rEVISIÓN

Optogenética: historia, fundamentos y relevancia

presente y futura
Ignacio Morgado

Introducción. La optogenética es una técnica experimental que combina procedimientos de ingeniería genética y de física Instituto de Neurociencia. Facultad
de Psicología. Universitat Autònoma
óptica para marcar neuronas específicas del cerebro y poder activarlas después a voluntad mediante rayos de luz de deter- de Barcelona. Bellaterra, Barcelona,
minada frecuencia. España.

Objetivo. Explicar a los lectores, especialmente a los no versados en genética, la historia, los fundamentos y las aplicacio- Correspondencia:
nes presentes y futuras de la optogenética en la investigación sobre el cerebro y los procesos mentales. Dr. Ignacio Morgado Bernal.
Instituto de Neurociencia. Facultad
Desarrollo. El desarrollo actual de esta técnica está permitiendo considerables avances en el conocimiento preciso sobre de Psicología. Universitat Autònoma
los circuitos neuronales que controlan conductas y estados motivacionales y cognitivos específicos, como el hambre y la de Barcelona. Campus Universitario,
s/n. E-08193 Bellaterra (Barcelona).
sed, el dolor, el sueño, o el aprendizaje y la memoria. Entre los primeros resultados impactantes destacan los que han
hecho posible la creación y el control cerebral de falsas memorias. E-mail:
ignacio.morgado@uab.cat
Conclusiones. La optogenética es una técnica revolucionaria llamada a sustituir algunas de las técnicas clásicas en la in-
Agradecimientos:
vestigación cerebral y a abrir un importante y nuevo camino en el desarrollo y control de los procesos mentales y en la M. Martí, por la revisión del
terapia de sus patologías. manuscrito y las sugerencias
que mejoraron el texto.
Palabras clave. Canalrodopsinas. Doxiciclina. Electroporación. Falsas memorias. Halorrodopsinas. Optogenética. Ratones
TetTag. Aceptado tras revisión externa:
15.12.15.

Cómo citar este artículo:

Morgado I. Optogenética: historia,
fundamentos y relevancia presente
Introducción rebro dejando inalteradas las demás. El propio Crick y futura. Rev Neurol 2016; 62: 123-8.
sugirió la energía electromagnética luminosa, es
Las técnicas clásicas de manipulación y control ex- decir, la luz, como una forma de estimulación capaz © 2016 Revista de Neurología

perimental del cerebro afrontan problemas difíciles de ese logro, al ser técnicamente posible adminis-
de solucionar. La estimulación eléctrica, una de las trarla en pulsos muy breves y precisos. Pero ¿cómo
más utilizadas, es rápida, pero puede activar mu- activar las neuronas con luz? Afortunadamente, la
chas más neuronas de las deseables sin distinguir solución estaba entonces en ciernes, porque ya ha-
entre las que interesan y las que no. Con microelec- cía algún tiempo que los biólogos habían descubier-
trodos hay más precisión, pero tampoco es posible to que algunos microorganismos producen opsinas,
activar selectivamente la multitud de neuronas que unas proteínas que controlan y regulan el flujo de
codifican específicamente una determinada infor- cargas eléctricas a través de sus membranas en res-
mación o estado mental. Cuando se utilizan drogas puesta a la luz. Ya existía también en ese tiempo
o ciertas sustancias químicas, la estimulación pue- una tradición científica de uso biológico de la luz,
de ser mucho más selectiva, pues su efecto se con- pues se había utilizado para destruir células especí-
centra en neuronas específicas, pero tiene lugar con ficas o modular su actividad en organismos como el
mayor lentitud, en una escala de tiempo superior a gusano nematodo Caenorhabditis elegans.
la que trabajan los circuitos neuronales. La falta de
resolución espacial y temporal de los diferentes ti-
pos de estimulación o control neuronal hasta ahora Origen y primeros pasos de la optogenética
utilizados compromete y dificulta siempre la inter-
pretación de los resultados que se obtienen cuando Un interesante futuro empezó a tomar cuerpo cuan-
se manipula experimentalmente el cerebro. do en el año 2000 el Instituto de Investigación Ge-
El premio nobel Francis Crick, en un artículo de nética Kazusa de Japón hizo públicas miles de se-
Scientific American en 1979, ya señaló esos proble- cuencias genéticas de Chlamydomonas reinhardtii,
mas y apuntó la necesidad de desarrollar una técni- un alga verde unicelular, de tan sólo 10 μm de diá-
ca que permitiera activar células específicas del ce- metro y muy activa, que nada con dos flagelos en el

www.neurologia.com  Rev Neurol 2016; 62 (3): 123-128 123

I. Morgado

agua de lagos y estanques. Dos años después, en Science y en Nature, quizá porque su contenido pa-
Alemania, Hegeman y Nagel descubrieron que una recía demasiado sorprendente para ser veraz.
de las secuencias de genes publicadas por los japo- Un procedimiento alternativo utilizado en otros
neses codificaba una proteína-canal de membrana laboratorios para la transferencia de genes es la
que, cuando recibía luz visible azul, regulaba el paso electroporación. Consiste en exponer las neuronas
a su través de cationes (iones con carga positiva). a un campo eléctrico de alta intensidad que deses-
La llamaron canalrodopsina-1 (ChR1), y poco tar- tabiliza temporalmente sus membranas haciéndo-
daron los mismos y otros científicos alemanes en las altamente permeables a moléculas exógenas pre-
hallar otra secuencia en el mismo grupo de genes sentes en el medio que las baña. El ADN añadido a
que codificaba una nueva proteína también sensible ese medio conteniendo las secuencias de las proteí-
a la luz, que llamaron canalrodopsina-2 (ChR2). nas fotorreceptoras penetra entonces con facilidad
Ambas proteínas, ChR1 y ChR2, de la familia de las en las neuronas a través de los poros de sus mem-
opsinas, al recibir la luz tienden a despolarizar las branas y, cuando el campo eléctrico desaparece,
membranas en que se hallan y a excitar con ello sus esos poros vuelven a cerrarse y dejan el ADN inge-
células portadoras. A diferencia de las rodopsinas, rido en su interior.
que median la fototransducción en el ojo de los ver- Con el tiempo se han descubierto también nue-
tebrados, las ChR no activan cascadas de segundos vas opsinas-canal, como las halorrodopsinas, cuya
mensajeros, pues transducen directamente fotones activación con una luz de frecuencia adecuada bom-
en corrientes eléctricas. Casi al mismo tiempo, en bea iones de Cl– dentro de la célula y, por tanto, en
los Estados Unidos otros investigadores demostra- vez de activar las neuronas, las hiperpolariza y des-
ban que esas proteínas no son ociosas, pues desem- activa. Los investigadores han tardado relativamen-
peñan un papel importante haciendo que la luz re- te poco tiempo en descubrir varias formas de foto-
gule el comportamiento del alga Chlamydomonas. proteínas, unas naturales y otras producidas artifi-
El reto imaginado entonces por algunos científicos cialmente, las cuales, al recibir el adecuado rayo de
era poder introducir en las neuronas los genes que luz, funcionan como un interruptor que permite ac-
expresan las ChR, para poder controlar su funcio- tivar o desactivar las neuronas con una resolución
namiento con adecuados rayos de luz. Se perfilaba temporal de milésimas de segundo. Dicha resolu-
así en el horizonte una forma de control neuronal y ción se corresponde muy bien con la que manifies-
cerebral de consecuencias inimaginables. tan las neuronas y los circuitos neuronales en su
Pasaron años hasta que el equipo de Karl Deisse- normal funcionamiento. Es cierto, además, que los
roth en la Universidad de Stanford fue capaz de in- fotones de la luz necesitan retinaldehído, una forma
troducir el gen de la ChR2 en neuronas de mamífe- de vitamina A, como cofactor para poder activar las
ros en cultivo y activarlas entonces mediante pulsos proteínas fotorreceptoras, pero eso no es un proble-
visibles de luz. El procedimiento de transfección ma en los tejidos de los mamíferos, que normalmen-
genética que utilizaron consistió en extraer de las te contienen buena cantidad de esa vitamina.
algas los genes que codifican dicha proteína e intro-
ducirlos en las neuronas utilizando virus benignos
como medio de transporte. Una vez en las neuro- Cómo instalar las ChR en neuronas específicas
nas, esos genes expresan las proteínas fotorrecep-
toras, las cuales se distribuyen ampliamente por sus Una vez resuelto el modo de introducir las fotopro-
membranas. Cuando después son activadas por la teínas ChR en las neuronas para poder activarlas o
luz, las ChR abren los canales que conforman, lo desactivarlas con luz, el siguiente paso fue desarro-
que permite controlar la transferencia de iones a llar técnicas y procedimientos para conseguir que
través de las membranas en que se hallan y regular se fabricasen e instalasen únicamente en grupos es-
de ese modo la actividad de las células. Afortunada- pecíficos de ellas, por ejemplo, en las neuronas que
mente, las neuronas, que suelen ser vulnerables al codifican una percepción visual o una memoria de
exceso de producción de proteínas de membrana y miedo. Así sería posible evocar mentalmente esa
sensibles al exceso de calor y luz, no se alteran sig- percepción o esa memoria simplemente con hacer
nificativamente con tales tratamientos. En agosto llegar el adecuado rayo de luz a las neuronas co-
de 2005, el equipo de Deisseroth publicaba sus pri- rrespondientes del cerebro del sujeto experimental.
meros logros, abriendo un imparable camino a la A ello han llegado los investigadores por caminos
técnica que ellos mismos bautizaron como optoge- diferentes. Veamos uno de los pioneros.
nética [1]. Curiosamente, el artículo con esos pri- En 2007, el equipo de Mark Mayford en The Scripps
meros resultados fue originalmente rechazado en Research Institute de La Jolla (California) desarrolló

124 www.neurologia.com  Rev Neurol 2016; 62 (3): 123-128

 Optogenética

un ratón transgénico (TetTag) [2] en el que es posi- cidos por una situación de aprendizaje en un grupo
ble marcar de modo duradero las neuronas que se definido de neuronas constituyen la base física de la
activan en su cerebro cuando el animal se encuen- memoria, y la activación posterior total o incluso
tra, por ejemplo, en un determinado lugar o situa- parcial de esas neuronas ha de ser capaz de evocar
ción durante un condicionamiento de miedo. Para mentalmente el recuerdo de lo aprendido. Eso es
ello, los investigadores utilizaron un valioso recurso, precisamente lo que ocurrió en dicho experimento,
los promotores genéticos, que son secuencias de donde la activación total o incluso parcial mediante
ADN a las que se unen las enzimas que inician la adecuados rayos de luz de las neuronas marcadas
transcripción de un determinado gen. En el ratón Tet­ optogenéticamente fue suficiente para activar y re-
Tag lo especial es que el mismo promotor de c-fos producir en ellas la secuencia temporal que codifi-
(un gen que se expresa inmediatamente en las neu- caba y evocaba la memoria previamente adquirida.
ronas que se activan) promueve también la expre-
sión del gen que codifica una proteína transactiva-
dora –tetraciclyne transactivator (tTA)–, es decir, en Un experimento modelo:
las neuronas que se activan en una determinada si- creación de una falsa memoria
tuación o estado mental del animal, el mismo pro-
motor del gen c-fos hace que se exprese también El equipo de Tonegawa en el Massachusetts Institu-
otra proteína que, actuando a su vez como un factor te of Technology (MIT) de Estados Unidos ha sido
de transcripción, puede aumentar la expresión de capaz de establecer una falsa memoria en ratones
un nuevo gen de interés incluido en su ADN, como TetTag en un experimento que podemos considerar
el de las ChR. Simplificando, en los ratones TetTag, pionero y a la vez modelo en la aplicación de la téc-
el promotor que activa de un modo natural al gen nica optogenética, particularmente en lo que se re-
c-fos activa también otro gen artificialmente intro- fiere al modo de marcar selectivamente las neuro-
ducido en las neuronas para poder marcarlas. Por nas involucradas en un proceso o estado mental
tanto, una cascada sucesiva o simultánea de activa- [4,5]. Lo primero que hicieron estos investigadores
ciones moleculares hace que sólo las neuronas acti- fue inyectar un virus benigno, que contenía deter-
vadas durante un tiempo dado en un proceso o esta- minadas secuencias genéticas, en la circunvolución
do mental, pero no otras, puedan expresar proteí- dentada del hipocampo de dichos ratones. En esa
nas como las ChR y quedar marcadas con su pre- misma región, para poder estimularla posteriormen-
sencia en los ratones. De ese modo, la estimulación te con luz, implantaron también un cable de fibra
posterior con luz de las mismas neuronas puede ser óptica. El virus inyectado contenía las secuencias de
suficiente para evocar ese estado mental. dos genes, el de la proteína ChR2 y el de una proteí-
Especialmente importante es el hecho de que el na fluorescente. Con ellas iba también una secuen-
efecto transactivador de la proteína tTA puede blo- cia de ADN –tetraciclyne-responsive element (TRE)–,
quearse si en la alimentación del ratón se introduce promotora de la expresión de esos dos genes.
el antibiótico doxiciclina, lo que permite frenar el Así, en las neuronas del hipocampo activadas
proceso anteriormente explicado a voluntad y po- cuando el ratón se encontraba en un determinado
der comparar directamente la actividad de un de- lugar, el promotor natural del gen c-fos promovía
terminado conjunto de neuronas en dos períodos o también, como anteriormente explicamos, la expre-
tiempos diferentes, con o sin la presencia de doxi­ sión de la proteína transactivadora tTA, la cual en-
ciclina, es decir, con las neuronas marcadas o sin tonces se ligaba al promotor TRE inyectado en las
marcar. Eso, además, es muy importante para evitar neuronas, para promover a su vez la expresión de
marcajes subsecuentes de las mismas u otras neu- ChR2 y de la proteína fluorescente. De ese modo, y
ronas en fases temporales sucesivas de un mismo siempre gracias a la acción múltiple de los promo-
experimento. El equipo de Mayford utilizó inicial- tores genéticos, sólo en las neuronas activadas por
mente su ratón TetTag para comprobar que las neu- la situación en que se encontraban los ratones, pero
ronas que se activan y quedan marcadas durante el no en otras, se podía promover la expresión de am-
aprendizaje de un condicionamiento de miedo son bas proteínas, las fotorreceptoras y las fluorescen-
las mismas que se activan posteriormente al recor- tes (Fig. 1). Eso permitía dos cosas: ver mediante
darlo, es decir, cuando se evoca su memoria [2,3]. microscopia de fluorescencia las neuronas activa-
Fue algo extraordinario, pues supuso la primera e das en el hipocampo cuando el ratón se encontraba
inequívoca contrastación experimental de la histó- en aquel lugar, y activar a voluntad esas mismas
rica teoría del engrama. Según esta teoría, la activa- neuronas mediante pulsos de luz administrados a
ción y los cambios morfológicos y fisiológicos indu- través de la fibra óptica instalada en su cerebro.

www.neurologia.com  Rev Neurol 2016; 62 (3): 123-128 125

I. Morgado

en los dos días siguientes se comprobó que, cuando

Figura 1. Marcaje de las neuronas activadas en el ratón TetTag. En las neuronas que se activan en una los animales eran de nuevo situados en el lugar ini-
determinada situación del animal, el promotor de c-fos promueve también la expresión de la proteína
cial (A) sin estimulación luminosa, mostraban un
transactivadora tTA, la cual se une entonces al promotor TRE, que promueve a su vez la expresión de las
proteínas ChR2 y de la fluorescente. Sin embargo, si se introduce doxiciclina en la alimentación del ani- aumento significativo de su inmovilidad (freezing),
mal, el efecto transactivador de la proteína tTA queda bloqueado y, por tanto, las neuronas activadas no es decir, un miedo irracional, pues nunca en él ha-
quedan marcadas. Véase el texto para más detalle. bían recibido descargas eléctricas. Sin embargo, si
los ratones eran situados en un lugar diferente e in-
édito (C), eso no ocurría. Más tarde, y de nuevo en
el contexto B, los experimentadores comprobaron
que las ratas experimentaban más inmovilidad, es
decir, sentían más miedo de lo normal, durante los
ratos en que las neuronas marcadas eran estimu­
ladas de nuevo con luz a través de la fibra óptica
(Fig. 2) [6]. Se había creado entonces en su cerebro
una falsa memoria, lo que demuestra que la estimu-
lación optogenética de las neuronas es capaz de re-
producir el mismo efecto cerebral y mental que una
situación real vivida por los ratones. Dicho en tér-
minos psicológicos, la estimulación optogenética
Figura 2. Creación de una falsa memoria de miedo en el ratón TetTag. En la situación inicial, los ratones
de ciertas neuronas puede servir de estímulo con-
son alimentados con doxiciclina y las neuronas activadas por la situación no se marcan. En A se retira la dicionado y dar por ello lugar a la misma respuesta
doxiciclina y las neuronas que codifican ese lugar quedan marcadas. En B, los ratones reciben un condi- condicionada de miedo que un estímulo condicio-
cionamiento de miedo mientras se activan con luz las neuronas marcadas en A. Cuando los ratones vuel- nado natural. La falsa memoria, en otras palabras,
ven al lugar A, se quedan inmóviles, es decir, sienten miedo, pero eso no ocurre en un lugar diferente
como C. De nuevo en B vuelven a sentir miedo. Véase el texto para más detalles (modificado de [6]). era como una memoria real.

Avances recientes en la técnica optogenética

Con el tiempo, un importante avance ha tenido lu-
gar en la técnica original de iluminación de las neu-
ronas marcadas. En un principio se usaron diodos
que emiten luz (LED) para iluminar las neuronas
deseadas a través del cráneo, o incluso perforándo-
lo, pero han dejado de utilizarse porque producen
excesivo calor y la luz estimulante no se dirige bien
hacia el lugar pretendido del cerebro. Ahora, los
LED han sido sustituidos por cables de fibra óptica
implantados en lugares intracraneales precisos, que
además pueden usarse no sólo para la estimulación
Para crear la falsa memoria en los ratones así optogenética, sino también para registrar la activi-
tratados [4,5], lo primero que hicieron Tonegawa et dad de las neuronas en su lugar de implantación. El
al fue situarlos en un lugar inicial nuevo para ellos cable de fibra óptica permite asimismo elicitar con-
(A) durante un tiempo suficiente para que, del mo­ ductas determinadas activando directamente pro-
do que acabamos de explicar, quedasen marcadas yecciones axonales particulares de las neuronas
en sus cerebros las neuronas que codificaban ese marcadas en los circuitos específicos que las con-
lugar. Inmediatamente después se introdujo el anti- trolan. La combinación de todo ello con avanzadas
biótico doxiciclina en su alimentación para evitar técnicas de microscopia ha permitido el desarrollo
nuevos marcajes del mismo tipo sobreimpuestos al de una compleja técnica cuyos proponentes, el equi-
anterior cuando los ratones cambiasen de situación. po de Deisseroth, denominan ‘interrogación total-
Al día siguiente, y en un lugar diferente (B), recibie- mente óptica de los circuitos neuronales’ (all-opti-
ron un condicionamiento de miedo con pequeñas cal interrogation of neural circuits) [7]. Esta técnica
descargas eléctricas en sus patas al mismo tiempo consiste en la lectura y manipulación simultánea de
que se reactivaban con luz las neuronas previamen- la actividad de un determinado circuito nervioso
te marcadas en sus cerebros. Sorprendentemente, mediante la luz, con una sorprendente precisión,

126 www.neurologia.com  Rev Neurol 2016; 62 (3): 123-128

 Optogenética

pues puede alcanzar a una única neurona e incluso de la fruta, lo que ha permitido establecer circuitos
a un único potencial de acción. Es cierto que ese neuronales particulares responsables de determi-
modo de actuar puede generar problemas de cruce nadas conductas o movimientos de esos animales.
o interferencia entre los canales iónicos implicados Recientemente hay intentos experimentales en aves
a la vez en el registro y la estimulación, pero sus cantoras como el pinzón y en primates no huma-
proponentes creen que la adecuada selección de nos, aunque queda mucho todavía por hacer en es-
dispositivos que utilicen diferentes rangos de longi- pecies más allá de los roedores. La combinación de
tudes de onda luminosa, así como determinados la optogenética con otras técnicas como las neuro-
filtros, aunque compliquen la técnica, pueden faci- imágenes funcionales (tomografía por emisión de
litar su desarrollo. positrones o resonancia magnética) ha dado tam-
En un reciente trabajo [8] se ha logrado también bién interesantes frutos, al poner de manifiesto ma-
la implantación subcutánea de un aparato que per- pas complejos de actividad neuronal relacionados
mite ser controlado por radio para administrar la con comportamientos o estados motivacionales o
luz conveniente con el fin de despolarizar optoge- cognitivos específicos. Por último, y como era de
néticamente las neuronas estudiadas, lo que res- esperar, la optogenética ha entrado en el ámbito de
tringe el ingente aparataje a implantar en la cabeza la patología neurológica y la enfermedad mental, al
de los roedores y les permite una mayor libertad de haber sido usada en modelos animales para cono-
movimientos. Especialmente relevante en ese mis- cer la actividad neuronal subyacente a las convul-
mo sentido es también el incipiente desarrollo de siones epilépticas o la que promueve o inhibe los
una nueva técnica denominada sonogenética, que movimientos incontrolados en la enfermedad de
utiliza ultrasonidos para activar neuronas específi- Parkinson. Asimismo, se ha utilizado para identifi-
cas y resulta menos invasiva que la optogenética. car aspectos neoplásicos y degenerativos en mode-
Ha sido ya probada con éxito en el gusano nemato- los de enfermedad de Alzheimer en ratones. El lec-
do C. elegans [9]. tor interesado en más referencias de los experimen-
Pero lo más sorprendente de la optogenética son tos y aplicaciones aquí mencionados y en ampliar
los hallazgos que está haciendo posible tanto en as- conocimientos puede consultar una reciente revi-
pectos relacionados con la configuración anatómi- sión de Deisseroth [23], coautor de muchos de los
ca y fisiológica del sistema nervioso como con el experimentos mencionados y, como ya vimos, des-
control de diversas conductas y procesos mentales. tacado pionero y promotor de la técnica optogené-
Hasta la fecha, la mayoría de los trabajos se ha he- tica. Por sus relevantes y abundantes hallazgos se
cho con mamíferos como el ratón y la rata, lo que vislumbra en el horizonte como un merecido can-
ha permitido discernir grupos celulares responsa- didato a ostentar laureles de Premio Nobel.
bles de inhibir o activar estados fisiológicos y moti-
vacionales, como el dolor [10], el hambre [11], la sed
[12], la respiración [13], los ritmos circadianos y el Epílogo
sueño [14], el sueño REM [15], la conducta de apa-
reamiento [16] y la parental [17], la agresividad [18] Los resultados obtenidos en los diez primeros años
o el refuerzo [19]. Igualmente, y como ya vimos, se de desarrollo y aplicación de la técnica optogené­
han podido marcar y evocar memorias de miedo tica han asombrado a los propios investigadores.
[2,3], crear otras falsas [4,5] o incluso borrar las ya Aunque técnicamente complicada, el planteamien-
existentes, manipulando las espinas dendríticas po- to conceptual de la optogenética es bastante simple:
tenciadas por el aprendizaje [20]. El crecimiento si marcamos de algún modo (genéticamente) las
neuronal también se ha estimulado recientemente neuronas que codifican un determinado estado o
por activación optogenética utilizando el neuro- proceso mental y después podemos activar selecti-
transmisor GABA como agente intermediario [21]. vamente esas mismas neuronas a voluntad median-
Igualmente, de modo sorprendente, la evocación op- te un dispositivo artificial (la luz de una determina-
togenética de memorias positivas ha servido para da frecuencia), lo que en definitiva estamos hacien-
suprimir comportamientos de tipo depresivo en ra- do es controlar el proceso anatómico y fisiológico
tones transgénicos [22]. Otros variados experimen- cerebral que hace posible los estados mentales y el
tos han hecho también posible delinear circuitos comportamiento. No obstante, estamos todavía le-
implicados en la transmisión de información senso- jos, quizá más de lo que imaginamos, de poder im-
rial diversa, auditiva, visual, táctil y olfativa. plantar la optogenética en humanos. Los primeros
La optogenética también se ha aplicado en inver- intentos en primates inferiores todavía no han dado
tebrados, como el nematodo y Drosophila, la mosca buenos resultados. Ni siquiera sabemos si la intro-

www.neurologia.com  Rev Neurol 2016; 62 (3): 123-128 127

I. Morgado

ducción en el cerebro humano de las opsinas, aun- 8. Montgomery KL, Yeh AJ, Ho JS, Tsao V, Mohan Iver S,
que pudiera servir para estimularlo optogenética- Grosenick L, et al. Wirelessly powered, fully internal optogenetics
for brain, spinal and peripheral circuits in mice. Nat Methods
mente, podría tener efectos adversos no imaginados 2015; 12: 969-74.
sobre su funcionamiento básico. Pero la perspectiva 9. Ibsen S, Tong A, Schutt C, Esener S, Chalasani SH. Sonogenetics
que genera esta técnica y sus primeros y ya abun- is a non-invasive approach to activating neurons in Caenorhabditis
elegans. Nat Commun 2015; 6: 8264.
dantes resultados nos hacen creer que un cierto 10. Iyer SM, Montgomery KL, Towne C, Lee SY, Ramakrishnan C,
control de la mente humana puede dejar de ser cien- Deisseroth K, et al. Virally mediated optogenetic excitation
cia ficción algún día, no sabemos cuánto de lejano. and inhibition of pain in freely moving nontransgenic mice.
Nat Biotechnol 2014; 32: 274-8.
Muchas cosas pueden cambiar entonces, pero eso 11. Domingos AI, Vaynshteyn J, Voss HU, Ren X, Gradinaru V,
no debería asustarnos más de lo que lo han hecho Zang F, et al. Leptin regulates the reward value of nutrient.
otros grandes hallazgos científicos, como la energía Nat Neurosci 2011; 14: 1562-8.
12. Oka Y, Ye M, Zuker CS. Thirst driving and suppressing signals
nuclear, capaz de utilizarse tanto para el mal como encoded by distinct neural populations in the brain. Nature
para el bien. Los científicos tenemos la obligación 2015; 520: 349-52.
13. Gourine AV, Kasymov V, Marina N, Tang F, Figueiredo MF,
de hacer ciencia, pero el uso del conocimiento que Lane S, et al. Astrocytes control breathing through pH-
generemos deberá estar siempre bajo el control y la dependent release of ATP. Science 2010; 329: 571-5.
tutela de toda la sociedad. Eso requiere el estableci- 14. Adamantidis AR, Zhang F, Aravanis AM, Deisseroth K, Lecea L.
Neural substrates of awakening probed with optogenetic
miento de oportunos códigos y normas éticas que control of hypocretin neurons. Nature 2007; 450: 420-4.
garanticen que ese conocimiento nunca pueda utili- 15. Weber F, Chung S, Beier KT, Xu M, Luo L, Dan Y. Control of
zarse para otros fines que los que persigan garanti- REM sleep by ventral medulla GABAergic neurons. Nature
2015; 526: 435-8.
zar y mejorar la salud y el bienestar de las personas. 16. Lee H, Kim DW, Remedios R, Anthony TE, Chang A, Madisen L,
et al. Scalable control of mounting and attack by Esr1+ neurons
in the ventromedial hypothalamus. Nature 2014; 509: 627-32.
Bibliografía 17. Wu Z, Autry AE, Bergan JF, Watabe-Uchida M, Dulac CG.
1. Boyden ES, Zhang F, Bamberg E, Nagel G, Deisseroth K. Galanin neurons in the medial preoptic area govern parental
Millisecond-timescale, genetically targeted optical control behaviour. Nature 2014; 509: 325-30.
of neural activity. Nat Neurosci 2005; 8: 1263-8. 18. Lin D, Boyle MP, Dollar P, Lee H, Lein ES, Perona P, et al.
2. Reijmers LG, Perkins BL, Matsuo N, Mayford M. Localization Functional identification of an aggression locus in the mouse
of a stable neural correlate of associative memory. Science hypothalamus. Nature 2011; 470: 221-6.
2007; 317: 1230-3. 19. Tsai HC, Zhang F, Adamantidis A, Stube GD, Bonci A, Lecea L,
3. Reijmers L, Mayford M. Genetic control of active neural et al. Phasic firing in dopaminergic neurons is sufficient for
circuits. Front Mol Neurosci 2009; 2: 27. behavioral conditioning. Science 2009; 324: 1080-4.
4. Ramirez S, Liu X, Lin PA, Suh J, Pignatelli M, Redondo RL, 20. Hayashi-Takagi A, Yagishita S, Nakamura M, Shirai F, Wu YI,
et al. Creating a false memory in the hippocampus. Science Loshbaugh AL, et al. Labelling and optical erasure of synaptic
2013; 341: 387-91. memory traces in the motor cortex. Nature 2015; 525: 333-8.
5. Liu X, Ramirez S, Tonegawa S. Inception of a false memory 21. Chen J, Kriegstein AR. A GABAergic projection from the
by optogenetic manipulation of a hippocampal memory engram. zona incerta to cortex promotes cortical neuron development.
Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2013; 369: 20130142. Science 2015; 350: 554-8.
6. Ramirez S, Tonegawa S, Liu X. Identification and optogenetic 22. Ramirez S, Liu X, MacDonald CJ, Moffa A, Zhou J, Redondo RL,
manipulation of memory engrams in the hippocampus. Front et al. Activating positive memory engrams suppresses depression-
Behav Neurosci 2014; 7: 226. like behaviour. Nature 2015; 522: 335-9.
7. Emiliani V, Cohen AE, Deisseroth K, Häusser M. All-optical 23. Deisseroth K. Optogenetics: 10 years of microbial opsins
interrogation of neural circuits. J Neurosci 2015; 35: 13917-26. in neuroscience. Nat Neurosci 2015; 18: 1213-25.

Optogenetics: its history, fundamentals and relevance in the present and the past

Introduction. Optogenetic is an experimental technique that combines genetic engineering and optical physics procedures
to mark specific neurons in the brain and activate them at will through rays of light of certain frequency.
Aim. To explain, to readers not versed in genetics the history, the rationale and the present and future applications of
optogenetic in brain and mental processes research.
Development. The current development of this technique is allowing considerable advances in accurate knowledge about
the neural circuits that control behavior and motivational and cognitive states, like hunger and thirst, pain, sleep or learning
and memory. Among the first shocking results there are the creation and control of false memories.
Conclusions. The optogenetics is a revolutionary experimental technique called to replace some of the classics techniques
in brain behavior research and an important way in the development and control of mental processes and in the treatment
of their diseases.
Key words. Channelrhodopsins. Doxycycline. Electroporation. False memories. Halorhodopsins. Optogenetics. TetTag mice.

128 www.neurologia.com  Rev Neurol 2016; 62 (3): 123-128