Histamina y antihistamínicos H1: celebrando un
siglo de progreso; J Allergy Clin Immunol.
ESTRUCTURA Y CLASIFICACION

Las estructuras químicas de los antihistamínicos H1 representativos se muestran

en la Figura 94-7.La presencia de múltiples aromáticos  o los anillos heterocíclicos
y los sustituyentes alquilo en los antihistamínicos H1 de primera generación
(antiguos) dan como resultado la lipofilicidad. Junto con otras propiedades, como
el peso molecular relativamente bajo, la carga electrostática positiva y, para
muchos de estos antihistamínicos H1, la falta de reconocimiento por parte del
transportador de salida de glicoproteína P aumenta la penetración en el cerebro.

Figura 94-7 Estructuras químicas de antihistamínicos H1 representativos: primera

(antigua) generación y segunda (nueva) generación. Muchos antihistamínicos H1 son
estructuralmente similares entre sí; por ejemplo, la cetirizina es un metabolito de la
hidroxizina; levocetirizina es un enantiómero de cetirizina; desloratadina es un
metabolito de loratadina; y la fexofenadina es un metabolito de la terfenadina (no
se muestra; ya no está aprobado para su uso ni se usa en los Estados Unidos y en la
mayoría de los demás países). Además, la disponibilidad de diferentes antihistamínicos
H1 y diferentes formulaciones del mismo antihistamínico H1 varía de un país a otro;
por ejemplo, azelastina, ketotifeno y olopatadina, disponibles en formulaciones
tópicas, intranasales y oftálmicas en los Estados Unidos, también están disponibles en
formulaciones orales en algunos países.

Históricamente, los antihistamínicos H1 se han categorizado en seis grupos: La

clasificación tradicional según la estructura química en alquilaminas, etanolaminas,
etilendiaminas, fenotiazinas y piperazinas .

Algunos de los antihistamínicos H1 enumerados están relacionados

entre sí; por ejemplo, la acrivastina es un derivado de triprolidina;
cetirizina es un metabolito de la hidroxizina; levocetirizina es un
enantiómero de cetirizina; y la desloratadina es un metabolito tanto de
loratadina como de rupatadina. De los antihistamínicos H1 actualmente
aprobados para su uso en los Estados Unidos, la cetirizina, la
levocetirizina, la desloratadina, la fexofenadina y la loratadina son las
más investigadas en los ensayos controlados aleatorios y otros estudios
prospectivos. † En los Estados Unidos, estos antihistamínicos H1 aún no
están aprobados o nunca han sido aprobados. La aprobación regulatoria
se retiró para astemizol y terfenadina en la década de 1990. ‡ Doxepin
se clasifica como un antihistamínico H1
Los antihistamínicos H1 de primera generación (antiguos) tienen una especificidad
deficiente para el receptor H1. En diversos grados, inhiben la transmisión a los
receptores colinérgicos muscarínicos, los receptores α-adrenérgicos y los
receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina). En altas concentraciones, la
difenhidramina y el dimetindeno también tienen actividad anestésica local. Por el
contrario, los antihistamínicos H1 de la segunda generación (nuevos) son muy
específicos para el receptor H1 y tienen poca o ninguna afinidad por los receptores
colinérgicos, α-adrenérgicos o serotonina muscarínicos.
FARMACOCINÉTICA
Los estudios farmacocinéticos proporcionan información clínicamente relevante
sobre la biodisponibilidad (tasa y extensión de la absorción del antihistamínico
H1), el volumen de distribución, la unión a proteínas, la vida media de eliminación,
el aclaramiento y las interacciones con otros medicamentos, alimentos o productos
herbales. La farmacocinética de los primeros antihistamínicos (antiguos) de la
generación H1 no se ha investigado de manera óptima en adultos sanos o en
pacientes vulnerables, como niños, ancianos, pacientes con disfunción hepática o
renal, o en estudios de interacción farmacológica (cuadro 94-3). En contraste, la
farmacocinética de todos los antihistamínicos H1 de la segunda (nueva)
generación se ha estudiado en adultos jóvenes sanos, y la mayoría también se ha
estudiado en niños, ancianos, pacientes con insuficiencia hepática o renal y
aquellos que ingieren medicamentos concomitantemente. , alimentos o productos
herbales que potencialmente interfieran con la eliminación del antihistamínico H1.

Después de la administración oral, los antihistamínicos H1 generalmente se

absorben bien. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 0,7 y
2,6 horas después de la administración a individuos en ayunas (consulte la Tabla
94-3).
los resultados se expresan como media ± desviación estándar, a menos que se indique lo
contrario. n / a, Información no disponible o incompleta. * Las interacciones farmacológicas
relevantes son poco probables con la mayoría de los antihistamínicos H1 de la segunda
generación. Las interacciones medicamentosas clínicamente relevantes han sido bien estudiadas
para la fexofenadina. La naringina, un flavonoide en el jugo de toronja, y la hesperidina, un
flavonoide en el jugo de naranja, reducen la biodisponibilidad oral de la fexofenadina a través de
la inhibición de OATP-1A2. Esta interacción se puede evitar esperando 4 horas entre el consumo
de jugo y la dosificación de fexofenadina. † Para los antihistamínicos H1 orales, el inicio y la
duración de la acción se basan en estudios de ronchas y destellos. Para las formulaciones de
antihistamínico H1 nasal y oftálmico, el inicio y la duración de la acción se basan en dosis
estándar para adultos, como 1 ó 2 pulverizaciones en cada orificio nasal o 1 gota en cada ojo,
según se determina en los estudios de desafío nasal y conjuntival, respectivamente. ‡ Hace seis o
siete décadas, cuando se introdujeron muchos de los primeros antihistamínicos H1 de la
generación anterior, las agencias reguladoras no requerían estudios farmacocinéticos ni
farmacodinámicos para ningún medicamento. Aunque posteriormente estos estudios se realizaron
para algunos antihistamínicos H1, los regímenes de dosificación empíricos persisten. Por ejemplo,
la dosis recomendada por los fabricantes de difenhidramina para la rinitis alérgica es de 25 a 50
mg cada 4 a 6 horas, sin embargo, la dosis de difenhidramina para el insomnio es de 25 a 50 mg
al acostarse. A pesar de los valores de vida media de eliminación terminal largos identificados
para algunos de los medicamentos, tradicionalmente todavía se administran varias veces al día.
Por ejemplo, la doxepina, que tiene una vida media de eliminación de 13 a 17 horas, se
administra en dosis de hasta 25 a 50 mg tres veces al día para la urticaria crónica espontánea,
pero una dosis considerablemente menor de doxepina, 3 mg o 6 mg Una vez al día a la hora de
acostarse, está aprobado por la FDA para el insomnio. La clorfeniramina tiene una vida media de
eliminación de más de 24 horas; sin embargo, tradicionalmente se administra varias veces al día
o en una formulación de liberación prolongada. §En el caso de los antihistamínicos nasales y
oftálmicos H1, tmax, t1 / 2 y la información de interacción farmacológica se basan en los niveles
séricos obtenidos después de la administración oral. Después de las aplicaciones tópicas, los
niveles séricos son demasiado bajos para permitir el cálculo de los parámetros farmacocinéticos;
la mayoría de estos medicamentos causan efectos sistémicos mínimos, incluida la supresión de
las pruebas cutáneas.

La biodisponibilidad está influenciada por varios tipos de transportadores de

fármacos, incluido el casete de unión a ATP (transportadores ABC), como la
proteína de transporte de aniones orgánicos (OATP) y la expresión de la
glicoproteína P en las superficies luminales de las células endoteliales intestinales.
Fexofenadina es un ejemplo bien estudiado de Un antihistamínico H1 que
depende de las proteínas de transporte para la absorción y eliminación. Los
inductores de la glicoproteína P, como el jugo de toronja, la rifampicina y la hierba
de San Juan tienen el potencial de disminuir la absorción de fexofenadina. Los
inhibidores de la glicoproteína P, como la eritromicina y el ketoconazol, tienen el
potencial de aumentar la absorción de fexofenadina.98,99 Sin embargo, la
fexofenadina es un sustrato del transportador de eflujo de la glicoproteína P en la
barrera hematoencefálica, lo que impide su penetración en el sistema nervioso
central y Contribuye a su favorable índice terapéutico. La fexofenadina también es
un ácido orgánico que se une a los antiácidos que contienen aluminio / magnesio;
por lo tanto, debe evitarse la administración dentro de los 15 minutos de la
ingestión de estos agentes para prevenir una disminución clínicamente relevante
de la absorción.

Los valores farmacocinéticos para el volumen de distribución del antihistamínico

H1 son factores de proporcionalidad entre las concentraciones plasmáticas y la
dosis administrada, en lugar de los volúmenes reales. Estos valores varían desde
0,33 l / kg para levocetirizina y 0,5 l / kg para cetirizina hasta más de 100 l / kg
para loratadina. La unión a la proteína plasmática antihistamínica H1 también varía
considerablemente, desde 60% para fexofenadina hasta más de 95% para
cetirizina, levocetirizina y desloratadina. Los valores de vida media de eliminación
oscilan entre 2 horas para acrivastina y 27 horas para desloratadina.
Algunos antihistamínicos H1 de segunda generación (nuevos) se excretan en gran
parte sin cambios en la orina y las heces. Por ejemplo, más del 50% de una dosis
de cetirizina se elimina sin cambios en la orina, más del 85% de una dosis de
levocetirizina se elimina sin cambios en la orina, y más del 80% de una dosis de
fexofenadina se elimina sin cambios en las heces después de biliar excreción.
Se ha observado un polimorfismo fenotípico en el metabolismo de algunos
antihistamínicos H1. Algunos individuos, por ejemplo, tienen una capacidad
reducida para formar 3-hidroxi-desloratadina, el principal metabolito de la
desloratadina, aunque el aumento de la exposición a la desloratadina en estos
metabolizadores deficientes no afecta los perfiles de seguridad y tolerabilidad de la
desloratadina.
Los estudios de interacción farmacológica son de importancia clínica práctica para
todos los antihistamínicos H1 de primera generación (antiguos) así como para los
antihistamínicos H1 de segunda generación (antiguos) como desloratadina y
loratadina, que se metabolizan ampliamente en el sistema hepático CYP450. El
metabolismo de los antihistamínicos H1 de la primera generación (anterior) está
potencialmente disminuido por los inhibidores de la CYP, como la eritromicina, la
azitromicina y otros antibióticos macrólidos o el ketoconazol y otros antimicóticos
del imidazol. Las concentraciones plasmáticas y tisulares de antihistamínicos H1
no metabolizados pueden aumentar y potencialmente conducir a toxicidad. La
loratadina (así como la desloratadina y la rupatadina) también se metabolizan a
través de la vía alternativa del CYP2D6, que reduce considerablemente los
aumentos potenciales en las concentraciones séricas y la toxicidad potencial.
ahora se utiliza para predecir interacciones metabólicas in vivo de fármaco y
fármaco, y para preseleccionar los fármacos candidatos antihistamínicos H1 para
el desarrollo futuro.
Farmacocinética de la población
Los datos farmacocinéticos de la población pueden obtenerse durante los ensayos
clínicos de fase II y III de antihistamínicos H1 que involucran a un gran número de
pacientes con rinitis alérgica o urticaria. En tales estudios, las concentraciones de
antihistamínico en plasma se miden en las muestras de sangre intermitentes
tomadas para pruebas de hematología y química, 100 y los intervalos entre la
dosificación de antihistamínicos H1 y las muestras de sangre se documentan con
precisión. En estos estudios, se puede examinar la influencia en la farmacocinética
del antihistamínico H1 de las covariables clínicas y biológicas, como la forma de
dosificación del antihistamínico H1, la enfermedad alérgica, la edad, el sexo, la
etnia y la masa corporal. Teóricamente, también se puede investigar la influencia
de la función hepática y renal en la farmacocinética y la evaluación de las
interacciones entre medicamentos. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia
hepática o renal y aquellos que toman otros medicamentos sistémicos con el
potencial de interacciones medicamentosas suelen estar excluidos de los ensayos
clínicos de fase II y III.
FARMACODINÁMICA: CONCENTRACIÓN VERSUS EFECTO
La farmacodinámica de los antihistamínicos H1 puede estudiarse objetivamente
utilizando el modelo de rinoconjuntivitis alérgica y el modelo de ronchas y destellos
cutáneos.
Modelo de rinoconjuntivitis alérgica
Los antihistamínicos H1 previenen y suprimen la respuesta a la histamina,
alérgenos y otros agentes en la mucosa nasal y conjuntival, y pueden probarse en
pacientes con rinitis alérgica o conjuntivitis alérgica que se desafían
intranasalmente o conjuntivamente, respectivamente, con estos agentes. Los
modelos experimentales incluyen el tratamiento previo de un paciente con un
antihistamínico H1 seguido por un desafío de alérgenos en ese paciente, el
tratamiento previo de un grupo de pacientes seguidos del desafío de alérgenos
naturales del grupo en un entorno al aire libre, como un parque, o el desafío de un
grupo con altas dosis de alérgeno en una unidad de exposición ambiental interior.
Estos modelos experimentales pueden usarse para investigar el inicio de acción,
el efecto máximo y la duración de la acción del antihistamínico H1.
Modelo de ronchas y destellos cutáneos
La información objetiva sobre el inicio, la intensidad y el desplazamiento de la
actividad del antihistamínico H1 se obtiene a menudo midiendo la supresión de la
respuesta a los brotes y la reacción inducida por histamina o (con menor
frecuencia) (fig. 94-8). En algunos estudios, las concentraciones de antihistamínico
H1 en plasma y en la piel se han medido concomitantemente.
Figura 94-8 Las concentraciones plasmáticas de levocetirizina y el efecto
sobre las ronchas y las erupciones (eritema) producidos por las pruebas
cutáneas de prick con fosfato de histamina 1 mg / ml. Las
concentraciones plasmáticas medias de levocetirizina (A) y el porcentaje
medio de supresión y de supresión (B) se representan en función del
tiempo antes y después de la ingestión de levocetirizina 5 mg en niños
de 6 a 11 años. En comparación con los valores de predose, los wheals
se suprimieron significativamente de 1 a 28 horas, inclusive, y las
erupciones también se reprimieron significativamente de 1 a 28 horas,
inclusive (datos no mostrados).

Los antihistamínicos H1 disminuyen el tamaño de la roncha directamente al actuar

sobre las células endoteliales para disminuir la permeabilidad de las vénulas
postcapilares y la fuga de proteínas plasmáticas. Disminuyen el tamaño de
la llamarada indirectamente bloqueando el reflejo del axón inducido por histamina.
Se ha demostrado que la supresión de ronchas y destellos en humanos se
correlaciona con la ocupación del receptor H1 por el antihistamínico H1 libre (no
unido).

Inicio de la acción y acción máxima

La farmacodinámica de los antihistamínicos H1 depende de la medicación y de la
dosis. Para los antihistamínicos H1 de la segunda generación (nueva), las
concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) en los órganos diana, como la piel,
se logran rápidamente después de la administración oral (ver Figs. 94-8 y 94-9).
Después de una dosis oral única, la supresión significativa de la roncha y la
bengala inducidas por histamina comienza dentro de 1 hora (bilastina, cetirizina,
levocetirizina) a 2 horas (loratadina, desloratadina) de la ingesta de antihistamínico
H1, y la supresión máxima se produce de 5 a 8 horas.
Duración de la acción y acción residual
La duración de la acción de una dosis única de un antihistamínico H1, evaluada
objetivamente por la supresión de las inflamaciones y erupciones en la piel
inducidas por histamina o alergenos, o subjetivamente por la supresión de los
síntomas nasales después de la exposición al alérgeno, es más prolongada de lo
que podría esperarse A partir de los valores de vida media de eliminación. Este
efecto persistente está asociado con una alta proporción de concentraciones de
tejido / plasma de antihistamínicos H1 como cetirizina o fexofenadina106 (ver Fig.
94-9). Para otros antihistamínicos H1 como desloratadina o loratadina, es probable
que se asocie con la presencia de metabolitos activos, aunque estos no se han
medido directamente en el tejido humano.
La duración de la acción de la mayoría de los antihistamínicos H1 de la segunda
generación (nueva) es de al menos 24 horas, lo que facilita la administración una
vez al día (consulte la Tabla 94-3). Para algunos de estos medicamentos, puede
ser incluso más largo en personas de edad avanzada y en pacientes con
disfunción hepática o renal, lo que requiere una dosis reducida o una frecuencia
de dosis. Algunos antihistamínicos H1 de administración tópica, como la azelastina
y la levocabastina, tienen valores de vida media de eliminación prolongada, pero
aún deben administrarse cada 12 horas debido al lavado de los medicamentos
mediante el baño continuo de la mucosa nasal y la conjuntiva con secreciones y
lágrimas.
Después de descontinuar una segunda generación (nueva) de antihistamínico H1
que se toma regularmente durante 1 o más semanas, la supresión residual de la
reactividad de la prueba cutánea a la histamina y los alérgenos varía con el
antihistamínico H1, que dura 1 día después de la loratadina o desloratadina, 2 días
después de la fexofenadina y 3 a 4 días después de cetirizina o levocetirizina.
Actividad periférica H1 durante la administración regular
No se ha encontrado ninguna pérdida de efectos antihistamínicos H1 durante la
administración diaria regular en estudios doble ciego rigurosamente controlados
de hasta 12 semanas de duración que monitorean la extirpación de la piel y las
llamaradas o en estudios clínicos a largo plazo que monitorean la supresión de los
síntomas en la rinitis alérgica o la urticaria . La aparente subsensibilidad a algunos
antihistamínicos H1 de la primera generación (descritos) que se describieron hace
décadas puede haber resultado de sus efectos farmacológicos débiles e
inconsistentes o de la falta de cumplimiento debido a los efectos adversos.
Relevancia clínica de los estudios de wheal y flare
La supresión de los brotes y las llamaradas tiene una relevancia clínica directa
para los pacientes con urticaria. Para algunos antihistamínicos H1 (por ejemplo,
cetirizina, fexofenadina, levocetirizina), la supresión de ronchas y destellos
también se correlaciona con el alivio de los síntomas de la rinitis alérgica. Para
otros, sin embargo, como la loratadina y la desloratadina, existe una mala
correlación con el alivio de los síntomas de la rinitis. Esto puede implicar
problemas de dosificación; en el modelo de ronchas y destellos, 10 mg de
desloratadina y 1,25 mg de levocetirizina proporcionan una supresión equivalente
durante 4 horas después de la dosificación, aunque la dosis recomendada por los
fabricantes para el tratamiento de la rinitis alérgica es 5 mg de desloratadina o 5
mg de levocetirizina al día.104 Importantes diferencias clínicamente relevantes
entre los antihistamínicos H1 o entre diferentes dosis del mismo antihistamínico
H1 son difíciles de demostrar en ensayos controlados aleatorios (ECA) en rinitis
alérgica, con cientos de participantes en cada grupo de tratamiento y los
principales resultados son puntuaciones subjetivas de síntomas y puntuaciones de
calidad de vida .